WO2022004859A1 - 経口用医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition for administering a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile and a method for producing the same.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the pharmaceutically active ingredient exhibits certain dissolving characteristics in order to achieve stable absorption of the pharmaceutically active ingredient by the target gastrointestinal tract.
  • the pH in the digestive tract is not constant, and in particular, the pH in the stomach varies greatly among individuals, and even within the same individual, there are large fluctuations depending on conditions such as physical condition and dietary content. Therefore, especially in the case of a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile, it is extremely difficult to administer it orally and stably absorb it.
  • ART-001 As an example of a pharmaceutically active ingredient having such a pH-dependent dissolution profile, the compound ART-001 (compound name: Cerabellicive) currently under development by the applicant can be mentioned.
  • the chemical formula of ART-001 is shown below.
  • ART-001 is currently undergoing clinical trials as a pharmaceutical active ingredient showing a therapeutic effect on diseases such as vascular malformations.
  • Non-Patent Documents It has been reported that ART-001 has a pH-dependent dissolution profile in which solubility is extremely reduced in neutral to basic solutions while exhibiting high solubility in acidic solutions. 1). ART-001 showed a high degree of variability in pharmacokinetics and limited therapeutic effect in the clinical phase I study conducted in the past in patients with advanced solid tumor (Non-Patent Document 2). ART-001 also showed remarkable pharmacokinetic variability in pharmacokinetic studies in healthy adults (Non-Patent Document 1).
  • the present invention has been made in view of the above problems, and is a pharmaceutical composition for orally administering a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile, and achieves excellent absorption efficiency regardless of the pH in the gastrointestinal tract. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition which can be used.
  • the present inventors have formulated a pharmaceutically active ingredient having such a pH-dependent dissolution profile together with an inorganic or organic acid and a hydrophilic polymer, thereby being excellent regardless of the pH in the gastrointestinal tract.
  • the present invention has been completed by finding that a pharmaceutical composition capable of achieving the absorption efficiency can be obtained.
  • the gist of the present invention relates to, for example, the following.
  • An oral pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile, an inorganic or organic acid, and a hydrophilic polymer.
  • the oral pharmaceutical composition according to Item 1 wherein the pharmaceutically active ingredient is an aromatic compound having a ⁇ -conjugated system.
  • the oral pharmaceutical composition according to Item 1 or 2 wherein the pharmaceutically active ingredient is a compound having a structure represented by the following general formula I. (During the ceremony, Ring A represents a 5- to 16-membered monocyclic or fused bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents.
  • Ring B represents a 5- to 12-membered monocyclic or fused bicyclic aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group which may have one or more substituents.
  • L represents a divalent or trivalent linking group which may have one or more substituents.
  • p represents an integer of 0 or 1 and represents q represents an integer of 1 or 2.
  • r represents an integer of 1 or 2.
  • the pharmaceutically active ingredient is one or more compounds selected from ART-001 (ceravericive), alperiticib, afatinib, gefitinib, bosutinib, alectinib, palbociclib, tacericib, and copanricib, Item 1 to.
  • the oral pharmaceutical composition according to any one of 3.
  • the ratio of the solubility of the pharmaceutically active ingredient at pH 2.5 to the solubility at pH 6 is 50% or less, 30% or less, 20% or less, 10% or less, or 5% or less.
  • the inorganic or organic acid is selected from phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, fumaric acid, succinic acid, aspartic acid, lactic acid, acetic acid, glutamic acid, and adipic acid 1
  • the hydrophilic polymer is selected from polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, copolyvidone, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, hypromellose phthalate ester, and hypromellose acetate succinic acid ester 1 Item 6.
  • the oral pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 6, which is a seed or two or more kinds of polymers.
  • the content of the pharmaceutically active ingredient is 2% by mass or more, 5% by mass or more, 10% by mass or more, or 15% by mass or more, and 40% by mass or less, or 35% by mass or less, or 30. Item 6.
  • the content ratio of the inorganic or organic acid to 1 part by mass of the pharmaceutical active ingredient is 0.1 part by mass or more, 0.3 part by mass or more, 0.5 part by mass or more, and 10 parts by mass or less.
  • the content ratio of the hydrophilic polymer to 1 part by mass of the pharmaceutical active ingredient is 0.02 parts by mass or more, 0.05 parts by mass or more, 0.1 parts by mass or more, and 5 parts by mass or less, or Item 6.
  • the oral pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 10 which is a dry syrup agent.
  • the oral composition of the present invention when a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile is orally administered, it is possible to achieve excellent absorption efficiency regardless of the pH in the gastrointestinal tract. .. Further, according to one aspect of the oral composition of the present invention, it is possible to obtain stable pharmacokinetics with suppressed variation among individuals as compared with the case of administration using a conventional dosage form such as a capsule or a tablet. It will be possible.
  • composition of the present invention relates to a pharmaceutical composition for orally administering a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile (appropriately referred to as "the pharmaceutical composition of the present invention").
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains an inorganic or organic acid and a hydrophilic polymer in addition to the pharmaceutically active ingredient having such a pH-dependent dissolution profile.
  • the pharmaceutical composition of the present invention having such a composition, when a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile is orally administered, it is possible to achieve excellent absorption efficiency regardless of the pH in the gastrointestinal tract. ..
  • an animal administration test was carried out as shown in Examples described later.
  • conventional capsules and tablets were also used in human administration tests.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile.
  • the "pharmaceutical active ingredient” means an ingredient contained in a pharmaceutical product that exhibits physiological activity for a desired indication.
  • the indication and physiological activity of the pharmaceutically active ingredient in the present disclosure are not limited, and examples thereof include a pharmaceutically active ingredient that exerts its medicinal effect by being orally administered to a subject and absorbed in the gastrointestinal tract (for example, in the stomach).
  • the "pH-dependent dissolution profile” means that the solubility varies depending on the pH.
  • the terms “dissolution profile” and “solubility” in the present disclosure mean solubility in an aqueous medium.
  • aqueous medium means water or various aqueous solutions.
  • Aqueous digestive juices eg saliva, gastric juice, etc.
  • aqueous body fluids other than digestive fluids blood, lymph, tissue fluid, ascites, etc.
  • the pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile in the present disclosure is not limited to this, but exhibits high solubility under acidic pH conditions, while dissolving as the pH rises. It is a compound that has reduced properties and shows almost no solubility under neutral to alkaline pH conditions. More specifically, when comparing the solubility of the pharmaceutically active ingredient in an aqueous solvent near room temperature (for example, 30 ° C.), a neutral pH condition (for example, pH 6) for solubility under an acidic pH condition (for example, pH 2.5). ), The solubility ratio in) is usually 50% or less, and among them, compounds having a solubility ratio of 30% or less, 20% or less, or 10% or less, particularly 5% or less are included.
  • examples of the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention include compounds having a basic nitrogen-containing heterocycle and compounds having a basic functional group, for example, an unsubstituted or substituted amino group. ..
  • the type of the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is not limited as long as it has a pH-dependent dissolution profile, and examples thereof include the pharmaceutically active ingredient capable of forming a stable crystal structure.
  • examples of such pharmaceutically active ingredients include aromatic compounds having a ⁇ -conjugated system and capable of causing ⁇ - ⁇ stacking.
  • ⁇ - ⁇ stacking means a phenomenon in which two or more aromatic compound molecules are stabilized by ⁇ - ⁇ interaction in a state of being stacked on a plane (stacking).
  • Aromatic compounds that can cause ⁇ - ⁇ stacking are generally capable of forming stable crystal structures and have low solubility in aqueous media. In particular, by applying the present invention to such aromatic compounds, a remarkable effect of improving the dissolution profile can be obtained.
  • examples of the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention include aromatic compounds having a large ⁇ -conjugated system, for example, compounds having a fused aromatic ring and / or a plurality of linked aromatic rings. Since such compounds are liable to cause ⁇ - ⁇ stacking, which in turn is likely to crystallize and cause deterioration of solubility, the effect of improving the dissolution profile by applying the pharmaceutical composition of the present invention becomes more remarkable.
  • examples of such a pharmaceutically active ingredient include, but are not limited to, compounds having a structure represented by the following general formula I.
  • ring A may have one or more substituents, a 5- to 16-membered monocyclic or fused bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon group or aromatic complex. Represents a cyclic group.
  • ring B may have one or more substituents, a 5- to 12-membered monocyclic or fused bicyclic aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group. Represents.
  • the aromatic hydrocarbon group includes, but is not limited to, a group selected from the following group. (Note that the following is indicated by the name of a monovalent group. When r is 2, the ring A becomes a divalent group obtained by removing one more hydrogen atom from the following monovalent group.) .. -(Monocyclic) phenyl group. -(Condensation bicycle) indenyl group, naphthyl group, azrenyl group. -(Condensation tricycle) anthrasenyl group, phenanthonasenyl group, fluorenyl group.
  • the aromatic heterocyclic group is one or more heteros selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Contains atoms.
  • the type of the aromatic heterocyclic group is not limited to these, and examples thereof include a group selected from the following groups (note that the following are indicated by the names of monovalent groups; n is 2). In some cases, ring A becomes a divalent group obtained by further removing one hydrogen from the following monovalent group).
  • -(Monocyclic) pyrrolyl group pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, furanyl group, thiophenyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, pyridinyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, Triazinyl group, pyranyl group.
  • -(Condensation tricycle) carbazolyl group dibenzofuranyl group, acridinyl group, phenazinyl group, phenoxadinyl group, phenothiadinyl group, phenoxatiynyl group.
  • L represents a divalent or trivalent linking group which may have one or more substituents. Specifically, when q is 1, L is a divalent linking group, and when q is 2, L is a trivalent linking group.
  • the type of linking group is not particularly limited, but is preferably a group that can be conjugated with ring A and / or ring B.
  • examples of the linking group of L include, but are not limited to, a group selected from the following group.
  • -Alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group (n-propyl group, isopropyl group), butyl group (n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group), pentyl group, hexyl group, A divalent or trivalent group obtained by removing one or two hydrogen atoms from a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group), an alkenyl group, or an alkynyl group.
  • the number of carbon atoms of the group is not particularly limited, but is usually 1 to 10, preferably 1 to 7, and more preferably 1 to 5.
  • -Carbonyl group A divalent or trivalent group, an amide group obtained by further removing one or two hydrogen atoms from an azo group, a diazo group, or a (primary, secondary, or tertiary) amino group.
  • -Sulfide group sulfinyl group, sulfonyl group.
  • -Oxy group dioxy group.
  • linking groups for example, an alkoxy group, an alkenyloxy group, a carboxy group, a sulfinyloxy group, a sulfonyloxy group, a carbonylamino group. Included in the example of linking groups. Further, the connecting positions of the linking group and the rings A and B are not particularly limited and are arbitrary.
  • p is an integer of 0 or 1.
  • ring A and ring B are connected by a single bond.
  • q is an integer of 1 or 2.
  • the plurality of rings B may be the same as each other or may be different from each other.
  • r is an integer of 1 or 2.
  • the plurality of B, L, p, and q may be the same as each other or may be different from each other.
  • the substituent which the aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group of the ring A and the ring B may have, and the substituent which the linking group L may have may be used as the substituent.
  • substituents include, but are not limited to, groups selected from the following groups.
  • -Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, nitro group, cyano group, thiol group, sulfinic acid group, sulfonic acid group, amino group, amide group, imino group, imide group.
  • -Hydrocarbon group hydrocarbon oxy group, hydrocarbon carbonyl group (acyl group), hydrocarbon oxycarbonyl group, hydrocarbon carbonyloxy group, hydrocarbon substituted amino group, hydrocarbon substituted aminocarbonyl group, hydrocarbon carbonyl substituted amino group , Hydrocarbon substituted thiol group, hydrocarbon sulfonyl group, hydrocarbon oxysulfonyl group, hydrocarbon sulfonyloxy group.
  • the "hydrocarbon” group may be an aliphatic or aromatic, or a combination thereof.
  • Aliphatic hydrocarbons may be chained or cyclic, or may be a combination thereof.
  • the chain hydrocarbon may be linear or branched.
  • the cyclic hydrocarbon may be a monocyclic type or a compound ring type, and in the case of the compound ring type, it may be a condensed ring type, a bridged ring type, a spiro ring type, or a combination thereof.
  • the "hydrocarbon” group may be saturated or unsaturated, in other words, it may contain one or more carbon-carbon double bonds.
  • the "hydrocarbon” group is a concept including an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkynyl group, an aryl group and the like.
  • the number of carbon atoms of the "hydrocarbon” group is not particularly limited, but in the case of a chain hydrocarbon group, it is usually 1 to 20, preferably 1 to 15, more preferably 1 to 12, and in the case of a cyclic hydrocarbon group. , Usually 3 to 20, preferably 4 to 15, and even more preferably 5 to 12.
  • one or more hydrogen atoms of the "hydrocarbon” group may be substituted with any substituent, and one or more carbon atoms of the hydrocarbon may have a valence. It may be replaced with any suitable heteroatom.
  • the type of heteroatom is not limited, and examples thereof include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a phosphorus atom, and a silicon atom.
  • heterocyclic oxy group heterocyclic carbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, heterocyclic carbonyloxy group, heterocyclic amino group, heterocyclic aminocarbonyl group, heterocyclic carbonyl substituted amino group, heterocyclic substituted thiol Group, heterocyclic sulfonyl group, heterocyclic oxysulfonyl group, heterocyclic sulfonyloxy group.
  • the "heterocyclic” group may be saturated or unsaturated, in other words, it may contain one or more carbon-carbon double bonds. In the case of unsaturated, it may or may not have aromaticity. Further, the "heterocyclic” group may be a monocyclic type or a compound ring type, and in the case of a compound ring type, it may be a fused ring type, a bridged ring type or a spiro ring type. The number of ring-constituting atoms of the "heterocyclic” group is not particularly limited, but is usually 3 or more, 4 or more, or 5 or more, and usually 20 or less, 15 or less, or 12 or less.
  • heteroatom contained in the "heterocycle” group is not limited, and examples thereof include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a phosphorus atom, and a silicon atom.
  • the number of heteroatoms is also not particularly limited, but is usually 1 to 8, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3.
  • heterocyclic When the "heterocyclic" group contains two or more heteroatoms, these heteroatoms may be the same or different from each other.
  • a functional group in which any group of the above-mentioned substituents is further substituted with one or more of the above-mentioned substituents as long as its valence and physicochemical properties allow It shall be included in the "substituent" in the present invention.
  • the number thereof is not particularly limited as long as its valence and physicochemical properties allow.
  • these substituents may be the same or different from each other.
  • the number of the substituents may be one, but may be two or more. good.
  • these substituents may be the same or different from each other.
  • the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is selected from the compounds listed in Table 1 below.
  • the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is selected from cerabellisive, alpericib, afatinib, gefitinib, bosutinib, alectinib, palbociclib, tacericib, and copanricib.
  • the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is cerabellisive or alpericive.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain any one of these pharmaceutically active ingredients alone, or may contain two or more of them in any combination and ratio.
  • the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention does not maintain a stable crystal structure in the pharmaceutical composition of the present invention and is in a partially amorphous state.
  • the pharmaceutically active ingredient is an aromatic compound capable of causing ⁇ - ⁇ stacking
  • such an aromatic compound causes ⁇ - ⁇ stacking. It does not exist, and each molecule exists in a separated state. The method for incorporating the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical product in an amorphous state will be described later.
  • the content of the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately selected according to various conditions such as the type of the pharmaceutically active ingredient, indication, dosage form, administration route and the like.
  • the content of the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 2% by mass or more, 5% by mass or more, 10% by mass or more, or 15% by mass or more, and for example. It is 40% by mass or less, 35% by mass or less, 30% by mass or less, or 25% by mass or less.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is one or two kinds having no pH-dependent dissolution profile in addition to the pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile within the range not deviating from the gist of the present invention. It may contain the above additional pharmaceutically active ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains an inorganic or organic acid.
  • the inorganic or organic “acid” means an inorganic or organic compound (so-called Bronsted acid) capable of donating a proton (H +).
  • Bronsted acid an inorganic or organic compound capable of donating a proton (H +).
  • the acid in the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but the acid dissociation constant (pKa value) is, for example, 4.2 or less, 3.1 or less, or 2.2 or less. It is an acid.
  • the acid dissociation constant (pKa value) in the present disclosure means an acid dissociation constant in water, and in the case of a polyvalent acid, one hydrogen ion is released. It shall mean the acid dissociation constant (so-called pKa 1 value) related to the reaction.
  • An acid having an acid dissociation constant (pKa value) of not less than or equal to the upper limit facilitates protonation of the basic pharmaceutically active ingredient and solubilizes the pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile.
  • the acid in the pharmaceutical composition of the present invention is an acid having a molecular mass within a predetermined range.
  • the molecular mass of the acid is not limited, but is usually 30 or more and 200 or less.
  • Specific examples of the acid in the pharmaceutical composition of the present invention are not limited, but according to one embodiment, phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, ascorbic acid, fumaric acid, succinic acid, and the like. Examples thereof include aspartic acid, lactic acid, acetic acid, glutamic acid and adipic acid. According to one aspect, specific examples of the acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, citric acid, malic acid, tartaric acid and the like. According to one aspect, specific examples of the acid in the pharmaceutical composition of the present invention include phosphoric acid, citric acid, and tartaric acid.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain any one of these acids alone, or may contain two or more of them in any combination and ratio.
  • the acid in the pharmaceutical composition of the present invention is a compound having two or more acidic functional groups.
  • compounds having two or more acidic functional groups are not limited, but are not limited to compounds having two or more hydroxyl groups (for example, phosphoric acid) and compounds having two or more carboxyl groups (for example, citric acid and apple). Acids, tartrate acids, etc.), compounds having one or more hydroxyl groups and one or more carboxyl groups (eg, lactic acid, etc.) and the like can be mentioned.
  • the acid content in the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but is, for example, 5% by mass or more, 10% by mass or more, or 15% by mass or more, and for example. It is 50% by mass or less, 45% by mass or less, or 40% by mass or less.
  • the mass ratio of the inorganic or organic acid to the pharmaceutically active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.1 mass by mass of the inorganic or organic acid with respect to 1 part by mass of the pharmaceutically active ingredient. It is 10 parts by mass or more, 0.3 parts by mass or more, 0.5 parts by mass or more, and for example, 10 parts by mass or less, 7.5 parts by mass or less, or 5 parts by mass or less.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more unit-priced inorganic or organic acids in addition to the inorganic or organic acids as long as the gist of the present invention is not deviated.
  • Hydrophilic polymer The pharmaceutical composition of the present invention contains a hydrophilic polymer.
  • a hydrophilic polymer intervenes between the molecules of the pharmaceutically active ingredient to prevent its reaggregation and crystallization. By doing so, it is presumed that the dissolution profile is stabilized regardless of pH.
  • the "hydrophilic polymer” means a polymer having a property of being soluble in water at room temperature. Specifically, it means a polymer having a viscosity of 1 to 10% aqueous solution of 1 mPa ⁇ s or more under the conditions of 20 ° C. and normal pressure.
  • the hydrophilic polymer in the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but examples thereof include those having a carboxyl group, a hydroxyl group, a sulfo group, an amide group and the like as hydrophilic substituents. ..
  • Such hydrophilic polymers can prevent their reaggregation and crystallization through hydrophobic interactions between the molecules of the pharmaceutically active ingredient, which in turn can contribute to the stabilization of its dissolution profile.
  • hydrophilic polymer in the pharmaceutical composition of the present invention are not limited, but according to one embodiment, polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, copolyvidone, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol graft. Examples thereof include polymers, hypromellose phthalates, hypromellose acetates and succinates. According to a specific embodiment, specific examples of the hydrophilic polymer in the pharmaceutical composition of the present invention include polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain any one of these hydrophilic polymers alone, or may contain two or more of them in any combination and ratio.
  • the content of the hydrophilic polymer in the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, but is, for example, 1% by mass or more, 2% by mass or more, or 3% by mass or more, and also. For example, 15% by mass or less, 12.5% by mass or less, or 10% by mass or less.
  • the mass ratio of the hydrophilic polymer to the pharmaceutically active ingredient is, for example, usually 0.02 parts by mass or more, or 0.05 parts by mass or more, based on 1 part by mass of the pharmaceutically active ingredient. , Or 0.1 parts by mass or more, and usually 5 parts by mass or less, 3 parts by mass or less, or 2 parts by mass or less.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more unit-priced inorganic or organic acids in addition to the inorganic or organic acids as long as the gist of the present invention is not deviated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain other components.
  • other components include, but are not limited to, excipients such as mannitol, erythritol, powdered reduced malt sugar water candy, crystalline cellulose, and corn starch; crospovidone, croscarmellose sodium, and sodium starch glycolate.
  • Disintegrants such as partially pregelatinized starch, carmellose calcium, low substitution hydroxypropyl cellulose; sweeteners such as sucralose, aspartame, acesulfame potassium, saccharin sodium, monoammonium glycyrrhizinate, taumatin; fluidizers, colorants, fragrances, etc.
  • Other additives such as.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain any one of these components alone, or may contain two or more of them in any combination and ratio.
  • the ingredients that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention see, for example, University of the Sciences in Philadelphia, "Remington: The Sciences and Practice and Practice, Lippincot, 20th EDIT, etc.” It can be taken into consideration as appropriate.
  • Dosage form of the product is not limited, and any dosage form that can be orally administered is arbitrary. Examples thereof include various oral dosage forms described in the Japanese Pharmacopoeia, that is, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jellies and the like. These dosage forms may be appropriately selected depending on the pharmaceutically active ingredient and the type of indication.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a dry syrup.
  • dry syrup is a subclass of "syrup” described in the Japanese Pharmacopoeia, and is a granule that can be reconstituted into a syrup by adding water at the time of administration and dissolving or suspending at the time of use. It means a dry solid agent in the form of a powder or a powder.
  • Such a dry syrup preparation is a pharmaceutical active ingredient (for example, ART-001, alpericive, etc.) that is mainly administered to children in terms of its storage stability, portability, ease of administration, and the like. It is advantageous in some cases.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention is not limited, and any known method according to the dosage form may be used.
  • a pharmaceutically active ingredient, an inorganic or organic acid, and a hydrophilic polymer, and optionally other ingredients may be mixed using a known pharmaceutical method, and granulation or the like may be appropriately performed. It is sufficient to add the processing of.
  • the raw material mixture may be granulated by using a known granulation method such as a dry granulation method or a wet granulation method.
  • the granulated product of the raw material mixture obtained by a known granulation method may be compressed into tablets, and the obtained tablets may be coated as necessary.
  • the raw material mixture may be directly tableted by a direct tableting method without going through a granulation step.
  • the raw materials are a pharmaceutically active ingredient, an inorganic or organic acid, and a hydrophilic polymer, and optionally other ingredients. It can be produced by a method of processing by the following steps (appropriately referred to as "the production method of the present invention"). -A step of mixing the raw materials in an arbitrary mixing order. -A step of wet granulating the mixture. -A step of drying the wet granulated product.
  • raw material components other than the pharmaceutical active ingredient may be added later to the raw material mixture after wet granulation, if desired.
  • the solvent used at the time of granulation is not particularly limited, and any known solvent can be used. Examples include water, ethanol, methanol, acetone, dichloromethane and the like. Among them, water, ethanol and the like can be mentioned from the viewpoint of handling. Any one of these solvents may be used alone, or two or more of them may be used in any combination and ratio. Such a solvent and each raw material component are mixed and subjected to a granulation step.
  • the granulation method to be used is not particularly limited, and any known granulation method can be used.
  • the granulation method is a fluidized bed granulation method.
  • the wet granulator is not particularly limited, and any known granulator can be used depending on the solvent and the granulation method used. Examples include a cylindrical extrusion granulator, a rolling fluidized bed granulator, a spray drying granulator, a fluidized bed granulator, a stirring granulator and the like.
  • the granulator is a rolling fluidized bed granulator, a fluidized bed granulator, or the like.
  • a step of wet or dry crushing each raw material component a step of sieving each raw material component or raw material mixture, a step of coating the granulated product with a predetermined coating material, etc.
  • steps well known in the pharmaceutical field may be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered to a subject for the purpose of treating / preventing / controlling a disease or condition according to the type of the pharmaceutically active ingredient.
  • the administration target of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include humans, mammals other than humans, and other animals.
  • the dose and frequency of administration of the pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, but may be appropriately adjusted according to, for example, the type and activity of the pharmaceutical active ingredient, the species to be administered, age, body weight, condition and the like.
  • two or more kinds of pharmaceutical compositions of the present invention containing two or more kinds of pharmaceutical active ingredients individually may be administered to the same subject simultaneously or continuously, and the pharmaceutical composition of the present invention containing a certain pharmaceutical active ingredient may be administered.
  • the product and another pharmaceutical composition containing another pharmaceutical active ingredient may be administered to the same subject simultaneously or continuously.
  • the first pharmaceutical agent having pH-dependent solubility is administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention in which the active ingredient is formulated is combined with a conventional pharmaceutical composition in which a second pharmaceutical active ingredient whose solubility does not depend on pH is formulated, and these are simultaneously or continuously targeted. It may be administered.
  • the pharmaceutical composition administered in combination with the pharmaceutical composition of the present invention may be orally administered, or may be administered by another route.
  • ART-001 exhibits extremely high solubility under low pH conditions (eg pH 2.5 or less) at room temperature (RT) (solubility 312 mcg / mL to about 10,000 mcg / mL).
  • RT room temperature
  • solubility 312 mcg / mL to about 10,000 mcg / mL.
  • high pH conditions for example, pH 6 or higher
  • solubility 1.3 mcg / mL: 100% solubility under low pH conditions Then about 4%). From this, it can be seen that ART-001 has a highly pH-dependent dissolution profile.
  • -Formulation B (1) 270 g of D-mannitol (Bussan Food Science Co., Ltd.) and 30 g of crystalline cellulose (KG-1000, Asahi Kasei Co., Ltd.) passed through a 42M sieve were mixed. (2) 75 g of phosphoric acid (Domestic Chemical Co., Ltd.) and 25 g of popidone (PLASSONE K-25, ASHLAND) were dissolved in 600 g of purified water. (3) 100 g of ART-001 (Carbogen Amcis AG) was added to the solution of (2) above and dispersed.
  • ART-001 Carbogen Amcis AG
  • -Formulation C (1) 48 g of crystalline cellulose (KG-1000, Asahi Kasei Co., Ltd.) and 32 g of polyvinyl alcohol (partially saponified product) (Gosenol EG-05PW, Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) were mixed. (2) 160 g of D-mannitol (Busan Food Science Co., Ltd.) passed through a 42M sieve was mixed with the mixture of the above (1). (3) 120 g of phosphoric acid (Taipei Chemical Industry Co., Ltd.) and 40 g of popidone (PLASSONE K-25, ASHLAND) were dissolved in 960 g of purified water.
  • ART-001 dry syrup preparation The dry syrup preparation of ART-001 prepared in the above procedure was administered to dogs according to the procedure described in detail below, and the blood pharmacokinetics of ART-001 was examined.
  • a preparation in which ART-001 was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC; METOROSE, SM-100 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution was also prepared, and similarly administered to dogs, ART- The blood dynamics of 001 were examined.
  • the dry syrup preparation of ART-001 was dissolved in 100 mL of water at doses of 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, or 400 mg as ART-001, respectively, and each was simply administered to 6 healthy adult males. It was orally administered once. Blood was collected over time from before administration to 48 hours after administration, and the plasma concentration of ART-001 (ng / mL) was measured by HPLC. In the repeated administration test, the dry syrup preparation of ART-001 was dissolved in 100 mL of water at a dose of 100 mg as ART-001 and orally administered to 6 healthy adult males once a day for 7 days over time. Blood was collected in.
  • the dry syrup preparation corresponding to the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a conventional capsule or tablet when used for administration of ART-001, which is an example of a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile.
  • ART-001 which is an example of a pharmaceutically active ingredient having a pH-dependent dissolution profile.
  • the tight and stable pharmacokinetics obtained by such a dry syrup preparation facilitates dose selection for obtaining blood exposure with expected efficacy, and also enables avoidance of side effects due to high exposure dose.
  • the present invention is widely applicable in the pharmaceutical field, especially for administering various pharmaceutically active ingredients having a pH-dependent dissolution profile, and its utility value is extremely high.

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Abstract

ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を経口投与するための医薬組成物であって、消化管内ｐＨによらず優れた吸収効率を達成することが可能な医薬組成物を提供する。斯かる経口用医薬組成物は、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分と、無機又は有機の酸と、親水性ポリマーとを含む。

Description

経口用医薬組成物及びその製造方法
　本発明は、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を投与するための経口用医薬組成物及びその製造方法に関する。
　医薬活性成分を経口投与するための医薬組成物は、対象の消化管による医薬活性成分の安定的な吸収を達成するべく、一定の溶解特性を示すことが好ましい。しかし、消化管内のｐＨは一定ではなく、特に胃内のｐＨは個体間の差が大きい上に、同一個体内でも体調や食事の内容等の条件によって大きな変動がある。よって、特にｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分の場合、これを経口投与し、安定的に吸収させるのは極めて困難である。
　斯かるｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分の例として、出願人が現在開発中の化合物ＡＲＴ－００１（化合物名：セラベリシブ）が挙げられる。ＡＲＴ－００１の化学式を以下に示す。ＡＲＴ－００１は、血管奇形等の疾患に治療効果を示す医薬活性成分として、現在臨床試験が進められている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ＡＲＴ－００１は、酸性溶液中で高い溶解性を示す一方で、中性～塩基性溶液中では極端に溶解性が低下するｐＨ依存的な溶解プロファイルを有することが報告されている（非特許文献１）。ＡＲＴ－００１は、過去に実施された進行性固形癌患者における臨床第Ｉ相試験において、薬物動態に高度なばらつきを認め、治療効果も限定的であった（非特許文献２）。ＡＲＴ－００１は、健康成人における薬物動態試験においても顕著な薬物動態のばらつきを示した（非特許文献１）。さらに、同試験において、プロトンポンプ阻害剤（ランソプラゾール）の共投与によって胃酸の分泌を抑え、胃内ｐＨを中性に調整したところ、ＡＲＴ－００１の吸収が顕著に低下した。これらの所見から、胃内ｐＨの変動が、ＡＲＴ－００１の消化管内における溶解性及び吸収性に大きな影響を与えることが示唆された。また、ＡＲＴ－００１と同様の作用機序を有するアルペリシブにおいても、ｐＨに依存した溶解性および臨床試験における薬物動態のばらつきが確認されている（非特許文献３、４）。このように、ｐＨ依存的な溶解プロファイルを有する難溶性の医薬活性成分において、胃内のｐＨによらず安定して吸収される製剤の開発は、安定的な薬物動態の維持及び治療効果の発現のために望まれている。
Clinical Pharmacology in Drug Development, 2019年, Vol.8, No.5, pp.637-646 Clinical Cancer Research, 2017年, Vol.23, No.17, pp.5218-5224 FDA / CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 212526Orig1s000 PRODUCT QUALITY REVIEW(S)（承認日2019年5月24日） FDA / CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 212526Orig1s000 MULTI-DISCIPLINE REVIEW
　本発明は、上記課題に鑑みてなされたもので、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を経口投与するための医薬組成物であって、消化管内ｐＨによらず優れた吸収効率を達成することが可能な医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者等は鋭意検討の結果、斯かるｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を、無機又は有機の酸、及び、親水性ポリマーと共に製剤化することにより、消化管内ｐＨによらず優れた吸収効率を達成することが可能な医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　即ち、本発明の趣旨は、例えば以下に関する。
［項１］ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分と、無機又は有機の酸と、親水性ポリマーとを含む経口用医薬組成物。
［項２］医薬活性成分が、π共役系を有する芳香族化合物である、項１に記載の経口用医薬組成物。
［項３］医薬活性成分が、下記一般式Ｉで表される構造を有する化合物である、項１又は２に記載の経口用医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、
環Ａは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、５～１６員の単環式又は縮合二環若しくは三環式の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表し、
環Ｂは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、５～１２員の単環式又は縮合二環式の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表し、
Ｌは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、二価又は三価の連結基を表し、
ｐは、０又は１の整数を表し、
ｑは、１又は２の整数を表し、
ｒは、１又は２の整数を表す。）
［項４］医薬活性成分が、ＡＲＴ－００１（セラベリシブ）、アルペリシブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ボスチニブ、アレクチニブ、パルボシクリブ、タセリシブ、及びコパンリシブから選択される１種又は２種以上の化合物である、項１～３の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項５］医薬活性成分のｐＨ２．５での溶解性に対するｐＨ６での溶解性の比率が、５０％以下、又は３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下、又は５％以下である、項１～４の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項６］無機又は有機の酸が、リン酸、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、コハク酸、アスパラギン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、及びアジピン酸から選択される１種又は２種以上の酸である、項１～５の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項７］親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルから選択される１種又は２種以上のポリマーである、項１～６の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項８］医薬活性成分の含有率が、２質量％以上、又は５質量％以上、又は１０質量％以上、又は１５質量％以上、また、４０質量％以下、又は３５質量％以下、又は３０質量％以下、又は２５質量％以下である、項１～７の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項９］医薬活性成分１質量部に対する無機又は有機の酸の含有割合が、０．１質量部以上、又は０．３質量部以上、又は０．５質量部以上、また、１０質量部以下、又は７．５質量部以下、又は５質量部以下の範囲である、項１～８の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項１０］医薬活性成分１質量部に対する親水性ポリマーの含有割合が、０．０２質量部以上、又は０．０５質量部以上、又は０．１質量部以上、また、５質量部以下、又は３質量部以下、又は２質量部以下の範囲である、項１～９の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項１１］ドライシロップ剤である、項１～１０の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
［項１２］項１～１１の何れか一項に記載の経口用医薬組成物を製造する方法であって、医薬活性成分、無機又は有機の酸、及び親水性ポリマーを含む混合物を湿式造粒し、乾燥することを含む方法。
［項１３］項１２に記載の方法により製造される経口用医薬組成物。
　本発明の経口用組成物の一態様によれば、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を経口投与した場合に、消化管内ｐＨによらず優れた吸収効率を達成することが可能である。また、本発明の経口用組成物の一態様によれば、従来のカプセル剤や錠剤等の剤形を用いて投与した場合に比べ、個人間のばらつきを抑えた安定した薬物動態を得ることが可能となる。
ＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤（本発明の医薬組成物）を健常成人に単回投与した時のＡＲＴ－００１の血漿中濃度推移を表すグラフである。平均値±標準偏差。 ＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤（本発明の医薬組成物）を健常成人に７日間反復投与した時のＡＲＴ－００１の血漿中濃度推移を表すグラフである。投与２日目から投与６日目までは前日の投与から２４時間のみ採血を行った。平均値±標準偏差。
　以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。また、以下に記載する種々の態様のうち、任意の２以上の態様を組み合わせた態様も、その定義や文脈から明らかに矛盾する場合を除き、本発明の範囲に含まれるものとする。
［経口用医薬組成物］
　本発明の一態様は、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を経口投与するための医薬組成物（適宜「本発明の医薬組成物」と称する。）に関する。本発明の医薬組成物は、斯かるｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分に加えて、無機又は有機の酸と、親水性ポリマーとを含有する。
　こうした組成を有する本発明の医薬組成物によれば、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を経口投与した場合に、消化管内ｐＨによらず優れた吸収効率を達成することが可能である。実際に、本発明者等の検討によれば、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分の投与に本発明の医薬組成物を用いたところ、後述の実施例に示すように、動物投与試験において、消化管内ｐＨによらず優れた吸収効率を達成できることが示されたほか（実施例［３．ＡＲＴ－００１ドライシロップ製剤の評価］欄参照）、ヒト投与試験においても、従来のカプセル剤や錠剤を用いて投与した場合に比べ（参考文献：Juric et al., Clin. Cancer Res., (2017), 23[17]:5015-5023、Patel et al., Clin. Pharmacol. Drug Dev., (2019), 8[5]:637-646）、個人間のばらつきを抑えた安定した薬物動態を得られることが示された（実施例［４．ＡＲＴ－００１ドライシロップ製剤の血中薬物動態の検討］欄参照）。斯かるドライシロップ製剤によって得られるタイトで安定した薬物動態は、有効性が期待される血中曝露を得るための用量選択を容易にすると共に、高い曝露量による副作用の回避も可能にする。
・ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分：
　本発明の医薬組成物は、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を含有する。
　本開示において「医薬活性成分」とは、医薬に含有される成分であって、所望の適応に関する生理活性を発揮する成分を意味する。本開示における医薬活性成分の適応及び生理活性は制限されないが、対象に経口投与されて消化管内（例えば胃内）で吸収されることにより、その薬効を発揮する医薬活性成分が挙げられる。
　本開示において「ｐＨ依存性の溶解プロファイル」とは、ｐＨに応じて溶解性が変動することを意味する。なお、別途記載する場合を除き、本開示において「溶解プロファイル」及び「溶解性」とは、水性媒体への溶解性を意味する。本開示において「水性媒体」とは、水又は各種の水溶液を意味する。水性の消化液（例えば唾液、胃液等）や、消化液以外の水性の体液（血液、リンパ液、組織液、腹水等）も、水性媒体に含まれるものとする。
　一態様によれば、本開示におけるｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分は、これに制限されるものではないが、酸性ｐＨ条件下では高い溶解性を示す一方で、ｐＨが上がるにつれて溶解性が低下し、中性～アルカリ性ｐＨ条件下では殆ど溶解性を示さない化合物である。より具体的には、医薬活性成分の常温付近（例えば３０℃）における水性溶媒に対する溶解性を比較した場合に、酸性ｐＨ条件（例えばｐＨ２．５）での溶解性に対する中性ｐＨ条件（例えばｐＨ６）での溶解性の比率が、通常５０％以下であり、中でも３０％以下、又は２０％以下、又は１０％以下、特に５％以下である化合物が含まれる。惹いては、本発明の医薬組成物における医薬活性成分の例としては、塩基性の含窒素複素環を有する化合物や、塩基性官能基、例えば無置換又は置換のアミノ基を有する化合物が挙げられる。
　本発明の医薬組成物における医薬活性成分の種類は、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有するものであれば制限されないが、例としては、安定した結晶構造を形成しうる医薬活性成分が挙げられる。斯かる医薬活性成分の例としては、π共役系を有し、π－πスタッキングを生じうる芳香族化合物が挙げられる。本開示において「π－πスタッキング」とは、２以上の芳香族化合物分子が平面上に積み重なった（スタッキング）状態でπ－π相互作用により安定化する現象を意味する。π－πスタッキングを生じうる芳香族化合物は、概して安定した結晶構造を形成可能であり、水性媒体への溶解性が低い。惹いては、斯かる芳香族化合物に本発明を適用することで、溶解プロファイルの顕著な改善効果が得られることとなる。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分の例としては、大きなπ共役系を有する芳香族化合物、例えば縮合芳香環及び／又は複数連結芳香環を有する化合物が挙げられる。こうした化合物は、π－πスタッキングを生じやすく、惹いては結晶化して溶解性の悪化を招きやすいことから、本発明の医薬組成物を適用することによる溶解プロファイルの改善効果もより顕著となる。斯かる医薬活性成分としては、制限されるものではないが、例えば下記一般式Ｉで表される構造を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　一般式Ｉにおいて、環Ａは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、５～１６員の単環式又は縮合二環若しくは三環式の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表す。
　一般式Ｉにおいて、環Ｂは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、５～１２員の単環式又は縮合二環式の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表す。
　一般式Ｉにおいて、環Ａ及び／又は環Ｂが芳香族炭化水素基の場合、当該芳香族炭化水素基としては、これらに限定されるものではないが、以下の群から選択される基が挙げられる（なお、以下は一価の基の名称で示す。ｒが２である場合、環Ａは以下の一価の基から更に１つの水素原子を取り去って得られる二価の基となる。）。
・（単環）フェニル基。
・（縮合二環）インデニル基、ナフチル基、アズレニル基。
・（縮合三環）アントラセニル基、フェナントナセニル基、フルオレニル基。
　一般式Ｉにおいて、環Ａ及び／又は環Ｂが芳香族複素環式基の場合、当該芳香族複素環式基は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む。芳香族複素環式基の種類としては、これらに限定されるものではないが、以下の群から選択される基が挙げられる（なお、以下は一価の基の名称で示す。ｎが２である場合、環Ａは、以下の一価の基から更に水素を一つ取り去って得られる二価の基となる。）。
・（単環）ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フラニル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピラニル基。
・（縮合二環）インデニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザインドリル基、アザインダゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、プリニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリミジニル基、ピリドピラジニル基、ベンゾピラニル基。
・（縮合三環）カルバゾリル基、ジベンゾフラニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基。
　一般式Ｉにおいて、Ｌは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、二価又は三価の連結基を表す。具体的には、後述のｑが１の場合、Ｌは二価の連結基であり、ｑが２の場合、Ｌは三価の連結基である。連結基の種類は特に制限されないが、環Ａ及び／又は環Ｂと共役し得る基であることが好ましい。
　一般式Ｉにおいて、Ｌの連結基の例としては、これらに限定されるものではないが、以下の群から選択される基が挙げられる。
・アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基）、ブチル基（ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基）、アルケニル基、又はアルキニル基から、更に１つ又は２つの水素原子を取り去って得られる二価又は三価の基。当該基の炭素原子数は特に制限されないが、通常１～１０、好ましくは１～７、更に好ましくは１～５である。
・カルボニル基。
・アゾ基、ジアゾ基、（一級、二級、又は三級）アミノ基から更に１つ又は２つの水素原子を取り去って得られる二価又は三価の基、アミド基。
・スルフィド基、スルフィニル基、スルホニル基。
・オキシ基、ジオキシ基。
　また、前記の連結基のうち任意の２つ以上が任意の順序で連結されてなる基（例えば、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、カルボキシ基、スルフィニルオキシ基、スルホニルオキシ基、カルボニルアミノ基）も、連結基の例に含まれる。
　また、前記の連結基と環Ａ及び環Ｂとの連結位置も特に制限されず、任意である。
　一般式Ｉにおいて、ｐは、０又は１の整数である。ｐが０である場合、環Ａと環Ｂとは単結合で連結される。
　一般式Ｉにおいて、ｑは、１又は２の整数である。ｑが２である場合、複数の環Ｂはそれぞれ互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
　一般式Ｉにおいて、ｒは、１又は２の整数である。ｒが２である場合、複数のＢ、Ｌ、ｐ、及びｑは、それぞれ互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
　一般式Ｉにおいて、環Ａ及び環Ｂの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基が有していてもよい置換基、並びに、連結基Ｌが有していてもよい置換基としては、これらに限定されるものではないが、以下の群から選択される基が挙げられる。
・ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルフィン酸基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基。
・炭化水素基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基。
　ここで「炭化水素」基は、脂肪族でも芳香族でもよく、これらの組み合わせでもよい。脂肪族炭化水素は、鎖状でも環状でもよく、これらの組み合わせでもよい。鎖状炭化水素は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。環状炭化水素は、単環式でも複環式でもよく、複環式の場合には縮合環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよく、これらの組み合わせでもよい。また、当該「炭化水素」基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合を含んでいてもよい。即ち、当該「炭化水素」基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基等を含む概念である。当該「炭化水素」基の炭素原子数は特に制限されないが、鎖状炭化水素基の場合、通常１～２０、好ましくは１～１５、更に好ましくは１～１２であり、環状炭化水素基の場合、通常３～２０、好ましくは４～１５、更に好ましくは５～１２である。なお、別途明示しない限り、当該「炭化水素」基の一又は二以上の水素原子が、任意の置換基で置換されていてもよく、炭化水素の一又は二以上の炭素原子が、価数に応じた任意のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の種類は制限されないが、例としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、ケイ素原子等が挙げられる。
・複素環式基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基。
　ここで「複素環」基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合を含んでいてもよい。不飽和の場合、芳香性を有していてもいなくてもよい。また、当該「複素環」基は単環式でも複環式でもよく、複環式の場合には縮合環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。当該「複素環」基の環構成原子数は特に制限されないが、通常３以上、又は４以上、又は５以上であり、また、通常２０以下、又は１５以下、又は１２以下である。当該「複素環」基に含まれるヘテロ原子の種類は制限されないが、例としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、ケイ素原子等が挙げられる。ヘテロ原子の数も特に制限されないが、通常１～８、好ましくは１～５、更に好ましくは１～３である。当該「複素環」基が２以上のヘテロ原子を含む場合、これらのヘテロ原子は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
　また、前記の置換基のうち任意の基が、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、更に前記の置換基のうち１又は２以上の任意の基により置換された官能基も、本発明における「置換基」に含まれるものとする。なお、ある官能基が置換基を有する場合、その個数は、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、特に限定されない。また、複数の置換基が存在する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
　一般式Ｉにおいて、環Ａ及び／又は環Ｂの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基が置換基を有する場合、置換基の数は１つでもよいが、２つ以上であってもよい。環Ａ及び／又は環Ｂの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基が２つ以上の置換基を有する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。
　一般式Ｉにおいて、環Ａ及び／又は環Ｂの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基が置換基を有する場合、これらの置換基のうち２以上が互いに結合して、環Ａ及び／又は環Ｂと縮合する環を形成していてもよい。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分は、以下の表１に記載の化合物の中から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分は、セラベリシブ、アルペリシブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ボスチニブ、アレクチニブ、パルボシクリブ、タセリシブ、及びコパンリシブから選択される。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分は、セラベリシブ又はアルペリシブである。
　なお、本発明の医薬組成物は、これらの医薬活性成分のうち何れか１種を単独で含んでいてもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で含んでいてもよい。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分は、本発明の医薬組成物中で安定した結晶構造を維持しておらず、一部非晶質化している状態である。より好適な態様によれば、斯かる医薬活性成分がπ－πスタッキングを生じうる芳香族化合物であっても、本発明の医薬組成物中では、斯かる芳香族化合物がπ－πスタッキングを生じておらず、各分子が分離された状態で存在する。なお、医薬活性成分を非晶質の状態で製剤中に含有させる手法については後述する。
　本発明の医薬組成物における医薬活性成分の含有率は、医薬活性成分の種類や、適応、剤型、投与経路等の各種条件に応じて適宜選択すればよい。一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分の含有率は、例えば２質量％以上、又は５質量％以上、又は１０質量％以上、又は１５質量％以上であり、また、例えば４０質量％以下、又は３５質量％以下、又は３０質量％以下、又は２５質量％以下である。
　なお、本発明の医薬組成物は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分に加えて、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有さない１種又は２種以上の追加の医薬活性成分を含んでいてもよい。
・無機又は有機の酸：
　本発明の医薬組成物は、無機又は有機の酸を含有する。本開示において無機又は有機の「酸」とは、プロトン（Ｈ+）を供与し得る無機又は有機の化合物（いわゆるブレンステッド酸）を意味する。理論に束縛されるものではないが、本発明の医薬組成物中では、斯かる酸が医薬活性成分の分子間に介在して存在することにより、その溶解プロファイルがｐＨによらず安定化するものと推測される。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における酸は、制限されるものではないが、酸解離定数（ｐＫａ値）が例えば４．２以下、又は３．１以下、又は２．２以下の酸である。なお、本開示における酸解離定数（ｐＫａ値）は、別途記載なき限り、水中における酸解離定数を意味するものとし、且つ、多価の酸の場合には、水素イオン１個が放出される解離反応に関する酸解離定数（いわゆるｐＫａ1値）を意味するものとする。酸解離定数（ｐＫａ値）が前記上限以下である酸は、塩基性の医薬活性成分のプロトン化を容易にし、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分を可溶化する。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における酸は、分子質量が所定の範囲内にある酸である。具体的に、酸の分子質量は、制限されるものではないが、通常３０以上、２００以下である。
　本発明の医薬組成物における酸の具体例としては、制限されるものではないが、一態様によれば、リン酸、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、コハク酸、アスパラギン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸及びアジピン酸等が挙げられる。一態様によれば、酸の具体例としては、リン酸、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等が挙げられる。一態様によれば、本発明の医薬組成物における酸の具体例としては、リン酸、クエン酸、酒石酸が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物は、これらの酸のうち何れか１種を単独で含んでいてもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で含んでいてもよい。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における酸は、酸性官能基を２つ以上有する化合物である。酸性官能基を２つ以上有する化合物の例としては、限定されるものではないが、２以上の水酸基を有する化合物（例えばリン酸等）、２以上のカルボキシル基を有する化合物（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸等）、１以上の水酸基と１以上のカルボキシル基を有する化合物（例えば乳酸等）などが挙げられる。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における酸の含有率は、制限されるものではないが、例えば５質量％以上、又は１０質量％以上、又は１５質量％以上であり、また、例えば５０質量％以下、又は４５質量％以下、又は４０質量％以下である。また、一態様によれば、本発明の医薬組成物における医薬活性成分に対する無機又は有機の酸の質量比は、医薬活性成分１質量部に対し、無機又は有機の酸が、例えば０．１質量部以上、又は０．３質量部以上、又は０．５質量部以上であり、また、例えば１０質量部以下、又は７．５質量部以下、又は５質量部以下である。
　なお、本発明の医薬組成物は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、無機又は有機の酸に加えて、１種又は２種以上の単価の無機又は有機の酸を含んでいてもよい。
・親水性ポリマー：
　本発明の医薬組成物は、親水性ポリマーを含有する。理論に束縛されるものではないが、本発明の医薬組成物中では、前記の酸に加えて、斯かる親水性ポリマーが医薬活性成分の分子間に介在してその再凝集や結晶化を防止することにより、その溶解プロファイルがｐＨによらず安定化するものと推測される。
　本開示において「親水性ポリマー」とは、常温で水に溶解する性質を有するポリマーを意味する。具体的には、２０℃・常圧条件下で１～１０％水溶液の粘度が１ｍＰａ・ｓ以上を示すポリマーを意味する。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における親水性ポリマーは、制限されるものではないが、親水性の置換基として、カルボキシル基、水酸基、スルホ基、アミド基等を有するものが挙げられる。斯かる親水性ポリマーは、医薬活性成分の分子間に疎水性相互作用を介してその再凝集や結晶化を防止し、惹いてはその溶解プロファイルの安定化に寄与し得る。
　本発明の医薬組成物における親水性ポリマーの具体例としては、制限されるものではないが、一態様によれば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル等が挙げられる。具体的な態様によれば、本発明の医薬組成物における親水性ポリマーの具体例としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。なお、本発明の医薬組成物は、これらの親水性ポリマーのうち何れか１種を単独で含んでいてもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で含んでいてもよい。
　一態様によれば、本発明の医薬組成物における親水性ポリマーの含有率は、制限されるものではないが、例えば１質量％以上、又は２質量％以上、又は３質量％以上であり、また、例えば１５質量％以下、又は１２．５質量％以下、又は１０質量％以下である。また、一態様によれば、医薬活性成分に対する親水性ポリマーの質量比は、医薬活性成分１質量部に対し、親水性ポリマーが、例えば通常０．０２質量部以上、又は０．０５質量部以上、又は０．１質量部以上であり、また、通常５質量部以下、又は３質量部以下、又は２質量部以下である。
　なお、本発明の医薬組成物は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、無機又は有機の酸に加えて、１種又は２種以上の単価の無機又は有機の酸を含んでいてもよい。
・その他の成分：
　本発明の医薬組成物は、更にその他の成分を含有していてもよい。その他の成分の具体例としては、制限されるものではないが、マンニトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤；クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、タウマチン等の甘味剤；流動化剤、着色剤、香料等のその他の添加物が挙げられる。これらの成分は、本発明の医薬組成物の剤形等に応じて、適宜選択して使用することが可能である。なお、本発明の医薬組成物は、これらの成分のうち何れか１種を単独で含んでいてもよく、２種以上を任意の組み合わせ及び比率で含んでいてもよい。なお、本発明の医薬組成物に使用可能な成分の詳細については、例えばＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，　“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：　Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，　２０ｔｈ　ＥＤＩＴＩＯＮ”，　Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　& Wilkins, 2000等の記載を適宜参酌することができる。
・製剤の剤形：
　本発明の医薬組成物の剤形は限定されず、経口投与可能な剤形であれば任意である。例としては、日本薬局方に記載される各種の経口投与剤形、即ち錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が挙げられる。これらの剤形は、医薬活性成分や適応の種類に応じて、適宜選択すればよい。
　一形態によれば、本発明の医薬組成物は、ドライシロップ剤の形態である。本開示において「ドライシロップ剤」とは、日本薬局方に記載される「シロップ剤」の下位分類であって、服用時に水を加えて用時溶解又は懸濁してシロップ剤に再構成可能な、顆粒状又は粉末状の乾燥固形剤を意味する。斯かるドライシロップ製剤は、その保存性・携帯性の良さや服用のし易さ等の点で、特に小児を主な投与対象とする医薬活性成分（例えばＡＲＴ－００１、アルペリシブ等）を製剤化する場合に有利である。
［経口用医薬組成物の製造方法］
　本発明の医薬組成物を製造する方法は制限されず、剤形に応じた任意の公知の方法により製造すればよい。例えば、目的とする剤形に応じて、医薬活性成分、無機又は有機の酸、及び親水性ポリマー、並びに任意により用いられる他の成分を、公知の製剤手法を用いて混合し、適宜造粒等の処理を加えればよい。例えば顆粒製剤の場合には、乾式造粒法、湿式造粒法等の公知の造粒法を用いて原料混合物を造粒すればよい。錠剤の場合には、公知の造粒法によって得られた原料混合物の造粒物を圧縮して錠剤化し、得られた錠剤に必要に応じてコーティングを施せばよい。或いは、造粒工程を経ずに原料混合物を直接打錠法により直接打錠して製造してもよい。
　一形態によれば、本発明の医薬組成物をドライシロップ剤の形態とする場合には、医薬活性成分、無機又は有機の酸、及び親水性ポリマー、並びに任意により用いられる他の成分を原料として、以下の工程により処理する方法（適宜「本発明の製造方法」と称する。）によって製造することができる。
・前記原料を任意の混合順で混合する工程。
・前記混合物を湿式造粒する工程。
・前記湿式造粒物を乾燥する工程。
　なお、医薬活性成分以外の原料成分の一部については、任意により、湿式造粒後の原料混合物に後から添加してもよい。
　本発明の製造方法では、医薬活性成分を含む原料混合物を湿式造粒することにより、医薬活性成分の分子の凝集や結晶化を解消し、医薬活性成分の分子を製剤中に非晶質の状態で存在させることが可能となる。
　以下、特に湿式造粒工程について具体的に説明する。造粒時に使用する溶媒は特に限定されず、公知の任意の溶媒を用いることができる。例としては、水、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン等が挙げられる。中でも、取り扱い上の観点からは、水、エタノール等が挙げられる。なお、これらの溶媒は何れか一種を単独で使用してもよく、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。斯かる溶媒と各原料成分を混合し、造粒工程に供する。使用する造粒法も特に限定されず、公知の任意の造粒法を用いることができる。例としては、押出造粒法、噴霧乾燥造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法等が挙げられる。一態様によれば、造粒法は、流動層造粒法である。湿式造粒機も特に限定されず、使用する溶媒及び造粒法に応じて、公知の任意の造粒機を用いることができる。例としては、円筒押出造粒機、転動流動層造粒機、噴霧乾燥造粒機、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機等が挙げられる。一態様によれば、造粒機は、転動流動層造粒機、流動層造粒乾燥機等である。
　また、以上の工程に加え、更に必要に応じて、各原料成分を湿式又は乾式粉砕する工程、各原料成分や原料混合物を篩通しする工程、造粒物を所定のコーティング材料でコーティングする工程等、製剤分野で周知の各種の工程を追加してもよい。
［経口用医薬組成物の使用方法］
　本発明の医薬組成物は、医薬活性成分の種類に応じた疾患や状態の治療・予防・調節等の目的で、対象に対して経口投与される。本発明の医薬組成物の投与対象は特に制限されないが、例としてはヒト、ヒト以外の哺乳類、その他の動物等が挙げられる。本発明の医薬組成物の投与量や投与回数も特に制限されないが、例えば医薬活性成分の種類や活性、投与対象の種、年齢、体重、状態等に応じて、適宜調整すればよい。また、２種以上の医薬活性成分を個別に含む２種以上の本発明の医薬組成物を、同一対象に同時に又は連続して投与してもよく、ある医薬活性成分を含む本発明の医薬組成物と、別の医薬活性成分を含む別の医薬組成物を、同一対象に同時に又は連続して投与してもよい。特に、ｐＨ依存溶解性を有する第１の医薬活性成分と、溶解性がｐＨに依存しない第２の医薬活性成分とを同一対象に投与する場合には、ｐＨ依存溶解性を有する第１の医薬活性成分を製剤化した本発明の医薬組成物と、溶解性がｐＨに依存しない第２の医薬活性成分を製剤化した従来の医薬組成物とを組み合わせて、これらを対象に同時に又は連続して投与してもよい。なお、本発明の医薬組成物との組み合わせで投与される医薬組成物は、経口投与されるものであってもよいが、別の経路で投与されるものであってもよい。
　以下、本発明を実施例に則して更に詳細に説明するが、これらの実施例はあくまでも説明のために便宜的に示す例に過ぎず、本発明は如何なる意味でもこれらの実施例に限定されるものではない。
［１．ＡＲＴ－００１のｐＨ依存性溶解プロファイルの検討］
　様々なｐＨ環境下におけるＡＲＴ－００１の溶解プロファイルを、以下の手順により試験した。即ち、６規定塩酸又は１０規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを１～１０の範囲内で種々調整した、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ１、２、７、及び８）、クエン酸緩衝液（ｐＨ３、４、５、及び６）、ホウ酸緩衝液（ｐＨ９）、及び重炭酸緩衝液（ｐＨ１０）に対して、過剰量のＡＲＴ－００１を加え、室温下で攪拌した。溶解状態が平衡に到達した時点で一定量のサンプルを採取し、１０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離を行ったのち、上清を採取しＨＰＬＣにて測定した。溶解始点及び溶解終点のｐＨも同時に測定し、記録した。
　その結果を下記表２の表に示す。この表から明らかなように、ＡＲＴ－００１は、室温（ＲＴ）において、低ｐＨ条件下（例えばｐＨ２．５以下）では極めて高い溶解性を示す（溶解性３１２ｍｃｇ／ｍＬ～約１００００ｍｃｇ／ｍＬ）のに対し、ｐＨが上がるにつれて溶解性が急激に低下し、高ｐＨ条件下（例えばｐＨ６以上）では溶解性を殆ど示さない（溶解性１．３ｍｃｇ／ｍＬ：低ｐＨ条件下の溶解性を１００％とすると約４％）。ここから、ＡＲＴ－００１は、極めてｐＨ依存性の高い溶解プロファイルを有することが分かる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［２．ＡＲＴ－００１ドライシロップ製剤の調製］
　以下の手順によりＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤を調製した。
・製剤Ａ：
（１）４２Ｍの篩を通したＤ－マンニトール（物産フードサイエンス（株））２７０ｇ及び結晶セルロース（ＫＧ－１０００、旭化成（株））３０ｇを混合した。
（２）リン酸（国産化学（株））７５ｇ及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ－２５、ＡＳＨＬＡＮＤ）２５ｇを精製水６００ｇに溶解させた。
（３）ＡＲＴ－００１（Ｃａｒｂｏｇｅｎ Ａｍｃｉｓ ＡＧ）１００ｇを前記（２）の溶液に加えて分散させた。
（４）前記（１）の混合物を流動層造粒乾燥機（ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ／ＳＦＰ型、（株）パウレック）に投入し、前記（３）の分散液を噴霧して造粒した。
（５）前記（４）で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。
（６）前記（５）で得られた乾燥後の造粒物を３０Ｍの篩により整粒した。
（７）前記（６）で得られた整粒物０．２５ｇとクエン酸水和物（国産化学（株））０．１５ｇを混合し、本発明の医薬組成物に該当する目的のドライシロップ製剤を得た。
・製剤Ｂ：
（１）４２Ｍの篩を通したＤ－マンニトール（物産フードサイエンス（株））２７０ｇ及び結晶セルロース（ＫＧ－１０００、旭化成（株））３０ｇを混合した。
（２）リン酸（国産化学（株））７５ｇ及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ－２５、ＡＳＨＬＡＮＤ）２５ｇを精製水６００ｇに溶解させた。
（３）ＡＲＴ－００１（Ｃａｒｂｏｇｅｎ Ａｍｃｉｓ ＡＧ）１００ｇを前記（２）の溶液に加えて分散させた。
（４）前記（１）の混合物を流動層造粒乾燥機（ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ／ＳＦＰ型、（株）パウレック）に投入し、前記（３）の分散液を噴霧して造粒した。
（５）前記（４）で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。
（６）前記（５）で得られた乾燥後の造粒物を３０Ｍの篩により整粒した。
（７）前記（６）で得られた整粒物０．２５ｇ、酒石酸（Ｌ（＋）－酒石酸、国産化学（株））０．０５８３ｇ及びＬ－グルタミン酸塩酸塩（富士フィルム和光純薬（株））０．０３５ｇを混合し、本発明の医薬組成物に該当する目的のドライシロップ製剤を得た。
・製剤Ｃ：
（１）結晶セルロース（ＫＧ－１０００、旭化成（株））４８ｇ及びポリビニルアルコール（部分けん化物）（ゴーセノール ＥＧ－０５ＰＷ、三菱ケミカル（株））３２ｇを混合した。
（２）４２Ｍの篩を通したＤ－マンニトール（物産フードサイエンス（株））１６０ｇを前記（１）の混合物と混合した。
（３）リン酸（太平化学産業（株））１２０ｇ及びポピドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ－２５、ＡＳＨＬＡＮＤ）４０ｇを精製水９６０ｇに溶解させた。
（４）ＡＲＴ－００１（Ｃａｒｂｏｇｅｎ Ａｍｃｉｓ ＡＧ）１６０ｇを前記（３）の溶液に加えて分散させた。
（５）前記（２）の混合物を流動層造粒乾燥機（ＦＤ－ＭＰ－０１Ｄ／ＳＦＰ型、（株）パウレック）に投入し、前記（４）の分散液を噴霧して造粒した。
（６）前記（５）で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。
（７）前記（６）で得られた乾燥後の造粒物を３０Ｍの篩により整粒し、本発明の医薬組成物に該当する目的のドライシロップ製剤を得た。
［３．ＡＲＴ－００１ドライシロップ製剤の評価］
　前記手順で調製したＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤を、以下に詳述する手順でイヌに投与し、ＡＲＴ－００１の血中薬物動態を検討した。なお、対照として、０．５％メチルセルロース（ＭＣ；信越化学工業株式会社製ＭＥＴＯＬＯＳＥ、ＳＭ－１００）水溶液にＡＲＴ－００１を懸濁させた製剤も調製し、同様にイヌに投与して、ＡＲＴ－００１の血中動態を検討した。
　即ち、北山ラベス株式会社から入手した５～６歳齢の雄イヌ６頭に、１週間以上の休薬期間を設けて計５回の投与試験を行った。各製剤投与開始の３０分前に、試験１ではペンタガストリン（シグマアルドリッチ社製）を筋肉内投与して胃内ｐＨを強酸性に調整し、試験２～試験５では各個体にファモチジン（富士フィルム和光純薬株式会社製）を静脈内投与して胃内ｐＨを中性～弱アルカリ性に調整した。その後、各製剤投与開始直前に各群の各個体の胃内ｐＨをｐＨ試験紙により測定してから、試験１及び試験２では対照となるＡＲＴ－００１の０．５％ＭＣ懸濁液を、試験３、試験４、及び試験５ではそれぞれＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤Ａ～Ｃを、それぞれ４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。投与後、各群の各個体の橈側皮静脈から経時的に採血し、血漿中のＡＲＴ－００１の濃度（μｇ／ｍＬ）をＨＰＬＣにより測定した。その結果を下記表３に示す。
　ＡＲＴ－００１の０．５％ＭＣ懸濁液を投与した試験のうち、胃内ｐＨが強酸性（ｐＨ約２）に調整された試験１では、投与から約０．５時間で血漿中ＡＲＴ－００１濃度が約１．４μｇ／ｍＬ程度に達し、その後は徐々に低下した。一方、胃内ｐＨが中性～弱アルカリ性（ｐＨ約８～９）に調整された試験２では、投与後に血漿中ＡＲＴ－００１濃度は殆ど上昇しなかった。このことから、胃内ｐＨがＡＲＴ－００１の吸収に大きく影響することが分かる。
　一方、ＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤Ａ～Ｃを投与した試験３～５では、胃内ｐＨが中性～弱アルカリ性（ｐＨ約８～９）に調整されているにもかかわらず、試験１と同程度の最高血漿中ＡＲＴ－００１濃度（Ｃmax）及び投与２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ0-24h）を示した。ここから、本発明の医薬組成物に該当するＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤によれば、胃内ｐＨが中性～弱アルカリ性（ｐＨ約８～９）の場合であっても、胃内ｐＨが強酸性（ｐＨ約２）の場合と同様の吸収プロファイルを達成できることが分かる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［４．ＡＲＴ－００１ドライシロップ製剤の血中薬物動態の検討］
　前記手順で調製したＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤（本発明の医薬組成物）を、健康成人男性に単回投与又は反復投与し、その後のＡＲＴ－００１の血中薬物動態を検討した。
　即ち、単回投与試験では、ＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤を、ＡＲＴ－００１として５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量でそれぞれ１００ｍＬの水に溶解し、それぞれ６名の健康成人男性に単回経口投与した。投与前から投与後４８時間まで経時的に採血を行い、血漿中のＡＲＴ－００１の濃度（ｎｇ／ｍＬ）をＨＰＬＣにより測定した。また、反復投与試験では、ＡＲＴ－００１のドライシロップ製剤を、ＡＲＴ－００１として１００ｍｇの用量で１００ｍＬの水に溶解し、６名の健康成人男性に１日１回、７日間経口投与し、経時的に採血を行った。
　単回投与試験の結果を図１及び表４に示す。ドライシロップ製剤の投与後、ＡＲＴ－００１は速やかに吸収され、投与から概ね１時間程度で最高血漿中濃度（Ｃmax）に達したのち、徐々に低下した（図１）。ＡＲＴ－００１のＣmax及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣlast）は、ＡＲＴ－００１の用量に応じて増加した（表４）。血漿中濃度のばらつきの指標である変動係数（％ＣＶ）は、Ｃmaxで３～２２％、ＡＵＣlastで１６～３４％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　反復投与試験の結果を図２及び表５に示す。ドライシロップ製剤の投与５日目には、ＡＲＴ－００１の血漿中濃度のトラフ値は定常状態に達し、７日間投与後のＡＲＴ－００１の蓄積率は、ＡＵＣ0-24hで２．４倍であった（図２、表５）。また、投与７日目の％ＣＶは、Ｃmaxで１９％、ＡＵＣ0-24hで３２％であり、投与初日と同等であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　以上の結果から、本発明の医薬組成物に該当するドライシロップ製剤は、ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分の一例であるＡＲＴ－００１の投与に使用した場合、従来のカプセル剤や錠剤を用いて投与した場合に比べ（参考文献：Juric et al., Clin. Cancer Res., (2017), 23[17]:5015-5023、Patel et al., Clin. Pharmacol. Drug Dev., (2019), 8[5]:637-646）、個人間のばらつきを抑えた安定した薬物動態を得られることが明らかになった。斯かるドライシロップ製剤によって得られるタイトで安定した薬物動態は、有効性が期待される血中曝露を得るための用量選択を容易にすると共に、高い曝露量による副作用の回避も可能になる。
　本発明は、製剤分野において、特にｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する種々の医薬活性成分を投与するために広く適応でき、その利用価値は極めて大きい。

Claims (13)

  1. 　ｐＨ依存性の溶解プロファイルを有する医薬活性成分と、無機又は有機の酸と、親水性ポリマーとを含む経口用医薬組成物。
  2. 　医薬活性成分が、π共役系を有する芳香族化合物である、請求項１に記載の経口用医薬組成物。
  3. 　医薬活性成分が、下記一般式Ｉで表される構造を有する化合物である、請求項１又は２に記載の経口用医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    環Ａは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、５～１６員の単環式又は縮合二環若しくは三環式の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表し、
    環Ｂは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、５～１２員の単環式又は縮合二環式の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表し、
    Ｌは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、二価又は三価の連結基を表し、
    ｐは、０又は１の整数を表し、
    ｑは、１又は２の整数を表し、
    ｒは、１又は２の整数を表す。）
  4. 　医薬活性成分が、ＡＲＴ－００１（セラベリシブ）、アルペリシブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ボスチニブ、アレクチニブ、パルボシクリブ、タセリシブ、及びコパンリシブから選択される１種又は２種以上の化合物である、請求項１～３の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  5. 　医薬活性成分のｐＨ２．５での溶解性に対するｐＨ６での溶解性の比率が５０％以下である、請求項１～４の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  6. 　無機又は有機の酸が、リン酸、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、フマル酸、コハク酸、アスパラギン酸、乳酸、酢酸、グルタミン酸、及びアジピン酸から選択される１種又は２種以上の酸である、請求項１～５の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  7. 　親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルから選択される１種又は２種以上のポリマーである、請求項１～６の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  8. 　医薬活性成分の含有率が２～４０質量％の範囲である、請求項１～７の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  9. 　医薬活性成分１質量部に対する無機又は有機の酸の含有割合が０．１～１０質量部の範囲である、請求項１～８の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  10. 　医薬活性成分１質量部に対する親水性ポリマーの含有割合が０．０２～５質量部の範囲である、請求項１～９の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  11. 　ドライシロップ剤である、請求項１～１０の何れか一項に記載の経口用医薬組成物。
  12. 　請求項１～１１の何れか一項に記載の経口用医薬組成物を製造する方法であって、医薬活性成分、無機又は有機の酸、及び親水性ポリマーを含む混合物を湿式造粒し、乾燥することを含む方法。
  13. 　請求項１２に記載の方法により製造される経口用医薬組成物。
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