WO2022102565A1 - ４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法 - Google Patents

４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2022102565A1
WO2022102565A1 PCT/JP2021/040947 JP2021040947W WO2022102565A1 WO 2022102565 A1 WO2022102565 A1 WO 2022102565A1 JP 2021040947 W JP2021040947 W JP 2021040947W WO 2022102565 A1 WO2022102565 A1 WO 2022102565A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
linear
mmol
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/040947
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
優介 村田
洋一郎 大田
宏誌 竹中
健介 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stella Pharma Corp
Original Assignee
Stella Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stella Pharma Corp filed Critical Stella Pharma Corp
Priority to KR1020237009241A priority Critical patent/KR20230107791A/ko
Priority to EP21891811.8A priority patent/EP4223762A4/en
Priority to AU2021377857A priority patent/AU2021377857A1/en
Priority to CN202180062978.9A priority patent/CN116113636A/zh
Priority to US18/252,305 priority patent/US12612421B2/en
Priority to JP2022561897A priority patent/JPWO2022102565A1/ja
Publication of WO2022102565A1 publication Critical patent/WO2022102565A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 4-borono-L-phenylalanine and its intermediate.
  • Boron neutron capture therapy is attracting attention as a treatment method for cancer.
  • a boron compound containing a boron 10 isotope ( 10 B) is taken up by cancer cells, irradiated with low-energy neutron rays (for example, thermal neutrons), and locally caused by a nuclear reaction occurring inside the cells. It is a therapeutic method that destroys cancer cells. In this therapeutic method, it is important to selectively accumulate a boron compound containing 10B in cells of cancer tissue in order to enhance the therapeutic effect. Therefore, it is necessary to develop a boron compound that is selectively incorporated into cancer cells. Is required.
  • a boron-containing compound having a boron atom or a boron atom group introduced into the basic skeleton has been synthesized.
  • Drugs used in actual clinical practice include 4-borono-L-phenylalanine (L-BPA) and mercaptoundecahydrododecaborate (BSH).
  • L-BPA 4-borono-L-phenylalanine
  • BSH mercaptoundecahydrododecaborate
  • 4-Borono-L-Phenylalanine is incorporated into LAT1, a type of amino acid transporter, as a mimic of phenylalanine. Since the expression of LAT1 is enhanced in cancer cells, L-BPA is likely to accumulate and is used for the treatment of cancer by utilizing its property (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 As a method for producing 4-borono-L-phenylalanine, a method using boronotoluene as a raw material has been proposed (see Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a new method for producing 4-borono-L-phenylalanine.
  • X represents Cl, F, Br or I and represents R 1 represents NR 11 R 12 , R 11 represents H, or an amino protecting group, and R 12 represents an amino protecting group.
  • R 2 represents COOR 21 and R 21 represents H, or a linear or branched C1 to C10 alkyl or benzyl group.
  • R 3 represents H or COOR 31 and R 31 represents a linear or branched C1-C10 alkyl or benzyl group; R4 represents either boronic acid (B (OH) 2 ), boronic acid ester or boronic acid amide;
  • the first step in which the compound represented by the formula (I) reacts with the linear or branched C1-C10 alkyl magnesium halide in the presence of the metal halide; and the compound obtained in the first step.
  • a production method comprising a second step of reacting with a borate ester or borate amide; [2] The production method according to [1], wherein the metal halide is lithium chloride, and the alkylmagnesium halide is isopropylmagnesium chloride or sec-butylmagnesium chloride. [3] The X represents Br or I, and represents Br or I. The production method according to [1] or [2], wherein R 3 is COOR 31 and R 31 represents a linear or branched alkyl group of C1 to C10. [4] The X represents Br or I, and represents Br or I. The R 2 represents COOH. The production method according to any one of [1] to [3], wherein R 3 represents H.
  • both the first reaction step and the second reaction step include a step of using at least one selected from the group consisting of an ether solvent and a hydrocarbon solvent as a solvent.
  • the manufacturing method according to any one.
  • [6] The production method according to any one of [1] to [5], wherein both the first reaction step and the second reaction step are carried out at a reaction temperature in the range of ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • a compound represented by the formula (I), a mixture of a metal halide and an alkylmagnesium halide and a borate ester represented by B (OR) 3 (R is a linear or branched C1 to C10 alkyl group, The production method according to any one of [1] to [6], wherein the reaction between the first step and the second step is promoted by mixing the phenyl group or the benzyl group).
  • R is a linear or branched C1 to C10 alkyl group
  • the production method according to any one of [1] to [6] wherein the reaction between the first step and the second step is promoted by mixing the phenyl group or the benzyl group).
  • the production method according to [7] wherein the amount ratio of the mixture of the metal halide and the alkylmagnesium halide and the boric acid ester is 1: 0.5 to 2 in an equivalent ratio.
  • a method for producing 4-borono-L-phenylalanine which comprises a step of
  • the novel production method of the present invention can reduce by-products and increase the yield thereof, especially in the production of 4-borono-L-phenylalanine.
  • the compound when a compound having an asymmetric carbon is represented, the compound may be racemic, L-form, or D-form unless otherwise specified.
  • the B atom when 4-borono-L-phenylalanine or an intermediate (precursor) thereof has a B atom, the B atom contains 10 B and 11 B only, unless otherwise specified. Any of these is acceptable.
  • Typical existing methods for producing 4-borono-L-phenylalanine use boronotoluene as a raw material, and since B addition is in the early stages of the production process, in particular, not only 11 B atoms but also 10 B. When atoms are used, the cost of 10 B is lost in the subsequent manufacturing process, which increases the manufacturing cost. Further, a photobromination reaction using light as an active source when synthesizing a precursor is included. The raw material for the bromination reaction does not dissolve in the solvent, and by-products other than the target compound are produced, which causes a problem that the overall yield is lowered.
  • the novel method for producing 4-borono-L-phenylalanine is a compound that is an intermediate between the compound represented by the following formula (I) and 4-borono-L-phenylalanine represented by the formula (II). Includes the process of manufacturing.
  • the compound represented by the following general formula (II) may be particularly referred to as an intermediate or a precursor.
  • X represents Cl, F, Br or I and represents R 1 represents NR 11 R 12 , R 11 represents H, a protecting group for an amino group, and R 12 represents a protecting group for an amino group.
  • R 2 represents COOR 21 and R 21 represents H, or a linear or branched C1 to C10 alkyl or benzyl group.
  • R 3 represents H or COOR 31 and R 31 represents a linear or branched C1-C10 alkyl or benzyl group; R4 represents either boronic acid (B (OH) 2 ), boronic acid ester or boronic acid amide;
  • the first step in which the compound represented by the formula (I) reacts with the linear or branched C1-C10 alkyl magnesium halide in the presence of the metal halide; and the compound obtained in the first step.
  • the second step in which boric acid ester or boric acid amide reacts with the boric acid ester.
  • the amino-protecting group may be any group that protects an amino acid, and is not limited, but is preferably an acyl-based protecting group, an alkyl-protecting group, a carbamate-based protecting group, or the like. ..
  • examples of the acyl-based protecting group include an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group and the like
  • examples of the alkyl-protecting group include a benzyl group
  • examples of the carbamate-based protecting group include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyl group. Examples thereof include an oxycarbonyl group and a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group.
  • an acyl-based protecting group or a carbamate-based protecting group is used.
  • borate ester or borate amide is not limited, but is preferably B (OR) 3 , B (NR) 3 , B (OR) 2 (NR), B (OR).
  • (NR) 2 R refers to a compound represented by a linear or branched C1-C10 alkyl group, phenyl group, or benzyl group).
  • B (OR) 3 is particularly preferably used.
  • any alkyl group having 1 to 10 carbon atoms may be used, but linear or branched alkyl of C1 to C8 is preferable.
  • a group more preferably a linear or branched C1-C6 alkyl group.
  • these groups include, but are not limited to, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, and the like.
  • the compound represented by the above formula (I) can be synthesized using, for example, a commercially available acetamide malonic acid diester such as diethyl acetamide malonate as a starting material.
  • a commercially available acetamide malonic acid diester such as diethyl acetamide malonate
  • an alcohol such as ethanol, an ether solvent, or an aprotonic polar solvent such as DMF is used as a solvent, and a metal alkoxide exemplified by lithium or sodium is added dropwise to prepare an enolate of an acetamide malonic acid diester.
  • the corresponding halogenated benzyl bromide for example 4-iodobenzyl bromide, 4-bromobenzyl bromide, 4-chlorobenzyl bromide, etc.
  • the product can also be obtained, for example, by adjusting the pH of the reaction solution to near neutral, filtering the solid if it precipitates, and drying it under reduced pressure. Alternatively, it can be obtained by extracting the crude product and then purifying it by column chromatography or the like.
  • the following method can be mentioned. It is synthesized using diethyl acetamide malonate as a starting material. For example, alcohol such as ethanol is added, and sodium ethoxide is added dropwise to this solution at room temperature. After completion of the dropping, stir under reflux for 30 minutes to 1 hour, cool under an ice bath, add halogenated benzyl bromide such as 4-iodobenzyl bromide, 4-bromobenzyl bromide, or 4-chlorobenzyl bromide, and add 1 more. The reaction is carried out under reflux for an hour to 10 hours. It can be obtained by cooling under an ice bath, adjusting the pH to 6-7, filtering and washing the precipitated solid, and drying under reduced pressure.
  • halogenated benzyl bromide such as 4-iodobenzyl bromide, 4-bromobenzyl bromide, or 4-chlorobenzyl bromide
  • R 2 represents COOR 21
  • R 3 represents H or COOR 31
  • R 21 represents H or a linear or branched C1 to C10 alkyl or benzyl group
  • Reference numeral 31 represents a linear or branched C1 to C10 alkyl group or benzyl group.
  • any alkyl group having 1 to 10 carbon atoms may be used. It is preferably a linear or branched C1 to C8 alkyl group, and more preferably a linear or branched C1 to C6 alkyl group. Examples of these groups include, but are not limited to, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group, and the like.
  • R4 represents any of the groups of boronic acid (B (OH) 2 ), boronic acid ester, or boronic acid amide, but the group of boronic acid ester or boronic acid amide in this definition.
  • B (OH) 2 boronic acid
  • boronic acid ester or boronic acid amide
  • R 41 represents a linear or branched alkyl group of C1 to C10.
  • any alkyl group having 1 to 10 carbon atoms may be used in the same manner as described above. It is preferably a linear or branched C1 to C8 alkyl group, and more preferably a linear or branched C1 to C6 alkyl group. Examples of these groups include, but are not limited to, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a butyl group and the like. Further, in the cyclic structure referred to here, not only the O atom but also the N atom may be present.
  • pinacol 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, N-methyldiethanolamine, 1,8-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxymethylethane.
  • an ester or ester analog composed of atom B and any selected from the group consisting of catechol.
  • boronic acid pinacole ester boronic acid MIDA ester
  • boronic acid 1,3-propanediol ester boronic acid neopentyl glycol ester
  • boronic acid catechol ester boronic acid pinandiol ester, boron.
  • the metal constituting the metal halide is preferably an alkali metal such as lithium, sodium, potassium, rubidium, and cesium.
  • the metal halide include lithium halide such as lithium chloride, lithium bromide and lithium iodide, sodium chloride, sodium bromide and sodium iodide such as sodium iodide. Of these, lithium chloride is particularly preferably used.
  • the alkylmagnesium halide is not particularly limited as long as it contains a linear or branched C1 to C10 alkyl group.
  • any alkyl group having 1 to 10 carbon atoms may be used, but linear or branched alkyl of C1 to C8 is preferable.
  • alkyl magnesium halide examples include methyl magnesium chloride, ethyl magnesium chloride, butyl magnesium chloride (for example, sec-butyl magnesium chloride), hexyl magnesium chloride, isopropyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, and ethyl magnesium bromide.
  • Butylmagnesium bromide (sec-butylmagnesium bromide, etc.), hexylmagnesium bromide, isopropylmagnesium bromide, etc. are preferably used.
  • X is preferably a compound represented by Br or I.
  • R 2 is COOH and R 3 is H. Further, it is also preferable that R 2 is COOR 21 (where R 21 is a linear or branched alkyl group of C1 to C10), and R 3 is H.
  • both the first reaction step and the second reaction step include a step of using at least one selected from the group consisting of an ether solvent and a hydrocarbon solvent as a solvent. It is more preferable that the step uses at least one selected from the group consisting of an ether solvent and a hydrocarbon solvent as the solvent.
  • the ether solvent include, but are not limited to, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, cyclopentyl methyl ether, glyme, diglyme and the like.
  • the hydrocarbon solvent is not limited, and examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene.
  • tetrahydrofuran or toluene is particularly preferably used, and these can also be used in combination.
  • Both the first reaction step and the second reaction step are carried out at a reaction temperature in the range of ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction temperature is preferably in the range of ⁇ 60 ° C. to 0 ° C., more preferably in the range of ⁇ 50 ° C. to ⁇ 10 ° C.
  • the reaction times of the first reaction step and the second reaction step are, respectively, 10 minutes to 72 hours, more preferably 20 minutes to 60 hours, and further preferably 30 minutes to 48 hours. Further, a space may be provided between the first reaction step and the second reaction step.
  • the reaction between the first step and the second step can be advanced.
  • the amount ratio of the mixture of the metal halide and the alkylmagnesium halide and B (OR) 3 is an equivalent ratio, preferably 1: 0.5 to 2, more preferably 1: 0.7 to 1.5. More preferably, it can be 1: 0.8 to 1.3.
  • the crude product of the formula (II) obtained in the above steps is subjected to the extraction, washing and purification steps as it is or arbitrarily, and is subjected to the next deprotection step.
  • the extraction, cleaning and purification steps typically include the following steps: That is, the pH of the reaction product containing the crude product of the formula (II) can be adjusted to a temperature of ⁇ 78 ° C. or higher, preferably around room temperature (20 ° C.), and the pH can be adjusted arbitrarily.
  • Inorganic acids and organic acids can be used as the pH adjuster, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc. can be used as the inorganic acids, and citric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. are exemplified as the organic acids. Will be done.
  • the pH is preferably adjusted to 1 to 5, more preferably 1 to 3.
  • An organic solvent can be mixed with the reaction mixture, and the organic phase can be recovered and washed.
  • the organic solvent used here is, for example, an ester-based solvent such as ethyl acetate, an ether-based solvent such as methyl tert-butyl ether, ketones, a halogen-based solvent and the like.
  • the washing can be performed with saturated saline or the like. It can be dried, filtered to remove impurities and the filtrate concentrated under reduced pressure.
  • alcohols, ethers, ketones, aprotonic polar solvents, water, halogen-based solvents and the like may be added to the reaction mixture to precipitate a solid, which may be obtained by filtration.
  • water can be added to the organic phase to adjust the basicity
  • the target substance can be transferred to the aqueous phase
  • the aqueous phase can be washed with an organic solvent.
  • organic solvent exemplified here include ester-based solvents such as ethyl acetate, ether-based solvents such as methyl tert-butyl ether, alcohol-based solvents such as 1-butyl alcohol and isobutyl alcohol, ketones, halogen-based solvents and the like.
  • the aqueous phase can be acidified to precipitate a solid, and the desired product can be obtained.
  • the cleaning solvent used here is not limited, and examples thereof include ether-based, alcohols, halogen-based, ketones, aprotic polar solvents, water and the like.
  • the solid thus obtained can be dried to obtain a compound represented by the formula (II) with high purity.
  • the obtained solid can be recrystallized to further increase the purity.
  • the obtained compound represented by the formula (II) can be deprotected to produce 4-borono-L-phenylalanine.
  • Deprotection follows a conventional method, but can be performed by, for example, hydrolysis, catalytic hydrogenation, or decarboxylation.
  • the compound when it is a racemate, it can be used as it is, or for example, the optical purity of the L-form can be increased in order to obtain a preferable compound for use in boron neutron capture therapy.
  • a known method may be appropriately used for the optical division of the L-4-boronophenylalanine derivative.
  • the compound represented by the formula (II) is optically divided ( ⁇ ) through a hydrolysis step and an esterification step.
  • a simplified method including a simplified step using an acylase via a hydrolysis step from the compound represented by the formula (II) can also be adopted.
  • R 3 is a compound of H
  • the step of using an acylase or the like can be omitted.
  • acylases can be used as the above acylases.
  • the optical resolution treatment using the above acylase can be carried out in a reaction temperature range of 30 to 60 ° C. and a pH range of 7.0 to 9.0 with a reaction time of 24 to 60 hours. From the viewpoint of reaction yield and suppression of impurities, it is preferable to carry out the reaction at a reaction temperature of 50 ° C., a pH of 8.0 and a reaction time of 48 hours.
  • the method for producing the novel compound of the present invention is not limited, but is thus particularly preferably provided by being incorporated into the process of the method for producing 4- borono -L-phenylalanine, and particularly includes 10B. It is provided by incorporating it into the process of the method for producing 4-borono-L-phenylalanine.
  • such a compound can be obtained in good condition with high yield and high purity.
  • the expensive loss of 10 B can be reduced and the method of the present invention can be conveniently used.
  • X represents Cl, F, Br or I and represents R 1 represents NR 11 R 12 , R 11 represents H, or an amino protecting group, and R 12 represents an amino protecting group.
  • R 2 represents COOR 21 and R 21 represents H, or a linear or branched C1 to C10 alkyl or benzyl group.
  • R 3 represents H or COOR 31 and R 31 represents a linear or branched C1-C10 alkyl or benzyl group; R4 represents either boronic acid (B (OH) 2 ), boronic acid ester or boronic acid amide;
  • the first step in which the compound represented by the formula (I) reacts with the linear or branched C1-C10 alkyl magnesium halide in the presence of the metal halide; and the compound obtained in the first step.
  • a production method comprising a second step of reacting with a borate ester or borate amide; [2] The production method according to [1], wherein the metal halide is lithium chloride, and the alkylmagnesium halide is isopropylmagnesium chloride or sec-butylmagnesium chloride. [3] The X represents Br or I, and represents Br or I. The production method according to [1] or [2], wherein R 3 is COOR 31 and R 31 represents a linear or branched alkyl group of C1 to C10. [4] The X represents Br or I, and represents Br or I. The production method according to [1] or [2], wherein R 3 represents H.
  • the X represents Br or I, and represents Br or I.
  • R 4 is boronic acid (B (OH) 2 ).
  • R 1 represents NR 11 R 12
  • R 11 represents H, butoxycarbonyl, or benzyl
  • R 12 represents butoxycarbonyl, or benzyl, any one of [1] to [6].
  • the X represents Br or I, and represents Br or I.
  • the R 2 represents COOH.
  • both the first reaction step and the second reaction step include a step of using at least one selected from the group consisting of an ether solvent and a hydrocarbon solvent as a solvent.
  • [10] The production method according to [9], wherein the solvent is tetrahydrofuran, toluene, or a combination thereof.
  • the compound represented by the formula (I) contains a mixture of a metal halide and an alkylmagnesium halide and a borate ester represented by B (OR) 3 (R is a linear or branched C1 to C10 alkyl group, The production method according to any one of [1] to [11], wherein the reaction between the first step and the second step is promoted by mixing the phenyl group or the benzyl group). [13] The production method according to any one of [1] to [12], wherein the borate ester represented by B (OR) 3 is triethyl borate or tributyl borate.
  • the obtained white powder was suspended in 5 mL of hexane, washed, filtered off and dried under reduced pressure to obtain 18.5 g of a white powder of 4-bromomethylphenylboric acid pinacol ester. The yield was 52%.
  • the obtained white powder was identified by 1 H-NMR (400 MHz), and it was confirmed that this was 4-bromomethylphenylborate pinacol ester. 1 In the measurement of the 1 H-NMR spectrum, deuterated chloroform was used as a solvent and tetramethylsilane was used as an internal standard substance. The obtained data are shown below.
  • the obtained orange amorphous substance was identified by 1 H-NMR (400 MHz), and this was diethyl2-acetamide-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-). It was confirmed that it was 2-yl) benzyl) malonate.
  • deuterated chloroform was used as a solvent and tetramethylsilane was used as an internal standard substance. The obtained data are shown below.
  • the precipitate was separated by filtration, acetone was distilled off under reduced pressure, diluted with 50 mL of ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.40 g of a white powder of 4- (2-acetamide-3-ethoxy-2- (ethoxycarbonyl) -3-oxopropyl) phenylboronic acid. The yield was 99%.
  • the obtained white powder was identified by 1 H-NMR (400 MHz), and it was determined that this was 4- (2-acetamide-3-ethoxy-2- (ethoxycarbonyl) -3-oxopropyl) phenylboronic acid. confirmed. 1 In the measurement of the 1 H-NMR spectrum, deuterated chloroform + deuterated methanol was used as a solvent, and tetramethylsilane was used as an internal standard substance. The obtained data are shown below.
  • the obtained white powder was identified by 1 H-NMR (400 MHz), and it was confirmed that this was 2-acetamide-3- [4- (dihydroxyboryl) phenyl] propionic acid.
  • 1 In the measurement of the 1 H-NMR spectrum, deuterated methanol was used as the solvent and methanol was used as the internal standard substance. The obtained data are shown below.
  • the obtained white powder was identified by 1 H-NMR (400 MHz), and it was confirmed that this was (2S) -2-amino-3- [4- (dihydroxyboryl-10B) phenyl] propionic acid.
  • 2S 2-amino-3- [4- (dihydroxyboryl-10B) phenyl] propionic acid.
  • TSP sodium 3-trimethylsilylpropionate-d4
  • Example 1 (4- (2-Acetamide-3-ethoxy-2- (ethoxycarbonyl) -3-oxopropyl) phenyl)
  • boronic acid Under a nitrogen atmosphere, anhydrous tetrahydrofuran (2.0 mL) was added to diethyl 2-acetamide-2- (4-iodobenzyl) malonate (433 mg, 1.00 mmol) obtained in Reference Production Example 2 to prepare a solution (0.5 M). bottom.
  • An isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex (1.29 M tetrahydrofuran solution, 2.2 eq., 1.7 mL, 2.2 mmol) at ⁇ 20 ° C. was added dropwise to this solution.
  • the yield after using the boric acid ester is about 70%, and the boric acid ester is reacted with diethyl2-acetamido-2- (4-iodobenzyl) malonate in an equal amount or more.
  • the loss of the B atom used was suppressed, and it was confirmed that this was an excellent method. Further adjustment of the amount of boric acid ester can further suppress the loss of 10 B atoms.
  • Example 1 The 4- (2-acetamido-3-ethoxy-2- (ethoxycarbonyl) -3-oxopropyl) phenylboronic acid obtained in Example 1 was finally (2S) -2-amino-according to a conventional method. 3- [4- (Dihydroxyboronic) phenyl] propanoic acid can be obtained. Specifically, the same method as in Reference Production Example 1 can also be adopted.
  • Example 2 Production of (S)-(4- (3-tert-butoxy) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3-oxopropyl) phenyl) boronic acid Under a nitrogen atmosphere, tert-butyl (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4-iodophenyl) propanoate (6.71 g, 15.0 mmol) and anhydrous toluene / anhydrous tetrahydrofuran mixed solution ( 1 / 1,75 mL) was added.
  • Example 4 Production of (S)-(4- (2- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (tert-butoxy) -3-oxopropyl) phenyl) boronic acid Under a nitrogen atmosphere, anhydrous tetrahydrofuran (2.1 mL) was added to tert-butyl (S) -2- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (4-iodophenyl) propanoate (566 mg, 1.03 mmol). rice field.
  • Example 6 Comparing Example 6 and Comparative Example 2, it was confirmed that in Example 6 the reaction time was shorter and the yield was improved in both the halogen / magnesium exchange reaction and the boration reaction. The time-yield advantage of the technique was shown.
  • tributyl borate (1.84 g, 8.00 mmol) was added dropwise at the same temperature.
  • 3% hydrochloric acid (20 mL) was added dropwise so as not to exceed 10 ° C.
  • concentrated hydrochloric acid was added dropwise so as not to exceed 10 ° C. to adjust the pH to 1.
  • extraction by adding ethyl acetate (30 mLx2) the organic phase was washed with saturated brine (30 mL). This was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 9 The method of Example 9 had a high yield and good results.
  • the liquid was separated and the aqueous phase was extracted with methyl t-butyl ether (80 mL).
  • the organic phase and the MTBE phase obtained earlier were combined, water (100 mL) was added, and the pH was adjusted to 12.8 by adding an 8M aqueous sodium hydroxide solution while cooling in an ice bath.
  • the liquid was separated, and 3% hydrochloric acid was added to the obtained aqueous phase to adjust the pH to 10-11.
  • 1-butanol 60 mLx2
  • concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to about 3, and a solid was precipitated.
  • the solid could be efficiently stirred without precipitating during the exchange reaction, and the target product could be efficiently obtained with 58% as the standard of 10 B.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンとその中間体の製造方法を提供する。　式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わし、Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｒ１１は、Ｈ、又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ２１は、Ｈ、あるいは直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ３は、Ｈ又はＣＯＯＲ３１を表し、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基又はベンジル基を表し；Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル又はボロン酸アミドのいずれかを表わす；　式（Ｉ）で表される化合物が、金属ハロゲン化物の存在下において、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキルマグネシウムハロゲン化物と反応する第一工程；及び前記第一の工程で得られる化合物とホウ酸エステル又はホウ酸アミドとが反応する第二工程；が含まれる、製造方法を提供する。

Description

４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法
　本発明は、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法に関する。
　癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物を癌細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的に癌細胞を破壊する治療方法である。この治療方法では、１０Ｂを含むホウ素化合物を癌組織の細胞に選択的に蓄積させることが、治療効果を高める上で重要であるため、癌細胞に選択的に取り込まれるホウ素化合物を開発することが必要となる。
　ＢＮＣＴに用いる薬剤として基本骨格にホウ素原子又はホウ素原子団を導入したホウ素含有化合物が合成されている。実際の臨床で用いられている薬剤としては、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニン（Ｌ-ＢＰＡ）やメルカプトウンデカハイドロドデカボレート（ＢＳＨ）がある。４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンは、フェニルアラニンのミミックとしてアミノ酸トランスポーターの一種であるＬＡＴ１に取り込まれる。癌細胞ではＬＡＴ１の発現が亢進しているため、Ｌ－ＢＰＡが蓄積しやすく、その性質を利用して癌の治療に利用されている（たとえば、非特許文献１参照）。
　４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法としては、ボロノトルエンを原料に用いる方法が提案されている（特許文献１参照）。
特開２００８－２１４３１９号公報
Wongthai Pら、Cancer Sci．2015 Mar;106(3):279-86
　このようなホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含む４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法においては、ボロノトルエンを原料に用いる上記特許文献１の方法では、中間体やＬ－ＢＰＡまでの工程が多段階であることにより高価な１０Ｂをロスしたり、副産物が生じたりすることがある。従って、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含む４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造にあたって、原料や前駆体の製造方法の工夫により、１０Ｂを有する前駆体の収率を上げて副産物を少なくする余地があると考えられる。また、ホウ素原子としてホウ素（１1Ｂ）のみを含む４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造にあたっても、副産物を少なくする余地がある。
　本発明は、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの新たな製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの新たな合成法を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記製造方法を提供する。
［１］
　下記式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　　ここで、式（Ｉ）と式（ＩＩ）中、
　　Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わし、
　　Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｒ１１は、Ｈ、又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を表し、
　　Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ２１は、Ｈ、又は直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表し、
　　Ｒ３は、Ｈ又はＣＯＯＲ３１を表し、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基又はベンジル基を表す；
　Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル又はボロン酸アミドのいずれかを表わす；
　式（Ｉ）で表される化合物が、金属ハロゲン化物の存在下において、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキルマグネシウムハロゲン化物と反応する第一工程；及び
　前記第一の工程で得られる化合物とホウ酸エステル又はホウ酸アミドとが反応する第二工程；が含まれる、製造方法。
[２]
　前記金属ハロゲン化物が、塩化リチウムであり、前記アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウム塩化物又はsec-ブチルマグネシウム塩化物である、［１］に記載の製造方法。
[３]
　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
　前記Ｒ３は、ＣＯＯＲ３１であり、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基を表す
　［１］又は［２］に記載の製造方法。
[４]
　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
　前記Ｒ２は、ＣＯＯＨを表し、
　前記Ｒ３は、Ｈを表す
　[１]～[３]のいずれか１項に記載の製造方法。
［５］
　前記第一反応工程及び第二反応工程がいずれも、溶媒として、エーテル系溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種を使用する工程を含む、［１］～［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
［６］
　前記第一反応工程及び第二反応工程がいずれも、－７８℃から０℃の範囲の反応温度で行われる、［１］～［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
［７］
　式（Ｉ）で表される化合物に、金属ハロゲン化物・アルキルマグネシウムハロゲン化物の混合物とＢ（ＯＲ）３で表されるホウ酸エステル（Ｒは直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基、フェニル基、又はベンジル基）とを混合することで、前記第一工程と第二工程の反応を進める、［１］～［６］のいずれか１項に記載の製造方法。
［８］
　金属ハロゲン化物とアルキルマグネシウムハロゲン化物の混合物とホウ酸エステルとの量比が、当量比で、１：０．５～２である、［７］に記載の製造方法。
［９］
　［１］～［８］のいずれか１項の工程で得られた前記式（ＩＩ）の化合物を、さらに脱保護する工程を含む、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法。
　本発明の新規な製造方法は、特に、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造において、副産物を減少させ、その収率を上げることができる。
　本明細書において、不斉炭素を持つ化合物を表す場合には、特に示さない限り、当該化合物は、ラセミ体、Ｌ体、Ｄ体のいずれでも良いものとする。
　本明細書において、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニン又はその中間体（前駆体）がＢ原子を有する場合、特に示さない限り、Ｂ原子は、１０Ｂを含んでいる場合と１１Ｂのみからなる場合のいずれでも良いものとする。
　４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンを製造する代表的な既存の方法では、ボロノトルエンを原料に用いており、Ｂ付加が製造過程の始めの段階にあるため、特に、１１Ｂ原子のみならず、１０Ｂ原子を用いる場合、高価な１０Ｂをその後の製造過程でロスすることで、製造コストが上昇してしまう。さらに、前駆体を合成する際に、光を活性源として用いる光臭素化反応が含まれる。その臭素化反応の原料は溶媒に溶解せず、目的の化合物以外の副産物が生成され、全体の収率が下がってしまう問題がある。
[中間体（前駆体）の製造方法]
　本発明において、新規な４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法は、下記式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの中間体となる化合物を製造する工程を含む。本明細書において、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物を特に中間体又は前駆体と表すことがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　　ここで、式（Ｉ）と式（ＩＩ）中、
　　Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わし、
　　Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｒ１１は、Ｈ、アミノ基の保護基を表し、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を表し、
　　Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ２１は、Ｈ、又は直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表し、
　　Ｒ３は、Ｈ又はＣＯＯＲ３１を表し、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基又はベンジル基を表す；
　　Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル又はボロン酸アミドのいずれかを表わす；
　式（Ｉ）で表される化合物が、金属ハロゲン化物の存在下において、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキルマグネシウムハロゲン化物と反応する第一工程；及び
　前記第一の工程で得られる化合物とホウ酸エステル又はホウ酸アミドとが反応する第二工程。
　本発明の製造方法において、アミノ基の保護基とは、アミノ酸を保護するいずれの基でも良く、限定はされないが、好ましくは、アシル系保護基、アルキル保護基、又はカルバメート系保護基等である。ここで、アシル系保護基としては、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられ、アルキル保護基としては、ベンジル基等が挙げられ、カルバメート系保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。本発明において、より好ましくは、アシル系保護基又はカルバメート系保護基を用いる。
　本発明の製造方法において、ホウ酸エステル又はホウ酸アミドというときには、限定はされないが、好ましくは、Ｂ（ＯＲ）３、Ｂ（ＮＲ）３、Ｂ（ＯＲ）２（ＮＲ）、Ｂ（ＯＲ）（ＮＲ）２（Ｒは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基、フェニル基、又はベンジル基）で表される化合物を指す。さらに、このうち、特に好ましくは、Ｂ（ＯＲ）３で表される化合物が用いられる。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１～１０のいずれのアルキル基でも良いが、好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はブチル基などが挙げられる。
　上記式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、市販のアセトアミドマロン酸ジエチル等のアセトアミドマロン酸ジエステルを出発物質として合成することができる。例えば、エタノール等のアルコールやエーテル系溶媒、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒を溶媒に用いてリチウムやナトリウムなどで例示される金属アルコキシドを滴下し、アセトアミドマロン酸ジエステルのエノラートを調製する。次に、対応するハロゲン化ベンジルブロミド、例えば４－ヨードベンジルブロミド、４－ブロモベンジルブロミド、４－クロロベンジルブロミドなどを滴下しアルキル化反応させる。生成物は、例えば反応液のｐＨを中性付近に調整し、固体が析出した場合は濾過し減圧下乾燥することで得ることもできる。あるいは、粗生成物を抽出した後にカラムクロマトグラフィー等で精製して取得することもできる。
　上記式（Ｉ）で示される化合物のより具体的で好ましい製造方法の一例として、以下の方法が挙げられる。アセトアミドマロン酸ジエチルを出発物質して合成する。例えば、エタノール等のアルコールを加え、この溶液に室温下にて、ナトリウムエトキシドを滴下する。滴下終了後、３０分～１時間還流下攪拌し、氷浴下で冷却し、４－ヨードベンジルブロミド、４－ブロモベンジルブロミド、又は４－クロロベンジルブロミドなどのハロゲン化ベンジルブロミドを加え、さらに１時間～１０時間還流下反応させる。氷浴下で冷却し、ｐＨを６～７に調整し、析出する固体を濾過、洗浄し、減圧下乾燥させることで得ることができる。
　上述の通り、Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ３は、Ｈ又はＣＯＯＲ３１を表し、Ｒ２１は、Ｈ又は直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表す。この時のＲ２１又はＲ３１の「直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１～１０のいずれのアルキル基でも良い。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はブチル基などが挙げられる。
　本発明の製造方法において、Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル、又はボロン酸アミドの基のいずれかを表わすが、この定義におけるボロン酸エステル又はボロン酸アミドの基の例としては、Ｒ４の位置において、Ｂ（ＮＲ４１）２、又はＢ（ＯＲ４１）２のような鎖状構造を有する基、又は原子Ｂと共に、環状構造を有する基を表す。ここで、Ｒ４１は、直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基を表す。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基」というときには、上記と同様に、炭素数１～１０のいずれのアルキル基でも良い。好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。さらに、ここでいう環状構造では、かならずしもＯ原子のみが介在するものではなく、Ｎ原子が介在するものであってもよい。限定はされないが、例えば、ピナコール、２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール、Ｎ－メチルジエタノールアミン、１，８－ジアミノナフタレン、Ｎ－メチルイミノ二酢酸、１，１，１－トリスハイドロキシメチルエタン、及びカテコールからなる群より選択されるいずれかと原子Ｂとで構成されるエステル又はエステル類似体である。これらには、限定はされないが、例えば、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸ＭＩＤＡエステル、ボロン酸１，３－プロパンジオールエステル、ボロン酸ネオペンチルグリコールエステル、ボロン酸カテコールエステル、ボロン酸ピナンジオールエステル、ボロン酸ビスシクロヘキシルジオールエステル、ボロン酸ＭＰＭエステル、トリフルオロボレート塩、環状トリオールボレート塩、ジアミノナフタレンアミドとホウ素との環状体などが含まれる。
　このうち、Ｒ４は、特にボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、あるいは、鎖状又は環状構造のボロン酸エステルが好ましく、ボロン酸が最も好ましい。
　本発明の製造方法において、前記金属ハロゲン化物を構成する金属は、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどのアルカリ金属である。金属ハロゲン化物として、塩化リチウム、臭化リチウム及びヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム及びヨウ化ナトリウムのハロゲン化ナトリウム等が例示される。このうち、特に好ましくは、塩化リチウムが用いられる。
　本発明の製造方法において、前記アルキルマグネシウムハロゲン化物としては、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基を含むものであれば、特に限定はされない。ここで、「直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基」というときには、炭素数１～１０のいずれのアルキル基でも良いが、好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ８のアルキル基、より好ましくは、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ６のアルキル基である。これらの基としては、限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はブチル基などが挙げられる。アルキルマグネシウムハロゲン化物としては、メチルマグネシウム塩化物、エチルマグネシウム塩化物、ブチルマグネシウム塩化物（例えば、ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化物）、ヘキシルマグネシウム塩化物、イソプロピルマグネシウム塩化物、メチルマグネシウム臭化物、エチルマグネシウム臭化物、ブチルマグネシウム臭化物（ｓｅｃ－ブチルマグネシウム臭化物等）、又はヘキシルマグネシウム臭化物、イソプロピルマグネシウム臭化物等が好ましく用いられる。
　前記化合物中、限定はされないが、Ｘは、Ｂｒ又はＩで表わされる化合物であることが好ましい。
　前記Ｒ２は、ＣＯＯＨであり、前記Ｒ３は、Ｈであることが好ましい。さらに、前記Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１（但し、ここで、Ｒ２１は直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基）であり、前記Ｒ３は、Ｈであることも好ましい。
　前記第一反応工程及び第二反応工程がいずれも、溶媒として、エーテル系溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種を使用する工程を含むことが好ましい。溶媒として、エーテル系溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種を使用する工程であることがより好ましい。第一の工程と第二の工程で、異なる溶媒を使用しても良い。ここで、エーテル系溶媒としては、限定はされないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、グライム、ジグライム等が例示される。炭化水素系溶媒としては、限定はされないが、トルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が例示される。本発明において、特に好ましくは、テトラヒドロフラン又はトルエンが用いられ、これらを組み合わせて使用することもできる。
　前記第一反応工程及び第二反応工程がいずれも、－７８℃から０℃の範囲の反応温度で行われる。反応温度は、好ましくは、－６０℃～０℃の範囲、より好ましくは、－５０℃～－１０℃の範囲である。
　前記第一反応工程及び第二反応工程の反応時間は、それぞれ、１０分～７２時間であり、より好ましくは、２０分～６０時間であり、さらに好ましくは、３０分～４８時間である。また、第一反応工程と第二反応工程の間に間隔をおいても良い。
　式（Ｉ）で表される化合物に、金属ハロゲン化物・アルキルマグネシウムハロゲン化物とホウ酸エステルとを混合することで、前記第一工程と第二工程の反応を進めることができる。
　金属ハロゲン化物とアルキルマグネシウムハロゲン化物の混合物とＢ（ＯＲ）３との量比が、当量比で、好ましくは、１：０．５～２、より好ましくは、１：０．７～１．５さらに好ましくは、１：０．８～１．３とすることができる。
　上記のような工程で得られる前記式（ＩＩ）の粗生成物は、そのまま、又は任意に抽出、洗浄、精製工程に供され、次の脱保護の工程に供される。
　抽出、洗浄、精製工程は、典型的には、以下のような工程を含む。
　すなわち、前記式（ＩＩ）の粗生成物を含む反応生成物を、－７８℃以上の温度、好ましくは、室温（２０℃）前後とし、任意に、ｐＨ調節することができる。ｐＨ調節剤としては無機酸や有機酸が使用でき、無機酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが使用でき、有機酸ではクエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが例示される。ｐＨは、好ましくは１～５、より好ましくは１～３に調整されることが好ましい。
　反応混合物に有機溶媒を混合し、有機相を回収して洗浄することができる。ここで用いられる有機溶媒は、例えば、酢酸エチルなどのエステル系、メチルtert-ブチルエーテルなどのエーテル系、ケトン類、ハロゲン系溶媒等である。洗浄は、飽和食塩水等で行うことができる。
　これを乾燥させ、濾過して不純物を除去し、濾液を減圧濃縮することができる。もしくは反応混合物にアルコール類、エーテル系、ケトン類、非プロトン性極性溶媒、水、ハロゲン系溶媒等を加え固体を析出させ、濾過して取得することもできる。
　もしくは、有機相に水を加えて塩基性に調整して目的物を水相に移し、有機溶媒で水相を洗浄することもできる。ここで例示される有機溶媒は、例えば、酢酸エチルなどのエステル系、メチルtert-ブチルエーテルなどのエーテル系、１‐ブチルアルコールやイソブチルアルコールなどのアルコール系、ケトン類、ハロゲン系溶媒等である。次に水相を酸性にして固体を析出させ、目的物を取得することもできる。
　このようにして得られる粗生成物を洗浄することも可能である。ここで用いられる洗浄のための溶媒は、限定はされず、エーテル系、アルコール類、ハロゲン系、ケトン類、非プロトン性極性溶媒又は水等が例示される。
　このようにして得られる固体を乾燥させ、式（ＩＩ）で表される化合物を高い純度で得ることもできる。得られた固体を再結晶してさらに純度を高めることもできる。
　さらに得られた式（ＩＩ）で表される化合物を、脱保護して、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンを製造することができる。脱保護は、常法に従うが、例えば、加水分解や接触水素化、脱炭酸によって行うことができる。
　精製は、常法に従い、また、適宜改変し得る。
　特に化合物がラセミ体である場合には、そのまま用いることもできるし、例えば、ホウ素中性子捕捉療法に使用する為の好ましい化合物を得る為に、Ｌ体の光学純度を高めることもできる。
  Ｌ－４－ボロノフェニルアラニン誘導体の光学分割は公知の手法を適宜用いてもよいが、例えば、式（ＩＩ）で表される化合物から、加水分解工程、エステル化工程を経て、光学分割（αキモトリプシンなどを使用）する方法の他、式（ＩＩ）で表される化合物から、加水分解工程を経て、アシラーゼを使用する簡略した工程を含む簡略化した方法を採用することもできる。あるいは、式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ３は、Ｈである化合物であれば、アシラーゼ等を用いた工程を省略することが可能である。
  上記アシラーゼには、市販のアシラーゼが利用できる。
  また、上記アシラーゼを用いた光学分割処理は、反応温度は３０～６０℃の範囲、ｐＨは７．０～９．０の範囲で反応時間２４～６０時間で行うことができる。反応収率と不純物の抑制から、反応温度５０℃、ｐＨ８．０、反応時間４８時間でおこなうことが好ましい。
　本発明の新規な化合物の製造方法は、限定はされないが、このように、特に好ましくは、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法の工程に組み込まれて提供され、特には、１０Ｂを含む４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法の工程に組み込まれて提供される。
　本発明の方法を用いることによって、このような化合物は収率良く、かつ純度が高い良好な状態で得ることができる。特に、化合物が１０Ｂを含む場合、高価な１０Ｂのロスが低減でき、本発明の方法を好都合に使用することができる。
　本発明は、下記製造方法とその具体的態様に関する。
［１］
　下記式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　　ここで、式（Ｉ）と式（ＩＩ）中、
　　Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わし、
　　Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｒ１１は、Ｈ、又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を表し、
　　Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ２１は、Ｈ、又は直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表し、
　　Ｒ３は、Ｈ又はＣＯＯＲ３１を表し、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基又はベンジル基を表す；
　Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル又はボロン酸アミドのいずれかを表わす；
　式（Ｉ）で表される化合物が、金属ハロゲン化物の存在下において、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキルマグネシウムハロゲン化物と反応する第一工程；及び
　前記第一の工程で得られる化合物とホウ酸エステル又はホウ酸アミドとが反応する第二工程；が含まれる、製造方法。
[２]
　前記金属ハロゲン化物が、塩化リチウムであり、前記アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウム塩化物又はsec-ブチルマグネシウム塩化物である、［１］に記載の製造方法。
[３]
　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
　前記Ｒ３は、ＣＯＯＲ３１であり、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基を表す
　［１］又は［２］に記載の製造方法。
[４]
　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
　前記Ｒ３は、Ｈを表す
　［１］又は［２］に記載の製造方法。
[５]
　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
　Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ２１は、Ｈ、又はメチル基、エチル基、イソプロピル基、又はブチル基を表す、[１]～[４]のいずれかに記載の製造方法。
[６]
　前記Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）である、[１]～[５]のいずれか１項に記載の製造方法。
[７]
　前記Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｒ１１は、Ｈ、ブトキシカルボニル、又はベンジルを表し、Ｒ１２は、ブトキシカルボニル、又はベンジルを表す、[１]～[６]のいずれか１項に記載の製造方法。
[８]
　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
　前記Ｒ２は、ＣＯＯＨを表し、
　前記Ｒ３は、Ｈを表す、[１]～[７]のいずれかに記載の製造方法。
[９]
　前記第一反応工程及び第二反応工程がいずれも、溶媒として、エーテル系溶媒及び炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種を使用する工程を含む、［１］～［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
[１０]
　前記溶媒が、テトラヒドロフラン又はトルエン、又はこれらの組み合わせである、[９]に記載の製造方法。
［１１］
　前記第一反応工程及び第二反応工程がいずれも、－７８℃から０℃の範囲の反応温度で行われる、［１］～［１０］のいずれか１項に記載の製造方法。
［１２］
　式（Ｉ）で表される化合物に、金属ハロゲン化物・アルキルマグネシウムハロゲン化物の混合物とＢ（ＯＲ）３で表されるホウ酸エステル（Ｒは直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基、フェニル基、又はベンジル基）とを混合することで、前記第一工程と第二工程の反応を進める、［１］～［１１］のいずれか１項に記載の製造方法。
[１３]
　前記Ｂ（ＯＲ）３で表されるホウ酸エステルが、ホウ酸トリエチル又はホウ酸トリブチルである、［１］～［１２］のいずれか１項に記載の製造方法。
[１４]
　金属ハロゲン化物とアルキルマグネシウムハロゲン化物の混合物とホウ酸エステルとの量比が、当量比で、１：０．５～２である、［１２］又は[１３]に記載の製造方法。
[１５]
　前記式（ＩＩ）で表される化合物中のＢ原子が、１０Ｂを含む、[１]～[１４]のいずれか１項に記載の製造方法。
[１６]
　前記Ｂ（ＯＲ）３で表されるホウ酸エステルが、１０Ｂを含む、[１２]～[１４]のいずれか１項に記載の製造方法。
[１７]
　［１］～［１６］のいずれか１項の工程で得られた前記式（ＩＩ）の化合物を、さらに脱保護する工程を含む、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法。
　以下の実施例により、本発明をさらに詳述するが、かかる発明はこれに限定されるものではない。
　なお、下記実施例において、化合物の分析及び分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
　・ＮＭＲスペクトル：(JEOL RESONANCE／JNM-ECZ500R／500MHz（参考製造例２）（実施例２、４、７）（比較例２）)(日本電子社製／JNM-AL　Series　AL400／400MHz（比較例１、実施例１）)
　従来技術のボロノトルエンを原料に用いる方法として、比較例を示し、最終目的物であるＬ－ＢＰＡの製造に至る参考製造例１を示す。
（比較例１）
  （４－ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステルの合成）
  ピナコール１４．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と４－メチルフェニルホウ酸１６．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２４０ｍＬに溶かした溶液を９０℃で２時間加熱還流した。この溶液を２５℃に冷却して、ｎ－ヘキサン２４０ｍＬを加えて希釈した。次に臭素酸ナトリウム４０．６ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を水１３８ｍｌに溶かした溶液を加え、これに亜硫酸水素ナトリウム２８．８ｇ（２７６ｍｍｏｌ）の水溶液２７８ｍＬを内温３５℃以下に保つように１２分間かけて滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍＬを加えて分液し、有機相を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。粗生成物の白色粉末３２．８ｇを得た。得られた白色粉末をヘキサン５ｍＬに懸濁させて洗浄し、次いでろ別して減圧乾燥し、４－ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステルの白色粉末１８．５ｇを得た。収率は５２％であった。
  得られた白色粉末について、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが４－ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステルであることを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータを以下に示す。
・１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）。
  （ジエチル２－アセトアミド－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）マロネートの合成）
  ２０％ナトリウムエトキシド５．１０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をエタノール１９．５ｍＬで希釈した溶液に、アセトアミドマロン酸ジエチル３．０４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。次に４－ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル２．９７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱還流した。この溶液を２５℃に冷却して、３Ｎ塩酸を３．３ｍＬ加えた。減圧下でエタノールを留去したのち、酢酸エチル９５ｍＬで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、粗生成物のオレンジ色オイル４．６０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、ジエチル２－アセトアミド－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）マロネートのオレンジ色無定形物質３．４５ｇを得た。収率は８０％であった。
  得られたオレンジ色無定形物質について、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これがジエチル２－アセトアミド－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）マロネートであることを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータを以下に示す。
・１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）。
（参考製造例１）
（４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニルボロン酸の合成）
　得られたジエチル２－アセトアミド－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）マロネート０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍＬに溶かした溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム０．７４ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム０．２７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）及び水２０ｍＬを加え、２５℃で４８時間撹拌した。析出物をろ別し、減圧下でアセトンを留去した後、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去して、４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニルボロン酸の白色粉末０．４０ｇを得た。収率は９９％であった。
  得られた白色粉末について、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニルボロン酸であることを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム＋重メタノール、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータを以下に示す。
・１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．２１－４．３０（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）。
　（２－アセトアミド－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の合成）
　４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニルボロン酸２１．６ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液１７９ｍＬを８５．０－９１．０℃で４時間撹拌した。４３－５３℃に冷却し、３Ｎ塩酸９０ｍＬを加え、さらに８５．０－９０．０℃で１時間撹拌した。４５℃に冷却し、反応液を減圧濃縮した。残留物に水３２ｍＬを加えて２０℃で３０分間撹拌し、析出した結晶をろ過して、水２０ｍＬで洗浄した。結晶を４５℃で減圧乾燥し、２－アセトアミド－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の白色粉末１１．５ｇを得た。収率は７４．６％であった。
　得られた白色粉末について、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが２－アセトアミド－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸であることを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重メタノール、内部標準物質としてメタノールを用いた。得られたデータを以下に示す。
・１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，８．３０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，４．６４Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０，４．６４Ｈｚ）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
  （（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の合成）
  水酸化ナトリウム１．８４ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）を水５８ｍＬに溶かし、５０℃で２－アセトアミド－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸１１．５ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。この溶液に濃塩酸を加えてｐＨ８．０に調整し、次にアシラーゼ（天野エンザイム社製、アシラーゼ「アマノ」）０．５７５ｇを加えて撹拌した。濃塩酸を加えて反応液のｐＨ８．０を調整しながら，５０℃で４８時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し，濃塩酸を加えてｐＨ６．４に調整した。５℃で１時間静置したのち、水２３ｍＬを加えて希釈し，析出した結晶をろ過し，水２３ｍＬ、エタノール１２ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の白色粉末４．５４ｇを得た。収率は４７．５％であった。
  得られた白色粉末について、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル－１０Ｂ）フェニル］プロパン酸であることを確認した。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重水＋重塩酸、内部標準物質として３－トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム－ｄ４（ＴＳＰ）を用いた。得られたデータを以下に示す。
・１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ） δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
  さらに、得られた（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の光学純度はＨＰＬＣ分析により確認した。ＨＰＬＣの測定は、ＨＰＬＣカラムにダイセル化学工業社製ＣＲＯＷＮ  ＰＡＫ  ＣＲ（＋）（移動相：６０％ＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ＝１２／３０００、検出器波長：２２３ｎｍ、カラム温度：２５℃）を用いて分析した。（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸は９．７分付近の保持時間であるとき、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸は６．７分付近の保持時間に装置を調節し、得られた（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の分析を行った結果、６．７分付近にピークは観測されず、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上であることを確認した。
　この方法においては、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上の生成物が得られたものの、比較例１の方法で得られた化合物の製造では、Ｂ原子のロスが非常に大きいことが示された。
　次に、本発明の一実施態様として、参考製造例と実施例を示す。
（参考製造例２）
　ジエチル２－アセトアミド－２－（４－ヨードベンジル）マロネートの製造
　アセトアミドマロン酸ジエチル（１０．０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）にエタノール（７５ｍＬ）を加え溶液（０．６Ｍ）とした。この溶液に室温下ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液，１８．８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。滴下終了後、還流下４５分間攪拌した後、氷浴下で冷却し、４－ヨードベンジルブロミド（１５．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに還流下４時間反応させた。氷浴下で冷却し、２Ｎ塩酸を滴下してｐＨを６～７に調整し、析出した固体を濾過した。得た固体を水、ヘキサンで順次洗浄し、減圧下乾燥させることでジエチル２－アセトアミド－２－（４－ヨードベンジル）マロネート（１５．１ｇ，３４．９ｍｍｏｌ，７５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ　（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．２７（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２），３．５９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）．
（実施例１）
　（４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　窒素雰囲気下、参考製造例２で得られたジエチル２－アセトアミド－２－（４－ヨードベンジル）マロネート（４３３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え溶液（０．５Ｍ）とした。この溶液に、－２０℃下塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．２９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２．２ｅｑ．，１．７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温下３０分間攪拌後、－２０℃下ホウ酸トリエチル（１．３ｅｑ．，０．２２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。同温下、２１．５時間攪拌した後、室温下、１Ｍ塩酸を加えｐＨ３程度に調整した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を加え抽出した後、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これに無水硫酸ナトリウムを加え乾燥させ濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテル（約５０ｍＬ）を洗浄溶媒に用いてメンブレン濾過し、濾物を更にジイソプロピルエーテル（約５０ｍＬ）で洗浄した。得た固体を減圧乾燥させ、（４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（２５６ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９６（ｓ，２Ｈ，ＯＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．１５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２），３．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）．
　実施例の方法において、ホウ酸エステルを使用した後の収率は、７０％程度であり、ジエチル２－アセトアミド－２－（４－ヨードベンジル）マロネートにホウ酸エステルを等当量以上に反応させても（１．３当量）、使用したＢ原子のロスは抑えられており、優れた方法であることが確認できた。ホウ酸エステルの量のさらなる調整によって、１０Ｂ原子のロスをさらに抑制することもできる。
　実施例１で得られた４－（２－アセトアミド－３－エトキシ－２－（エトキシカルボニル）－３－オキソプロピル）フェニルボロン酸は、常法に従って、最終的に（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸を得ることができる。具体的には、参考製造例１と同様の方法を採用することもできる。
（実施例２）
　（S)-(4-(3-tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　窒素雰囲気下、tert-ブチル(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-ヨードフェニル)プロパノエート（６．７１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）に無水トルエン／無水テトラヒドロフラン混合溶液（１／１，７５ｍＬ）を加えた。この溶液に、－２０℃下塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液、２４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温下５時間攪拌後、ホウ酸トリブチル（３．８０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。１７時間攪拌後、３％塩酸を１０℃を超えないよう加えて反応を停止し、ｐＨ１程度に調整した。反応混合物を減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を加え抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これに無水硫酸ナトリウムを加え乾燥させ濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物（６．７４ｇ）は淡黄色油状物として得られ、そのまま次工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＨ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），１．３４（ｓ，１８Ｈ，ＣＨ３）．
（実施例３）
（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　実施例２で得られた（S)-(4-(3-tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)ボロン酸（６．７４ｇ）にイソプロピルアルコール水（１／４，３０ｍＬ）を加えた。この液に濃塩酸（１５．６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃下４時間攪拌後、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水相に水酸化ナトリウム水溶液を滴下して pH を６．２に調整し、固体を析出させた。濾過し、水（５０ｍＬ）、アセトン（５０ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下乾燥させ（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（２．３５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，７５％ for 2 steps，９８％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２）．
　実施例２のようにして得られた化合物を使用することにより、光学分割の工程を経ることなく、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸を高収率で得ることが可能となる。すなわち、アシラーゼのような酵素を用いることなく、最終的な光学活性体を得ることが可能である。また、ホウ酸トリブチルは１．１当量しか用いておらず、１０Ｂ原子のロスをさらに抑制することもできる。
（実施例４）
（S）－（４－（２－（ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（tert-ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　窒素雰囲気下、tert-ブチル（S）－２－（ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパノエート（５６６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）を加えた。この溶液に、－２０℃下塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．２９Ｍテトラヒドロフラン溶液, １．０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。同温下３０分攪拌後、ホウ酸トリブチル（１９５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間攪拌後、３％塩酸を１０℃を超えないよう加えて反応を停止し、ｐＨ５程度に調整した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を加え抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これに無水硫酸ナトリウムを加え乾燥させ濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１to１／２）により精製し、（S）－（４－（２－（ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（tert-ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（３９７ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ，８３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３），１．４２（ｓ，１８Ｈ，ＣＨ３）．
（実施例５）
（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　（S）－（４－（２－（ビス（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（tert-ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（５９０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）に室温下トリフルオロ酢酸（４．３４ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間攪拌後、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を留去した。トルエン（５０ｍＬ）を加えて更に減圧濃縮する操作を３回行い、トリフルオロ酢酸をほとんど留去した。得られた固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）を洗浄溶媒に用いて濾過し、５０℃下減圧乾燥することで（２Ｓ）－２－アミノ－３－［４－（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸のトリフルオロ酢酸塩（３５９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２）．
（比較例２）
（Ｓ）－（４－（３－（ベンジルオキシ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　窒素雰囲気下ビス(2-ジメチルアミノエチル)エーテル（３９４ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）を加え、次いで氷浴下塩化イソプロピルマグネシウム（０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．７ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。０－５℃に調整しながらベンジル（S）－２－（ジベンジルアミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパノエート（１．１５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、－２０℃に冷却し、ホウ酸トリエチル（４４９ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温して２４時間攪拌後、３％塩酸を加え反応を停止し、４％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え２回抽出した後、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過後、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、（Ｓ）－（４－（３－（ベンジルオキシ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（４９０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，５０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，２Ｈ，ＯＨ），７．４０－７．１２（ｍ，１９Ｈ，ＡｒＨ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），５．１５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），３．１１（ｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２）．
（実施例６）
（Ｓ）－（４－（３－（ベンジルオキシ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　窒素雰囲気下ベンジル（S）－２－（ジベンジルアミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパノエート（１．１２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ）を加えた。－２０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．２９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．９ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温下３０分攪拌後、ホウ酸トリエチル（４３６ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間攪拌後、３％塩酸を加え反応を停止し、４％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え２回抽出した後、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過後、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、（Ｓ）－（４－（３－（ベンジルオキシ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（７５０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，７９％）を無色油状物として得た。
　実施例６と比較例２とを比較すると、実施例６の方が、ハロゲン/マグネシウム交換反応、ホウ素化反応のいずれも反応時間が短い上に、収率も向上したことが確認され、実施例の技術の時間的収量的な優位性が示された。
（実施例７）
（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　窒素雰囲気下（S）－２－（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸（３．１３ｇ，８．００ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加えた。－３０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２５ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。４時間攪拌後、同温下ホウ酸トリブチル（１．８４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間攪拌後、３％塩酸（２０ｍＬ）を１０℃を超えないよう滴下した。次いで、濃塩酸を１０℃を超えないよう滴下して、ｐＨ１に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬx２）を加え抽出した後、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過後、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え固体を析出させた後、濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を得るとともに、濾液に固体の析出が確認され、さらに濾液を濾過した。この操作を２回行い、得られた固体を６０℃下減圧乾燥し、（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．８４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），１．３６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）．
　ホウ酸トリブチルを１．０当量にした場合においても７４％の収率で目的物が得られ、高価な１０Ｂをロスすることが極めて少ない状態が作り出せることを確認した。
（比較例３）
　窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％ oil suspension，１２１ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリブチル（２．０９ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）に（S）－２－（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸（１．１８ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下塩化tert-ブチルマグネシウム（０．８８Ｍテトラヒドロフラン溶液，２７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を２０℃を超えないよう１０分かけて滴下した。室温に昇温し、２４時間攪拌後、氷浴下３％塩酸を加えて反応を停止し、ｐＨ１にした。Tert-ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え２回抽出した後、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過後、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物の１Ｈ ＮＭＲ測定したところ、原料回収がほとんどであった。
（実施例８）
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ボロノフェニル）プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　実施例7で得られた（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．８４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）にアセトン水（１０／１，１２ｍＬ）を加えた。この懸濁液に濃塩酸（１．８６ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、５５℃に昇温した。１．５時間攪拌後、室温に冷却し、アセトンを減圧留去した。水（５９ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた水相に水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨを６．２に調整し、固体を析出させた。濾過後、水（５０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、６０℃下減圧乾燥させ、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ボロノフェニル）プロパン酸（１．１２ｇ，５．３６ｍｍｏｌ，９０％，純度＞９９％，＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。（２段階収率：６７％）
　保護基を脱保護することで(Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ボロノフェニル）プロパン酸を得ることができ、２段階の収率においても６７％であり、１０Ｂのロスを低減できつつ、純度、エナンチオマー過剰率ともに優れていることが確認できる。
（実施例９）
（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　窒素雰囲気下（S）－２－（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸（２．３５ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、１３０℃下減圧乾燥させた塩化リチウム（１．０２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を加えた。－３０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（０．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を３５分かけて滴下した。１６．５時間攪拌後、同温下ホウ酸トリブチル（２．０７ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間攪拌後、３％塩酸（２０ｍＬ）を１０℃を超えないよう滴下し、ｐＨ１に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬx２）を加え抽出した後、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過後、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え固体を析出させた後、濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を得るとともに、濾液に固体の析出が確認され、さらに濾液を濾過した。この操作を２回行い、得られた固体を６０℃下減圧乾燥し、（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．５７ｇ，５．０８ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
　実施例９の方法は、収率が高く、良好な結果であった。
(実施例１０)
（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　窒素雰囲気下（S）－２－（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸（１２．５ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）を溶液とした。この溶液を－３５℃下まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、９８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を４５分かけて－３０℃を超えないように滴下した。－３０℃下４時間攪拌後、同温下１０Ｂホウ酸トリブチル（７．３４ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌後、水（４０ｍＬ）を０℃を超えないよう滴下した。次いで濃塩酸（約１２ｍＬ）を１０℃を超えないよう滴下し、ｐＨ１に調整した。液を分離し、水相をメチルt－ブチルエーテル（８０ｍＬ）にて抽出した。先ほど得られた有機相とＭＴＢＥ相を合わせ、水（１００ｍＬ）を加え氷浴で冷却しながら、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．８とした。液を分離し、得られた水相に３％塩酸を加え、ｐＨ１０－１１に調整した。これに１－ブタノール（６０ｍＬｘ２）を加え洗浄した。洗浄後の水相を氷浴で冷却しながら濃塩酸を滴下してｐＨ３程度に調整し、固体を析出させた。濾過して水（適量）で洗浄後、wet晶を得た。イソプロパノール（４０ｍＬ）を加え７０℃まで昇温して完溶させ、水（１２０ｍＬ）を加えて冷却し再結晶した。濾過し、得られた固体を水（適量）で洗浄し、５０℃下減圧乾燥することで、（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５．７７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
　本手法では交換反応時に固体が析出することなく、効率よく攪拌することができ、１０Ｂを基準として５８％として目的物を効率よく得ることができた。
（比較例４）
（Ｓ）－３－（４－ボロノフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の製造
窒素雰囲気下（S）－２－（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－ヨードフェニル）プロパン酸（１２．５ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６４ｍＬ）を溶液とした。この溶液を－３５℃下まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、６４ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を４５分かけて－３０℃を超えないように滴下した。－３０℃下３時間攪拌していくことで固体が析出して固まり、攪拌が全くできない状況となった。
　比較例４の方法により反応を行うと、反応系中で固体の析出が起き、攪拌ができなくなった。

Claims (9)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　ここで、式（Ｉ）と式（ＩＩ）中、
    　　Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩを表わし、
    　　Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｒ１１は、Ｈ、又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を表し、
    　　Ｒ２は、ＣＯＯＲ２１を表し、Ｒ２１は、Ｈ、あるいは直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基又はベンジル基を表し、
    　　Ｒ３は、Ｈ又はＣＯＯＲ３１を表し、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキル基又はベンジル基を表す；
    　　Ｒ４は、ボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル又はボロン酸アミドのいずれかを表わす；
    　式（Ｉ）で表される化合物が、金属ハロゲン化物の存在下において、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０アルキルマグネシウムハロゲン化物と反応する第一工程；及び
    　前記第一の工程で得られる化合物とホウ酸エステル又はホウ酸アミドとが反応する第二工程；が含まれる、製造方法。
  2. 　前記金属ハロゲン化物が、塩化リチウムであり、前記アルキルマグネシウムハロゲン化物が、イソプロピルマグネシウム塩化物又はsec-ブチルマグネシウム塩化物である、請求項１記載の製造方法。
  3. 　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
    　前記Ｒ３は、ＣＯＯＲ３１であり、Ｒ３１は、直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基を表す
    　請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記Ｘは、Ｂｒ又はＩを表わし、
    　前記Ｒ２は、ＣＯＯＨを表し、
    　前記Ｒ３は、Ｈを表す
    　請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　前記第一工程及び第二工程がいずれも、溶媒として、エーテル系溶媒、及び炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種を使用する工程を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　前記第一工程及び第二工程がいずれも、－７８℃から０℃の範囲の反応温度で行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　式（Ｉ）で表される化合物に、金属ハロゲン化物・アルキルマグネシウムハロゲン化物と一般式Ｂ（ＯＲ）３のホウ酸エステル（Ｒは直鎖状又は分岐状のＣ１～Ｃ１０のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基）とを混合することで、前記第一工程と第二工程の反応を進めさせる、請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　金属ハロゲン化物とアルキルマグネシウムハロゲン化物の混合物とホウ酸エステルとの量比が、当量比で、１：０．５～２である、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　請求項１～８のいずれか１項の工程で得られた前記式（ＩＩ）の化合物を、さらに脱保護する工程を含む、４－ボロノ－Ｌ－フェニルアラニンの製造方法。
     
PCT/JP2021/040947 2020-11-13 2021-11-08 ４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法 Ceased WO2022102565A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020237009241A KR20230107791A (ko) 2020-11-13 2021-11-08 4-보로노-l-페닐알라닌 및 그 중간체의 제조 방법
EP21891811.8A EP4223762A4 (en) 2020-11-13 2021-11-08 PROCESS FOR PRODUCING 4-BORONO-L-PHENYLALANINE AND AN INTERMEDIATE THEREOF
AU2021377857A AU2021377857A1 (en) 2020-11-13 2021-11-08 Method for producing 4-borono-l-phenylalanine and intermediate thereof
CN202180062978.9A CN116113636A (zh) 2020-11-13 2021-11-08 4-硼-l-苯基丙氨酸及其中间体的制造方法
US18/252,305 US12612421B2 (en) 2020-11-13 2021-11-08 Method for producing 4-borono-L-phenylalanine and intermediate thereof
JP2022561897A JPWO2022102565A1 (ja) 2020-11-13 2021-11-08

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020189349 2020-11-13
JP2020-189349 2020-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022102565A1 true WO2022102565A1 (ja) 2022-05-19

Family

ID=81601285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/040947 Ceased WO2022102565A1 (ja) 2020-11-13 2021-11-08 ４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4223762A4 (ja)
JP (1) JPWO2022102565A1 (ja)
KR (1) KR20230107791A (ja)
CN (1) CN116113636A (ja)
AU (1) AU2021377857A1 (ja)
TW (1) TWI896809B (ja)
WO (1) WO2022102565A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115466279A (zh) * 2022-10-19 2022-12-13 重庆波克底科技开发有限责任公司 一种4-二羟10硼基-l-苯丙氨酸的制备方法
CN115925732A (zh) * 2022-12-16 2023-04-07 重庆高硼生物科技有限公司 4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008214319A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Stella Chemifa Corp フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2018525398A (ja) * 2015-08-14 2018-09-06 南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司Ｎｅｕｂｏｒｏｎ Ｍｅｄｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｌ−ｂｐａの調製方法
WO2019163738A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of 4-boronophenylalanine production

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2609396T3 (es) * 2013-10-28 2017-04-20 Taiwan Biotech Co., Ltd. Procedimiento para preparar 4-borono-L-fenilalanina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008214319A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Stella Chemifa Corp フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2018525398A (ja) * 2015-08-14 2018-09-06 南京中硼▲聯▼康医▲療▼科技有限公司Ｎｅｕｂｏｒｏｎ Ｍｅｄｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｌ−ｂｐａの調製方法
WO2019163738A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of 4-boronophenylalanine production

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "[Special Lecture] Development of Turbo Grignard Reagents ", REAGENTS-FUJI FILM WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, 1 June 2013 (2013-06-01), XP055931687, Retrieved from the Internet <URL:https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/siyaku-blog/010871.html> [retrieved on 20220615] *
KOPP FELIX, WUNDERLICH STEFAN, KNOCHEL PAUL: "Halogen–magnesium exchange on unprotected aromatic and heteroaromatic carboxylic acids", CHEMICAL COMMUNICATIONS, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, UK, no. 20, 1 January 2007 (2007-01-01), UK , pages 2075 - 2077, XP055779521, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/B618923G *
KRASOVSKIY A, KNOCHEL P: "A LICL-MEDIATED BR/MG EXCHANGE REACTION FOR THE PREPARATION OF FUNCTIONALIZED ARYL- AND HETEROARYLMAGNESIUM COMPOUNDS FROM ORGANIC BROMIDES", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, VERLAG CHEMIE, vol. 43, 21 June 2004 (2004-06-21), pages 3333 - 3336, XP002294441, ISSN: 1433-7851, DOI: 10.1002/anie.200454084 *
See also references of EP4223762A4
WONGTHAI P ET AL., CANCER SCI, vol. 106, no. 3, March 2015 (2015-03-01), pages 279 - 86

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115466279A (zh) * 2022-10-19 2022-12-13 重庆波克底科技开发有限责任公司 一种4-二羟10硼基-l-苯丙氨酸的制备方法
CN115925732A (zh) * 2022-12-16 2023-04-07 重庆高硼生物科技有限公司 4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI896809B (zh) 2025-09-11
KR20230107791A (ko) 2023-07-18
US20230416280A1 (en) 2023-12-28
EP4223762A4 (en) 2025-01-01
CN116113636A (zh) 2023-05-12
TW202229229A (zh) 2022-08-01
AU2021377857A1 (en) 2023-06-22
EP4223762A1 (en) 2023-08-09
JPWO2022102565A1 (ja) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3874306B2 (ja) （ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法
US20110275855A1 (en) Separation of an enantiomer mixture of (r)- and (s)-3-amino-1-butanol
WO2022102565A1 (ja) ４－ボロノ－ｌ－フェニルアラニン及びその中間体の製造方法
MX2008014759A (es) Sintesis del acido (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil hexanoico.
JPH0623150B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
WO2003042180A9 (en) Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester
US20100286442A1 (en) Novel method for preparing pregabalin
JP2008214319A (ja) フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法
US5817867A (en) Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intermediates for preparing taxanes
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
US12612421B2 (en) Method for producing 4-borono-L-phenylalanine and intermediate thereof
JP2021070660A (ja) 光学活性な２−ピロリドン化合物の製造方法
JP7662640B2 (ja) 光学活性な化合物の製造方法
CA2184500A1 (en) Synthesis of compounds with predetermined chirality
JPH08109158A (ja) 光学活性ｌ−アミノ酸の製法及び新規の光学活性ｌ−アミノ酸
JP2016183132A (ja) シクロヘキサンジカルボン酸モノエステル化合物の製造方法
CN111556861A (zh) 茉莉酸酯化合物的制备方法
HK40088032A (zh) 4-硼-l-苯基丙氨酸及其中间体的制造方法
EP1078919B1 (en) Synthesis of alpha-amino-alpha&#39;,alpha&#39;-dihaloketones and process for the preparation of beta)-amino acid derivatives by the use of the same
JP2825608B2 (ja) 光学活性トレオ―３―アミノ―２―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法
JP4829418B2 (ja) 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法
JP2546067B2 (ja) メタンジホスホン酸化合物の製造方法
JPH1160543A (ja) １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21891811

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022561897

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18252305

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021891811

Country of ref document: EP

Effective date: 20230503

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021377857

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20211108

Kind code of ref document: A