WO2022145459A1 - Ｎｒｆ２活性化化合物 - Google Patents

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WO2022145459A1
WO2022145459A1 PCT/JP2021/048868 JP2021048868W WO2022145459A1 WO 2022145459 A1 WO2022145459 A1 WO 2022145459A1 JP 2021048868 W JP2021048868 W JP 2021048868W WO 2022145459 A1 WO2022145459 A1 WO 2022145459A1
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solvent
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知世 宮辺
慎之介 町田
有加 大羽
正樹 掛樋
岐 今田
毅 中嶋
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
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    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to Nrf2 activating compounds and the like.
  • Nrf2 (NF-E2-related factor 2) is a transcription factor that promotes the expression of oxidative stress protection genes. Nrf2 is ubiquitinated by interaction with Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) and undergoes degradation in the proteasome. Therefore, inhibition of the interaction between Nrf2 and Keap1 promotes the translocation of Nrf2 into the nucleus, and can activate the expression of the oxidative stress defense gene.
  • the Nrf2 activator is used for multiple sclerosis, psoriasis, diabetic nephropathy, etc. in the systemic area, and the Nrf2 activator is used for dry eye, diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, glaucoma, etc. in the ophthalmic area. It is expected as a therapeutic drug for various diseases.
  • Patent Document 1 discloses an Nrf2 activator mainly for the treatment of COPD (chronic obstructive pulmonary disease).
  • An object of the present invention is to provide a compound having an Nrf2 activating action.
  • the present inventor defines a compound represented by the general formula (I) described later or a carbon atom represented by * in the formula of the general formula (II) described later as an asymmetric carbon atom. It was found that among the two groups of diastereomers, the compounds of the lower polarity group, their salts, and their solvates have Nrf2 activating activity. As a result of further research based on this finding, the present invention was completed.
  • the present invention includes the following aspects.
  • R 1 indicates an alkyl group.
  • R 2 indicates an optionally substituted thienyl group.
  • R 6 indicates an alkyl group that may be substituted.
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are the same or different and indicate CH or N (provided that N is one or less).
  • Z represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 1a and R 1b represent an alkyl group.
  • R 2 indicates an optionally substituted thienyl group.
  • R 6 indicates an alkyl group that may be substituted.
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are the same or different and indicate CH or N (provided that N is one or less).
  • Z represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, a salt thereof, or a solvate thereof, wherein the substituent which may be present on the thienyl group contains an electron-withdrawing group.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 4, a salt thereof, or a solvate thereof, wherein the substituent that the thienyl group may have includes an acetyl group, a sulfamoyl group, a cyano group, or a cycloalkanecarbonyl. ..
  • R 3 represents an acetyl group, a sulfamoyl group, a cyano group or a cycloalkane carbonyl.
  • Y represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or an alkoxy group.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 5, a salt thereof, or a solvate thereof, which is a group represented by.
  • Item 7 The compound according to Item 6, a salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 3 is an acetyl group.
  • Item 8. The compound according to Item 6 or 7, a salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen atoms or alkyl groups.
  • R 2 is a general formula (R2Aa):
  • R 3 indicates an acetyl group.
  • Y represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or an alkoxy group.
  • the R 4 is a hydrogen atom
  • the R 5 is an alkyl group and is
  • the R 6 is an ethyl group that may be substituted, and is an ethyl group.
  • the R 7 is a hydroxy group,
  • the A 1 , the A 2 , and the A 4 are all CH, the A 3 is CH or N, and the Z is a hydrogen atom.
  • Item 2 The compound according to any one of Items 1 to 8, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Item 9a Compounds described in any of the following, salts thereof, or solvates thereof: (2R, 3S) -3- (5-Acetylthiophene-2-yl) -3- (3- ⁇ [(R) -4-ethyl-1,1-dioxide-3,4-dihydro-2H-benzo [ b] [1,4,5] Oxathiazepine-2-yl] Methyl ⁇ -4-methylphenyl) -2-methylpropanoic acid (Compound A1), (2R, 3S) -3- (5-Acetylthiophene-2-yl) -3- (3- ⁇ [(R) -4-ethyl-1,1-dioxide-3,4-dihydro-2H-pyrido] 4,3-b] [1,4,5] Oxatiazepine-2-yl] Methyl ⁇ -4-Methylphenyl) -2-Methylpropanoic acid (Compound B1),
  • Item 10 A pharmaceutical agent containing at least one selected from the group consisting of the compound according to any one of Items 1 to 9, 9a, and 9b, a salt thereof, and a solvate thereof.
  • Item 11 The pharmaceutical agent according to Item 10, which is an Nrf2 (NF-E2-related factor 2) activator.
  • Item 12. The pharmaceutical product according to Item 10 or 11, which is a topically administered preparation.
  • Item 13 The pharmaceutical product according to any one of Items 10 to 12, which is an ophthalmic preparation.
  • Item 14 The pharmaceutical product according to Item 10 or 11, which is a parenteral administration preparation.
  • Item 15. The pharmaceutical product according to Item 10, 11, or 14, which is an intravenously administered preparation.
  • Item 16 The drug according to any one of Items 10 to 15, which is a drug for preventing or treating brain disease, lung disease, dermatological disease, otolaryngology disease, renal disease or ophthalmic disease.
  • Nrf2 is involved, comprising administering to the patient at least one selected from the group consisting of the compounds according to any one of Items 1-9, 9a, and 9b, salts thereof, and solvates thereof. How to prevent or treat the disease.
  • Item 17a The preventive or therapeutic method according to Item 17, wherein the patient is a patient having a disease associated with Nrf2.
  • Item 17b The preventive or therapeutic method according to Item 17 or Item 17a, wherein the disease is a brain disease, a lung disease, a dermatological disease, an otolaryngological disease, a renal disease or an ophthalmic disease.
  • Item 18 At least one substance selected from the group consisting of the compounds according to any one of Items 1 to 9, 9a, and 9b, salts thereof, and solvates thereof for use as pharmaceuticals.
  • Item 19 At least one selected from the group consisting of the compounds according to any one of Items 1 to 9, 9a, and 9b, salts thereof, and solvates thereof for use in the prevention or treatment of diseases involving Nrf2. Seed substance.
  • Item 19a The substance for use according to Item 19, wherein the disease is a brain disease, a lung disease, a dermatological disease, an otolaryngological disease, a renal disease or an ophthalmic disease.
  • Item 20 Use of at least one substance selected from the group consisting of the compounds according to any one of Items 1 to 9, 9a and 9b, salts thereof, and solvates thereof for the production of pharmaceuticals.
  • Item 20a Item 2. The use according to Item 20, wherein the drug is an Nrf2 (NF-E2-related factor 2) activator.
  • Item 20b Item 20 or Item 20a, wherein the drug is a drug for preventing or treating brain disease, lung disease, dermatological disease, otolaryngology disease, renal disease or ophthalmic disease.
  • a compound having an Nrf2 activating action it is possible to provide a compound having an Nrf2 activating action, a salt thereof, and a solvate thereof.
  • the ORTEP diagram of the crystal structure of compound A1 is shown.
  • the most stable conformation of the anti form of the compound of Example 1 and Reference Example 219 is shown.
  • the most stable conformation of the syn type of the compounds of Example 1 and Reference Example 219 is shown.
  • the present invention relates to a compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 , R 1a , R 1b > R 1 indicates an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R 1 includes both linear and branched (preferably linear) chains.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and even more preferably 1.
  • Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group and the like.
  • R 1a and R 1 b indicate an alkyl group.
  • R 1a or R 1b is similar to the alkyl group represented by R 1 .
  • R 1a and R 1b are usually the same.
  • both R 1a and R 1b are methyl groups.
  • Examples of the thienyl group include 2-thienyl group, 3-thienyl group and the like, and preferably 2-thienyl group.
  • Substituents that the thienyl group may have include, for example, an acyl group such as an acetyl group and a cycloalkanecarbonyl group, a sulfamoyl group, a cyano group, and -R 21 -NR 22 R 23 (R 21 is a single bond, a carbonyl group).
  • an alkylene group; R 22 and R 23 are the same or different, hydrogen atoms, optionally substituted alkyl groups or R 22 and R 23 are bonded to each other to form an alkylene group with adjacent nitrogen atoms. A ring is formed.
  • An alkoxy group, a halogen atom, an alkyl group and the like can be mentioned.
  • the position of the substituent is not particularly limited, and is, for example, any of the ring-constituting atoms (carbon atom and sulfur atom) on the thiophene ring, preferably a carbon atom on the thiophene ring.
  • the number of the substituents is not particularly limited, and is, for example, 0 to 4, preferably 0 to 2, and more preferably 1 to 2.
  • the acyl group as a substituent that the thienyl group may have is not particularly limited as long as it is a group in which the hydroxy group is removed from the carboxylic acid, but -CO-R 24 (R 24 is an alkyl group) is preferable. Alternatively, it is a group represented by a cycloalkyl group (preferably an alkyl group).
  • the alkyl group represented by R 24 includes both linear and branched (preferably linear) chains.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group and n. -Hexyl group, 3-methylpentyl group and the like can be mentioned.
  • the carbon number of the cycloalkyl group represented by R 24 is not particularly limited, but is, for example, 3 to 8, preferably 3 to 6, more preferably 3 to 4, and even more preferably 3.
  • the acyl group as the substituent include an acetyl group, a cycloalkanecarbonyl group and the like, and particularly preferably an acetyl group from the viewpoint of Nrf2 activating action.
  • R 21 constituting -R 21 -NR 22 R 23 as a substituent that the thienyl group may have indicates a single bond, a carbonyl group or an alkylene group (preferably a carbonyl group).
  • the alkylene group represented by R 21 includes both linear and branched (preferably straight chain) groups.
  • the number of carbon atoms of the alkylene group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • Specific examples of the alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group and the like.
  • R 22 and R 23 constituting -R 21 -NR 22 R 23 as the above substituents are the same or different, and hydrogen atoms, optionally substituted alkyl groups or R 22 and R 23 are bonded to each other and alkylene.
  • Form a group to form a ring with adjacent nitrogen atoms preferably R 22 and R 23 are the same or different, hydrogen or alkyl groups, more preferably one of R 22 and R 23 is a hydrogen atom.
  • the other is an alkyl group, more preferably both R 22 and R 23 are hydrogen atoms).
  • the alkyl group represented by R 22 or R 23 includes both linear and branched (preferably linear).
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group and n. -Hexyl group, 3-methylpentyl group and the like can be mentioned.
  • substituent that the alkyl group may have include an alkoxy group.
  • the alkoxy group includes either linear or branched (preferably linear).
  • the number of carbon atoms of the alkoxy group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and the like.
  • the alkoxy group as a substituent that the thienyl group may have includes either a linear group or a branched chain (preferably linear).
  • the number of carbon atoms of the alkoxy group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and the like.
  • halogen atom as the substituent that the thienyl group may have include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and the like, and more preferably. Fluorine atom can be mentioned.
  • the alkyl group as a substituent that the thienyl group may have includes either a linear group or a branched chain (preferably linear).
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and even more preferably 1.
  • Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group and the like.
  • the substituent that the thienyl group may have comprises an electron-withdrawing group (ie, if there is one substituent, the substituent is an electron-withdrawing group.
  • the substituent that the thienyl group may have is an acyl group, a sulfamoyl group, or a cyano group ( More preferably, it contains an acetyl group, a sulfamoyl group, a cyano group, or a cycloalcancarbonyl group, particularly preferably an acetyl group from the viewpoint of Nrf2 activating action (that is, if there is one substituent, the substituents are these.
  • the number of substituents of the heterocyclic-derived group is preferably 0 to 2 (preferably 1 to 2), and when the number of the substituents is 2 or more, at least the substituents are present.
  • One is an alkyl group, a halogen atom or an alkoxy group (preferably an alkoxy group).
  • R 2 is preferably the general formula (R2A) :.
  • Y represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or an alkoxy group.
  • R 3 indicates an acyl group, a hydrogen atom, a sulfamoyl group, a cyano group, or -R 21 -NR 22 R 23 .
  • Examples thereof include groups represented by, and more preferably the general formula (R2Aa) or (R2Ab) :.
  • R 3 examples include an acyl group (preferably ⁇ CO-R 24 (R 24 indicates an alkyl group or a cycloalkyl group)), a sulfamoyl group, a cyano group and the like, and more preferably an acetyl group and a sulfamoyl group. , Cyano group, cycloalkanecarbonyl group and the like, and particularly preferably an acetyl group from the viewpoint of Nrf2 activating action.
  • R 24 indicates an alkyl group or a cycloalkyl group
  • the alkyl group represented by R 4 or R 5 includes both linear and branched (preferably linear).
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 4, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and even more preferably 1.
  • Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group and the like.
  • Examples of the substituent that the alkyl group represented by R 4 or R 5 may have include a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the number of the substituents is not particularly limited, and is, for example, 0 to 3, preferably 0.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen atoms or alkyl groups, more preferably one of R 4 and R 5 is an alkyl group and the other. It is a hydrogen atom, more preferably R 4 is a hydrogen atom and R 5 is an alkyl group.
  • R 6 > R 6 indicates an alkyl group that may be substituted.
  • the alkyl group represented by R 6 includes both linear and branched (preferably linear) chains.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 2.
  • Specific examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group and n. -Hexyl group, 3-methylpentyl group and the like can be mentioned.
  • Substituents that the alkyl group represented by R 6 may have include, for example, hydroxyl groups, alkoxy groups, arylalkoxy groups, aryloxy groups, -NR 61 R 62 (R 61 and R 62 are the same or different, It indicates a hydrogen atom or an alkyl group.) And the like.
  • the position of the substituent is not particularly limited, but in one aspect of the present invention, it is preferably the terminal of the alkyl group.
  • the number of the above-mentioned substituents is not particularly limited, and is, for example, 0 to 3, preferably 0 to 1.
  • the alkoxy group as the substituent includes either a linear group or a branched chain (preferably a linear group).
  • the number of carbon atoms of the alkoxy group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group and the like.
  • the arylalkoxy group as the substituent is not particularly limited as long as it is the alkoxy group substituted with the aryl group.
  • the number of carbon atoms of the aryl group is not particularly limited, but is, for example, 6 to 14, preferably 6 to 8.
  • Specific examples of such an aryl group include, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a pentarenyl group, an indenyl group, an anthryl group, a tetrasenyl group, a pentasenyl group, a pyrenyl group, a peryleneyl group, a fluorenyl group, a phenanthryl group and the like.
  • a phenyl group or the like is particularly preferable.
  • the substitution position of the aryl group in the alkoxy group is not particularly limited, but in one aspect of the present invention, it is preferably the terminal of the alkoxy group.
  • Examples of the arylalkoxy group include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
  • the number of carbon atoms of the aryloxy group as the above-mentioned substituent is not particularly limited, but is, for example, 6 to 14, preferably 6 to 8.
  • Specific examples of the aryl group constituting the aryloxy group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a pentarenyl group, an indenyl group, an anthranyl group, a tetrasenyl group, a pentasenyl group, a pyrenyl group, a perylenyl group and a fluorenyl group. Examples thereof include a phenanthryl group, and particularly preferably a phenyl group and the like.
  • Examples of the aryloxy group include a phenyloxy group and the like.
  • R 61 and R 62 constituting -NR 61 R 62 as the above-mentioned substituents are the same or different, and indicate a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R 61 or R 62 includes both linear and branched (preferably linear).
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is not particularly limited, but is, for example, 1 to 8, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 2.
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group and n.
  • -Hexyl group, 3-methylpentyl group and the like can be mentioned.
  • R 6 is preferably an alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, an alkoxy group or an arylalkoxy group, and more preferably substituted with an arylalkoxy group. It is an alkyl group, more preferably an alkyl group.
  • the three-dimensional arrangement of R 6 is not particularly limited, and the three-dimensional arrangement p:
  • the configuration of R 6 is configuration p.
  • a hydrolyzable group is a group in which an ester bond formed together with a carbonyl group adjacent to R 7 is hydrolyzed (preferably under physiological conditions or hydrolyzed by an enzyme such as esterase) to form a hydroxy group.
  • a hydrolyzable group is a group (-O-R x (R x is an arbitrary substituent)) in which an ester bond is formed together with a carbonyl group adjacent to R 7 , and specific examples thereof include an alkoxy group and an aryl.
  • Oxy group (aryl group-O-), arylalkoxy group (alkoxy group substituted with aryl group), alkylaryloxy group (aryloxy group substituted with alkyl group), aralkyloxy group (substituted with aryl group) (Ekoxy group substituted with an alkoxy group), an alkoxyalkoxy group (alkoxy group substituted with an alkoxy group), an acyloxy group, an acyloxyalkoxy group (alkoxy group substituted with an acyloxy group) and the like.
  • hydrocarbon group in the definition of R 71 and R 72 is not particularly limited, and typically includes an alkyl group, an aryl group and the like.
  • R 7 is preferably a hydroxy group.
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 > A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are the same or different and indicate CH or N (provided that N is one or less).
  • a 1 or A 3 is preferably N, and more preferably A 3 is N.
  • a 1 , A 2 and A 4 are all CH and A 3 is CH or N.
  • Z> Z represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • halogen atom represented by Z examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and the like, and more preferably a fluorine atom.
  • Z When Z is a halogen atom, its bond position may be any of A 1 , A 2 , A 3 and A 4 , for example A 4 .
  • Z is preferably a hydrogen atom.
  • the compound of the general formula (II) is the compound having the lower polarity among the two diastereomers having the carbon atom represented by * in the formula of the general formula (II) as an asymmetric carbon atom.
  • the two diastereomers whose carbon atom represented by * in the formula is an asymmetric carbon atom are, that is, the molecular configuration of R 2 is the molecular configuration a :.
  • the diastereomer (diaastereomer a) and the molecular configuration of R 2 are the molecular configurations b:
  • diastereomers b There are two diastereomers (diaastereomers b).
  • the diastereomer p (the molecular configuration of R 6 is the above-mentioned molecular configuration p) and the diastereomer p in which the other carbon atoms in the general formula (II) are asymmetric carbon atoms are used.
  • the diastereomer q (the molecular configuration of R 6 is the above molecular configuration q) is included.
  • the diastereomer in which the molecular configuration of R 2 is the molecular configuration a and the molecular configuration of R 6 is the molecular configuration p is referred to as a diastereomer ap, and the others are similarly described.
  • the diastereomer a includes the diastereomer ap and the diastereomer aq
  • the diastereomer b includes the diastereomer bp and the diastereomer bq.
  • the "compound of the two diastereomers with the lower polarity" is when the molecular configuration of R 6 is fixed (that is, when the molecular configuration of R 6 is fixed to the molecular configuration p or the molecular configuration q).
  • the one with the lower polarity specifically, the compound with the lower polarity of the diastereomers ap and the diastereomers bp, and the diastereomers aq and the diastereomers. It means the compound with the lower polarity in the mar bq.
  • the compound of the general formula (II) is preferably an asymmetric carbon atom represented by * in the formula of the general formula (II), particularly from the viewpoint that the compound has lower cytotoxicity.
  • Two diastereomers (two diastereomers ap and diastereomer bp, or two diastereomers aq and diastereomers bq) when the configuration of R 6 as an atom is fixed
  • the compound that is first eluted when the isomer mixture containing it is column-separated (column type: CHIRAL ART Cellulose-SC, elution solvent: n-hexane / ethanol / trifluoroacetic acid 40/60 / 0.1 mixed solvent).
  • this column separation is performed under the following conditions: flow velocity: 2.35 mL / min, temperature: ambient, detection wavelength: UV at 293 nm, injection volume: 18 mg (13 mg / mL), system. : Prominence (Shimadzu).
  • R 1a , R 1b , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as above. ] Can be mentioned.
  • R 2 is the general formula (R2Aa):
  • R 3 indicates an acetyl group.
  • Y represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom or an alkoxy group.
  • the R 4 is a hydrogen atom
  • the R 5 is an alkyl group and is
  • the R 6 is an ethyl group that may be substituted, and is an ethyl group.
  • the R 7 is a hydroxy group,
  • the A 1 , the A 2 , and the A 4 are all CH, the A 3 is CH or N, and the Z is a hydrogen atom. Is preferable.
  • the salt of the compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • an acidic salt or a basic salt can be adopted.
  • acidic salts are inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate; acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malic acid.
  • basic salts include organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates and paratoluenesulfonates; and alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; as well as calcium salts and magnesium.
  • Alkaline earth metal salts such as salts; Salts with ammonia; Morphorin, piperidine, pyrrolidine, monoalkylamine, dialkylamine, trialkylamine, mono (hydroxyalkyl) amine, di (hydroxyalkyl) amine, tri (hydroxyalkyl) Examples thereof include salts with organic amines such as amines.
  • the solvate of the compound is not particularly limited.
  • the solvent constituting the solvent field include water, a pharmaceutically acceptable organic solvent (for example, ethanol, glycerol, acetic acid, etc.) and the like.
  • the compound of the present invention can be produced by various methods.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown in Scheme 1 below or a method similar thereto.
  • step a the synthetic intermediate 2 and the synthetic intermediate 3 are reacted in the presence of a catalyst and a base to produce the synthetic intermediate 4.
  • the synthetic intermediate 3 can be used, for example 1-5 equivalents, preferably 1.2-3 equivalents, and the catalyst can be used, for example 0.05-0.5 equivalents, preferably 0.05-0.2 equivalents, relative to the synthetic intermediate 2.
  • the catalyst include rhodium complexes, preferably [RhCl (cod)] 2 and the like.
  • the base examples include N, N-dicyclohexylmethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like, and triethylamine is preferable.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like, and 1,4-dioxane is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 100 ° C.
  • step b the synthetic intermediate 4 is reacted with iodomethane in the presence of a base to produce the synthetic intermediate 5.
  • Lithium diisopropylamide can be used, for example, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.8 equivalents, and iodomethane can be used, for example, 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 15 equivalents, relative to the synthetic intermediate 4.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually ⁇ 78 ° C to 40 ° C, preferably ⁇ 78 ° C to 25 ° C.
  • step c the acetal of synthetic intermediate 5 is deprotected.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and methanol or tetrahydrofuran can be preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 100 ° C.
  • the compound of the present invention is produced by a hydrolysis reaction of Synthetic Intermediate 4 or an ester equivalent thereto.
  • 5 to 20 equivalents, preferably 10 to 20 equivalents of the base can be used with respect to the synthetic intermediate 4.
  • the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and preferred examples include sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like, and preferred examples include methanol and tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 140 ° C.
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, according to the method shown in Scheme 2 below or a method similar thereto.
  • synthetic intermediate 8 is produced from synthetic intermediate 6 and synthetic intermediate 7.
  • synthetic intermediate 6 for example, 1 to 1.5 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, and n-butyllithium, for example, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents can be used with respect to the synthetic intermediate 6.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 10 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually -80 ° C to 25 ° C, preferably ⁇ 78 ° C to 25 ° C.
  • step f synthetic intermediate 9 is produced from synthetic intermediate 8.
  • Trichloro acetonitrile can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, for example 0.01 to 0.1, relative to the synthetic intermediate 8.
  • Equivalents, preferably 0.01 to 0.05 equivalents can be used, for example 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2.5 equivalents, and bis (trifluoromethanesulfonyl) imide, for example 0.01 to 0.1.
  • Equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent can be used.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, and acetonitrile can be preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 25 ° C, preferably 10 ° C to 25 ° C.
  • step g synthetic intermediate 10 is produced from synthetic intermediate 9.
  • synthetic intermediate 9 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2.5 equivalents.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include a mixed solvent of dichloromethane and water.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 25 ° C, preferably 10 ° C to 25 ° C.
  • synthetic intermediate 12 is produced from synthetic intermediate 10 and synthetic intermediate 11.
  • the synthetic intermediate 11 can be used, for example, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents
  • triphenylphosphine can be used, for example, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • diethylazodicarboxylate can be used, for example, in an amount of 1 to 1.5 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, diisopropylazodicarboxylate, cyanomethylenetributylphosphorane and the like can also be used.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide and the like, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 8 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
  • the synthetic intermediates 2, synthetic intermediates 6, and synthetic intermediates 11 of Shcheme 1-2 are known methods, for example, the methods described in Patent Document 1 (WO2015 / 092713), WO2016 / 202253, or similar methods. For example, it can be manufactured according to Scheme 3 below.
  • step i the synthetic intermediate 14 is produced by the amination reaction of the synthetic intermediate 13.
  • An excess amount of aqueous ammonia is used for the synthetic intermediate 13.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 18 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • step j the synthetic intermediate 14 and the synthetic intermediate 15 are reacted to produce the synthetic intermediate 11 via the synthetic intermediate 16.
  • the synthetic intermediate 14 and the synthetic intermediate 15 are reacted in the presence of a base.
  • the base can be used, for example, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents
  • the synthetic intermediate 15 can be used, for example, 0.8 to 1.5 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents, relative to the synthetic intermediate 14.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate and the like, and preferably potassium carbonate can be mentioned.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include a mixed solvent of organic solvent such as tetrahydrofuran and dimethylformamide and water, and preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran and water. ..
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • the synthetic intermediate 11 is produced from the synthetic intermediate 16 in the presence of a base.
  • a base for example, 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of the base can be used with respect to the synthetic intermediate 16.
  • the base include potassium tert-butoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide and the like, and preferably potassium tert-butoxide.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • the synthetic intermediate 18 is produced by the reduction reaction of the synthetic intermediate 17.
  • 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of the reducing agent can be used with respect to the synthetic intermediate 17.
  • the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex and borane-dimethyl sulfide complex.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 40 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • step l the synthetic intermediate 19 and bispinacolat diboron are reacted in the presence of a base and a catalyst to produce the synthetic intermediate 2.
  • the base can be used, for example 1-3 equivalents, preferably 1-2.5 equivalents
  • the catalyst can be used, for example 0.05-0.1 equivalents, preferably 0.05-0.08 equivalents, bispina.
  • 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of korat diboron can be used.
  • the base for example, potassium acetate or the like can be used.
  • the catalyst examples include palladium catalysts such as PdCl 2 (dppf) 2 -CH 2 Cl 2 and Pd 2 (dba) 3 , and preferably PdCl 2 (dppf) 2 -CH 2 Cl 2 .
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and the like, and 1,4-dioxane is preferable. ..
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 8 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 60 ° C to 120 ° C, preferably 60 ° C to 100 ° C.
  • step m synthetic intermediate 20 is manufactured from synthetic intermediate 18.
  • Sodium hydride can be used, for example 1-2 equivalents, preferably 1-1.5 equivalents
  • p-methoxybenzyl chloride can be used, for example 1-2 equivalents, preferably 1-1.2 equivalents, for the synthetic intermediate 20. be able to.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 5 hours to 15 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
  • step n synthetic intermediate 6 is produced from synthetic intermediate 20.
  • 1 to 1.5 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of n-butyllithium can be used with respect to the synthetic intermediate 20, and N, N-dimethylformamide can be used, for example, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 10 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually -80 ° C to 25 ° C, preferably ⁇ 78 ° C to 25 ° C.
  • Synthetic intermediate 3 can be obtained, for example, by the method shown in Schemes 4 to 7 below or a method similar thereto.
  • step o the synthetic intermediate 21 and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride are reacted in the presence of a base, a condensing agent and an additive to produce the synthetic intermediate 22.
  • N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents, relative to the synthetic intermediate 21.
  • the condensing agent can be usually used in an amount of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents
  • the additive can be used in an amount of usually 0.1 to 2 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents with respect to the synthetic intermediate 21.
  • the base can usually be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents.
  • condensing agent examples include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole, 1-ethyl-3-[3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride, and benzotriazole-1-yloxy.
  • Tripyrolidinophosphonium hexafluorophosphate O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazole-) 1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, pentafluoroacetate pentafluorophenyl ester, isopropylchloroformate and the like can be mentioned.
  • the additive include 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like, and 1-hydroxybenzotriazole is preferable.
  • Examples of the base include triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like.
  • reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • synthetic intermediate 23 or synthetic intermediate 25 is produced from synthetic intermediate 22 or synthetic intermediate 24 by a bromoization reaction.
  • N-bromosuccinimide can usually be used in an amount of usually 1-5 equivalents, preferably 2-3 equivalents, and trifluoroacetic acid is usually 1-3 equivalents, preferably 1-to. 2 equivalents can be used.
  • trifluoroacetic acid instead of trifluoroacetic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, acetic acid and the like can also be used.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide and the like, and N, N-dimethyl is preferable.
  • Formamide can be mentioned.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • the synthetic intermediate 25 is manufactured from the synthetic intermediate 23.
  • 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of methylmagnesium bromide can be used with respect to the synthetic intermediate 23.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and the like, preferably tetrahydrofuran. can.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • step r the synthetic intermediate 25 and ethylene glycol are reacted in the presence of an acid catalyst to produce the synthetic intermediate 26.
  • the acid catalyst can be used, for example, 0.1 to 5 equivalents, preferably 0.1 to 0.5 equivalents, and ethylene glycol can be used, for example, 5 to 20 equivalents, preferably 10 to 15 equivalents, relative to the synthetic intermediate 25.
  • the acid catalyst include p-toluenesulfonic acid monohydrate, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like, and p-toluenesulfonic acid monohydrate is preferable.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include toluene, benzene and the like, and toluene is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 40 ° C to 150 ° C, preferably 100 ° C to 130 ° C.
  • the synthetic intermediate 25 or the synthetic intermediate 26 is reacted with methyl acrylate in the presence of a catalyst, a base, and an additive to produce the synthetic intermediate 27.
  • the catalyst can be used, for example, 0.05 to 0.2 equivalents, preferably 0.05 to 0.1 equivalents
  • the base can be used, for example, 1.5 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 3 equivalents.
  • the additive can be used, for example, 0.05 to 0.2 equivalents, preferably 0.05 to 0.1 equivalents, and methyl acrylate can be used, for example, 1.5 to 3 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents.
  • Examples of the catalyst include palladium catalysts such as PdCl 2 (dppf) 2 , CHCl 3 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 , and the like, preferably PdCl 2 (dppf). 2.
  • CHCl 3 can be mentioned.
  • Examples of the base include N, N-dicyclohexylmethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like, and preferably N, N-dicyclohexylmethylamine.
  • the additive examples include tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium iodide and the like, and preferably tetrabutylammonium chloride.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dimethylformamide and dimethylacetamide, and dimethylacetamide is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 40 ° C to 150 ° C, preferably 100 ° C to 140 ° C using microwaves.
  • Scheme 5 is performed according to steps o and s of Scheme 4, and in step o, the corresponding amine is used instead of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride.
  • step t synthetic intermediate 29 is produced from synthetic intermediate 28.
  • 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of methylmagnesium bromide can be used with respect to the synthetic intermediate 28.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and the like, with preference given to tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the synthetic intermediate 29 is oxidized with the sulfur trioxide / pyridine complex in the presence of a base to produce the synthetic intermediate 30.
  • the base can be used, for example, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents
  • the sulfur trioxide / pyridine complex can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2.5 equivalents, relative to the synthetic intermediate 29.
  • the base include triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably triethylamine.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and dimethyl sulfoxide can be preferably used.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
  • the synthetic intermediate 3 can be produced according to a known method, for example, the method described in JP2008 / 273924, or a method similar thereto, for example, Scheme 7 below.
  • step v the synthetic intermediate 31 is reacted with tert-butylamine and acetic acid to produce the synthetic intermediate 32.
  • tert-butylamine can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents
  • acetic acid can be used, for example, 1 to 20 equivalents, preferably 2.5 to 5 equivalents.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene and the like, preferably dichloromethane.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 5 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 40 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the synthetic intermediate 34 is produced by the deprotection reaction of tert-butylamine of the synthetic intermediate 33.
  • a mixed solvent of trifluoroacetic acid and water can be preferably used.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 5 hours, preferably 2 to 4 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 150 ° C, preferably 90 ° C to 110 ° C.
  • the compound of the present invention can also be produced in Scheme 2 using synthetic intermediate 38 instead of synthetic intermediate 10.
  • the synthetic intermediate 38 can also be produced, for example, according to the method shown in Scheme 8 below or a method similar thereto.
  • the compound of the present invention can also be produced in Scheme 1 using synthetic intermediate 47 instead of synthetic intermediate 2.
  • the synthetic intermediate 47 can also be produced, for example, according to the method shown in Scheme 9 below or a method similar thereto.
  • the synthetic intermediate 40 is manufactured from the synthetic intermediate 39.
  • 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of bromine can be used with respect to the synthetic intermediate 39.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include acetic acid and trifluoroacetic acid, and acetic acid is preferably used.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0.5 to 3 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
  • the synthetic intermediate 41 is manufactured from the synthetic intermediate 40.
  • 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of tin (II) chloride can be used with respect to the synthetic intermediate 40.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, propanol and isopropanol, and methanol is preferably used.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 6 hours, preferably 1.5 to 4 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C.
  • step z the synthetic intermediate 42 is manufactured from the synthetic intermediate 41. Excessive amount of formic acid is used for the synthetic intermediate 41.
  • the reaction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature is usually 25 ° C to 150 ° C, preferably 90 ° C to 110 ° C.
  • the synthetic intermediate 43 is manufactured from the synthetic intermediate 42.
  • Trityl chloride can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1.1 to 1.3 equivalents
  • the base can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1.1 to 1.7 equivalents, relative to the synthetic intermediate 42.
  • the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like, and preferably N-methylmorpholine or triethylamine.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like. And preferably dichloromethane can be mentioned.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 12 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 40 ° C to 60 ° C.
  • Step a-2 manufactures synthetic intermediate 44 from synthetic intermediate 43.
  • 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 3 equivalents of the reducing agent can be used with respect to the synthetic intermediate 43.
  • the reducing agent include lithium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex and the like, and lithium borohydride is preferable.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like, preferably tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0.2 to 3 hours, preferably 0.5 to 1.5 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • step a-3 methanesulfonyl chloride and lithium chloride are reacted in the presence of a base to produce synthetic intermediate 45 from synthetic intermediate 44.
  • a base for the synthetic intermediate 44, methanesulfonyl chloride can be used, for example, 1-5 equivalents, preferably 1.5-2.5 equivalents, and lithium chloride can be used, for example, 1-10 equivalents, preferably 3-5 equivalents.
  • 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 8 equivalents of the base can be used.
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like, and N, N-diisopropylethylamine is preferable.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide and the like, and dichloromethane is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 40 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
  • step a-4 the synthetic intermediate 45 is reacted with the synthetic intermediate 11 and tetrabutylammonium iodide in the presence of a base to produce the synthetic intermediate 46.
  • Synthetic intermediate 11 can be used, for example, 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, and tetrabutylammonium iodide is used, for example, 0.1 to 1 equivalents, preferably 0.1 to 0.2 equivalents, relative to the synthetic intermediate 45.
  • the base can be used, for example, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, and potassium carbonate is preferable.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like, preferably N, N-. Dimethylformamide can be mentioned.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 18 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 60 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, according to the method shown in Scheme 10 below or a method similar thereto.
  • the compound of the present invention can also be produced, for example, according to the method shown in Scheme 11 below or a method similar thereto.
  • Processes c and d of Scheme 11 are performed according to Scheme 1, process g is performed according to Scheme 2, and processes a-3 and a-4 are performed according to Scheme 9.
  • step a-5 compound 49 is produced from compound 9.
  • Tetrabutylammonium fluoride is used in an amount of 2 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound 9.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, and tetrahydrofuran is preferably used.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • step a-6 compound 50 is produced from compound 49.
  • Manganese dioxide is used in an amount of 10 to 50 equivalents, preferably 25 to 50 equivalents, relative to compound 49.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, acetone, benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and dichloromethane is preferably used.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • step a-7 compound 52 is produced from compound 51.
  • TMS ethanol is used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, relative to compound 51.
  • the condensing agent is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents, and the base is usually 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents.
  • Examples of the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole, 1-ethyl-3-[3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride, and benzotriazole-1-yloxy.
  • Tripyrolidinophosphonium hexafluorophosphate O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazole-) 1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, trifluoroacetate pentafluorophenyl ester, isopropylchloroformate and the like can be mentioned.
  • O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate or O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate can be mentioned.
  • the base include triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like. And preferably, dichloromethane or N, N-dimethylformamide can be mentioned.
  • the reaction time varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent or solvent used, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 40 ° C.
  • the compound of general formula (I) is, for example, a (S, S and R, R) syn isomer mixture in which the configuration of R 1 and the configuration of R 2 are syn at any stage of each of the above schemes. And the configuration of R 1 and the configuration of R 2 are anti (S, R and R, S) separated into an anti-isomer mixture (separation 1), and then the anti-isomer mixture is used. It can be obtained by carrying out the synthetic reaction described in the scheme and separating (separation 2) the compound of the general formula (I) from the anti-isomer mixture at the final step. Separation 1 can be performed, for example, by silica gel column chromatography.
  • the anti-isomer mixture has a longer retention time than, for example, the syn-isomer mixture.
  • Separation 2 can be performed, for example, by chromatography using a chiral column. By analyzing the obtained separated product as in Test Example 2 described later, the molecular configuration of the separated product can be identified.
  • the produced compound of the present invention can be isolated or purified as a free form or by subjecting it to a salt forming treatment by a conventional method and as a salt thereof.
  • the isolation or purification method is not particularly limited, and for example, commonly used methods such as crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, and chromatography can be appropriately selected and combined. If a plurality of isomers are present, purification can give a single isomer or a mixture of the plurality of isomers. When a plurality of single isomers or a plurality of isomer mixtures are obtained by purification, each of them can be used as it is or a mixture thereof can be used as the compound of the present invention.
  • the solvate can be obtained according to a method known per se.
  • the structure of the product can be identified by elemental analysis, MS (ESI-MS) analysis, IR analysis, 1 H-NMR, 13 C-NMR and the like.
  • the compound of the present invention has an Nrf2 activating effect. Therefore, the compound of the present invention (in the present specification, it may be referred to as "the active ingredient of the present invention") can be used, for example, as a medicine, a reagent, or the like. From this point of view, the present invention relates to, in one aspect, a pharmaceutical (sometimes referred to as "the pharmaceutical of the present invention” in the present specification) containing the active ingredient of the present invention.
  • the pharmaceutical agent of the present invention can be used as an Nrf2 activator, an oxidative stress protection gene expression activator, etc. based on the action of the active ingredient of the present invention.
  • the pharmaceutical agent of the present invention can be used for the prevention or treatment of various diseases.
  • the target disease is not particularly limited as long as it can be prevented or treated based on the above-mentioned action of the active ingredient of the present invention.
  • the pharmaceuticals of the present invention can be used for the prevention or treatment of diseases or symptoms associated with Nrf2-related diseases or regulation of Nrf2 activity.
  • the pharmaceuticals of the present invention can be administered to a patient who requires activation of Nrf2, for example, a patient suffering from a disease involving Nrf2.
  • "Treatment” means preventing the deterioration of the condition, delaying the progression, and maintaining, alleviating or eliminating the condition when the disorder or disease develops, and "prevention" means the disorder or disease.
  • Target diseases include, for example, dry eye, diabetic retinopathy, retinal pigment degeneration, glaucoma, cataract, age-related luteal degeneration, proliferative vitreous retinopathy, retinal artery occlusion, and retinal vein occlusion.
  • Vulgaritis Label's disease, premature infant retinopathy, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, optic neuropathy caused by these diseases, optic neuropathy caused by glaucoma, ischemic optic neuropathy, postoperative inflammation suppression, pain suppression And so on.
  • skin diseases for example, UV-responsive skin damage, epidermal foam disease, etc., psoriasis, atopic dermatitis, strong skin disease, etc.
  • otolaryngology diseases for example, noise-induced hearing loss, sensory hearing loss, etc.
  • lung diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Batten's disease, dementia, epilepsy, etc., for example, asthma, pulmonary bronchitis, chronic obstructive lung disease, etc.
  • renal diseases for example, diabetic kidney.
  • IgA nephropathy for example, arteriosclerosis, hypertension, cancer, cardiac arrest, Friedrich ataxia.
  • Disease muscular atrophic sclerosis, hepatitis, rheumatoid arthritis, pancreatitis, vasculitis, esophagitis, ulcerative colitis, neutrophilia, cellular immunity, diabetes, mitochondrial myopathy, sickle red anemia
  • ophthalmic diseases such as multiple sclerosis, psoriasis, Alzheimer's disease, retinitis pigmentosa, glaucoma, and cataract are preferable.
  • the subject of administration of the drug of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include mammals (for example, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.).
  • the route of administration of the drug of the present invention is not particularly limited.
  • intestinal administration such as oral administration, tube feeding, enema administration
  • parenteral administration such as intravenous administration, transarterial administration, intramuscular administration, intracardiac administration, subcutaneous administration, intradermal administration, intraperitoneal administration, etc.
  • Oral administration for example, instillation, intragranular administration, subconjunctival administration, sub-Tenon administration, etc.), intradermal administration, inhalation administration, enema administration, ear instillation, nasal administration, intravaginal administration, etc.
  • topical administration and parenteral administration are preferable.
  • the pharmaceutical product of the present invention preferably takes a pharmaceutical form suitable for these preferred administration routes, and from this viewpoint, a topical pharmaceutical product and a parenteral pharmaceutical product are preferable.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be an orally administered preparation or the like.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be an ophthalmic preparation, an otolaryngological preparation, a respiratory medicine preparation, a dermatology preparation, or the like.
  • “-medical preparation” means the preparation applied to the disease and the like handled in the clinical department.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be an intravenously-administered preparation, a nasal-administered preparation, a transdermally-administered preparation, or the like.
  • the pharmaceutical product of the present invention can take a dosage form suitable for the route of administration.
  • a dosage form suitable for the route of administration For example, eye drops, eye ointments, eye wash, injections, patches, lotions, creams, powders, granules, tablets, capsules, syrups, liquids, ointments, gels, liniments, suppositories, sprays. , Inhalants, sprays, nasal drops and the like.
  • the active ingredient of the present invention can also be a DDS (drug delivery system) -ized preparation such as an intraocular implant preparation or a microsphere.
  • DDS drug delivery system
  • the pharmaceutical agent of the present invention may consist of only the active ingredient of the present invention, or may be referred to as a pharmaceutically acceptable additive (in the present specification, simply referred to as "additive"), if necessary. ) Can also be a composition containing.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be produced by mixing the active ingredient of the present invention with at least one additive or the like and following a method known per se in the technical field of pharmaceutical preparations.
  • the additive can be appropriately selected depending on the form of the formulation preferable for administration.
  • the content of the active ingredient of the present invention in the medicine varies depending on the dosage form, dosage and the like, and can be appropriately selected. For example, it can be usually 0.01 to 99.9% by mass of the whole drug, preferably 0.1 to 80% by mass.
  • Additives include, for example, bases, carriers, solvents, dispersants, emulsifiers, buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, thickeners, moisturizers, colorants, fragrances, etc. And a chelating agent and the like. These can be appropriately selected depending on the administration route, dosage form and the like.
  • water purified or sterile water, distilled water for injection, etc.
  • physiological saline physiological saline
  • glucose solution glucose solution
  • water-soluble organic solvent ethanol, isopropanol, etc.
  • Lower fatty alcohols ethylene glycol, diethylene glycol, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, etc.
  • animal and vegetable oils jojoba oil, olive oil, palm oil, cottonseed oil, etc.
  • animal oils such as squalane, etc.
  • Mineral oils liquid paraffin, silicone oil, etc.
  • waxes honey wax, carnauba wax, lanolin, paraffin, vaseline, etc.
  • long-chain fatty acid esters saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols (poly C2-) 4 Esters with alkylene glycols, glycerin or polyglycerin), hardened oils, higher alcohols (saturated fatty alcohols such as stearyl alcohols, unsaturated fatty alcohols such as oleyl alcohols, etc.), higher fatty acids (stearic acid, olein, etc.) It is also possible to add (such as acid).
  • preservatives or preservatives can also be compounded.
  • the amount of these additives added varies depending on the type of the additive to be added, the intended use, and the like, but a concentration that can achieve the purpose of the additive may be added.
  • examples of the solvent include purified water, ethanol, isopropanol, dipropylene glycol and the like, and one or more of these may be selected.
  • animal and vegetable oils and fats such as olive oil, soybean oil, camellia oil, sesame oil, peanut oil, cacao butter, beef fat, and pork fat; Alcohols; fatty acids such as oleic acid, palmitic acid, stearic acid; oily bases such as hydrocarbons such as squalane, white vaseline, liquid paraffin, ceresin, microcrystallin wax, and hydrophilic bases such as gelatin and macrogol. , One or more of these can be selected and used.
  • excipients such as light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, and dextrin; solubilizing agents such as diisopropyl adipate, capric acid, crotamiton, and propylene carbonate; propylene glycol alginate, sodium dioctylsulfosuccinate, Suspension agents for soy lecithin, povidone, etc .; polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, glycerin monostearate, sucrose fatty acid Surfactants or emulsifiers such as esters; viscous agents such as carboxyvinyl polymers, xanthan gum, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol (partially saponified); plasticizers such as triacetin, isopropyl myri
  • ophthalmic preparation containing the active ingredient of the present invention (topically applied ophthalmic agent: eye drops, eye ointment, eye wash, etc.)
  • stabilizers for example, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, etc.
  • the pharmaceutical product of the present invention When used as an otolaryngological composition such as an ear drop or a nasal drop, it may be manufactured according to a method usually used in the pharmaceutical field. It can be produced based on the method described in the section of "formulation to be administered to the ear" or the section of "formulation to be applied to the nose".
  • the pharmaceutical product of the present invention When used as a dermatological composition such as an external dermatological agent, it may be manufactured according to a method usually used in the pharmaceutical field. It can be manufactured according to the method described in the section of "Formula to be prepared".
  • the pharmaceutical product of the present invention When the pharmaceutical product of the present invention is used as an ophthalmic composition such as an eye drop or an ophthalmic ointment, it may be manufactured according to a method usually used in the pharmaceutical field. It can be produced based on the method described in the section of "drugs to be administered" (for example, the section of eye drops and the section of eye ointment).
  • the dose of the drug of the present invention varies depending on the target disease and cannot be unequivocally determined, but the concentration of the active ingredient of the present invention in the target tissue exerting the effect is, for example, 0.001 nM to 100 ⁇ M, preferably 0.01 nM. It can be set to ⁇ 100 ⁇ M.
  • a drug containing, for example, 0.01 nM to 1000 ⁇ M, preferably 0.1 nM to 1000 ⁇ M of the active ingredient of the present invention is preferably applied 1 to 8 times a day. Should be applied 1 to 5 times.
  • the applied amount can be appropriately set according to the concentration and dosage form of the active ingredient of the present invention.
  • the medicine of the present invention may contain one or more of any other medicinal ingredients as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the temperature was specified in degrees Celsius (° C) unless otherwise specified. Unless otherwise specified, all quantities and percentages are by weight. Reagents were purchased from reagent suppliers such as Sigma-Aldrich Corporation, Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd., or Nacalai Tesque Co., Ltd., and used without purification unless otherwise stated.
  • Reference Examples, Production Examples, and Examples were usually performed in an anhydrous solvent under an argon atmosphere.
  • the reaction was analyzed by TLC (Thin Layer Chromatography) and judged by the consumption of the starting material and terminated.
  • TLC Thin Layer Chromatography
  • silica gel 60F254 Merck was used, developed with an appropriate solvent, displayed at an appropriate position, and a UV detector was used for detection.
  • Elution in column chromatography of Reference Examples, Production Examples, and Examples was performed under observation by TLC unless otherwise specified.
  • Silica gel for column chromatography includes SI silica gel (particle size 30-50 ⁇ m) or NH silica gel (particle size 60 ⁇ m) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., silica gel (particle size 40 ⁇ m) manufactured by Yamazen Co., Ltd., or amino silica gel (particle size 40 ⁇ m). A particle size of 40 ⁇ m) was used. Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 35 ° C.
  • mCPBA Trichloroperbenzoic acid M: Molarity N: Equivalent concentration CDCl 3 : Deuterated chloroform CD 3 OD: Deuterated methanol DMSO-d6: Deuterated dimethyl sulfoxide 1 H NMR: Proton nuclear magnetic resonance DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] -7-Undesen DDQ: 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone DEAD: Didiethyl azodicarboxylate DIPEA: N, N-diisopropylethylamine DMF: N, N-dimethylformamide DMA: N, N-dimethylacetamide DMSO: Dimethyl sulfoxide EDCI: 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride HOBt: 1-Hydroxybenzotriazole L
  • the resulting solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in DMSO (130 mL), potassium tert-butoxide (11 g, 98 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the obtained solution was adjusted to pH ⁇ 5 with 2N hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dichloromethane at 0 ° C.
  • the reaction was stopped by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution, extracted with dichloromethane, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, the mixture was washed with water and saturated brine, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • Tin (II) chloride (13.6 g, 72 mmol) was added to a solution of methyl 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoate (3.97 g, 14 mmol) in methanol (100 mL), and the mixture was stirred at 75 ° C. for 1.5 hours. .. The reaction solution was returned to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, 1 M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) and solid sodium hydrogen carbonate were added, the pH was adjusted to 9, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in THF (12 mL), a 2M lithium borohydride THF solution (3.4 mL, 6.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • N-Bromosuccinimide (475.2 mg, 2.7 mmol) was added to a DMF (3.0 mL) solution of 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indole-4-one (300 mg, 2.2 mmol) at room temperature 14 Stirred for hours.
  • a 4N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-Bromosuccinimide (1.17 g, 6.6 mmol) and TFA (1.0 mL, 13 mmol) in a DMF (6.0 mL) solution of 3-fluoro-N-methoxy-N-methylthiophene-2-carboxamide (620 mg, 3.3 mmol). ) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methylmagnesium bromide (3M, 2-methyltetrahydrofuran solution) (0.68 mL, 2.0 mmol) in THF (7.0 mL) solution of 2-bromo-N-methoxy-N-methylthiazole-5-carboxamide (507.5 mg, 2.0 mmol) The solution was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. Further, methylmagnesium bromide (3 M, 0.15 mL, 0.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Methylmagnesium bromide (3M, 2-methyltetrahydrofuran solution) (0.3 mL, 0.9) in THF (2.0 mL) solution of 2-bromo-N-methoxy-N-4-dimethylthiazole-5-carboxamide (209.0 mg, 0.8 mmol). The mmol) solution was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • Methylmagnesium bromide (3M, 2-methyltetrahydrofuran solution) (907 ⁇ L, 2.7 mol) was added to a THF (8.0 mL) solution of 5-bromothiophen-3-carbaldehyde (200 ⁇ L, 1.8 mmol) at 0 ° C. to room temperature. Stir for 1.5 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to this mixture, the reaction was stopped, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (503.8 mg, quant.) As a white solid.
  • N-[(5-bromofuran-2-yl) methyl] propan-2-amine 600 mg, 2.8 mmol
  • tetrabutylammonium chloride 78 mg, 0.28 mmol
  • PdCl 2 (dppf) 2 -CH 2 Cl 2 (112 mg, 0.14 mmol)
  • DMA 4.5 mL
  • methyl acrylate 493 ⁇ L, 5.5 mmol
  • N, N-dicyclohexylmethylamine 875 ⁇ L, 4.1 mmol
  • the reaction solution was returned to room temperature by further heating at 130 ° C. for 1 hour with microwaves.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • Example 130 The same procedure as in Example 130 was carried out to give the title compound (22.2 mg, 21%) as a white solid.
  • TEA 66 ⁇ L, 0.47 mmol
  • the reaction solution was returned to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 130 The same procedure as in Example 130 was carried out to give the title compound (25.5 mg, 14%) as a brown oily substance.
  • a solution of diisopropylamine (30 ⁇ L, 0.21 mmol) in THF (200 ⁇ L) is cooled to -78 ° C, stirred for 10 minutes, and a 1.6 M n-butyllithium hexane solution (110 ⁇ L, 0.18 mmol) at -78 ° C.
  • the temperature was raised to -40 ° C, and then the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, the mixture was washed with water and saturated brine, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference example 173 3-(3- ⁇ [(R) -4-Ethyl-1,1-dioxide-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4,5] oxathiazepine-2-yl] methyl ⁇ -4 -Methylphenyl) -3- [4-Fluoro-5- (1-hydroxyethyl) thiophen-2-yl] -2,2-Preparation of dimethylpropanoic acid
  • the reaction solution was adjusted to be basic with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure to give the title compound (26.7 mg, 92%) as a brown transparent oily substance. ..

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Abstract

Nrf2活性化作用を有する化合物を提供すること。 一般式（I）で表される化合物、或いは一般式（II）の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2群のジアステレオマーの内、極性が低い方の群の化合物、それらの塩、及びそれらの溶媒和物。

Description

Ｎｒｆ２活性化化合物
　本発明は、Nrf2活性化化合物等に関する。
　Nrf2（NF-E2-related factor 2）は酸化ストレス防御遺伝子の発現を促進する転写因子である。Nrf2はKeap1（Kelch-like ECH-associated protein 1）との相互作用によりユビキチン化されプロテアソームでの分解を受ける。このため、Nrf2とKeap1との相互作用の阻害によりNrf2の核内への移行が促進され、酸化ストレス防御遺伝子の発現を活性化することができる。例えば、Nrf2活性化剤は、全身領域では、多発性硬化症、乾癬、糖尿病腎症等、眼科領域では、Nrf2活性化剤は、ドライアイ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、緑内障等の様々な疾患の治療薬として期待されている。
　特許文献１には、主にCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）の治療を目的としたNrf2活性化剤が開示されている。
国際公開第2015／092713号
　本発明は、Nrf2活性化作用を有する化合物を提供することを課題とする。
　本発明者は上記課題に鑑みて鋭意研究した結果、後述の一般式（I）で表される化合物、或いは後述の一般式（II）の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2群のジアステレオマーの内、極性が低い方の群の化合物、それらの塩、及びそれらの溶媒和物がNrf2活性化作用を有することを見出した。この知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成させた。
　即ち、本発明は、下記の態様を包含する。
　項１．　一般式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中：R1はアルキル基を示す。R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。R7はヒドロキシ基、加水分解性基、又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項２．　一般式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中：R1a及びR1bはアルキル基を示す。R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。R7はヒドロキシ基、加水分解性基、又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2つのジアステレオマーの内、極性が低い方の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項３．　前記化合物が、式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする前記R6の立体配置を固定したときの2つのジアステレオマーを含む異性体混合物をカラム分離（カラム種類：CHIRAL ART Cellulose-SC、溶出溶媒：n-ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸の40／60／0.1混合溶媒）した場合に、最初に溶出される化合物である、項２に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項４．　前記チエニル基上に有していてもよい置換基が電子求引基を含む、項１～３のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項５．　前記チエニル基が有していてもよい置換基が、アセチル基、スルファモイル基、シアノ基又はシクロアルカンカルボニルを含む、項１～４のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項６．　前記R2が一般式（R2Aa）又は（R2Ab）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中：R3はアセチル基、スルファモイル基、シアノ基又はシクロアルカンカルボニルを示す。Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。］
で表される基である、項１～５のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項７．　前記R3がアセチル基である、項６に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項８．　前記R4及び前記R5が同一又は異なって、水素原子又はアルキル基である、項６又は７に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項９．　前記R2が一般式（R2Aa）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中：R3はアセチル基を示す。Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。］
であり、
前記R4は水素原子であり、
前記R5はアルキル基であり、
前記R6が置換されていてもよいエチル基であり、
前記R7がヒドロキシ基であり、
前記A1、前記A2、及び前記A4が全てCHであり、前記A3がCH又はNであり、且つ
前記Zが水素原子である、
項１～８のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項９ａ．以下のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物：
　(2R,3S)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物A1）、
　(2R,3S) -3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物B1）、
　(2R,3S) -3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物C1）。
項９ｂ．3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸をカラム分離（カラム種類：CHIRAL ART Cellulose-SC、溶出溶媒：n-ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸の40／60／0.1混合溶媒）した場合に、最初に溶出される化合物（化合物D1）、その塩、又はそれらの溶媒和物。
　項１０．　項１～９、９ａ、及び９ｂのいずれかに記載の化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、医薬。
　項１１．　Nrf2（NF-E2-related factor 2）活性化剤である、項１０に記載の医薬。
　項１２．　局所投与製剤である、項１０又は１１に記載の医薬。
　項１３．　眼科用製剤である、項１０～１２のいずれかに記載の医薬。
　項１４．　非経口投与製剤である、項１０又は１１に記載の医薬。
　項１５．　経静脈投与製剤である、項１０、１１、又は１４に記載の医薬。
　項１６．　脳疾患、肺疾患、皮膚疾患、耳鼻科疾患、腎疾患又は眼科疾患の予防又は治療用医薬である、項１０～１５のいずれかに記載の医薬。
　項１７．　項１～９、９ａ、及び９ｂのいずれかに記載の化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を、患者に投与することを含む、Nrf2が関与する疾患の予防又は治療方法。
　項１７ａ．　前記患者がNrf2が関与する疾患を有する患者である、項１７に記載の予防又は治療方法。
　項１７ｂ．　前記疾患が脳疾患、肺疾患、皮膚疾患、耳鼻科疾患、腎疾患又は眼科疾患である、項１７又は項１７ａに記載の予防又は治療方法。
　項１８．　医薬として使用するための、項１～９、９ａ、及び９ｂのいずれかに記載の化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種の物質。
　項１９．　Nrf2が関与する疾患の予防又は治療において使用するための、項１～９、９ａ、及び９ｂのいずれかに記載の化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種の物質。
　項１９ａ．　前記疾患が脳疾患、肺疾患、皮膚疾患、耳鼻科疾患、腎疾患又は眼科疾患である、項１９に記載の使用のための物質。
　項２０．　医薬の製造のための、項１～９、９ａ、及び９ｂのいずれかに記載の化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種の物質の使用。
　項２０ａ．　前記医薬がNrf2（NF-E2-related factor 2）活性化剤である、項２０に記載の使用。
　項２０ｂ．　前記医薬が脳疾患、肺疾患、皮膚疾患、耳鼻科疾患、腎疾患又は眼科疾患の予防又は治療用医薬である、項２０又は項２０ａに記載の使用。
　本発明によれば、Nrf2活性化作用を有する化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物を提供することができる。また、本発明によれば、これらの少なくとも1種を含有する医薬、より具体的には例えばNrf2活性化剤、局所投与製剤、脳疾患、肺疾患、皮膚疾患耳鼻科疾患、腎疾患、眼科疾患等の予防又は治療用医薬等を提供することができる。
化合物A1の結晶構造のORTEP図を示す。 実施例1及び参考例219の化合物のanti型の１つの最安定コンフォメーションを示す。 実施例1及び参考例219の化合物のsyn型の１つの最安定コンフォメーションを示す。
　本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
　1．化合物
　本発明は、その一態様において、一般式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
　また、本発明は、その一態様において、一般式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2つのジアステレオマーの内、極性が低い方の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
　以下に、これらについて説明する。なお、本明細書において、上記をまとめて、「本発明の化合物」と示すこともある。
　＜1-1．R1、R1a、R1b＞
　R1はアルキル基を示す。
　R1で示されるアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～4、好ましくは1～3、より好ましくは1～2、さらに好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基等が挙げられる。
　R1a及びR1bはアルキル基を示す。
　R1a又はR1bで示されるアルキル基は、R1で示されるアルキル基と同様である。R1a及びR1bは通常は同一である。本発明の特に好ましい一態様においてR1a及びR1bは共にメチル基である。
　＜1-2．R2＞
　R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。
　チエニル基としては、例えば2-チエニル基、3-チエニル基等が挙げられ、好ましくは2－チエニル基が挙げられる。
　チエニル基が有していてもよい置換基としては、例えばアセチル基、シクロアルカンカルボニル基等のアシル基、スルファモイル基、シアノ基、－R21－NR22R23（R21は単結合、カルボニル基又はアルキレン基を示す。R22及びR23は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはR22及びR23は互いに結合してアルキレン基を形成して隣接する窒素原子と共に環を形成する。）、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルキル基等が挙げられる。上記置換基の位置は、特に制限されず、例えばチオフェン環上の環構成原子（炭素原子及び硫黄原子）のいずれかであり、好ましくはチオフェン環上の炭素原子である。上記置換基の数は、特に制限されず、例えば0～4、好ましくは0～2、より好ましくは1～2である。
　チエニル基が有していてもよい置換基としてのアシル基としては、カルボン酸からヒドロキシ基が除かれてなる基である限り特に制限されないが、好ましくは－CO－R24（R24はアルキル基又はシクロアルキル基（好ましくはアルキル基）を示す。）で表される基である。R24で示されるアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、n－ペンチル基、ネオペンチル基、n－ヘキシル基、3－メチルペンチル基等が挙げられる。R24で示されるシクロアルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば3～8、好ましくは3～6、より好ましくは3～4、さらに好ましくは3である。上記置換基としてのアシル基として、好ましくはアセチル基、シクロアルカンカルボニル基等が挙げられ、特にNrf2活性化作用の観点から、特に好ましくはアセチル基が挙げられる。
　チエニル基が有していてもよい置換基としての－R21－NR22R23を構成するR21は単結合、カルボニル基又はアルキレン基（好ましくはカルボニル基）を示す。R21で示されるアルキレン基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキレン基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは1である。該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等が挙げられる。上記置換基としての－R21－NR22R23を構成するR22及びR23は同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはR22及びR23は互いに結合してアルキレン基を形成して隣接する窒素原子と共に環を形成する（好ましくはR22及びR23は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基であり、より好ましくはR22及びR23の一方が水素原子であり且つもう一方がアルキル基であり、さらに好ましくはR22及びR23が両方水素原子である。）。R22又はR23で示されるアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、n－ペンチル基、ネオペンチル基、n－ヘキシル基、3－メチルペンチル基等が挙げられる。該アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えばアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基には、直鎖状又は分枝鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルコキシ基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは1である。該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n－プロポキシ基、イソプロポキシ基、n－ブトキシ基、イソブトキシ基、sec－ブトキシ基、tert－ブトキシ基等が挙げられる。
　チエニル基が有していてもよい置換基としてのアルコキシ基には、直鎖状又は分枝鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルコキシ基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは1である。該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n－プロポキシ基、イソプロポキシ基、n－ブトキシ基、イソブトキシ基、sec－ブトキシ基、tert－ブトキシ基等が挙げられる。
　チエニル基が有していてもよい置換基としてのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子等が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　チエニル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～4、好ましくは1～3、より好ましくは1～2、さらに好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基等が挙げられる。
　本発明の好ましい一態様においては、好ましくは、チエニル基が有していてもよい置換基が電子求引基を含み（すなわち、置換基が1つの場合は置換基は電子求引基であり、置換基が2つ以上の場合は少なくとも1つの置換基が電子求引基である。）、より好ましくは、チエニル基が有していてもよい置換基がアシル基、スルファモイル基、又はシアノ基（さらに好ましくはアセチル基、スルファモイル基、シアノ基、又はシクロアルカンカルボニル基、特にNrf2活性化作用の観点から、特に好ましくはアセチル基）を含む（すなわち、置換基が1つの場合は置換基はこれらのいずれかの基であり、置換基が2つ以上の場合は少なくとも1つの置換基がこれらのいずれかの基である。）。これらの態様において、好ましくは、ヘテロ環由来の基が有する置換基の数は0～2（好ましくは1～2）であり、また該置換基の数が2以上の場合、該置換基の少なくとも1つは、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基（好ましくはアルコキシ基）である。
　本発明の好ましい一態様においては、R2としては、好ましくは一般式（R2A）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中：Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。R3はアシル基、水素原子、スルファモイル基、シアノ基、又は－R21－NR22R23を示す。］
で表される基が挙げられ、さらに好ましくは一般式（R2Aa）又は（R2Ab）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中：Y及びR3は前記に同じである。］
で表される基が挙げられる。
　R3及びYで示される各置換基については、上記した「R2で示されるチエニル基が有していてもよい置換基」と同様である。
　R3として、好ましくはアシル基（好ましくは、－CO－R24（R24はアルキル基又はシクロアルキル基を示す））、スルファモイル基、シアノ基等が挙げられ、より好ましくはアセチル基、スルファモイル基、シアノ基、シクロアルカンカルボニル基等が挙げられ、特にNrf2活性化作用の観点から、特に好ましくはアセチル基が挙げられる。
　＜1-3．R4、R5＞
　R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。
　R4又はR5で示されるアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～4、好ましくは1～3、より好ましくは1～2、さらに好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基等が挙げられる。
　R4又はR5で示されるアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子が挙げられる。該ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。該置換基の数は、特に制限されず、例えば0～3であり、好ましくは0である。
　「R4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する」とは、一般式（I）中の下記部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
が、下記構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
を採ることである。
　本発明の好ましい一態様においては、好ましくは、R4及びR5が同一又は異なって、水素原子又はアルキル基であり、より好ましくはR4及びR5の一方がアルキル基であり且つもう一方が水素原子であり、さらに好ましくはR4が水素原子であり且つR5がアルキル基である。
　＜1-4．R6＞
　R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。
　R6で示されるアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは2である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、n－ペンチル基、ネオペンチル基、n－ヘキシル基、3－メチルペンチル基等が挙げられる。
　R6で示されるアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ基、－NR61R62（R61及びR62は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す。）等が挙げられる。上記置換基の位置は、特に制限されないが、本発明の一態様においては上記アルキル基の末端であることが好ましい。上記置換基の数は、特に制限されず、例えば0～3、好ましくは0～1である。
　上記置換基としてのアルコキシ基には、直鎖状又は分枝鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルコキシ基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは1である。該アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n－プロポキシ基、イソプロポキシ基、n－ブトキシ基、イソブトキシ基、sec－ブトキシ基、tert－ブトキシ基等が挙げられる。
　上記置換基としてのアリールアルコキシ基は、アリール基で置換されてなる上記アルコキシ基である限り、特に制限されない。上記アリール基の炭素数は、特に制限されないが、例えば6～14、好ましくは6～8である。このようなアリール基としては、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、アントリル基、テトラセニル基、ペンタセニル基、ピレニル基、ペリレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられ、特に好ましくはフェニル基等が挙げられる。上記アルコキシ基における上記アリール基の置換位置は、特に制限されないが、本発明の一態様においては上記アルコキシ基の末端であることが好ましい。上記アリールアルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。
　上記置換基としてのアリールオキシ基の炭素数は、特に制限されないが、例えば6～14、好ましくは6～8である。アリールオキシ基を構成するアリール基としては、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、アントラニル基、テトラセニル基、ペンタセニル基、ピレニル基、ペリレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられ、特に好ましくはフェニル基等が挙げられる。上記アリールオキシ基としては、例えばフェニルオキシ基等が挙げられる。
　上記置換基としての－NR61R62を構成するR61及びR62は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示す。R61又はR62で示されるアルキル基には、直鎖状及び分岐鎖状（好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4、さらに好ましくは1～2、特に好ましくは2である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、n－ペンチル基、ネオペンチル基、n－ヘキシル基、3－メチルペンチル基等が挙げられる。
　本発明の好ましい一態様においては、好ましくは、R6は、水酸基、アルコキシ基、又はアリールアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくはアリールアルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基であり、さらに好ましくはアルキル基である。
　R6の立体配置は特に制限されず、立体配置p：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
或いは、立体配置q：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
のいずれの立体配置もとり得る。本発明の好ましい一態様においては、R6の立体配置は立体配置pである。
　＜1-5．R7＞
　R7はヒドロキシ基、加水分解性基、－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。
　加水分解性基とは、R7に隣接するカルボニル基と共に形成するエステル結合が加水分解して（好ましくは生理的条件下で或いはエステラーゼ等の酵素により加水分解して）ヒドロキシ基を生じる基である限り特に制限されない。加水分解性基は、R7に隣接するカルボニル基と共にエステル結合が形成される基（－O－Rx（Rxは任意の置換基））であり、その具体例としては、アルコキシ基、アリールオキシ基（アリール基－O－）、アリールアルコキシ基（アリール基で置換されてなるアルコキシ基）、アルキルアリールオキシ基（アルキル基で置換されてなるアリールオキシ基）、アラルキルオキシ基（アリール基で置換されてなるアルコキシ基）、アルコキシアルコキシ基（アルコキシ基で置換されてなるアルコキシ基）、アシルオキシ基、アシルオキシアルコキシキ基（アシルオキシ基で置換されてなるアルコキシ基）等が挙げられる。
　「－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基」は、［C（＝Ｏ）］0の場合は「－炭化水素基」であり、［C（＝Ｏ）］1の場合は「－C（＝Ｏ）－炭化水素基」である。
　R71及びR72の定義における「炭化水素基」としては、特に制限されず、典型的にはアルキル基、アリール基等が挙げられる。
　R7はヒドロキシ基であることが好ましい。
　＜1-6．A1、A2、A3、A4＞
　A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。
　A1、A2、A3及びA4のいずれか1つがNである場合、好ましくはA1又はA3がNであり、より好ましくはA3がNである。
　本発明の好ましい一態様においては、好ましくは、A1、A2及びA4が全てCHであり且つA3がCH又はNである。
　＜1-7．Z＞
　Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。
　Zで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子等が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　Zがハロゲン原子である場合、その結合位置は、A1、A2、A3及びA4のいずれでもよいが、例えばA4である。
　本発明の好ましい一態様においては、好ましくはZは水素原子である。
　＜1-8．極性＞
　一般式（II）の化合物は、一般式（II）の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2つのジアステレオマーの内、極性が低い方の化合物である。
　式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2つのジアステレオマーとは、すなわち、R2の立体配置が、立体配置a：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
であるジアステレオマー（ジアステレオマーa）と、R2の立体配置が、立体配置b：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
であるジアステレオマー（ジアステレオマーb）の2つである。
　なお、ジアステレオマーa及びジアステレオマーbそれぞれには、一般式（II）中の他の炭素原子を不斉炭素原子とするジアステレオマーp（R6の立体配置が上記立体配置p）及びジアステレオマーq（R6の立体配置が上記立体配置q）が含まれる。ここで、R2の立体配置が立体配置aであり且つR6の立体配置が立体配置pであるジアステレオマーをジアステレオマーapと表記し、他も同様に表記することとする。このため、ジアステレオマーaにはジアステレオマーapとジアステレオマーaqが含まれ、ジアステレオマーbにはジアステレオマーbpとジアステレオマーbqが含まれることとなる。「2つのジアステレオマーの内、極性が低い方の化合物」とは、R6の立体配置を固定した際の（すなわち、R6の立体配置を立体配置p又は立体配置qに固定した場合の）2つのジアステレオマーの内、極性が低いほうの化合物であり、具体的には、ジアステレオマーapとジアステレオマーbpの内で極性が低い方の化合物と、ジアステレオマーaqとジアステレオマーbqの内で極性が低い方の化合物とを意味する。
　一般式（II）の化合物は、本発明の好ましい一態様においては、特に化合物がより細胞毒性が低いという観点から好ましくは、一般式（II）の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする前記R6の立体配置を固定したときの2つのジアステレオマー（ジアステレオマーapとジアステレオマーbpとの2つ、或いはジアステレオマーaqとジアステレオマーbqとの2つ）を含む異性体混合物をカラム分離（カラム種類：CHIRAL ART Cellulose-SC、溶出溶媒：n-ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸の40／60／0.1混合溶媒）した場合に、最初に溶出される化合物（ジアステレオマーap又はジアステレオマーbp、或いはジアステレオマーaq又はジアステレオマーbq）である。このカラム分離は、より具体的には、次の条件で行われる：流速：2.35 mL/min、温度：ambient、検出波長：UV at 293 nm、注入量：18 mg (13 mg/mL)、システム：Prominence (Shimadzu)。
　＜1-9．一般式＞
　本発明の一態様において、一般式（I）の中でも、好ましくは一般式（IA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A1、A2、A3、A4、Y及びZは前記に同じである。］
が挙げられ、より好ましくは一般式（IAA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A3、Y及びZは前記に同じである。］
が挙げられ、さらに好ましくは一般式（IAAA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A3及びYは前記に同じである。］
が挙げられ、よりさらに好ましくは一般式（IAAAA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中：R1、R3、R4、R5、R6、R7、A3及びYは前記に同じである。］
が挙げられる。
　本発明の一態様において、一般式（II）の中でも、好ましくは一般式（IIA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7、A1、A2、A3、A4、Y及びZは前記に同じである。］
が挙げられ、より好ましくは一般式（IIAA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7、A3、Y及びZは前記に同じである。］
が挙げられ、さらに好ましくは一般式（IIAAA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7及びA3は前記に同じである。］
が挙げられ、よりさらに好ましくは一般式（IIAAAA）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中：R1a、R1b、R3、R4、R5、R6及びR7は前記に同じである。］
が挙げられる。
　本発明の好ましい一態様においては、前記R2が一般式（R2Aa）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中：R3はアセチル基を示す。Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。］
であり、
前記R4は水素原子であり、
前記R5はアルキル基であり、
前記R6が置換されていてもよいエチル基であり、
前記R7がヒドロキシ基であり、
前記A1、前記A2、及び前記A4が全てCHであり、前記A3がCH又はNであり、且つ
前記Zが水素原子である、
ことが好ましい。
　＜1-10．その他＞
　化合物の塩は、薬学的に許容される塩である限り、特に制限されるものではない。該塩としては、酸性塩、塩基性塩のいずれも採用することができる。酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；　酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基性塩の例としては、ナトリウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩；　並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；　アンモニアとの塩；　モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、モノ（ヒドロキシアルキル）アミン、ジ（ヒドロキシアルキル）アミン、トリ（ヒドロキシアルキル）アミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
　化合物の溶媒和物は特に制限されるものではない。溶媒場物を構成する溶媒としては、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒（例えばエタノール、グリセロール、酢酸等）等が挙げられる。
　2．製造方法
　本発明の化合物は様々な方法で製造することができる。
　本発明の化合物は、例えば、下記のScheme 1で示される方法又はこれに準じた方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　工程aでは、触媒及び塩基の存在下、合成中間体2と合成中間体3を反応させ、合成中間体4を製造する。合成中間体2に対して、合成中間体3を例えば1～5当量、好ましくは1.2～3当量使用することができ、触媒を例えば0.05～0.5当量、好ましくは0.05～0.2当量使用することができ、塩基を例えば1.5～5当量、好ましくは1.5～3当量使用することができる。触媒としては、例えばロジウム錯体、好ましくは[RhCl(cod)]2等を挙げることができる。塩基としては、例えば、N，N－ジシクロヘキシルメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、1，4－ジオキサン、1，2－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくは1，4－ジオキサンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～18時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～150 ℃、好ましくは25 ℃～100 ℃である。
　工程bでは、塩基存在下、合成中間体4とヨードメタンを反応させ合成中間体5を製造する。合成中間体4に対して、リチウムジイソプロピルアミドを例えば1～2当量、好ましくは1～1.8当量使用することができ、ヨードメタンを例えば1～20当量、好ましくは1～15当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～5時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常－78 ℃～40 ℃、好ましくは－78 ℃～25 ℃である。
　工程cでは、合成中間体5のアセタールの脱保護反応を行う。合成中間体5に対して、塩酸を過剰量用いる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン等が挙げられ、好ましくはメタノール又はテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～18時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは25 ℃～100 ℃である。
　工程dでは、合成中間体4又はそれに準ずるエステル体の加水分解反応により本発明の化合物を製造する。合成中間体4に対して、塩基を例えば5～20当量、好ましくは10～20当量使用することができる。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくはメタノール又はテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～18時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは25 ℃～140 ℃である。
　本発明の化合物は、例えば以下のScheme 2で示される方法又はこれに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　Scheme 2の工程dはScheme 1に準じて行われる。
　工程eでは、合成中間体6と合成中間体7から合成中間体8を製造する。合成中間体6に対して、合成中間体7を例えば1～1.5当量、好ましくは1～1.2当量、n－ブチルリチウムを例えば1～2当量、好ましくは1～1.5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～10時間、好ましくは1時間～4時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常－80 ℃～25 ℃、好ましくは－78 ℃～25 ℃である。
　工程fでは、合成中間体8から合成中間体9を製造する。合成中間体8に対して、トリクロロアセトニトリルを例えば1～3当量、好ましくは1～2当量使用することができ、1，8－ジアザビシクロ[5，4，0]－7－ウンデセンを例えば0.01～0.1当量、好ましくは0.01～0.05当量使用することができ、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタールを例えば1～3当量、好ましくは1～2.5当量使用することができ、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミドを例えば0.01～0.1当量、好ましくは0.05～0.1当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～10時間、好ましくは1時間～5時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～25 ℃、好ましくは10 ℃～25 ℃である。
　工程gでは、合成中間体9から合成中間体10を製造する。合成中間体9に対して、2，3－ジクロロ－5，6－ジシアノ－p－ベンゾキノンを例えば1～3当量、好ましくは1～2.5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、ジクロロメタンと水の混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～5時間、好ましくは1時間～3時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～25 ℃、好ましくは10 ℃～25 ℃である。
　工程hでは、合成中間体10と合成中間体11から合成中間体12を製造する。合成中間体10に対して、合成中間体11を例えば1～2当量、好ましくは1～1.2当量使用することができ、トリフェニルホスフィンを例えば1～2当量、好ましくは1～1.2当量使用することができ、ジエチルアゾジカルボキシラートを例えば1～1.5当量、好ましくは1～1.2当量使用することができる。ジエチルアゾジカルボキシラートの代わりに、ビス（2－メトキシエチル）アゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、シアノメチレントリブチルホスホラン等を用いることもできる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、1，4－ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは5時間～8時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～40 ℃、好ましくは0 ℃～25 ℃である。
　Shcheme 1～2の合成中間体2、合成中間体6、及び合成中間体11は、公知の方法、例えば特許文献１（WO2015／092713）、WO2016／202253に記載の方法、又はそれに準じた方法、例えば下記Scheme 3に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　　Scheme 3の工程hはScheme 2に準じて行われる。
　工程iでは、合成中間体13のアミノ化反応により合成中間体14を製造する。合成中間体13に対して、アンモニア水を過剰量用いる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～18時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは25 ℃～40 ℃である。
　工程jでは、合成中間体14と合成中間体15を反応させて合成中間体16を経て合成中間体11を製造する。
　第一工程では、塩基存在下、合成中間体14と合成中間体15を反応させる。合成中間体14に対し、塩基を例えば1～2当量、好ましくは1～1.5当量使用することができ、合成中間体15を例えば0.8～1.5当量、好ましくは0.8～1.2当量使用することができる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、テトラヒドロフランやジメチルホルムアミド等の有機溶媒と水との混合溶媒等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランと水との混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～3時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは25 ℃～40 ℃である。
　第二工程では、塩基存在下、合成中間体16から合成中間体11を製造する。合成中間体16に対して、塩基を例えば1～5当量、好ましくは2～3当量使用することができる。塩基としては、例えばカリウム tert-ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくはカリウム tert-ブトキシドを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～3時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは60 ℃～100 ℃である。
　工程kでは合成中間体17の還元反応により合成中間体18を製造する。合成中間体17に対して、還元剤を例えば1～2当量、好ましくは1～1.5当量使用することができる。還元剤としては、例えばボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等を挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、テトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～40時間、好ましくは1時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは25 ℃～40 ℃である。
　工程lでは、塩基及び触媒の存在下、合成中間体19とビスピナコラートジボロンを反応させて合成中間体2を製造する。合成中間体19に対して、塩基を例えば1～3当量、好ましくは1～2.5当量使用することができ、触媒を例えば0.05～0.1当量、好ましくは0.05～0.08当量使用することができ、ビスピナコラートジボロンを例えば1～2当量、好ましくは1～1.5当量使用することができる。塩基としては例えば酢酸カリウム等を用いることができる。触媒としては、例えばPdCl2(dppf)2-CH2Cl2、Pd2(dba)3等のパラジウム触媒が挙げられ、好ましくはPdCl2(dppf)2-CH2Cl2を挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば1，4－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくは1，4－ジオキサンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは5時間～8時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常60 ℃～120 ℃、好ましくは60 ℃～100 ℃である。
　工程mでは、合成中間体18から合成中間体20を製造する。合成中間体20に対して、水素化ナトリウムを例えば1～2当量、好ましくは1～1.5当量使用することができ、p－メトキシベンジルクロリドを例えば1～2当量、好ましくは1～1.2当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはN，N－ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは5時間～15時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～60 ℃、好ましくは0 ℃～25 ℃である。
　工程nでは、合成中間体20から合成中間体6を製造する。合成中間体20に対して、n－ブチルリチウムを例えば1～1.5当量、好ましくは1～1.2当量使用することができ、N，N－ジメチルホルムアミドを例えば1～2当量、好ましくは1～1.5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン等を挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～10時間、好ましくは1時間～3時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常－80 ℃～25 ℃、好ましくは－78 ℃～25 ℃である。
　合成中間体3は、例えば以下のScheme 4～7で示される方法又はこれに準じた方法により得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　工程oでは、合成中間体21とN，O－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基、縮合剤及び添加剤存在下で反応させて、合成中間体22を製造する。合成中間体21に対して、N，O－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を通常1～3当量、好ましくは1.5～2当量使用することができる。また、合成中間体21に対して縮合剤を通常1～3当量、好ましくは1～2当量使用することができ、添加剤を通常0.1～2当量、好ましくは1～2当量使用することができ、塩基を通常0.5～5当量、好ましくは2～4当量使用することができる。縮合剤としては、例えば、N，N’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、1，1’－カルボニルジイミダゾール、1－エチル－3－［3－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール－1－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O－（ベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、O－（7－アザベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル、イソプロピルクロロホルメート等が挙げられ、好ましくは1－エチル－3－［3－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩又はO－（7－アザベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を挙げることができる。添加剤としては、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール、1－ヒドロキシ－7－アザベンゾトリアゾール、N－ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられ、好ましくは1－ヒドロキシベンゾトリアゾールを挙げることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、4－ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、又は4－ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、1，2－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン又はN，N－ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは25 ℃～40 ℃である。
　工程pでは、合成中間体22又は合成中間体24からブロモ化反応により合成中間体23又は合成中間体25を製造する。合成中間体22又は合成中間体24に対して、N－ブロモスクシンイミドを通常1～5当量、好ましくは2～3当量使用することができ、トリフルオロ酢酸を通常1～3当量、好ましくは1～2当量使用することができる。トリフルオロ酢酸の代わりに、濃硫酸、濃塩酸、酢酸等を用いることもできる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1，2－ジメトキシエタン、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはN，N－ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは25 ℃～40 ℃である。
　工程qでは、合成中間体23から合成中間体25を製造する。合成中間体23に対して、メチルマグネシウムブロミドを例えば1～3当量、好ましくは1～1.5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、1，2－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは0 ℃～40 ℃である。
　工程rでは、酸触媒存在下、合成中間体25とエチレングリコールを反応させ、合成中間体26を製造する。合成中間体25に対して、酸触媒を例えば0.1～5当量、好ましくは0.1～0.5当量使用することができ、エチレングリコールを例えば5～20当量、好ましくは10～15当量使用することができる。酸触媒としては、例えばp－トルエンスルホン酸一水和物、塩酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはp－トルエンスルホン酸一水和物を挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、好ましくはトルエンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常40 ℃～150 ℃、好ましくは100 ℃～130 ℃である。
　工程sでは、触媒、塩基、及び添加剤の存在下、合成中間体25又は合成中間体26と、アクリル酸メチルを反応させ、合成中間体27を製造する。合成中間体25又は合成中間体26に対して、触媒を例えば0.05～0.2当量、好ましくは0.05～0.1当量使用することができ、塩基を例えば1.5～5当量、好ましくは1.5～3当量使用することができ、添加剤を例えば0.05～0.2当量、好ましくは0.05～0.1当量使用することができ、アクリル酸メチルを例えば1.5～3当量、好ましくは1.5～2当量使用することができる。触媒としては、例えばPdCl2(dppf)2・CHCl3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4等のパラジウム触媒等が挙げられ、好ましくPdCl2(dppf)2・CHCl3を挙げることができる。塩基としては、例えば、N，N－ジシクロヘキシルメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはN，N－ジシクロヘキシルメチルアミンを挙げることができる。添加剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウムクロリドを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ、好ましくはジメチルアセトアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは1時間～8時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常はマイクロウェーブを用いて、40 ℃～150 ℃、好ましくは100 ℃～140 ℃である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　Scheme 5はScheme 4の工程o及びsに準じて行われ、工程oではN，O－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　Scheme 6の工程sはScheme 4に準じて行われる。
　工程tでは、合成中間体28から合成中間体29を製造する。合成中間体28に対して、メチルマグネシウムブロミドを例えば1～3当量、好ましくは1～1.5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、1，2－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは0 ℃～40 ℃である。
　工程uでは、塩基存在下、三酸化硫黄・ピリジン錯体による合成中間体29の酸化反応を行い、合成中間体30を製造する。合成中間体29に対して、塩基を例えば1～5当量、好ましくは1～3当量使用することができ、三酸化硫黄・ピリジン錯体を例えば1～3当量、好ましくは1～2.5当量使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、4－ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、好ましくはジメチルスルホキシドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは0 ℃～40 ℃である。
　また合成中間体3は、公知の方法、例えばJP2008／273924に記載の方法、又はそれに準じた方法、例えば下記Scheme 7に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　Scheme 7の工程p及びsはScheme 4に準じて行われる。
　工程vでは、合成中間体31をtert-ブチルアミン及び酢酸と反応させ、合成中間体32を製造する。合成中間体31に対して、tert-ブチルアミンを例えば1～3当量、好ましくは1～1.5当量使用することができ、酢酸を例えば1～20当量，好ましくは2.5～5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、トルエン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～5時間、好ましくは2～4時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～40 ℃，好ましくは10～30℃である。
　工程wでは、合成中間体33のtert-ブチルアミンの脱保護反応により合成中間体34を製造する。合成中間体33に対して、好ましくはトリフルオロ酢酸と水の混合溶媒を使用することができる。混合溶媒の比率はトリフルオロ酢酸／水＝10～20／1～5、好ましくはトリフルオロ酢酸／水＝10～12／1～2である。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～5時間、好ましくは2～4時間である。反応温度は用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～150 ℃、好ましくは90 ℃～110 ℃である。
　また本発明の化合物は、Scheme 2において、合成中間体10の代わりに合成中間体38を用いて製造することもできる。合成中間体38は、例えば以下のScheme 8で示される方法又はこれに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　Scheme 8の各工程はScheme 1～3に準じて行われる。
　また本発明の化合物は、Scheme 1において合成中間体2の代わりに合成中間体47を用いて製造することもできる。合成中間体47は、例えば以下のScheme 9で示される方法又はこれに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　Scheme 9の工程lはScheme 3に準じて行われる。
　工程xでは、合成中間体39から合成中間体40を製造する。合成中間体39に対して、臭素を例えば1～2当量、好ましくは1～1.2当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは酢酸を用いる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0.5～3時間、好ましくは1～2時間である。反応温度は用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～40 ℃、好ましくは0 ℃～25 ℃である。
　工程yでは、合成中間体40から合成中間体41を製造する。合成中間体40に対して、塩化スズ（II）を例えば1～10当量、好ましくは2～5当量使用することができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはメタノールを用いる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～6時間、好ましくは1.5～4時間である。反応温度は用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは，60 ℃～80 ℃である。
　工程zでは、合成中間体41から合成中間体42を製造する。合成中間体41に対して、過剰のギ酸を過剰量用いる。反応時間は、通常0.5～5時間、好ましくは1～2時間である。反応温度は、通常25 ℃～150 ℃、好ましくは90 ℃～110 ℃である。
　工程a-1では、合成中間体42から合成中間体43を製造する。合成中間体42に対して、トリチルクロリドを例えば1～3当量、好ましくは1.1～1.3当量使用することができ、塩基を例えば1～3当量、好ましくは1.1～1.7当量使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4－ジメチルアミノピリジン、N－メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくはN－メチルモルホリン又はトリエチルアミンを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、1，2－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～12時間、好ましくは1～2時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～100 ℃、好ましくは40 ℃～60 ℃である。
　工程a-2は、合成中間体43から合成中間体44を製造する。合成中間体43に対して、還元剤を例えば1～5当量、好ましくは1.5～3当量使用することができる。還元剤として、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン―テトラヒドロフラン錯体等が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素リチウムを挙げることができる。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1，2－ジメトキシエタン等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0.2～3時間，好ましくは0.5～1.5時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～60 ℃、好ましくは0 ℃～30 ℃である。
　工程a-3では、塩基存在下、塩化メタンスルホニル及び塩化リチウムを反応させて、合成中間体44から合成中間体45を製造する。合成中間体44に対して、塩化メタンスルホニルを例えば1～5当量、好ましくは1.5～2.5当量使用することができ、塩化リチウムを例えば1～10当量、好ましくは3～5当量使用することができ、塩基を例えば1～10当量、好ましくは3～8当量使用することができる。塩基として、例えば、トリエチルアミン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4－ジメチルアミノピリジン、N－メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくはN，N－ジイソプロピルエチルアミンである。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～24時間，好ましくは1～12時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～40 ℃、好ましくは、0 ℃～25 ℃である。
　工程a-4では、塩基存在下、合成中間体45と合成中間体11及びテトラブチルアンモニウムヨージドを反応させ合成中間体46を製造する。合成中間体45に対して、合成中間体11を例えば1～3当量、好ましくは1～1.2当量使用することができ、テトラブチルアンモニウムヨージドを例えば0.1～1当量、好ましくは0.1～0.2当量使用することができ、塩基を例えば1～5当量、好ましくは1～3当量使用することができる。塩基として、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、N，N－ジメチルホルムアミド、N，N－ジメチルアセトアミド等が挙げられ、好ましくはN，N－ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～24時間、好ましくは1～18時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0 ℃～60 ℃、好ましくは25 ℃～40 ℃である。
　本発明の化合物は、例えば以下のScheme 10で示される方法又はこれに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　Scheme 10の工程a-3及びa-4はScheme 9に準じて行われ、工程dはScheme 1に準じて行われる。
　本発明の化合物は、例えば以下のScheme 11で示される方法またはこれに準じた方法に従っても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　Scheme 11の工程c、dはScheme 1に、工程gはScheme 2に、工程a-3およびa-4はScheme 9に準じて行われる。
　＜工程a-5＞
　工程a-5では、化合物9から化合物49を製造する。化合物9に対して、テトラブチルアンモニウムフルオリドを2～5当量、好ましくは2～3当量用いる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、テトラヒドロフラン、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランを用いる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～24時間、好ましくは1～3時間である。反応温度は用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0℃～100℃、好ましくは25℃～40℃である。
　＜工程a-6＞
　工程a-6では、化合物49から化合物50を製造する。化合物49に対して、二酸化マンガンを10～50当量、好ましくは25～50当量用いる。溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、ジクロロメタン、アセトン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンを用いる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1～24時間、好ましくは2～24時間である。反応温度は用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0℃～100℃、好ましくは25℃～40℃である。
　＜工程a-7＞
　工程a-7では、化合物51から化合物52を製造する。化合物51に対して、TMSエタノールを1～5当量、好ましくは3～5当量用いる。縮合剤を通常1～3当量、好ましくは1．5～2当量、塩基を通常1～5当量、好ましくは2～5当量用いる。縮合剤としては、例えば、N，N’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、1，1’－カルボニルジイミダゾール、1－エチル－3－［3－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール－1－イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、O－（ベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、O－（7－アザベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル、イソプロピルクロロホルメート等が挙げられ、好ましくはO－（ベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩又はO－（7－アザベンゾトリアゾール－1－イル）－N，N，N’，N’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩を挙げることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、4－ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、N，N－ジイソプロピルエチルアミン、又は4－ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1，4－ジオキサン、1，2－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、N，N－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン又はN，N－ジメチルホルムアミドを挙げることができる。反応時間は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常1時間～24時間、好ましくは3時間～24時間である。反応温度は、用いる試薬又は溶媒により異なるが、通常0℃～100℃、好ましくは25℃～40℃である。
　一般式（I）の化合物は、例えば、上述の各スキームのいずれかの段階で、R1の立体配置とR2の立体配置がシンである（S,S及びR,R）シン異性体混合物と、R1の立体配置とR2の立体配置がアンチである（S,R及びR,S）アンチ異性体混合物とに分離（分離1）して、アンチ異性体混合物を使用してその後のスキームに記載された合成反応を行い、最終段階でアンチ異性体混合物から一般式（I）の化合物を分離（分離2）することにより、得ることができる。分離1は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行うことができる。分離1においては、アンチ異性体混合物は、例えばシン異性体混合物よりも保持時間が長い。分離2は、例えばキラルカラムを使用したクロマトグラフィーにより行うことができる。得られた分離物を、後述の試験例2のようにして分析することにより、分離物の立体配置を同定することができる。
　一般式（II）の化合物は、上記「1-8．極性」の記載に従って、分離・同定することができる。
　製造された本発明の化合物は、遊離体として、又は常法による塩形成処理を施し、その塩として単離又は精製することができる。単離又は精製方法は特に限定されず、例えば、結晶化、再結晶、蒸留、分液、クロマトグラフィー等の通常使用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。複数の異性体が存在する場合は、精製により、単一の異性体又は複数の異性体の混合物を得ることができる。精製により、単一の異性体が複数、又は異性体混合物が複数得られる場合は、それぞれをそのまま、又はそれらを混合して、本発明の化合物として使用することができる。溶媒和物は、自体公知の方法に従って、得ることができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（ESI-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
　3．用途
　本発明の化合物は、Nrf2活性化作用を有する。このため、本発明の化合物（本明細書において、「本発明の有効成分」と示すこともある。）は、例えば、医薬、試薬等として利用することができる。この観点から、本発明は、その一態様において、本発明の有効成分を含有する、医薬（本明細書において、「本発明の医薬」と示すこともある。）、に関する。
　本発明の医薬は、本発明の有効成分の作用に基づいて、Nrf2活性化剤、酸化ストレス防御遺伝子発現活性化剤等として利用することが可能である。
　本発明の医薬は各種疾患の予防又は治療用に用いることができる。対象疾患は、本発明の有効成分の上記作用に基づいて予防又は治療し得るものである限り特に制限されない。本発明の医薬は、Nrf2が関与する疾患もしくはNrf2の活性調節に関連する疾患又は症状の予防又は治療用に用いることができる。本発明の医薬は、Nrf2の活性化を必要とする患者、例えば、Nrf2が関与する疾患に罹患する患者に投与することができる。「治療」とは、障害又は疾患が発症した際にそれらの状態の悪化を防止し、進行を遅らせ、それらの状態を現状維持、軽減又は消退させることをいい、「予防」とは障害又は疾患の発症をその発症前に防止することをいう。対象疾患としては、例えば眼科疾患においては、例えばドライアイ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、ぶどう膜炎、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、これらの疾患に起因する視神経障害、緑内障に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、術後の炎症抑制、疼痛抑制等が挙げられる。また、皮膚疾患においては、例えば紫外線応答性皮膚損傷・表皮水泡症等、乾癬、アトピー性皮膚炎、強皮症等、耳鼻科疾患においては、例えば騒音性難聴、感音性難聴等、脳疾患においては、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、バッテン病、認知症、てんかん等、肺疾患においては、例えば喘息、肺気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等、腎疾患においては、例えば糖尿病性腎症、アルポート症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症等、その他の全身疾患においては、例えば動脈硬化、高血圧症、癌、心停止、フリートライヒ運動失調症、筋萎縮性側策硬化症、肝炎、リウマチ性関節炎、膵炎、血管炎、食道炎、潰瘍性大腸炎、好中球減少症、細胞性免疫、糖尿病、ミトコンドリア筋症、鎌状赤血球貧血、多発性硬化症等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、アルツハイマー病、網膜色素変性症、緑内障、白内障等の眼科疾患が挙げられる。
　本発明の医薬の投与対象としては、特に制限されず、例えば哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。
　本発明の医薬の投与経路は、特に限定されない。例えば、経口投与、経管栄養、注腸投与等の経腸投与；　経静脈投与、経動脈投与、筋肉内投与、心臓内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与等の非経口投与；　眼局所投与（例えば点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、皮膚上投与、吸入投与、注腸投与、点耳、経鼻投与、膣内投与等の局所投与等を採用することができる。これらの中でも、好ましくは局所投与、非経口投与が挙げられる。また、本発明の医薬は、これらの好ましい投与経路に適した製剤形態をとることが好ましく、この観点から、局所投与製剤、非経口投与製剤が好ましい。本発明の医薬は、一態様において、経口投与製剤等であることができる。本発明の医薬は、一態様において、眼科用製剤、耳鼻科用製剤、呼吸器科用製剤、皮膚科用製剤等であることができる。なお、本明細書において、「～科用製剤」とは、その診療科で取り扱う疾患等に適用される製剤を意味する。本発明の医薬は、一態様において、経静脈投与製剤、経鼻投与製剤、経皮投与製剤等であることができる。
　本発明の医薬は、投与経路に適した剤形を採ることができる。例えば、点眼剤、眼軟膏、洗眼剤、注射剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、座薬、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点鼻剤等が挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用い、調製することができる。また、本発明の有効成分は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のDDS（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
　本発明の医薬は、本発明の有効成分のみからなるものであってもよいし、必要に応じて薬学的に許容される添加剤（本明細書において、単に「添加剤」と示すこともある）を含む組成物であることもできる。本発明の医薬は、本発明の有効成分を、通常少なくとも１種の添加剤等と一緒に混合して、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って製造することができる。添加剤は、投与に対して好ましい製剤の形態に応じて適宜選択することができる。医薬中の本発明の有効成分の含有量は、剤形、投与量などにより異なり、適宜選択することができる。例えば、通常医薬全体の０．０１～９９．９質量％とすることができ、好ましくは０．１～８０質量％とすることができる。
　添加剤としては、例えば基剤、担体、溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、保湿剤、着色料、香料、及びキレート剤等が挙げられる。これらは、投与経路、剤形等に応じて適宜選択することができる。
　例えば、本発明の有効成分を含有する耳鼻科用製剤を調製する場合、水(精製又は無菌水、注射用蒸留水など)や生理食塩水、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒(エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコールやエチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール類など)、動植物系油剤(ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など)や鉱物系油剤(流動パラフィン、シリコーンオイルなど)、ワックス類(蜜ろう、カルナウバロウ、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど)、長鎖脂肪酸エステル(飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール(ポリＣ２－４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど)とのエステルなど）、硬化油、高級アルコール(ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど)、高級脂肪酸(ステアリン酸、オレイン酸など)などを添加することもできる。さらに、防腐剤又は保存剤(メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など)、矯臭剤又は香料(メントールなどの芳香剤など)、清涼化剤、無痛化剤(リドカインなどの局所麻酔剤など)のほか、感染症や炎症に対する治療のための有効成分(抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤など)を配合することもできる。ここれら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよい。
　例えば、本発明の有効成分を含有する皮膚科用製剤を調製する場合、溶剤としては、精製水、エタノール、イソプロパノール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。基剤としては、オリーブ油、ダイズ油、ツバキ油、ゴマ油、落花生油、カカオ脂、牛脂、豚脂等の動植物性油脂；カルナウバロウ、ミツロウ等のロウ；オクチルドデカノール、セタノール、ステアリルアルコール等の脂肪族アルコール；オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の脂肪酸；スクワラン、白色ワセリン、流動パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素といった油脂性基剤、ゼラチン、マクロゴール等の親水性基剤が挙げられ、これらより１種または２種以上を選択して用いることができる。また、その他の添加剤として、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、デキストリン等の賦形剤；アジピン酸ジイソプロピル、カプリン酸、クロタミトン、炭酸プロピレン等の溶解補助剤；アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、大豆レシチン、ポビドン等の懸濁化剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤または乳化剤；カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）等の粘稠剤；トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル等の可塑剤；グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ＤＬ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤；エデト酸ナトリウム、ソルビトール、チモール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の安定化剤；アスコルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；ソルビン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の保存剤；塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤などを加えることができる。これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよい。
　例えば、本発明の有効成分を含有する眼科用製剤（眼局所適用剤：点眼剤、眼軟膏、洗眼剤等）を調製する場合、安定剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、溶解補助剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）、懸濁化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、乳化剤（例えば、ポリビニルピロリドン、大豆レシチン、卵黄レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０など）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸など）、粘稠剤（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム、ホウ酸など）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、pH調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸など）、清涼化剤（例えば、l－メントール、d－カンフル、d－ボルネオール、ハッカ油など）、軟膏基剤（白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、植物油（オリーブ油、椿油、落花生油など）など）などを添加剤として加えることができる。これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよい。
　本発明の医薬を点耳剤や点鼻液剤等の耳鼻科用組成物とする場合、製剤分野で通常用いられている方法に従って製造すればよく、たとえば第１７改正日本薬局方、製剤総則、「耳に投与する製剤」の項又は「鼻に適用する製剤」の項に記載された方法に基づき製造することができる。
　本発明の医薬を皮膚外用剤等の皮膚科用組成物とする場合、製剤分野で通常用いられている方法に従って製造すればよく、たとえば第１７改正日本薬局方、製剤総則、「皮膚などに適用する製剤」の項に記載された方法に基づき製造することができる。　本発明の医薬を点眼剤、眼軟膏剤等の眼科用組成物とする場合、製剤分野で通常用いられている方法に従って製造すればよく、例えば第１７改正日本薬局方、製剤総則、「目に投与する薬剤」の項（例えば、点眼剤の項および眼軟膏剤の項）に記載された方法に基づき製造することができる。
　本発明の医薬の投与量は、対象となる疾患により異なり、一概には言えないが、効果を発揮させる標的組織中の本発明の有効成分の濃度が、例えば0.001 nM～100μM、好ましくは0.01 nM～100μMとなるように設定することができる。
　本発明の医薬を成人の眼に局所的に使用する場合には、例えば0.01 nM～1000μM、好ましくは0.1 nM～1000μMの本発明の有効成分を含有する医薬を、1日当たり1～8回、好ましくは1～5回に適用するのがよい。適用量については、本発明の有効成分の濃度及び剤形に応じて適宜設定することができる。
　また本発明の医薬は、本発明の効果を損なわない限り、任意の他の薬効成分１種又は２種以上を含有することができる。
　以下に参考例、製造例、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　参考例、製造例、実施例、及び試験例において、他に特定しなければ、温度はいずれも摂氏（℃）で指定した。他に特定しなければ、分量及びパーセンテージはすべて重量による。試薬は、シグマアルドリッチコーポレーション、東京化成工業株式会社、富士フィルム和光純薬株式会社、又はナカライテスク株式会社等の試薬供給業者より購入し、記載のない限りは精製をせずに使用した。
　参考例、製造例、及び実施例における操作は、通常、アルゴン雰囲気下、無水溶媒中で行った。反応はTLC(Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー)で分析し、出発物質の消費により判断して終了した。TLCは、シリカゲル60F254（Merck）を用い、適当な溶媒により展開し、適当な位置で表示し、検出にはUV検出器を採用した。参考例、製造例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLCによる観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、富士シリシア化学社製のSIシリカゲル（粒子径30－50 μm）またはNHシリカゲル（粒子径60 μm）または山善株式会社のシリカゲル（粒子径40 μm）またはアミノシリカゲル（粒子径40 μm）を用いた。室温とあるのは通常約10℃から35℃の温度を意味する。
　以下の製造例においては下記の略号を使用する。
mCPBA: 三クロロ過安息香酸
M: モル濃度
N: 規定度
CDCl3：重クロロホルム
CD3OD：重メタノール
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
DBU: 1,8-ジアザビシクロ [5.4.0] -7-ウンデセン
DDQ: 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン
DEAD: アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA: N,Nージイソプロピルエチルアミン
DMF: N,Nージメチルホルムアミド
DMA: N,Nージメチルアセトアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1ーエチルー3-(3ージメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HOBt: 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA: リチウム　ジイソプロピルアミド
PdCl2(dppf)2-CH2Cl2: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
p-TsOH-H2O: p-トルエンスルホン酸一水和物
[RhCl(cod)]2: クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I) (ダイマー)
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HBTU: O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩。
　1H NMRスペクトルは400 MHzで作動するBruker機器で記録した。NMRスペクトルは、参照標準（7.26 ppm）としてのクロロホルム、又は内部にテトラメチルシラン（0.00 ppm）を適宜使用して、CDCl3溶液として取得した。他のNMR溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、quin（五重項）、septd（七重項）、m（多重項）、br（幅の広い）、dd（二重項の二重項）、dt（三重項の二重項）、td（二重項の三重項）。カップリング定数（J値）を示す場合には、ヘルツ（Hz）で報告する。
　化合物の合成1
　参考例1
(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　アンモニア水（約28%）（84 mL）を攪拌中、(R)-(+)-ブチレンオキシド（5.0 mL, 58.2 mmol）を10分かけて滴下し、室温で22時間攪拌した。混合物の溶媒を、減圧下留去し、得られた油状物質をTHF／H2O （72 mL/18 mL）に溶かした。この溶液に炭酸カリウム（4.55 g, 32.9 mmol）及び2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（4.3 mL, 32.9 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をDMSO（130 mL）に溶かし、カリウムtert-ブトキシド（11 g, 98 mmol）を加え、80 ℃で1時間攪拌した。得られた溶液を、2N塩酸でpH ~5に調製した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に0 ℃のジクロロメタンを加え、ろ過した。残渣を減圧下乾燥し、標題化合物（3.36 g, 45%）を白色固体として得た。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 3/2→1/1）で精製し、標題化合物（2.93 g, 39%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.83 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.47 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.19 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 4.66 (1H, br s), 3.89-3.82 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.39 (1H, ddd, J =14.8, 5.2, 2.0 Hz), 1.83-1.71 (1H, m), 1.67-1.56 (1H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例2
(R)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール（2.89 g, 38.3 mmol）、THF／水（125 mL/31.3 mL）、炭酸カリウム（5.29 g, 38.3 mmol）、2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（5.0 mL, 38.3 mmol）、DMSO（120 mL）、及びカリウムtert-ブトキシド（10.0 g, 89.1 mmol）を原料として用い、参考例1の工程jと同様に操作して、標題化合物（6.42 g, 79%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.81 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 4.75 (1H, br s), 4.19-4.12 (1H, m), 3.67-3.59 (1H, m), 3.41 (1H, ddd, J = 14.8, 5.2, 2.0 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例3
(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　アンモニア水（約28%）（2.9 mL）、(R)-(+)-ブチレンオキシド（172 μL, 2 mmol）、THF／水（2.4 mL/0.6 mL）、炭酸カリウム（163.1 mg, 1.18 mmol）、2-クロロ-ピリジン-3-スルホニルクロリド（250 mg, 1.18 mmol）、DMSO（4.7 mL）、及びカリウムtert-ブトキシド（397 mg, 3.54 mmol）を原料として用い、参考例1と同様に操作して、標題化合物（210.4 mg, 78%）を茶色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.40 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 6.34 (1H, br s), 4.26-4.21 (1H, m), 3.66-3.58 (1H, m), 3.50-3.44 (1H, m), 1.84-1.75 (1H, m), 1.71-1.65 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　参考例4
(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　アンモニア水（約28%）（4.35 mL）、(R)-(+)-ブチレンオキシド（258 μL, 3 mmol）、THF／水（2.5 mL/1.0 mL）、炭酸カリウム（180 mg, 1.3 mmol）、4-クロロ-ピリジン-3-スルホニルクロリド（250 mg, 1.18 mmol）、DMSO（8.0 mL）、及びカリウムtert-ブトキシド（397 mg, 3.54 mmol）を原料として用い、参考例1と同様に操作して、標題化合物（140.8 mg, 52%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.82 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.6, Hz), 5.98 (1H, br s), 4.29-4.23 (1H, m), 3.56-3.46 (2H, m), 1.81-1.74 (1H, m), 1.72-1.63 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　参考例5
(R)-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　(R)-1-アミノブタン-2-オール（127.6 mg, 1.4 mmol）のTHF/水（4/1）（2.0 mL）溶液に炭酸カリウム（203.0 mg, 1.5 mmol），および2.6-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（150 μL, 1.1 mmol）を加え，室温で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（318.1 mg, quant.）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.73-3.67 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 12.8, 8.0 Hz), 1.55-1.41 (2H, m), 0.94 (3H, t, J =7.6 Hz)。
　参考例6
(R)-4-エチル-9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　(R)-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ベンゼンスルホンアミド（161.0 mg, 0.65 mmol）およびカリウムtert-ブトキシド（150.7 mg, 1.3 mmol）のDMSO（1.5 mL）溶液をマイクロウェーブで100 ℃，2時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，1 M塩酸でpH6に調整し，酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 73/27→52/48）で精製し，標題化合物（113.2 mg, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (1H, m), 6.93-6.88 (2H, m), 5.26 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 4.34-4.27 (1H, m), 3.54 (1H, ddd, J = 14.0, 6.4, 4.0 Hz), 3.23 (1H, ddd, J = 14.0, 11.2, 6.8 Hz), 1.78-1.58 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　参考例7
[(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)メチル]ベンゼンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　水素化ナトリウム（60%）（2.36 g, 59 mmol）のTHF（25 mL）溶液に、0 ℃で3-ブテン-1-オール（2.5 mL, 29.5 mmol）を加え、混合物を室温に戻し、30分間攪拌した。この溶液にベンジルブロミド（3.85 mL, 32.4 mmol）を0 ℃で加え、混合物を室温で20時間攪拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100/0→91/9）で精製し、標題化合物（3.95 g, 83%）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26 (5H, m), 5.91-5.79 (1H, m), 5.15-5.07 (1H, m), 5.08-5.02 (1H, m), 4.53 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.43-2.35 (2H, m)。
　参考例8
2-[2-(ベンジロキシ)エチル]オキシランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　[(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)メチル]ベンゼン（3.95 g, 24.3 mmol）のジクロロメタン（79 mL）溶液に0 ℃でmCPBA (約77%)（7.09 g, 31.6 mmol）を加えた。混合物を室温に戻し、14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応を停止した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 93/7→72/28）で精製し、標題化合物（4.11 g, 95%）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26 (5H, m), 4.54 (2H, s), 3.68-3.58 (2H, m), 3.12-3.06 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 1.97-1.86 (1H, m), 1.84-1.73 (1H, m)。
　参考例9
1-アミノ-4-(ベンジルオキシ)ブタン-2-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アンモニア水（約28%）（86 mL）に2-[2-(ベンジロキシ)エチル]オキシラン（4.11 g, 23.1 mmol）を加えた。反応混合物を15時間攪拌した後、減圧下濃縮し、標題化合物（4.45 g, 99%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.26 (5H, m), 4.52 (2H, s), 3.77-3.63 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.77-1.71 (2H, m)。
　参考例10
4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　1-アミノ-4-(ベンジルオキシ)ブタン-2-オール（4.4475 g, 22.8 mmol）のTHF（29 mL）及び水（7.3 mL）の溶液に、炭酸カリウム（2.06 g, 14.9 mmol）、及び2-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（1.95 mL, 14.9 mmol）を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、1N塩酸を加え反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をDMSO（135 mL）に溶かし、この溶液にカリウムtert-ブトキシド（5.02 g, 44.7 mmol）を加えた。反応混合物を80 ℃で1時間攪拌し、1N塩酸を加え反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 91/9→60/40）で精製し、標題化合物（3.88 g, 78%）を無色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.33-7.26 (5H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.11 (1H, br t, J = 9.6 Hz), 3.85-3.63 (3H, m), 3.39-3.35 (1H, m), 2.00-1.86 (2H, m)。
　参考例11
(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　5-ブロモ-2-メチル安息香酸（5.0 g, 25.3 mmol）のTHF（50 mL）溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン　コンプレックス（約0.9 mmol/L THF溶液）（38.8 mL, 34.9 mmol）を0 ℃で10分間かけて滴下した後、室温で20時間攪拌した。得られた溶液に、メタノール（35 mL）を加え、室温で2時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、1N塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（5.0 g, 98%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.27 (3H, s), 1.64 (1H, t, J = 5.6 Hz)。
　参考例12
(R)-2-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール（2.0 g, 9.95 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（2.26 g, 9.95 mmol）、及びトリフェニルホスフィン（2.61 g, 9.95 mmol）のTHF（39 mL）溶液に、0 ℃で攪拌しながら2.2M DEADトルエン溶液（5.1 mL, 11.2 mmol）を加えた。溶液を室温で7時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→85/15）で精製し、標題化合物（3.46 g, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.26 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.08-4.02 (1H, m), 3.85 (1H, d, J =14.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 15.2, 10.8 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 15.2, 2.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.79-1.70 (1H, m), 1.56-1.50 (1H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例13
(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　(R)-2-(5-ブロモ-2-メチルベンジル)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（3.4 g, 8.29 mmol）、ビス（ピナコレート）ジボロン（3.15 g, 12.4 mmol）、酢酸カリウム（2.44 g, 24.9 mmol）、及びPdCl2(dppf)2-CH2Cl2（408 mg, 0.5 mmol）の1,4-ジオキサン溶液（36 mL）を100 ℃で6時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→85/15）で精製し、標題化合物（3.28 g, 86%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22-7.20 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.09-4.04 (1H, m), 3.83 (1H, d, J =13.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 15.2, 10.8 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 15.2, 1.2 Hz), 2.43 (3H, s), 1.77-1.70 (1H, m), 1.51-1.42 (1H, m), 1.32 (12H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例14 
4-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-1-メチルベンゼンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール（2.16 g, 10.8 mmol）のDMF（16 mL）溶液に、水素化ナトリウム（472 mg, 11.8 mmol）を加えた。溶液を室温で30分間攪拌した後、0 ℃に冷却し4-メトキシベンジルクロリド（1.53 mL, 11.3 mmol）を加えた。この溶液を2時間室温で攪拌し、水を加えて反応を停止した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→85/15）で精製し、標題化合物（1.77 g, 61%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32-7.28 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.51 (2H, s), 4.46 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.24 (3H, s)。
　参考例15
3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルベンズアルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　4-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-1-メチルベンゼン（600 mg, 1.87 mmol）のTHF（6 mL）溶液に、-78 ℃でアルゴン雰囲気下、2.3 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（980 μL, 2.25 mmol）を滴下した。反応混合物を-78 ℃で1時間攪拌し、DMF（290 μL, 3.75 mmol）を加え、室温に昇温して1時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 99/1→90/10）で精製し、標題化合物（448.3 mg, 89%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.97 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.33-7.26 (3H, m), 6.90 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 4.56 (2H, s), 4.54 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.39 (3H, s)。
　参考例16
2-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　4-ブロモ-2-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-1-メチルベンゼン（6.67 g, 20.77 mmol）、ビス（ピナコレート）ジボロン（5.54 g, 21.81 mmol）、酢酸カリウム（6.12 g, 62.31 mmol）、及びPdCl2(dppf)2-CH2Cl2（848.1 mg, 1.04 mmol）の1,4-ジオキサン溶液（68 mL）を100 ℃で6時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→85/15）で精製し、標題化合物（6.63 g, 87%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.88 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 4.52 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.34 (12H, s)。
　参考例17
メチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　メチル (E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレート（3.30 g, 13.0 mmol）、2-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（2.39 g, 6.49 mmol）、[RhCl(cod)]2（160 mg, 0.32 mmol）の1,4-ジオキサン／水（9.6 mL/960 μL）溶液に、トリエチルアミン（2.7 mL, 19.5 mmol）を加えた。反応混合物は50 ℃で2.5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 9/1→7/3）で精製し、標題化合物（1.52 g, 47%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.24 (3H, m), 7.11-7.10 (2H, m), 6.88 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.46 (2H, s), 4.00-3.95 (2H, m), 3.94-3.89 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 2.28 (3H, s), 1.71 (3H, s)。
　参考例18
メチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　メチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（1.40 g, 2.82 mmol）のTHF（18 mL）溶液にアルゴン雰囲気下、-78 ℃で2M LDA THF／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（1.83 mL, 3.67 mmol）を加えた。反応混合物は-78 ℃で30分間攪拌した後、-40 ℃で20分間攪拌した。ヨードメタン（2.6 mL, 42.3 mmol）を加え、混合物を室温に昇温し、4時間攪拌した。混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 8%）で精製し、標題化合物を得た。標題化合物は2つの異性体混合物に分けることができ、保持時間のより短い異性体混合物1 (isomer mixture 1)（505.7 mg, 31%）と保持時間のより長い異性体混合物2 (isomer mixture 2)（853.3 mg, 52%）を薄黄色油状物質として得たが次の反応には異性体混合物2 (isomer mixture 2)を用いた
Isomer mixture 1: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.26 (3H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.01-3.97 (2H, m), 3.96-3.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.24-3.16 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
Isomer mixture 2: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.23 (3H, m), 7.11-7.10 (2H, m), 6.89 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.71 (1H, br d, J = 3.6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.27 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.99-3.95 (2H, m), 3.93-3.90 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.21-3.16 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
　参考例19
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例18のメチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート (Isomer mixture 2)（489 mg, 0.96 mmol）のテトラヒドロフラン（2.8 mL）溶液に2N塩酸（1.4 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（390.8 mg, 87%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.11 (2H, s), 6.92-6.89 (3H, m), 4.49 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.25-3.21 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
　参考例20
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート（700.9 mg, 1.5 mmol）のジクロロメタン／水（10/1）（18.2 mL）溶液に、0 ℃でDDQ（681 mg, 3.0 mmol）を加えた。混合物は室温で2時間半攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 6/4→4/6）で精製し、標題化合物（436.3 mg, 84%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28 (1H, br s), 7.13 (2H, br s), 6.93 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.27-3.23 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
　参考例21
1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタン-1-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　2-アセチル-5-ブロモチオフェン（1.16 g, 5.6 mmol）のメタノール溶液（40 mL）に水素化ホウ素ナトリウム（458.2 mg, 12 mmol）を10 ℃下で加え，10 ℃で1時間20分攪拌した。反応溶液に水を加え，0 ℃で，15分攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後，酢酸エチルを加え，水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を減圧留去で除き，標題化合物（1.16 g, 99%）を無色透明の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.04 (1H, dq, J = 5.6, 6.4 Hz), 1.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例22
[1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エトキシ](tert-ブチル)ジメチルシランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタン-1-オール（1.16 g, 5.6 mmol）のジクロロメタン（12 mL）溶液に，4-ジメチルアミノピリジン（76.8 mg, 0.6 mmol），TEA（3.2 mL, 23 mmol），およびtert-ブチルジメチルクロロシラン（1.66 g, 11 mmol）のジクロロメタン溶液（5.0 mL）を0 ℃下で加え，室温で一晩攪拌した。反応溶液にさらに4-ジメチルアミノピリジン（305.6 mg, 2.5 mmol），およびtert-ブチルジメチルクロロシラン（981.6 mg, 6.5 mmol）を加え，室温で3時間45分攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え，水および飽和食塩水で洗浄し，得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去で除いた後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/0→95/5）で精製し，標題化合物（1.28 g, 71%）を無色透明の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 6.86 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.01 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.91 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s)。
　参考例23
(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}チオフェン-2-イル)(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　[1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エトキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（540.9 mg, 1.7 mmol）の無水THF溶液（5.0 mL）を-78 ℃に冷却した後，2.5 Mのn-ブチルリチウムを（0.75 mL, 1.9 mmol）を滴下し，-78 ℃下で30分攪拌した。反応溶液に3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}- 4-メチルベンズアルデヒド（478.1 mg, 1.8 mmol）のTHF溶液（5 mL）を滴下し，-78 ℃で1時間攪拌した後，室温で30分攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ，酢酸エチルで抽出し，有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 90/10→69/31）で精製し，標題化合物（740.4 mg, 86%）を黄色透明な油状として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (1H, s), 7.29-7.26 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.17 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.51 (2H, s), 4.48 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (1H, d, J = 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.90 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.03 (3H, br s)。
　参考例24
メチル　3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}チオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　（(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}チオフェン-2-イル)(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)メタノール（110.7 mg, 0.2 mmol）のアセトニトリル（2.0 mL）溶液に，トリクロロアセトニトリル（40 μL, 0.4 mmoL）およびDBU（6 μL, 0.1 mmol）を加え，室温で30 分間攪拌した。反応溶液にジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（120 μL, 0.6 mmol）およびビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（8.2 mg, 0.03 mmol）を加え，室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて，反応を停止させ，ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→74/26）で精製し，標題化合物（824.8 mg, 73%）を黄色透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz), 7.29-7.26 (2H, m), 7.21 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.76-6.74 (1H, m), 6.64-6.63 (1H, m), 5.00 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.63-4.62 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.47 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.89 (9H, br s), 0.05 (3H, s), 0.002 (3H, s)。
　参考例25
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　メチル　3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}チオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（773 mg, 1.3 mmol）のジクロロメタン（16 mL）および水（1.2 mL）の混合溶液にDDQ（612.2 mg, 2.7 mmol）を0 ℃下で加え，0 ℃で1時間20分攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ，ジクロロメタンで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 93/7→72/28→50/50）で精製し，標題化合物（204.1 mg, 44%）を無色透明の油状として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.17 (1H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.61 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.24 (3H, s)。
　参考例26
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（204.1 mg, 0.57 mmol）および塩化リチウム（123.1 mg, 2.9 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）の懸濁液にDIPEA（300 μL, 1.7 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（88 μL, 1.1 mmol）を加え，室温で4.5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え，10%クエン酸水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除き，標題化合物（218.3 mg, quant.）を薄茶色の透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.31-7.24 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.70 (1H, s), 4.57 (2H, s), 3.60 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.24 (3H, s)。
　参考例27
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（29.8 mg, 0.079 mmol），(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（27.8 mg, 0.12 mmol），炭酸カリウム（33.9 mg, 0.25 mmol），およびテトラブチルアンモニウムヨージド（5.7 mg, 0.015 mmol）のDMF (0.50 mL)溶液を70 ℃で3時間10分攪拌した。反応溶液を室温に冷却し，酢酸エチルを加え，水および飽和食塩水で洗浄，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 73/27→52/48）で精製し，標題化合物（43.1 mg, 96%）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 7.87 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27-7.11 (5H, m), 6.97-6.95 (1H, m), 4.69 (1H, br s), 4.56-4.55 (1H, m), 3.83-3.80 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.73-3.71 (1H, m), 3.60 (3H, br s), 2.96-2.93 (1H, m), 2.49-2.48 (3H, m), 2.33 (3H, s), 1.81-1.56 (1H, m), 1.51-1.35 (1H, m), 1.29 (3H, br s), 1.23-1.21 (3H, m), 1.10-1.08 (3H, m)。
　参考例28
メチル　2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　メチル　2-アミノ-3-ニトロベンゾエート（5.30 g, 27 mmol）の酢酸（30 mL）溶液に，臭素（5.0 g, 32 mmol）の酢酸溶液（5.0 mL）を加え，室温で1時間攪拌した。反応溶液に粉砕した氷および水を加え，室温で10分間攪拌した。析出した固体を得るためにろ過し，固体を水で洗浄し，酢酸エチルに溶解し，1 M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去で溶媒除き，標題化合物（7.37 g, 99%）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (2H, br s), 8.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.93 (3H, s)。
　参考例29
メチル　2,3-ジアミノ-5-ブロモベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　メチル　2-アミノ-5-ブロモ-3-ニトロベンゾエート（3.97 g, 14 mmol）のメタノール（100 mL）溶液に塩化スズ（II）（13.6 g, 72 mmol）を加え，75 ℃，1.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，反応溶液を減圧下で濃縮し，水を加え，1 M水酸化ナトリウム水溶液（100 mL）および固体の炭酸水素ナトリウムを加え，pH9に調整し，酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 70/30→49/51)で精製し，標題化合物（2.60 g, 73%）を茶色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.94 (1H d, J = 1.6 Hz), 5.55 (2H, br s), 3.87 (3H, s), 3.39 (2H, br s)。
　参考例30
メチル　6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキシレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　メチル　2,3-ジアミノ-5-ブロモベンゾエート（1.02 g, 4.2 mmol）のギ酸（10 mL）溶液を100 ℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，1M水酸化ナトリウム水溶液および固体の炭酸水素ナトリウムを加えて，pH9に調整し，酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（1.06 g, 99%）を紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.5 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 0.8 Hz), 4.02 (3H, s)。
　参考例31
(6-ブロモ-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　メチル　6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-カルボキシレート（854.6 mg, 3.4 mmol）のジクロロメタン（16 mL）溶液にN-メチルモルホリン（550 μL, 5.3 mmol），およびトリチルクロリド（1.17 g, 4.2 mmol）を加え，55 ℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，酢酸エチルを加え，飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をTHF（12 mL）に溶解，2M水素化ホウ素リチウムTHF溶液（3.4 mL, 6.8 mmol）を加え，室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加え反応を停止させ，酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 72/28→7/93→CH2Cl2/MeOH = 100/0→95/5)で精製し，標題化合物（1.17 g, 74%）を薄紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 7.36-7.31 (9H, m), 7.21 (1H, s), 7.17-7.14 (6H, m), 6.50 (1H, s), 5.09 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.67 (1H, t, J = 6.4 Hz), 
　参考例32
(R)-2-[(6-ブロモ-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル]-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　(6-ブロモ-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メタノール（343.7 mg, 0.73 mmol）および塩化リチウム（126.3 mg, 3.0 mmol）のジクロロメタン（2.5 mL）溶液にDIPEA（0.77 mL, 4.4 mmol）および塩化メタンスルホニル（115 μL, 1.5 mmol）を加え，25 ℃で12時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し，水および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をDMF（3.0 mL）およびジクロロメタン（1.0 mL）の混合溶媒に溶解し，(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（173.9 mg, 0.77 mmol），テトラブチルアンモニウムヨージド（55.8 mg, 0.15 mmol）および炭酸カリウム（315.6 mg, 2.3 mmol）を反応溶液に加えた。反応溶液を40 ℃で，5.5時間攪拌し，室温に戻した後，酢酸エチル／ヘキサン（1/1）の混合溶媒で希釈し，水および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 69/31→48/52)で精製し，標題化合物（471.8 mg, 95%）の薄橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.49 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.46 (1H, s), 7.34-7.30 (9H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17-7.11 (7H, m), 6.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.05-3.96 (2H, m), 3.30 (1H, dt, J = 13.6, 6.8 Hz), 1.78-1.67 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例33
(R)-4-エチル-2-{[6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　(R)-2-[(6-ブロモ-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル]-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（202.2 mg, 0.30 mmol），ビス（ピナコレート）ジボロン（83.0 mg, 0.33 mmol），PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（12.8 mg, 0.016 mmol），および酢酸カリウム（90.8 mg, 0.93 mmol）の無水1,4-ジオキサン（2.0 mL）溶液を90 ℃，15.5時間，アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応溶液を室温に戻し，セライトを通してろ過し，得られたろ液の溶媒を減圧留去で除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 76/24→55/45)で精製し，化合物（170.6 mg）を得たが，約半分が未反応物であった。再度得られた化合物（0.13 mmol），ビス（ピナコレート）ジボロン（83.0 mg, 0.33 mmol），PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（12.8 mg, 0.016 mmol），および酢酸カリウム（90.8 mg, 0.93 mmol）の無水1,4-ジオキサン（2.0 mL）溶液を90 ℃，15.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，セライトを通してろ過し，得られたろ液の溶媒を減圧留去で除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 76/24→55/45)で精製し，標題化合物（138.9 mg, 64%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32-7.28 (9H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.16-7.14 (7H, m). 6.77 (1H, s), 4.81 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.06-3.94 (2H, m), 3.27 (1H, d, J = 14.0 Hz), 1.72-1.62 (1H, m), 1.49-1.40 (1H, m), 1.20 (12H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例34
5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　3-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド（3.75 g, 30 mmol）のジクロロメタン（25 mL）溶液に臭素（5.0 g, 31 mmol）を0 ℃下で加え，65 ℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，ジクロロメタンで反応溶液を希釈し，チオ硫酸ナトリウム水溶液，水，及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 98/2→90/10）で精製した後，酢酸エチル／ヘキサンで再結晶をし，標題化合物（2.06 g, 33%）を薄黄色の結晶として得た。さらにろ液を濃縮した後，ヘキサンを加えて析出物をろ取し，標題化合物（1.41 g，23％）を薄茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (1H, s), 6.96 (1H, s), 2.53 (3H, s)。
　参考例35
5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド（317.1 mg, 1.6 mmol）のアセトン（3.0 mL）溶液を0 ℃に冷却し，2.5Mジョーンズ試薬（3.75 mL, 3.8 mmol）(CrO3 1.01 g, H2SO4 1.0 mL, H2O 3.0 mL）を加え，0 ℃で5分間攪拌し，その後，25 ℃で2時間15分攪拌した。反応溶液に水を加え，反応を停止させ，酢酸エチルを加え，有機層と水層に分離し，水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（304.2 mg, 89%）を橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (1H, s), 2.43 (3H, s)。
　参考例36
5-ブロモ-N-メチルフラン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸（500 mg, 2.6 mmol）、メチルアミン塩酸塩（212.3 mg, 3.1 mmol）、EDCI（603 mg, 3.1 mmol）、HOBt（106.2 mg, 0.79 mmol）のアセトニトリル（3.3 mL）溶液に、TEA（439 μL, 3.1 mmol）を加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 70/30→50/50）で精製し、標題化合物（391.3 mg, 73%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.62 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz)。
　参考例37
(5-ブロモフラン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸（1.0 g, 5.2 mmol）、ピロリジン（517 μL, 6.3 mmol）、EDCI（1.2 g, 6.3 mmol）、HOBt（212 mg, 1.6 mmol）、アセトニトリル（6.6 mL）、及びTEA（878 μL, 6.3 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（748.8 mg, 58%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.01 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.90 (2H, quin, J = 6.8 Hz)。
　参考例38
5-ブロモ-N-イソプロピルフラン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸（1.0 g, 5.24 mmol）、イソプロピルアミン（540 μL, 6.3 mmol）、EDCI（1.2 g, 6.3 mmol）、HOBt（212 mg, 1.57 mmol）、アセトニトリル（6.6 mL）、及びTEA（878 μL, 6.3 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（714.3 mg, 59%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.04 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.09 (1H, br s), 4.24 (1H, septd, J = 6.4, 1.2 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例39
5-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸（500 mg, 2.4 mmol）、メチルアミン塩酸塩（325 mg, 4.8 mmol）、EDCI（554 mg, 2.9 mmol）、HOBt（97.7 mg, 0.72 mmol）、アセトニトリル（5.0 mL）、及びTEA（1.0 mL, 7.2 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（239.8 mg, 45%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.86 (3H, s)。
　参考例40
5-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)フラン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸（300 mg, 1.6 mmol）、2-メトキシエチルアミン（340 μL, 5.2 mmol）、EDCI（602 mg, 3.1 mmol）、HOBt（212 mg, 1.6 mmol）、アセトニトリル（3.0 mL）、及びTEA（500 μL, 6.8 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（339.9 mg, 87%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.63 (1H, br s), 6.43 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.63-3.59 (2H, m), 3.55-3.53 (2H, m), 3.40 (3H, s)。
　参考例41
N,3-ジメチルフラン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　3-メチルフラン-2-カルボン酸（720 mg, 5.7 mmol）、メチルアミン塩酸塩（581 mg, 8.6 mmol）、EDCI（1.3 g, 6.8 mmol）、HOBt（459 mg, 3.4 mmol）、アセトニトリル（10 mL）、及びTEA（2.4 mL, 17 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（693.6 mg, 87%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.32 (1H, s), 6.28 (1H, br s), 2.95 (3H, d, J = 5.2 Hz), 2.40 (3H, s)。
　参考例42
4-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸（1.0 g, 4.83 mmol）、メチルアミン塩酸塩（652 mg, 9.7 mmol）、EDCI（1.1 g, 5.8 mmol）、HOBt（392 mg, 2.9 mmol）、アセトニトリル（15 mL）、及びTEA（2.0 mL, 15 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（789.1 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.93 (1H, br s), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz)。
　参考例43
N,4-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　4-メチルチオフェン-2-カルボン酸（1.0 g, 7.0 mmol）、メチルアミン塩酸塩（945.3 mg, 14 mmol）、EDCI（1.61 g, 8.4 mmol）、HOBt（662 mg, 4.9 mmol）、アセトニトリル（5.0 mL）、ジクロロメタン（5.0 mL）及びTEA（2.94 mL, 21 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（880.5 mg, 81%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.00 (1H, br s), 2.96 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.20 (3H, d, J = 0.8 Hz)。
　参考例44
N-メトキシ-N,4-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　4-メチルチオフェン-2-カルボン酸（700 mg, 4.9 mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.44 g, 15 mmol）、EDCI（1.88 g, 9.8 mmol）、HOBt（1.32 g, 9.8 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、及びDIPEA（2.6 mL, 15 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（831.5 mg, 91%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.28 (3H, s)。
　参考例45
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸（500 mg, 3.4 mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.0 g, 10 mmol）、EDCI（1.31 g, 6.8 mmol）、及びHOBt（924.3 mg, 6.8 mmol）の、ジクロロメタン（20 mL）、及びDIPEA（1.84 mL, 10 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（604.6 mg, 94%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 (1H, dd, J = 5.6, 4.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.33 (3H, s)。
　参考例46
5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)チオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸（400 mg, 1.9 mmol）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（582 μL, 3.9 mmol）、EDCI（1.31 g, 6.8 mmol）、HOBt（924.3 mg, 6.8 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、及びDIPEA（1.84 mL, 10 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（860.9 mg, quant.）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.48 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.79 (3H, s)。
　参考例47
5-ブロモ-N-メトキシ-N-3-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸（302.3 mg, 1.4 mmol），N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（267.4 mg, 2.7 mmol），EDCI（397.6 mg, 2.1 mmol）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液にTEA（0.57 mL, 4.1 mmol）を加え，25 ℃で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル希釈し，1M塩酸，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（315.3 mg, 87%）を茶色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 3.70 (3H, s), 3.29 (3H, s), 2.51 (3H, s)。
　参考例48
ブロモ-N-メトキシ-N-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸（707.9 mg, 3.4 mmol）, N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（667.5 mg, 6.8 mmol），EDCI（977.9 mg, 5.1 mmol）のジクロロメタン（17 mL）およびDMF（3.0 mL）の溶液にTEA（1.5 mL, 11 mmol）を加え，25 ℃下，13時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え，1M塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（519.1 mg, 61%）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.36 (3H, s)。
　参考例49
2-ブロモ-N-メトキシ-N,4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（500.2 mg, 2.3 mmol），N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（452.8 mg, 4.6 mmol），EDCI（654.6 mg, 3.4 mmol）のジクロロメタン（8.0 mL）およびDMF（2.0 mL）溶液にTEA（1.0 mL，7.2 mmol）を加え，25 ℃で8時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し，1M 塩酸，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（473.5 mg, 79%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.68 (3H, s)。
　参考例50
4-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸（500 mg, 2.4 mmol）、N.O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（470 mg, 4.8 mmol）、EDCI（924 mg, 4.8 mmol）、HOBt（708 mg, 5.2 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、及びDIPEA（1.29 mL, 7.2 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（510.5 mg, 85%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.37 (3H, s)。
　参考例51
2-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸（500 mg, 2.4 mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（470 mg, 4.8 mmol）、EDCI（924 mg, 4.8 mmol）、HOBt（326 mg, 4.8 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）及びDIPEA（1.29 mL, 7.2 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（606.7 mg, quant.）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.25 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.60 (3H, s), 3.34 (3H, s)。
　参考例52
5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルフラン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　5-ブロモフラン-2-カルボン酸（500 mg, 2.6 mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（767 mg, 7.9 mmol）、EDCI（1.0 g, 5.2 mmol）、HOBt（708 mg, 5.2 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）、及びDIPEA（1.4 mL, 7.9 mmol）を原料として用い、参考例36と同様に操作して標題化合物（555.3 mg, 90%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.08 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.33 (3H, s)。
　参考例53
N-[(5-ブロモフラン-2-イル)メチル]プロパン-2-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　5-ブロモフラン-2-カルバルデヒド（700 mg, 4.0 mmol）のメタノール（7.0 mL）溶液にイソプロピルアミン（514 μL, 6.0 mmol）及び酢酸（50 μL, 0.79 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（227 mg, 6.0 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。この混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（785.4 mg, 90%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.21 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.75 (2H, s), 2.82 (1H, septd, J = 6.4 Hz), 1.38 (1H, br s), 1.06 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例54
5-(tert-ブチル)-4,5-ジヒドロ-6H-チエノ[2,3-c]ピロール-6-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　2,3-チオフェンジカルボキシアルデヒド（4.14 g, 30 mmol）の無水ジクロロメタン溶液（260 mL）にtert-ブチルアミン（4.0 mL, 38 mmol）および酢酸（8.5 mL, 149 mmol）を0 ℃下で加え，0 ℃で15分間攪拌し，その後室温で3.5時間攪拌した。反応終了後，反応溶液を1M塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 84/16→63/37）で精製し，標題化合物（4.03 g, 70%）を薄橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.36 (2H, s), 1.54 (9H, s)
　参考例55
2-ブロモ-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インドール-4-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インドール-4-オン（300 mg, 2.2 mmol）のDMF（3.0 mL）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（475.2 mg, 2.7 mmol）を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 6/4→5/5）で精製し、標題化合物（220.5 mg, 76%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.49 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.15 (2H, quin, J = 6.4 Hz)。
　参考例56
5-ブロモ-N,3-ジメチルフラン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　N,3-ジメチルフラン-2-カルボキサミド（310 mg, 2.2 mmol）、DMF（2.3 mL）、N-ブロモスクシンイミド（477 mg, 2.7 mmol）、及びTFA（341 μL, 4.5 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（205.3 mg, 42%）を黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.28 (1H, br s), 6.27 (1H, s), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.37 (3H, s)。
　参考例57
5-ブロモ-N,4-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　N,4-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミド（600 mg, 3.9 mmol）、ジメチルホルムアミド（6.0 mL）、N－ブロモスクシンイミド（822 mg, 4.6 mmol）、及びTFA（588 μL, 7.7 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（763.8 mg, 84%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.19 (1H, s), 6.23 (1H, br s), 2.95 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.18 (3H, s)。
　参考例58
1-(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　1-(2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オン（500 mg, 3.6 mmol）、DMF（5.0 mL）、及びN-ブロモスクシンイミド（778 mg, 4.4 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（538.9 mg, 68%）を赤色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.16 (1H, br s), 2.49 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s)。
　参考例59
1-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　1-(4-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（100 mg, 0.71 mmol）、DMF（1.0 mL）、N-ブロモスクシンイミド（152.4 mg, 0.86 mmol）、及びTFA（110 μL, 1.4 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（118.6 mg, 76%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.22 (3H, s)。
　参考例60
5-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド（620 mg, 3.3 mmol）のDMF（6.0 mL）溶液にN-ブロモスクシンイミド（1.17 g, 6.6 mmol）及びTFA（1.0 mL, 13 mmol）を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌した後、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100/0→80/20）で精製し、標題化合物（425.5 mg, 48%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.89 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.30 (3H, s)。
　参考例61
1-(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　1-(2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オン（500 mg, 3.6 mmol）、DMF（5.0 mL）、及びN-ブロモスクシンイミド（778 mg, 4.4 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（538.9 mg, 68%）を赤色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.16 (1H, br s), 2.49 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.22 (3H, s)。
　参考例62
1-(5-ブロモ-1-エチル-1H-ピロール-2イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　1-(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オン（600 μL, 4.3 mmol）、DMF（6.0 mL）、及びN－ブロモスクシンイミド（925 mg, 5.2 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（752 mg, 80%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例63
(5-ブロモチオフェン-2-イル)(シクロプロピル)メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　シクロプロピル(チオフェン-2-イル)メタノン（593 μL, 4.6 mmol）、DMF（5.8 mL）、N－ブロモスクシンイミド（979 mg, 5.5 mmol）、及びTFA（704 μL, 9.2 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（56.8 mg, 5%）を淡赤色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.47-2.41 (1H, m), 1.25-1.21 (2H, m), 1.05-1.01 (2H, m)。
　参考例64
2-ブロモ-5-(tert-ブチル)-4,5-ジヒドロ-6H-チエノ[2,3-c]ピロール-6-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　5-(tert-ブチル)-4,5-ジヒドロ-6H-チエノ[2,3-c]ピロロ-6-オン（4.03 g, 21 mmol）のDMF（100 mL）溶液にN-ブロモスクシンイミド（7.37 g, 41 mmol）および酢酸（1.3 mL, 23 mmol）を0 ℃下で加え，室温で8時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ，酢酸エチル／ヘキサン（1/1）で抽出をした。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 96/4→75/25）で精製し，標題化合物（4.27 g, 76%）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01(1H, s), 4.33 (2H, s), 1.53 (9H, s)。
　参考例65
4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル（300 mg, 2.8 mmol）、DMF（7.0 mL）、N-ブロモスクシンイミド（604.5 mg, 3.4 mmol）を原料として用い、参考例55と同様に操作して標題化合物（212.5 mg, 41%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.76 (3H, s)。
　参考例66
2-ブロモ-1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インドール-4-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　2-ブロモ-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インドール-4-オン（200 mg, 0.93 mmol）、及びカリウムtert-ブトキシド（113.6 mg, 1.0 mmol）のDMSO (4.0 mL)溶液を60 ℃で30分間攪拌した。ヨードメタン（86 μL, 1.4 mmol）を加え、60 ℃で7時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 7/3→1/1）で精製し、標題化合物（170.1 mg, 80%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.52 (1H, s), 3.50 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.41 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.14 (2H, quin, J = 6.4 Hz)。
　参考例67
1-(5-ブロモ-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　水素化ナトリウム（50.4 mg, 1.7 mmol）のDMF（4.0 mL）溶液に、1-(5-ブロモ-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オン（300 mg, 1.4 mmol）を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、ヨードメタン（105 μL, 1.7 mmol）を加え20時間攪拌した。さらにヨードメタン（86 μL, 1.4 mmol）を加え、60 ℃で7時間攪拌した。混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 0→9/1）で精製し、標題化合物（152.8 mg, 48%）を淡赤色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 3.50 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s)。
　参考例68
1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　5-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド（425 mg, 1.6 mmol）のTHF（8.0 mL）溶液に、0 ℃でメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.80 mL, 2.4 mmol）溶液を加えた。この混合物を室温で7.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物（190.8 mg, 54%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.90 (1H, d, J = 0.8 Hz), 2.52 (3H, d, J = 3.2 Hz)。
　参考例69
1-(4-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　N-メトキシ-N,4-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミド（400 mg, 2.2 mmol）、THF（11 mL）、及びメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（1.1 mL, 3.2 mmol）溶液を原料として用い、参考例68と同様に操作して標題化合物（275.1 mg, 91%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.50 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.22 (1H, br d, J = 0.8 Hz), 2.53 (3H, s), 2.29 (3H, d, J = 0.8 Hz)。
　参考例70
1-(5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　5-ブロモ-N-メトキシ-N,3-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミド（368 mg, 1.4 mmol）、THF（7.0 mL）、及びメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.70 mL, 2.1 mmol）溶液を原料として用い、参考例68と同様に操作して標題化合物（216.1 mg, 71%）を黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.93 (1H, s), 2.51 (3H, s), 2.47 (3H, s)。
　参考例71
1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　2-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（507.5 mg, 2.0 mmol）のTHF（7.0 mL）溶液にメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.68 mL, 2.0 mmol）溶液を加え，25 ℃下，1時間攪拌した。さらにメチルマグネシウムブロミド（3 M, 0.15 mL, 0.45 mmol）を加え，室温で5分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（278 mg, 67%）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05, (1H, s), 2.56 (3H, s)。
　参考例72
1-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　2-ブロモ-N-メトキシ-N-4-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド（209.0 mg, 0.8 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液にメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.3 mL, 0.9 mmol）溶液を0 ℃下で加え，室温で10 分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ，酢酸エチルで抽出をし，有機層を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 82/18→61/39）で精製し，標題化合物（146.8 mg, 85%）を黄色透明の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (3H, s), 2.51 (3H, s)。
　参考例73
1-(4-ブロモチオフェン-2-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　4-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド（510 mg, 2.0 mmol）、THF（10 mL）、及びメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（1.0 mL, 3.0 mmol）溶液を原料として用い、参考例68と同様に操作して標題化合物（406.9mg, 97%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 2.55 (3H, s)。
　参考例74
1-(2-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　2-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルチオフェン-3-カルボキサミド（550 mg, 2.2 mmol）、THF（10 mL）、及びメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（1.1 mL, 3.3 mmol）溶液を原料として用い、参考例68と同様に操作して標題化合物（128.8 mg, 29%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.62 (3H, s)。
　参考例75
1-(5-ブロモフラン-2-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　5-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルフラン-2-カルボキサミド（332.6 mg, 1.4 mmol）、THF（7.0 mL）、及びメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.7 mL, 2 mmol）を原料として用い、参考例68と同様に操作して標題化合物（223.3 mg, 78%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.12 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.46 (3H, s)。
　参考例76
2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（500 mg, 2.4 mmol）のトルエン（34 mL）溶液に、エチレングリコール（0.95 mL, 17 mmol）、p-TsOH-H2O（130 mg, 0.68 mmol）を加え、25時間加熱還流下で攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→9/1）で精製し、標題化合物（183.7 mg, 30%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.90 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 1.73(s, 3H)。
　参考例77
2-(5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソロンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　1-(5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（491.5 mg, 2.2 mmol）のトルエン（20 mL）溶液にエチレングリコール（1.2 mL, 22 mmol）およびp-TsOH-H2O (0.11 mmol)を加え，10時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液を室温に戻し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（577.9 mg, 98%）を黄透明の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (1H, s), 4.06-3.99 (2H, m), 3.96-3.90 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.71 (3H, s)。
　参考例78
2-ブロモ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　1-(2-ブロモチアゾール-5-イル)エタン-1-オン（278 mg, 1.3 mmol）のトルエン（8.0 mL）溶液にエチレングリコール（800 μL）およびp-TsOH-H2O（12.7 mg, 0.067 mmol）を加え，14時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液を室温に戻し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え，有機層と水層に分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（313.6 mg, 93%）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (1H, s), 4.13-4.03 (2H, m), 3.99-3.91 (2H, m), 1.75 (3H, s)。
　参考例79
2-ブロモ-4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　1-(2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イル)エタン-1-オン（146.8 mg, 0.67 mmol）のトルエン（8.0 mL）溶液にエチレングリコール（0.40 mL）およびp-TsOH-H2O（6.3 mg, 0.033 mmol）を加え，21時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液を室温に戻し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出をし，飽和食塩水で洗浄し，減圧留去で溶媒を除いた。反応が完全に進行していなかったため，残渣にトルエン（8.0 mL），エチレングリコール（0.80 mL）およびp-TsOH-H2O（5.7 mg, 0.030 mmol）を加え，13時間加熱還流下で攪拌した。反応溶液を室温に戻し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出をし，飽和食塩水で洗浄し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（172.2 mg, 98%）を橙色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.01 (2H, m), 3.94-3.88 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.71 (3H, s)。
　参考例80
2-(5-ブロモフラン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　1-(5-ブロモフラン-2-イル)エタン-1-オン（533.5 mg, 2.8 mmol）、エチレングリコール（1.7 mL, 31 mmol）、p-TsOH-H2O（27 mg, 0.14 mmol）、及びトルエン（32 mL）を原料として用い、参考例76と同様に操作して標題化合物（496.3 mg, 76%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.29 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.07-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (2H, m), 1.71 (3H, s)。
　参考例81
2-(5-ブロモチオフェン-3-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　1-(5-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オン（398 mg, 1.9 mmol）、エチレングリコール（1.08 mL, 19. mmol）、p-TsOH-H2O（18.5 mg, 0.097 mmol）、及びトルエン（22 mL）を原料として用い、参考例76と同様に操作して、標題化合物（322.2 mg, 67%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.07-3.98 (2H, m), 3.91-3.82 (2H, m), 1.64 (3H, s)。
　参考例82
1-(5-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　5-ブロモチオフェン-3-カルバルデヒド（200 μL, 1.8 mmol）のTHF（8.0 mL）溶液に0 ℃でメチルマグネシウムブロミド（3M, 2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（907 μL, 2.7 mol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標題化合物（503.8 mg, quant.）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.94 (1H, br s), 4.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.20 (1H, br s), 1.38 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例83
1-(5-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　1-(5-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オール（503.8 mg, 1.8 mmol）のDMSO（8.0 mL）溶液に、TEA（868 μL, 6.2 mmol）、ピリジン－三酸化硫黄コンプレックス（832 mg, 5.2 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 95/5→80/20）で精製し、標題化合物（397.2 mg, quant.）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 2.49 (3H, s)。
　参考例84
5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-カルバルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　2-ブロモ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）チアゾール（215.2 mg, 0.86 mmol）の無水THF（2.5 mL）溶液を-78 ℃に冷却し，n-ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液）（0.6 mL, 0.96 mmol）を加え，-78 ℃，30分間攪拌した。反応溶液に無水DMF（240 μL, 3.1 mmol）を加え，-78 ℃下，15分攪拌した後，-60 ℃に昇温し，さらに50分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を-60 ℃下で加え，ジエチルエーテルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，標題化合物（96.0 mg, 56%）を黄色透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 4.12-4.06 (2H, m), 3.99-3.93 (2H, m), 1.80 (3H, s)。
　参考例85
2-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6H-チエノ[2,3-c]ピロール-6-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　2-ブロモ-5-(tert-ブチル)-4,5-ジヒドロ-6H-チエノ[2,3-c]ピロール-6-オン（3.78 g, 14 mmol）のTFA（50 mL）および水（5.0 mL）の溶液を105 ℃で19時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し，減圧留去で溶液を濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を留去し，標題化合物（3.25g，quant.）を茶色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (1H, s), 6.16 (1H, br s), 4.36 (2H, s)。
　参考例86
1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エタン-1-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（600.7 mg, 2.7 mmol）のメタノール（3.6 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（203.5 mg, 5.4 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。4N水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（588.5 mg, 86%）を淡赤色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.75 (1H, br s), 5.22-5.17 (1H, m), 2.00 (1H, d, J = 4.0 Hz), 1.54 (1H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例87
[1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エトキシ](tert-ブチル)ジメチルシランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エタン-1-オール（588.5 mg, 2.3 mmol）、及びイミダゾール（204.4 mg, 3.0 mmol）のDMF（1.5 mL）溶液に、0 ℃でtert-ブチルジメチルシリルクロリド（417.5 mg, 2.8 mmol）のDMF（4.1 mL）溶液を加え、室温で23時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/0→95/5）で精製し、標題化合物（581 mg, 74%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.70 (1H, br s), 5.13 (1H, qd, J = 6.4, 1.2 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.91 (9H, s), 0.082 (3H, s), 0.036 (3H, s)。
　参考例88
メチル　(E)-3-[5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　5-ブロモ-N-メチルフラン-2-カルボキサミド（163.3 mg, 0.80 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（32.7 mg, 0.04 mmol）、及びPdCl2(dppf)2-CH2Cl2（22.2 mg, 0.08 mmol）のDMA（1.4 mL）溶液にアクリル酸メチル（215 μL, 2.4 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（515 μL, 2.4 mmol）を加え、110 ℃で17時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 3/2→2/3）で精製し、標題化合物（103.8 mg, 62%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.52 (1H, br s), 6.41 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz)。
　参考例89
メチル　(E)-3-[5-(ピロリジン-1-カルバモイル)フラン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　（5－ブロモフラン－2－イル）（ピロリジン－1－イル）メタノン（583 mg, 2.4 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（66.7 mg, 0.24 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（98 mg, 0.12 mmol）、DMA（4.8 mL）、アクリル酸メチル（643 μL, 7.2 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（761 μL, 3.6 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（478.2 mg, 80%）を茶色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.05 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 1.92 (2H, quin, J = 6.8 Hz)。
　参考例90
メチル　(E)-3-[5-(イソプロピルカルバモイル)フラン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　5-ブロモ-N-イソプロピルフラン-2-カルボキサミド（546.2 mg, 2.4 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（65.3 mg, 0.24 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（98 mg, 0.12 mmol）、DMA（4.5 mL）、アクリル酸メチル（632 μL, 7.1 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（748 μL, 3.5 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（411.6 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.15 (1H, br s), 4.27 (1H, septd, J = 6.4, 1.2 Hz), 3.82 (3H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
参考例91
メチル　(E)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　5-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド（239 mg, 1.1 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（30.6 mg, 0.11 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（44.5 mg, 0.05 mmol）、DMA（2.2 mL）、アクリル酸メチル（296 μL, 3.3 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（347 μL, 1.6 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（16.1 mg, 7%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.96 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz)。
　参考例92
メチル　(E)-3-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フラン-2-イル}アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　5-ブロモ-N-(2-メトキキシエチル)フラン-2-カルボキサミド（270 mg, 1.1 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（27 mg, 0.097 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（40 mg, 0.049 mmol）、DMA（2.2 mL）、アクリル酸メチル（411 μL, 4.6 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（310 μL, 1.5 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（221.6 mg, 88%）を茶色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, br s), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.46 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.66-3.62 (2H, m), 3.58-3.55 (2H, m), 3.41 (3H, s)。
　参考例93
メチル　(E)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（700 mg, 3.4 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（95 mg, 0.34 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（139.0 mg, 0.17 mmol）、DMA（7.0 mL）、アクリル酸メチル（457 μL, 0.17 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（1.1 mL, 5.1 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（304.8 mg, 43%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.73 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.56 (3H, s)。
　参考例94
メチル　(E)-3-[4-メチル-5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　5-ブロモ-N,3-ジメチルフラン-2-カルボキサミド（200 mg, 0.92 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（26 mg, 0.092 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（38 mg, 0.046 mmol）、DMA（1.5 mL）、アクリル酸メチル（165 μL, 1.8 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（292 μL, 1.4 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（99.6 mg,48%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.53 (1H, s), 6.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.34 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 5.2 Hz), 2.39 (3H, s)。
　参考例95
メチル　(E)-3-(5-スルファモイルチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　5-ブロモチオフェン-2-スルホンアミド（593.2 mg, 2.5 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（68.1 mg, 0.25 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（100 mg, 0.12 mmol）、DMA（4.0 mL）、アクリル酸メチル（439 μL, 4.9 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（780 μL, 3.7 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（163.7 mg, 27%）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 7.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s)。
　参考例96
メチル　(E)-3-(チオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　2-ブロモチオフェン（235 μL, 2.5 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（68.1 mg, 0.25 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（100 mg, 0.12 mmol）、DMA（4.0 mL)、アクリル酸メチル（439 μL, 4.9 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（780 μL, 3.7 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（332.9 mg, 81%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.79 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.25  (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 5.2, 3.6 Hz), 6.24 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.79 (3H, s)。
　参考例97
メチル　(E)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　4-ブロモ-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド（500 mg, 2.3 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（64 mg, 0.23 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（93.0 mg, 0.11 mmol）、DMA（4.0 mL）、アクリル酸メチル（407 μL, 4.5 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（723 μL, 3.4 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（213.7 mg, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.58 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.04 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz)。
　参考例98
メチル　(E)-3{-[5-(イソプロピルアミノ)メチル]フラン-2-イル}アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　N-[(5-ブロモフラン-2-イル)メチル]プロパン-2-アミン（600 mg, 2.8 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（78 mg, 0.28 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（112 mg, 0.14 mmol）、DMA（4.5 mL）、アクリル酸メチル（493 μL, 5.5 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（875 μL, 4.1 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（158 mg, 26%）を茶色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.27 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.26 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.81 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.85 (1H, septd, J = 6.4 Hz), 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
　参考例99
メチル　(E)-3-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　5-ブロモ-N,4-ジメチルチオフェン-2-カルボキサミド（200 mg, 0.85 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（24 mg, 0.085 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（34.7 mg, 0.043 mmol）、DMA（1.2 mL）、アクリル酸メチル（152.5 μL, 1.7 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（270 μL, 1.3 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（171.5 mg, 84%）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.76 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.34 (1H, s), 6.94 (1H, br s), 6.20 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.79 (3H, s), 2.98 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.28 (3H, s)。
　参考例100
メチル　(E)-3-(1-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　2-ブロモ-1-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インドール-4-オン（170 mg, 2.3 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（21 mg, 0.085 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（31 mg, 0.038 mmol）、DMA（0.90 mL）、アクリル酸メチル（135 μL, 1.5 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（240 μL, 1.1 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（154.6 mg, 88%）を茶色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.00 (1H, s), 6.23 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.61 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.17 (2H, quin, J = 6.4 Hz)。
　参考例101
メチル　(E)-3-(5-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　1-(5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オン（402.7 mg, 1.8 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（66 mg, 0.24 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（96.4 mg, 0.12 mmol）、ジメチルアセトアミド（1.8 mL）、アクリル酸メチル（423 μL, 4.7 mmol）、及びN,N－ジシクロヘキシルメチルアミン（750 μL, 3.5 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（153.1 mg, 17%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.64 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.46 (3H, s)。
　参考例102
メチル　(E)-3-(5-アセチル-3-メチルチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　1-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（200 mg, 0.91 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（25.4 mg, 0.091 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（37.6 mg, 0.046 mmol）、DMA（1.6 mL）、アクリル酸メチル（164 μL, 1.8 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（290 μL, 1.4 mmol）を原料として用い、参考例88と同様に操作して標題化合物（176.2 mg, 87%）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.76 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.43 (1H, s), 6.29 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.80 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.34 (3H, s)。
　参考例103
メチル　(E)-3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（140 mg, 0.46 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（12.8 mg, 0.046 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（18.8 mg, 0.023 mmol）、DMA（1.0 mL）、アクリル酸メチル（82.5 μL, 0.92 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（146 μL, 0.69 mmol）を加え、120 ℃、1.5時間マイクロウェーブで加熱した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 9/1→7/3）で精製し、標題化合物（51.3 mg, 49%）を茶色粉末として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.58 (3H, d, J = 2.8 Hz)。
　参考例104
メチル　(E)-3-{5-[(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]チオフェン-2-イル}アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)チオフェン-2-カルボキサミド（400 mg, 1.1 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（31 mg, 0.11 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（45.7 mg, 0.11 mmol）、DMA（2.0 mL）、アクリル酸メチル（201 μL, 2.2 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（356 μL, 1.7 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（99.4 mg, 25%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.85 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 16.0 Hz),4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.76 (3H, s)。
　参考例105
メチル　(E)-3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　1-(5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（216 mg, 0.99 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（14 mg, 0.049 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（81 mg, 0.099 mmol）、DMA（2.0 mL）、アクリル酸メチル（177 μL, 2.0 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（314 μL, 1.5 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（120.9 mg, 55%）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.07 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.52 (3H, s)。
　参考例106
メチル　(E)-3-(4-アセチル-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　1-(5-ブロモ-1,2,4-トリメチル-1H-ピロール-3-イル)エタン-1-オン（120 mg, 0.52 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（14.5 mg, 0.052 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（21.2 mg, 0.026 mmol）、DMA（0.70 mL）、アクリル酸メチル（93.3 μL, 1.0 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（165 μL, 0.78 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（35.2 mg, 29%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.68 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.03 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.59 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.40 (3H, s)。
　参考例107
メチル　(E)-3-(5-アセチル-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　1-(5-ブロモ-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オン（500 mg, 2.3 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（64 mg, 0.23 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（94.3 mg, 0.12 mmol）、DMA（3.5 mL）、アクリル酸メチル（414 μL, 4.6 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（733 μL, 3.5 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（23.2 mg, 5%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.54 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.16 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例108
メチル　(E)-3-[5-(シクロプロパンカルボニル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　(5-ブロモチオフェン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン（56 mg, 0.24 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（3.4 mg, 0.012 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（20 mg, 0.024 mmol）、DMA（0.60 mL）、アクリル酸メチル（43.4 μL, 0.48 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（77 μL, 0.36 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（34 mg, 60%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.74 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.51 (1H, tt, J = 8.0, 4.4 Hz), 1.28-1.25 (2H, m), 1.08-1.04 (2H, m)。
　参考例109
メチル　(E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン（180 mg, 0.72 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（20 mg, 0.072 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（29.4 mg, 0.036 mmol）、DMA（1.1 mL）、アクリル酸メチル（129 μL, 1.4 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（232 μL, 1.1 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（135.5 mg, 74%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.71 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H)、3.78 (3H, s), 1.76 (s, 3H)。
　参考例110
メチル　(E)-3-(5-シアノチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　5-ブロモチオフェン-2-カルボニトリル（289 μL, 2.7 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（74 mg, 0.27 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（109 mg, 0.13 mmol）、DMA（3.3 mL）、アクリル酸メチル（477 μL, 5.3 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（845 μL, 4.0 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（77.6 mg, 15%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.71 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.82 (3H, s)。
　参考例111
メチル (E)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　フラスコに2-(5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソロン（306.1 mg, 1.2 mmol），PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（48.8 mg, 0.0060 mmol），テトラブチルアンモニウムクロリド（27.8 mg, 0.12 mmol）を加え, DMA（1.7 mL），N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（500 μL, 2.4 mmol）およびアクリル酸メチル (210 μL, 2.3 mmol)を加え，130 ℃，3時間マイクロウェーブで加熱した。さらに130 ℃，1時間マイクロウェーブで加熱し，反応溶液を室温に戻した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し，水および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 98/2→77/23）で精製し，標題化合物（160.8 mg, 52%）を黄透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.11 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.07-3.98 (2H, m), 3.94-3.88 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.70 (3H, s)。
　参考例112
メチル　(E)-3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　2-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6H-チエノ[2,3-c]ピロロ-6-オン（301.3 mg, 1.4 mmol），PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（59.4 mg, 0.073 mmol），およびテトラブチルアンモニウムクロリド（40.3 mg, 0.15 mmol）のDMA（1.8 mL）溶液にアクリル酸メチル(250 μL, 2.8 mmol)およびN,N-ジシクロヘキシルアミン（600 μL, 2.8 mmol）を加え，130 ℃，3時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に冷却し，酢酸エチルと1M塩酸を加え，有機層と水層に分離し，水層を酢酸エチルで抽出し，併せた有機層を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウム乾燥した。減圧留去で溶媒を除いた後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 19/81→0/100）で精製し，標題化合物（171 mg, 55%）を橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18 (1H, s), 6.54 (1H, br s), 6.37 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.38 (2H, s), 3.81 (3H, s)。
　参考例113
メチル　(E)-3-(5-アセチルフラン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　1-(5-ブロモフラン-2-イル)エタン-1-オン（220 mg, 1.16 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（16 mg, 0.058 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（94 mg, 0.115 mmol）、DMA（2.0 mL）、アクリル酸メチル（206 μL, 2.3 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（364 μL, 1.72 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（90.0 mg, 40%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.79 (1H, s), 2.49 (3H, s)。
　参考例114
メチル　(E)-3-(5-アセチルチオフェン-3-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　1-(4-ブロモチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（200 mg, 0.98 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（13.6 mg, 0.049 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（80 mg, 0.098 mmol）、DMA（2.0 mL）、アクリル酸メチル（176 μL, 2.0 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（310 μL, 1.47 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（114.3 mg, 56%）を橙色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.62  (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.81 (3H, s), 2.59 (3H, s)。
　参考例115
メチル　(E)-3-(4-アセチルチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　1-(5-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オン（380 mg, 1.9 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（25.7 mg, 0.093 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（151 mg, 0.19 mmol）、DMA（3.8 mL）、アクリル酸メチル（344 μL, 3.7 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（586 μL, 2.8 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（151.8 mg, 39%）を淡緑色粉末として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.03 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.64 (1H, br s), 6.27 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.80 (3H, s), 2.52 (3H, s)。
　参考例116
メチル　(E)-3-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　4-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル（131.9 mg, 0.71 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（19.7 mg, 0.071 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（58 mg, 0.071 mmol）、DMA（1.2 mL）、アクリル酸メチル（128 μL, 1.4 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（227 μL, 1.1 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（33.5 mg, 25%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.48 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.13 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s)。
　参考例117
メチル　(E)-3-(3-アセチルチオフェン-2-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　1-(2-ブロモチオフェン-3-イル)エタン-1-オン（128.8 mg, 0.63 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（8.8 mg, 0.032 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（51.4 mg, 0.065 mmol）、DMA（1.3 mL）、アクリル酸メチル（113 μL, 1.3 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（200 μL, 0.95 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（62.1 mg, 47%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.51 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.78 (3H, s), 2.54 (3H, s)。
　参考例118
メチル　(E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　2-(5-ブロモフラン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン（200 mg, 0.86 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（12 mg, 0.043 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（70.1 mg, 0.086 mmol）、DMA（2.0 mL）、アクリル酸メチル（160 μL, 1.7 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（272 μL, 1.3 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（168.8 mg, 83%）を黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.09-4.05 (2H, m), 4.04-4.00 (2H, m), 3.78 (3H, s), 1.75 (3H, s)。
　参考例119
メチル　(E)-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　2-(5-ブロモチオフェン-3-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン（160 mg, 0.64 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（8.9 mg, 0.032 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（52.4 mg, 0.064 mmol）、DMA（1.3 mL）、アクリル酸メチル（115 μL, 1.3mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（203 μL, 0.96 mmol）を原料として用い、参考例103と同様に操作して標題化合物（137.7 mg, 84%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.72 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.06-4.02 (2H, m), 3.89-3.86 (2H, m), 3.79 (3H, s), 1.66 (3H, s)。
　参考例120
エチル　(E)-3-(チアゾール-5-イル)アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　カリウムtert-ブトキシド（123.4 mg, 1.1 mmol）、及びホスホノ酢酸トリエチル（220 μL, 1.1 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液を-5 ℃で30分攪拌した後、チアゾール-5-カルボアルデヒド（100 mg, 0.88 mmol）を加え、-5 ℃で2時間攪拌した後、室温で21時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 9/1→7/3）で精製し、標題化合物（143.5 mg, 89%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.80 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例121
メチル (E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-カルバルデヒド（85.2 mg, 0.42 mmol）のトルエン（1.5 mL）溶液にメチル(トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（424.2 mg, 1.3 mmol）を加え，120 ℃下1時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 81/19→62/38）で精製し，標題化合物（111.5 mg, quant.）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.14-4.04 (2H, m), 3.99-3.91 (2H, m), 3.82 (3H, s), 1.78 (3H, s)。
　参考例122
メチル　(E)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-カルバルデヒド（32.5 mg, 0.15 mmol）のトルエン（1.0 mL）溶液にメチル(トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（160.7 mg, 0.48 mmol）を加え，120 ℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，減圧下で溶媒を留去し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 86/14→65/35）で精製し，標題化合物（34.6 mg, 85%）を橙色透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.08-4.02 (2H, m), 3.94-3.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.74 (3H, s)。
　参考例123
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（165 mg, 0.36 mmol）、メチル　(E)-3-[5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]アクリレート（50 mg, 0.24 mmol）、[RhCl(cod)]2 (5.9 mg, 0.012 mmol)の1,4-ジオキサン/水 (3/1) (1.0 mL)溶液に、TEA (168 μL, 1.2 mmol)を加え、加熱還流下14時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 3/2→2/3）で精製し、標題化合物（22.9 mg, 18%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.14-7.07 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.37 (1H, br s), 6.15 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.55-4.49 (2H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.87-3.84 (1H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 3.62 (3H, br s), 3.12-3.00 (3H, m), 2.95-2.94 (3H, m), 2.30 (3H, br s), 1.76-1.66 (1H, m), 1.53-1.41 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例124
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)フラン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（240 mg, 0.52 mmol）、メチル　(E)-3-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)フラン-2-イル]アクリレート（84 mg, 0.34 mmol）、[RhCl(cod)]2 (17.4 mg, 0.035 mmol)、1,4-ジオキサン/DMA/水 (3/3/1) (0.7 mL)、及びTEA (74 μL, 0.53 mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（85.0 mg, 50%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7.12 (5H, m), 6.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.57-4.53 (2H, m), 4.03-3.98 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.78-3.67 (3H, m), 3.61-3.58 (5H, m), 3.14-3.10 (1H, m), 2.99-2.87 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.99-1.95 (2H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 1.74-1.64 (1H, m), 1.50-1.42 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例125
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(イソプロピルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（206 mg, 0.45 mmol）、メチル　(E)-3-[5-(イソプロピルカルバモイル)フラン-2-イル]アクリレート（70 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (15 mg, 0.030 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (6/1) (0.7 mL)、及びTEA (152 μL, 1.5 mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（38.2 mg, 22%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.08 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.14-6.10 (1H, m), 6.05 (1H, br s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.03-4.00 (1H, m), 3.87-3.74 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.07-2.99 (2H, m), 2.88-2.85 (1H, m), 2.33 (3H, br s), 1.76-1.65 (1H, m), 1.51-1.42 (1H, m), 1.26-1.22 (6H, m), 1.09-1.08 (3H, m)。
　参考例126
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（240 mg, 0.52 mmol）、メチル　(E)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]アクリレート（79 mg, 0.35 mmol）、[RhCl(cod)]2 (17.4 mg, 0.035 mmol)、1,4-ジオキサン/DMA/水 (3/3/1) (0.7 mL)、及びTEA (74 μL, 0.53 mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（48.7 mg, 25%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.19 (3H, m), 7.14 (2H, br s), 7.07 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.78-6.77 (1H, m), 5.99 (1H, br s), 4.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 4.02-3.95 (1H, m), 3.82-3.69 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 3.01-2.90 (5H, m), 2.34 (3H, br s), 1.69-1.62 (1H, m), 1.46-1.38 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例127
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フラン-2-イル}プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（192 mg, 0.42 mmol）、メチル　(E)-3-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フラン-2-イル}アクリレート（70 mg, 0.28 mmol）、[RhCl(cod)]2 (13.8 mg, 0.028 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (6/1) (0.7 mL)、及びTEA (60 μL, 0.42 mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（11.1 mg, 7%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.09 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.55 (1H, br s), 6.12 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.57-4.51 (2H, m), 4.04-4.00 (1H, m), 3.87-3.71 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.60-3.51 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.11-2.85 (3H, m), 2.33 (3H, br s), 1.78-1.67 (1H, m), 1.51-1.41 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　参考例128
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（274.4 mg, 0.6 mmol）、メチル　(E)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)アクリレート（105 mg, 0.5 mmol）、[RhCl(cod)]2 (12.3 mg, 0.025 mmol)、1,4-ジオキサン/水(7/1) (1.0 mL)、及びTEA (210 μL, 1.5 mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（138.0 mg, 50%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27-7.20 (2H, m), 7.17-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, br t, J = 2.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.58-4.56 (1H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.83-3.69 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.13-2.91 (3H, m), 2.48 (3H, br s), 2.34 (3H, br s), 1.73-1.63 (1H, m), 1.47-1.39 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　参考例129
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（247 mg, 0.54 mmol）、メチル　(E)-3-[4-メチル-5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]アクリレート（100 mg, 0.45 mmol）、[RhCl(cod)]2 (11.3 mg, 0.023 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (6/1) (1.0 mL)、及びTEA (189 μL, 1.4mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（48.2 mg, 19%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.27-7.19 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 6.27 (1H, br s), 5.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.49-4.44 (2H, m), 4.05-3.98 (1H, m), 3.89-3.72 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.09-2.84 (6H, m), 2.34-2.30 (6H, m), 1.78-1.59 (1H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例130
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(5-スルファモイルチオフェン-2-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（137.2 mg, 0.3 mmol）、メチル　(E)-3-(5-スルファモイルチオフェン-2-イル)アクリレート（50 mg, 0.2 mmol）、[RhCl(cod)]2 (9.9 mg, 0.02 mmol)の1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.8 mL)溶液に、TEA (84 μL, 0.6 mmol) を加え、マイクロウェーブで120 ℃、1時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 4/1→3/2）で精製し、標題化合物（98.9 mg, 85%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.84 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27-7.19 (2H, m), 7.15-7.11 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.71 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.03-3.97 (1H, m), 3.83-3.82 (1H, m), 3.77-3.69 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.11-2.95 (3H, m), 2.30 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.51-1.43 (1H, m), 1.08-1.07 (3H, m)。
　参考例131
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(チオフェン-2-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（247 mg, 0.54 mmol）、メチル　(E)-3-(チオフェン-2-イル)アクリレート（76 mg, 0.45 mmol）、[RhCl(cod)]2 (11.3 mg, 0.023 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (3/1) (1.0 mL)、及びTEA (189 μL, 1.4 mmol) を原料として用い、参考例123と同様に操作して標題化合物（133 mg, 60%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26-7.12 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.89 (1H, br t, J = 4.0 Hz), 6.81 (1H, br t, J = 4.0 Hz), 4.71 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.60-4.57 (1H, m), 4.01-3.92 (1H, m), 3.80-3.68 (2H, m), 3.59 (3H, br s), 3.13-3.06 (1H, m), 3.02-2.87 (2H, m), 2.36 (3H, br s), 1.71-1.59 (1H, m), 1.44-1.32 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　参考例132
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（137.2 mg, 0.3 mmol）、メチル　(E)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]アクリレート（45.1 mg, 0.2 mmol）、[RhCl(cod)]2 (9.9 mg, 0.02 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.8 mL)、及びTEA (84 μL, 0.6 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（77.5 mg, 70%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.31-7.30 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11-7.05 (4H, m), 6.37 (1H, br s), 4.51-4.47 (2H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.84-3.70 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.05-2.92 (3H, m), 2.89 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.28 (3H, s), 1.74-1.61 (1H, m), 1.50-1.39 (1H, m), 1.08-1.07 (3H, m)。
　参考例133
メチル　3-(3-(((R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-3-(3-メチル-5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　(R)-4-エチル-2-(2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（226.4 mg, 0.5 mmol）、メチル　(E)-3-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]アクリレート（80 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (16.3 mg, 0.03 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (1.6 mL)、及びTEA (138.4 μL, 1.0 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（148.1 mg, 78%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.19 (1H, m), 7.17 (1H, br s), 7.14-7.11 (2H, m), 7.05 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 6.08 (1H, br s), 4.72 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.56-4.55 (1H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.78-3.68 (2H, m), 3.59 (3H, s), 2.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.94-2.90 (4H, m), 2.33 (3H, br s), 2.10 (3H, s), 1.73-1.60 (1H, m), 1.45-1.38 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　参考例134
エチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(チアゾール-5-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（206 mg, 0.45 mmol）、エチル　(E)-3-(チアゾール-5-イル)アクリレート（55 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (15 mg, 0.03 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (1.0 mL)、及びTEA (126 μL, 0.9 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（97.3 mg, 63%）を淡赤色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.80 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.25 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.17-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.77 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 4.09-3.98 (3H, m), 3.83-3.69 (2H, m), 3.11-2.91 (3H, m), 2.34 (3H, br s), 1.71-1.65 (1H, m), 1.46-1.40 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.09-1.05 (3H, m)。
　参考例135
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(1-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（206 mg, 0.5 mmol）、メチル　(E)-3-(1-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)アクリレート（70 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (15 mg, 0.03 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (1.0 mL)、及びTEA (126 μL, 0.9 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（149.8 mg, 91%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87-7.82 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.28-7.19 (2H, m), 7.13-7.10 (1H, m), 7.06-7.01 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.52-4.51 (1H, m), 4.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 3.80-3.72 (2H, m), 3.61 (1H, s), 3.23 (3H, br s), 3.04-2.87 (2H, m), 2.80-2.73 (1H, m), 2.67-2.62 (2H, m), 2.46-2.42 (2H, m), 2.34 (3H, br s), 2.14-2.10 (2H, m), 1.75-1.62 (1H, m), 1.50-1.39 (1H, m), 1.11-1.04 (3H, m)。
　参考例136
メチル　3-(5-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（206 mg, 0.5 mmol）、メチル　(E)-3-(5-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)アクリレート（62.2 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (15 mg, 0.03 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (1.0 mL)、及びTEA (126 μL, 0.9 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（129.3 mg, 80%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12-7.10 (1H, m), 7.02-6.92 (3H, m), 6.13 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.57-4.46 (2H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 3.68-3.65 (4H, m), 3.63 (3H, br s), 3.05-2.81 (3H, m), 2.39 (3H, s), 2.34-2.31 (3H, m), 1.74-1.61 (1H, m), 1.47-1.40 (1H, m), 1.09-1.05 (3H, m)。
　参考例137
メチル　3-(5-アセチル-3-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（206 mg, 0. 5 mmol）、メチル　(E)-3-(5-アセチル-3-メチルチオフェン-2-イル)アクリレート（67.3 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (15 mg, 0.03 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (2.0 mL)、及びTEA (126 μL, 0.9 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（123.3 mg, 74%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.87 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, s), 7.28-7.20 (2H, m), 7.17-7.12 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.74-4.73 (1H, m), 4.58-4.55 (1H, m), 4.03-3.95 (1H, m), 3.80-3.66 (2H, m), 3.60 (3H, br s), 3.07-2.86 (3H, m), 2.46 (3H, br s), 2.35 (3H, br s), 2.16 (3H, s), 1.74-1.60 (1H, m), 1.46-1.36 (1H, m), 1.08-1.07 (3H, m)。
　参考例138
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（75.5 mg, 0.17 mmol）、メチル　(E)-3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)アクリレート（51.3 mg, 0.23 mmol）、[RhCl(cod)]2 (5.4 mg, 0.011 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.9 mL)、及びTEA (69 μL, 0.49 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（53.6 mg, 56%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.18-7.07 (3H, m), 6.64 (1H, s), 4.61-4.53 (2H, m), 4.06-3.98 (1H, m), 3.87-3.69 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.09-2.94 (3H, m), 2.50 (3H, br s), 2.35 (3H, br s), 1.74-1.65 (1H, m), 1.49-1.42 (1H, m), 1.08-1.07 (3H, m)。
　参考例139
メチル　3-{5-[(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]チオフェン-2-イル}-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（150 mg, 0.328 mmol）、メチル　(E)-3-{5-[(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]チオフェン-2-イル}アクリレート（80 mg, 0.22 mmol）、[RhCl(cod)]2 (10.8 mg, 0.022 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (1.0 mL)、及びTEA (92.2 μL, 0.66 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（112.4 mg, 74%）を淡茶色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.24 (2H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 7.13 (2H, br s), 7.04 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.76 (1H, br t, J = 3.6 Hz), 6.45-6.40 (3H, m), 4.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.56-4.55 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.99-3.93 (1H, m), 3.84-3.67 (8H, m), 3.59 (3H, s), 3.09-2.88 (3H, m), 2.33 (3H, s), 1.67-1.58 (1H, m), 1.44-1.36 (1H, m), 1.04-1.03 (3H, m)。
　参考例140
メチル　3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（150 mg, 0.3 mmol）、メチル　(E)-3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)アクリレート（50 mg, 0.2 mmol）、[RhCl(cod)]2 (10.8 mg, 0.02 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (1.0 mL)、及びTEA (92.2 μL, 0.7 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（77.9 mg, 64%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89-7.86 (1H, m), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.08 (5H, m), 6.69 (1H, br s), 4.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.60-4.48 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.85-3.70 (2H, m), 3.62-3.60 (3H, m), 3.12-2.87 (3H, m), 2.45-2.42 (3H, m), 2.35-2.31 (3H, m), 1.73-1.63 (1H, m), 1.47-1.39 (1H, m), 1.08-1.05 (3H, m)。
　参考例141
メチル　3-(4-アセチル-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（93.3 mg, 0.20 mmol）、メチル　(E)-3-(4-アセチル-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)アクリレート（30 mg, 0.14 mmol）、[RhCl(cod)]2 (7.0 mg, 0.014 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.8 mL)、及びTEA (57 μL, 0.41 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（20.1 mg, 26%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89-7.85 (1H, m), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.01-6.93 (2H, m), 4.85-4.80 (1H, m), 4.55-4.51 (1H, m), 3.99-3.94 (1H, m), 3.80-3.69 (2H, m), 3.65 (3H, br s), 3.25-3.17 (4H, m), 2.99-2.88 (2H, m), 2.43-2.42 (6H, m), 2.34-2.32 (3H, m), 2.22 (3H, s), 1.75-1.61 (1H, m), 1.48-1.32 (1H, m), 1.07-1.05 (3H, m)。
　参考例142
メチル　3-(5-アセチル-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（123.5 mg, 0.27 mmol）、メチル　(E)-3-(5-アセチル-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)アクリレート（40 mg, 0.18 mmol）、[RhCl(cod)]2 (9.0 mg, 0.018 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.8 mL)、及びTEA (75.5 μL, 0.54 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（37.2 mg, 37%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.08 (3H, m), 6.70 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.26 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.03-3.99 (1H, m), 3.84-3.70 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.00-2.93 (2H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.73-1.63 (1H, m), 1.47-1.39 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例143
メチル　3-[5-(シクロプロパンカルボニル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（99 mg, 0.2 mmol）、メチル　(E)-3-[5-(シクロプロパンカルボニル)チオフェン-2-イル]アクリレート（34 mg, 0.14 mmol）、[RhCl(cod)]2 (7.1 mg, 0.014 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.8 mL)、及びTEA (60 μL, 0.43 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（45.5 mg, 56%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.22 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.15 (2H, br s), 7.06 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.90-6.88 (1H, m), 4.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.00-3.97 (1H, m), 3.81-3.77 (1H, m), 3.76-3.71 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.14-2.89 (3H, m), 2.47-2.43 (1H, m), 2.35 (3H, br s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.44-1.39 (1H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.00-0.96 (2H, m)。
　参考例144
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（216 mg, 0.47 mmol）、メチル (E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル)]アクリレート（80 mg, 0.32 mmol）、および[RhCl(cod)]2 (15.5 mg, 0.032 mmol) の1,4-ジオキサン/水（1/1）（1.7 mL）混合溶液にアルゴン雰囲気化、TEA （132 μL, 0.95 mmol）を加え、140 ℃、2時間マイクロウェーブで加熱した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) =9/1→7/3）で精製し、標題化合物（90.9 mg, 49%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.14 (2H, br s), 7.06 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.03-3.96 (3H, m), 3.93-3.90 (2H, m), 3.81-3.77 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 15.2, 10.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.10-3.07 (1H, m), 3.00-2.93 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.76-1.61 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.49-1.41 (1H, m), 1.11.06 (3H, m)。
　参考例145
メチル　3-(5-シアノチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（137.2 mg, 0.3 mmol）、メチル (E)-3-(5-シアノチオフェン-2-イル)アクリレート（38.6 mg, 0.2 mmol）、[RhCl(cod)]2 (9.9 mg, 0.02 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (1/1) (0.8 mL)、及びTEA (83.9 μL, 0.6 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（22.2 mg, 21%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 4.0, 0.8 Hz), 7.28-7.16 (3H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 6.85 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 4.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.06-3.98 (1H, m), 3.88-3.81 (1H, m), 3.76-3.69 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.13-2.93 (3H, m), 2.34 (3H, br s), 1.77-1.64 (1H, m), 1.50-1.39 (1H, m), 1.12-1.06 (3H, m)。
　参考例146
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（499.7 mg, 1.1 mmol）, メチル　(E)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレート (146.8 mg, 1.1 mmol)，および[RhCl(cod)]2 (17.1 mg, 0.035 mmol)をアルゴン雰囲気に置換し，1,4-ジオキサン/水（1/1）（1.2 mL）およびTEA（250 μL, 1.8 mmol）を加え，120 ℃，1.5時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に戻し，酢酸エチルで希釈し，水，飽和食塩水で洗浄し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン/TEA = 23/75/2)で精製し，標題化合物（204.3 mg, 62%）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, s), 7.06 (1H, s), 6.45 (1H, s), 4.60-4.53 (2H, m), 4.06-3.95 (3H, m), 3.92-3.86 (2H, m), 3.79 (1H, br d, J = 14.0 Hz), 3.74-3.72 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.05-3.01 (1H, m), 3.00-2.89 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.74-1.64 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.52-1.42 (1H, m), 1.09-1.08 (3H, m)。
　参考例147
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（56.7 mg, 0.13 mmol），メチル　(E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）チアゾール-2-イル]アクリレート（21.8 mg, 0.085 mmol），および[RhCl(cod)]2（7.1 mg, 0.016 mmol）の1,4-ジオキサン/水（2/1）(0.5 mL）の溶液にTEA（66 μL，0.47 mmol）を加え，50 ℃，4時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に戻し，酢酸エチルで希釈し，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 91/9→70/30）で精製し，標題化合物（23.7 mg, 47%）を無色透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H, s), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.24-7.24 (1H, m), 7.22-7.15 (3H, m), 7.13-7.12 (1H, m), 4.72 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.58-4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-3.98 (2H, m), 3.94-3.88 (2H, m), 3.81-3.79 (1H, m), 3.74-3.71 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3..42-3.35 (1H, ), 3.01-2.92 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.53-1.38 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
参考例148
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（62.6 mg, 0.1 mmol），メチル　(E)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）チアゾール-2-イル]アクリレート（13.7 mg, 0.05 mmol）， [RhCl(cod)]2（6.3 mg, 0.01 mmol）の1,4-ジオキサン／水（2／1）（0.5 mL）溶液にTEA（70 μL, 0.5 mmol）を加え，50 ℃，4時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に戻し，酢酸エチルで希釈し，水および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 68/32→47/53）で精製し，標題化合物（32.8 mg, quant.）を無色透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H t, J = 7.2 Hz), 7.28-7.20 (3H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 4.68-4.63 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 14.0 Hz) 4.06-3.94 (3H, m), 3.88-3.79 (3H, m), 3.76-3.70 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.35 (1H, dt, J = 16.0, 6.0 Hz), 3.00-2.93 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.74-1.66 (4H, m), 1.51-1.45 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例149
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-2-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（64.6 mg, 0.1 mmol）,メチル　(E)-3-(オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロロ-2-イル）アクリレート（16.2 mg, 0.07 mmol），[RhCl(cod)]2 （7.6 mg, 0.02 mmol）, 1,4-ジオキサン/水（2/1）（0.7 mL）溶液にTEA（100 μL, 0.7 mmol）を加え，50 ℃，3時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に冷却後，酢酸エチルで希釈し，水と飽和食塩水で洗浄をし，得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 9/1→0/100）で精製し，標題化合物（20.1 mg, 50%）を茶色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27-7.18 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.80 (1H, s), 6.47 (1H, s), 4.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.56 (1H, d, J =14.4 Hz), 4.28 (2H, s), 4.04-3.97 (1H, m), 3.83-3.81 (1H, m), 3.75-3.68 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 15.6, 8.0 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 15.6, 8.0 Hz), 2.96-2.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.47-1.39 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　参考例150
メチル　3-(5-アセチルフラン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（120 mg, 0.3 mmol）、メチル (E)-3-(5-アセチルフラン-2-イル)アクリレート（60.2 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2(6.4 mg, 0.01 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (3/1) (0.4 mL)、及びTEA (109 μL, 0.8 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（29.9 mg, 22%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.25 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.11 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.16 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.59-4.52 (2H, m), 4.05-3.99 (1H, m), 3.83-3.81 (1H, m), 3.76-3.69 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.17-3.11 (1H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.32 (3H, br s), 1.74-1.66 (1H, m), 1.50-1.41 (1H, m), 1.08-1.07 (3H, m)。
　参考例151
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-3-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（150 mg, 0.33 mmol）、メチル (E)-3-(5-アセチルチオフェン-3-イル)アクリレート（102.5 mg, 0.39 mmol）、[RhCl(cod)]2 (8.1 mg, 0.016 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (3/1) (0.7 mL)、及びTEA (138 μL, 0.98 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（52.0 mg, 29%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 3.2, 1.2 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.24 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.12 (1H, m), 7.09-7.06 (2H, m), 4.55-4.51 (2H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.84-3.66 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.06-3.00 (1H, m), 2.98-2.90 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.31 (3H, br s), 1.72-1.62 (1H, m), 1.46-1.37 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例152
メチル　3-(4-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（150 mg, 0.33 mmol）、メチル (E)-3-(4-アセチルチオフェン-2-イル)アクリレート（102.5 mg, 0.39 mmol）、[RhCl(cod)]2 (8.1 mg, 0.016 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (3/1) (0.7 mL)、及びTEA (138 μL, 0.98 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（25.5 mg, 14%）を茶色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.19 (3H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.57-4.56 (1H, m), 4.00-3.97 (1H, m), 3.82-3.68 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 3.01-2.99 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.35 (3H, br s), 1.72-1.62 (1H, m), 1.48-1.36 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　参考例153
メチル　3-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（150 mg, 0.33 mmol）、メチル (E)-3-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)アクリレート（74 mg, 0.39 mmol）、[RhCl(cod)]2 (8.1 mg, 0.016 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (3/1) (0.7 mL)、及びTEA (138 μL, 0.98 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（52.4 mg, 30%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.04 (2H, m), 6.56-6.53 (2H, m), 4.54-4.53 (1H, m), 4.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.05-3.98 (1H, m), 3.86-3.69 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.60 (3H, s), 2.99-2.79 (3H, m), 2.32 (3H, s), 1.75-1.66 (1H, m), 1.51-1.39 (1H, m), 1.09-1.08 (3H, m)。
　参考例154
メチル　3-(3-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（110 mg, 0.2 mmol）、メチル (E)-3-(3-アセチルチオフェン-2-イル)アクリレート（61 mg, 0.3 mmol）、[RhCl(cod)]2 (5.9 mg, 0.01 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (9/1) (0.6 mL)、及びTEA (101 μL, 0.7 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（24.6 mg, 19%）を淡茶色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27-7.20 (3H, m), 7.16-7.10 (3H, m), 5.65 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 4.61-4.59 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.80-3.72 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.13-3.07 (1H, m), 3.02-2.90 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.35 (3H, br s), 1.71-1.59 (1H, m), 1.51-1.42 (1H, m), 1.13-1.06 (3H, m)。
　参考例155
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（115 mg, 0.25 mmol）、メチル (E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]アクリレート（60 mg, 0.25 mmol）、[RhCl(cod)]2 (6.2 mg, 0.013 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (9/1)  (0.4 mL)、及びTEA (106 μL, 0.76 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（13.5 mg, 9%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.12 (2H, m), 7.06 (1H, s), 6.17 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.85 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.04-3.93 (5H, m), 3.81-3.69 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.07 (1H, d, J = 15.2, 7.2 Hz), 2.97 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.88-2.80 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.75-1.65 (4H, m), 1.50-1.43 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例156
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（165 mg, 0.36 mmol）、メチル (E)-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレート（137 mg, 0.54 mmol）、[RhCl(cod)]2 (8.9 mg, 0.018 mmol)、1,4-ジオキサン/水 (10/1) (0.77 mL)、及びTEA (151 μL, 1.08 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物（83.4 mg, 40%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.14 (2H, m), 7.07 (2H, br s), 6.77 (1H, dt, J = 4.8, 1.2 Hz), 4.64-4.62 (1H, m), 4.58-4.57 (1H, m), 4.03-3.96 (3H, m), 3.89-3.69 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 15.6, 6.8 Hz), 3.00-2.93 (2H, m), 2.35 (3H, br s), 1.73-1.70 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.45-1.41 (1H, m), 1.09-1.07 (3H, m)。
　参考例157
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（49.5 mg, 0.085 mmol）のTHF（0.6 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、-78 ℃で1M LDA　THF／ヘキサン（150 μL, 0.15 mmol）溶液を加えた。反応混合物を-78 ℃で30分間攪拌し、-40 ℃で20分間攪拌した。ヨードメタン（106 μL, 1.7 mmol）を加え、混合物を室温に昇温し3時間攪拌した。混合物に水を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 9/1→7/3）で精製し、標題化合物（40.1 mg, 79%）を無色油状物質として得た。標題化合物は2つの異性体混合物に分けることができ、保持時間の短いisomer 1と、保持時間の長いisomer 2を得た。
Isomer 1: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.14 (2H, br s), 7.06 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 6.69 (1H, br d, J = 3.6 Hz), 4.60-4.57 (1H, m), 4.28-4.25 (1H, m), 4.02-3.88 (5H, m), 3.86-3.69 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.19-3.13 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J = 15.2, 2.0 Hz), 2.36-2.34 (3H, m), 1.73-1.62 (4H, m), 1.46-1.38 (1H, m), 1.11-1.04 (6H, m)。
Isomer 2: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.20-7.17 (1H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.07-3.89 (5H, m), 3.79-3.68 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.21-3.10 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J = 15.2, 8.8 Hz), 2.33 (3H, s), 1.73-1.65 (4H, m), 1.51-1.42 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15-1.07 (3H, m)。
　参考例158
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　ジイソプロピルアミン（30 μL，0.21mmol）のTHF（200 μL）溶液を-78 ℃に冷却し，10分間攪拌し，1.6 Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液（110 μL, 0.18 mmol）を-78 ℃で加え，-40 ℃に昇温し，その後30分間攪拌した。再度-78 ℃に冷却し，メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（41.5 mg, 0.069 mmol）のTHF（400 μL）溶液を反応溶液に滴下し，-78 ℃で10分間攪拌後，-40 ℃に昇温し，その後，10分間攪拌した。反応溶液にヨードメタン（90 μL, 1.4 mmol）を加え，-40 ℃で15分間攪拌した後，室温まで昇温し，2時間攪拌した。反応溶液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン/ TEA (v/v) =23/75/2）で精製し，標題化合物（31.2 mg, 74%）を茶色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.21 (2H, m), 7.18-7.04 (3H, m), 6.57-6.51 (1H, m), 4.59-4.57 (1H, m), 4.20-4.19 (1H, m), 4.07-3.94 (3H, m), 3.92-3.82 (3H, m), 3.78-3.69 (1H, m), 3.60-3.42 (3H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 3.00-2.92 (1H, m), 2.37-2.33 (3H, m), 2.19-2.16 (3H, m), 1.74-1.62 (1H, m), 1.66-1.65 (3H, m), 1.53-1.37 (1H, m), 1.21-0.99 (6H, m)。
　参考例159
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]プロパノエート（55.7 mg, 0.098 mmol）、1M LDA THF/ヘキサン溶液（150 μL, 0.15 mmol）、ヨードメタン (106 μL, 1.7 mmol)、及びTHF (0.6 mL) を原料として用い、参考例157と同様に操作して標題化合物（40.1 mg, 79%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.22-7.04 (4H, m), 6.18-6.14 (1H, m), 6.01-5.92 (1H, m), 4.58-4.51 (1H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 4.04-3.94 (5H, m), 3.85-3.71 (2H, m), 3.63-3.44 (3H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 2.98-2.93 (1H, m), 2.35-2.31 (3H, m), 1.69-1.66 (4H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.16-0.98 (6H, m)。
　参考例160
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（83 mg, 0.14 mmol）、THF（0.9 mL）、2M LDA THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液（92 μL, 0.18 mmol）、及びヨードメタン（133 μL, 2.1 mmol）を原料として用い、参考例157と同様に操作して標題化合物（58.0 mg, 81%）を無色油状物質として得た。標題化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で2つの異性体混合物に分けることができ、保持時間の短いisomer 1 (17.0 mg)と、保持時間の長いisomer 2（30.7 mg）を無色油状物質として得た。
Isomer 1: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.25 (1H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.11-7.08 (3H, m), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 1.2 Hz), 4.57-4.56 (1H, m), 4.24-4.23 (1H, m), 4.03-3.99 (3H, m), 3.85-3.68 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.19-3.12 (1H, m), 2.96-2.91 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.73-1.69 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.51-1.44 (1H, m), 1.20-1.19 (3H, m), 1.24-1.09 (3H, m)。
Isomer 2: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 7.09-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, br s), 6.83 (1H, br s), 4.60-4.57 (1H, m), 4.28-4.27 (1H, m), 4.04-3.97 (3H, m), 3.87-3.69 (4H, m), 3.58 (3H, br s), 3.19-3.12 (1H, m), 2.97-2.93 (1H, m), 2.36-2.34 (3H, m), 1.71-1.67 (1H, m), 1.62-1.61 (3H, m), 1.46-1.37 (1H, m), 1.11-1.03 (6H, m)。
　参考例161
メチル　3-[5-(ジメチルカルバモイル)フラン-2-イル]-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　メチル 3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエート（43 mg, 0.08 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、－78 ℃で1M LDA THF溶液（96 μL, 0.096 mmol）を加えた。反応混合物を-78 ℃で20分間、-40 ℃で15分間攪拌した。ヨードメタン（100 μL, 1.6 mmol）を加え、室温で3時間半攪拌した後、水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 3/7→1/1）で精製し、標題化合物（26.4 mg, 60%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.10 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.56-4.52 (2H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 14 Hz), 3.76-3.69 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.13-2.86 (9H, m), 2.32 (3H, s), 1.75-1.65 (1H, m), 1.52-1.42 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例162
メチル　3-(5-カルバモイルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　メチル　3-{5-[(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル]チオフェン-2-イル}-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート（83.4 mg, 0.12 mmol）のジクロロメタン（1 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、TFA（750 μL, 9.8 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、メタノール／ジクロロメタン（1/10）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（99.4 mg, quant.）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, br s), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81-6.79 (1H, m), 6.01 (2H, br s), 4.70 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.57-4.55 (1H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.82-3.69 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 15.6, 7.6 Hz), 3.02-2.91 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.72-1.62 (1H, m), 1.46-1.38 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　参考例163
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（29.8 mg, 0.079 mmol），(R)-4-エチル-3,4-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（27.8 mg, 0.12 mmol），炭酸カリウム（33.9 mg, 0.25 mmol），およびテトラブチルアンモニウムヨージド（5.7 mg, 0.015 mmol）のDMF（0.50 mL）溶液を70 ℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し，酢酸エチルを加え，水および飽和食塩水で洗浄，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 73/27→52/48）で精製し，標題化合物（43.1 mg, 96%）を白色固体としてを得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 7.87 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27-7.11 (5H, m), 6.97-6.95 (1H, m), 4.69-4.67 (1H, m), 4.56-4.55 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.83-3.69 (2H, m), 3.60 (3H, brs), 2.97-2.90 (1H, m), 2.49-2.48 (3H, m), 2.33 (3H, s), 1.81-1.56 (1H, m), 1.51-1.35 (1H, m), 1.29 (3H, br s), 1.23/-1.21 (3H, m), 1.10-1.08 (3H, m)。
　参考例164
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-9-フルオロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（23.4 mg, 0.062 mmol）, (R)-4-エチル-9-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（18.3 mg, 0.075 mmol）, 炭酸カリウム（27.2 mg, 0.20 mol）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（5.3 mg, 0.014 mmol）およびDMF（1.0 mL）を原料として用い，参考例163と同様に操作して標題化合物（31.8 mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.44-7.39 (1H, m), 7.29/7.28 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 7.14 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.00-6.94 (3H, m), 4.72 (1H, s), 4.58-4.55 (1H, m), 4.50-4.43 (1H, m), 4.31-4.28 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.33 (1H, d, J = 14.4, 4.0 Hz), 3.10 (1H, d, J = 14.4, 1.2 Hz), 2.49 (3H, br s), 2.34 (3H, br s), 1.68-1.56 (1H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.32 (3H, br s), 1.25 (3H, s), 1.02-1.01 (3H, m)。
　参考例165
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　メチル 3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（50 mg, 0.139 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（38.1 mg, 0.167 mmol）、トリフェニルホスフィン（73 mg, 0.278 mmol）、THF（0.4 mL）、及び2.2M DEADトルエン溶液 (126 μL, 0.278 mmol) を原料として用い、参考例12と同様に操作して標題化合物（39.4 mg, 50%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.51-8.49 (1H, m), 8.26 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.69 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.47-4.42 (2H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.62-3.59 (4H, m), 3.16 (1H, br d, J = 15.2 Hz), 2.50 (3H, s), 2.33 (3H, br s), 1.81-1.68 (1H, m), 1.60-1.52 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1. 24 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例166
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-({4-[2-(ベンジロキシ)エチル]-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル}メチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　メチル 3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（22 mg, 0.064 mmol）、4-[2-(ベンジロキシ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（23 mg, 0.070 mmol）、トリフェニルホスフィン（20.1 mg, 0.077 mmol）、THF（0.27 mL）、及び2.2M DEADトルエン溶液 (38 μL, 0.083 mmol) を原料として用い、参考例12と同様に操作して標題化合物（29.6 mg, 70%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.35-7.24 (6H, m), 7.14-7.09 (3H, m), 7.00 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, br t, J = 4.0 Hz), 4.60-4.47 (3H, m), 4.36-4.31 (2H, m), 3.87-3.73 (3H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.59 (3H, br s), 3.25-3.18 (1H, m), 2.93-2.88 (1H, m), 2.43 (3H, br s), 2.31 (3H, br s), 1.92-1.83 (1H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
　参考例167
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　メチル 3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート（50 mg, 0.14 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（38.1 mg, 0.17 mmol）、トリフェニルホスフィン (43.7 mg, 0.17 mmol)、THF (3.7 mL)、及び2.2M DEADトルエン溶液 (100 μL, 0.22 mmol) を原料として用い、参考例12と同様に操作して標題化合物（24.8 mg, 31%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.03 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 4.0, 2.4 Hz), 7.17 (2H, s), 7.12-7.09 (2H, m), 6.93-6.92 (1H, m), 4.47-4.44 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.21-4.09 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.51-3.41 (1H, m), 3.23-3.11 (2H, m), 2.47 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.56-1.47 (1H, m), 1.08-1.02 (6H, m)。
　参考例168
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-({4-[2-(ベンジロキシ)エチル]-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル}メチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート（126 mg, 0.19 mmol)のメタノール/ジクロロメタン（0.6 mL/0.4 mL）溶液に、パラジウム炭素（35.7 mg）を加え、室温で32時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) =1/1→0/1）で精製し、標題化合物（44.4 mg, 41%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.69-7.44 (3H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 7.17-7.10 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.77-4.59 (1H, m), 4.44-4.33 (2H, m), 4.02-3.80 (4H, m), 3.60-3.55 (3H, m), 3.31-3.09 (1H, m), 2.92-2.81 (1H, m), 2.49-2.34 (6H, m), 1.96-1.77 (1H, m), 1.62-1.45 (1H, m), 1.07-1.00 (3H, m)。
　参考例169
(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)メタノールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　[1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エトキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン（200 mg, 0.59 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に-78 ℃で2M n-ブチルリチウム シクロヘキサン溶液（354 μL, 0.71 mmol）を加えた。混合物を-78 ℃で30分間攪拌し、3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルベンズアルデヒド（135.1 mg, 0.50 mmol）のTHF（1.5 mL）溶液を加えた。反応混合物を-78 ℃で1.5時間攪拌し、室温に昇温した。混合物を1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/0→95/5）で精製し、標題化合物（168.3 mg, 63%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.31 (1H, br s), 7.22-7.16 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 20.8 Hz), 5.76 (1H, br s), 5.09 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.44-4.43 (4H, m), 3.74 (3H, s), 2.32 (1H, br s), 2.25 (3H, s), 1.39-1.38 (3H, m), 0.82 (9H, br s), 0.01 (3H, br s), -0.05 (3H, br s)。
　参考例170
メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ)]メチル}-4-メチルフェニル)メタノール（210 mg, 0.40 mmol）のアセトニトリル（4.8 mL）溶液に、トリクロロアセトニトリル（80 μL, 0.79 mmol）とDBU（3 μL, 0.020 mmol）を加えた。混合物を室温で45分間攪拌し、ジメチルケテン　メチルトリメチルシリルアセタール（201 μL, 0.99 mmol）、及びビス-(トリフルオロメタンスルホニル)イミド（11.1 mg, 0.040 mmol）のアセトニトリル（111 μL）溶液を加え、室温で3.5時間攪拌した。混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/0→85/15）で精製し、標題化合物（184.3 mg, 76%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.25-7.22 (3H, m), 7.13 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.0, 3.2 Hz), 6.84 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 19.6 Hz), 5.07 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.45-4.41 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.39-1.36 (3H, m), 1.24 (3H, s), 1.15 (3H, s), 0.82 (9H, br s), 0.001 (3H, br s), -0.07 (3H, br s)。
　参考例171
メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（204 mg, 0.33 mmol）、ジクロロメタン（2.9 mL）、水（290 μL）、及びDDQ（82.6 mg, 0.36 mmol）を原料として用い、参考例25と同様に操作して標題化合物（109.3 mg, 66%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.31 (1H, s), 7.18 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 19.6 Hz), 5.12 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.67 (2H, br s), 4.50-4.47 (1H, m), 3.60 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.59 (1H, br s), 1.43-1.42 (3H, m), 1.29 (3H, s), 1.20 (3H, br s), 0.87 (9H, br s), 0.054-0.051 (3H, m), 0.00--0.015 (3H, m)。
　参考例172
メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（65 mg, 0.13 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（33 mg, 0.15 mmol）、トリフェニルホスフィン（38 mg, 0.15 mmol）、THF（0.4 mL）、及び2.2M DEAD トルエン溶液（78 μL, 0.17 mmol）を原料として用い、参考例12と同様に操作して標題化合物（66.2 mg, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.23-7.13 (3H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 6.57-6.50 (1H, m), 5.09-5.06 (1H, m), 4.52-4.49 (1H, m), 4.42-4.38 (1H, m), 3.99-3.95 (1H, m), 3.80-3.65 (2H, m), 3.55 (3H, br s), 2.95-2.89 (1H, m), 2.29 (3H, br s), 1.69-1.59 (1H, m), 1.39-1.36 (4H, m), 1.22-1.21 (3H, m), 1.14-1.13 (3H, m), 1.06-1.02 (3H, m), 0.82-0.79 (9H, m), 0.004--0.009 (3H, m), -0.052--0.091 (3H, m)。
　参考例173
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（87.2 mg, 0.12 mmol）のメタノール/1,4-ジオキサン（0.5 mL/0.5 mL）溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液（310 μL, 1.2 mmol）を加え、100 ℃、1時間マイクロウェーブで攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（90.7 mg, quant.）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.20 (4H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.69-6.64 (1H, m), 5.13 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.58-4.48 (2H, m), 4.02-4.00 (1H, m), 3.86-3.73 (2H, m), 3.01-2.96 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.73-1.60 (1H, m), 1.52-1.48 (3H, m), 1.45-1.41 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.10-1.06 (3H, m)。
　参考例174
メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　メチル 3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)- 3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（66 mg, 0.094 mmol）のTHF（0.2 mL）溶液に、1Nテトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液（188 μL, 0.19 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（62.1 mg, quant.）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.17 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.63-6.61 (1H, m), 5.15 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.54-4.50 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 4.05-4.01 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.76-3.70 (1H, m), 3.62 (3H, br s), 3.39-3.35 (1H, m), 3.00-2.95 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.72-1.66 (1H, m), 1.52-1.50 (3H, m), 1.48-1.42 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.19 (3H, br s), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例175
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパノエート（62.1 mg, 0.094 mmol）のDMSO（0.4 mL）溶液に、TEA（47 μL, 0.34 mmol）、及びピリジン－三酸化硫黄コンプレックス（32.9 mg, 0.21 mmol）を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（48.1 mg, 87%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.14 (5H, m), 6.75 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 4.57-4.54 (2H, m), 4.06-4.00 (1H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.64 (3H, br s), 3.00-2.93 (1H, m), 2.51 (3H, br s), 2.34 (3H, s), 1.71-1.65 (1H, m), 1.50-1.38 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.09-1.08 (3H, m)。
　参考例176
メチル　3-(4-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　フラスコに(R)-4-エチル-2-{[6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（126.9 mg, 0.17 mmol），メチル (E)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル)]アクリレート（88.4 mg, 0.35 mmol）および[RhCl(cod)]2（9.3 mg, 0.019 mmol）を加え，アルゴン置換した。その後，1,4-ジオキサン/水（1/1）（0.8 mL）およびTEA（75 μL, 0.54 mmol）を加え，マイクロウェーブで140 ℃，3時間加熱した。反応溶液を室温に戻し，酢酸エチルで希釈し，水および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 71/29→1/1)で精製し，標題化合物（86.6 mg, 58%）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, s), 7.47-7.42 (1H, m), 7.31-7.26 (9H, m), 7.22-7.18 (1H, m), 7.15-7.11 (8H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.29-6.26 (2H, m), 4.77 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.55-4.54 (1H. m), 4.48 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.03-3.84 (6H, m), 3.53 (3H, s), 3.29-3.23 (1H, m),2.76-2.69 (1H, m), 2.59-2.51 (1H, m), 1.73-1.64 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.45-1.40 (1H, m), 1.03-1.02 (3H, m)。
　参考例177
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(4-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　メチル　3-(4-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-1-トリチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（49.8 mg, 0.058 mmol）のジクロロメタン（0.9 mL）溶液にトリエチルシラン（0.1 mL），TFA（1.0 mL）を加え，室温で30分間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性に調整し，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/0→95/5）および分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 97/3）で精製し，標題化合物（23.2 mg, 70%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.6 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.52-7.48 (1H, m), 7.31-7.24 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.88 (1H, br s), 4.87 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.75-4.72 (1H, m), 4.15-4.07 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.74-3.71 (1H, m), 3.60 (3H, br s), 3.21-3.07 (3H, m), 2.47 (3H, s), 1.82-1.74 (1H, m), 1.59-1.51 (1H, m), 1.15-1.14 (3H, m)。
　参考例178
メチル　3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（31.2 mg, 0.05 mmol）のTHF（0.5 mL）溶液に，1 M 塩酸（0.1 mL，0.1 mmol）を加え，室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し，水および飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き，標題化合物（26.7 mg, 92%）を茶透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.77-6.32 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.30-4.25 (1H, m), 4.06-3.98 (1H, m), 3.89-3.79 (1H, m), 3.75-3.68 (1H, m), 3.62-3.46 (3H, m), 3.24-3.14 (1H, m), 2.99-2.92 (1H, m), 2.47-2.42 (6H, m), 2.34-2.31 (3H, m), 1.73-1.62 (1H, m), 1.49-1.33 (1H, m), 1.11-1.04 (6H, m)。
　参考例179
メチル　3-(5-アセチルチアゾール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル]プロパノエート（23.7 mg, 0.040 mmol）のTHF（0.5 mL）溶液に1 M塩酸（0.1 mL）を加え，2時間攪拌した。さらに，6M塩酸（0.1 mL）を加え，室温で2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除き, 標題化合物（19.0 mg, 89%）を白色油状物質として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, br s), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22-7.14 (4H, m), 4.79 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.57-4.55 (1H, m), 4.07-3.97 (1H, m), 3.84-3.81 (1H, m), 3.76-3.66 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.43-3.42 (1H, m), 3.02-2.96 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.35 (3H, br s), 1.75-1.64 (1H, m), 1.51-1.39 (1H, m), 1.09-1.07 (3H, m)。
　参考例180
メチル　3-(5-アセチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チアゾール-2-イル]プロパノエート（32.8 mg, 0.06 mmol）のTHF（0.5 mL）溶液に，3M塩酸（0.1 mL, 0.3 mmol）を加え，室温で5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え，水および飽和食塩水で洗浄し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1/1→ジクロロメタン/メタノール = 98/2）で精製し，標題化合物（24.8 mg, 82%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22-7.15 (4H, m), 4.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.58-4.56 (1H, m), 4.07-3.98 (1H, m), 3.85-3.82 (1H, m), 3.76-3.70 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.43-3.42 (1H, m), 3.01-2.94 (2H, m,), 2.68 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.36 (3H, br s), 1.77-1.62 (1H, m), 1.52-1.38 (1H, m), 1.11-1.05 (3H, m)。
　参考例181
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（87.4 mg, 0.231 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（52.7 mg, 0.231 mmol）、炭酸カリウム（96.0 mg, 0.693 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（17.1 mg, 0.046 mmol）のDMF (6.9 mL)溶液を室温で3.5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 67/33→46/54）で精製し、標題化合物（181.0 mg, quant.）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.03 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 5.6, 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 7.16-7.14 (1H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 4.70/4.69 (1H, s), 4.46-4.37 (2H, m), 4.22-4.16 (1H, m), 3.60 (3H, br s), 3.53-3.44 (1H, m), 3.18-3.12 (1H, m), 2.50 (3H, br s), 2.32 (3H, br s), 1.72-1.63 (1H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.30 (3H, br s), 1.24-1.22 (3H, m), 1.07-1.02 (3H, m)。
　参考例182
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　メチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（297.6 mg, 0.60 mmol）のテトラヒドロフラン（1.8 mL）溶液に２N塩酸（0.9 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（230.4 mg, 85%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28-7.24 (3H, m), 7.11 (2H, br s), 6.90-6.86 (3H, m), 4.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.48 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.27 (3H, s)。
　参考例183
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート（230.4 mg, 0.509 mmol）のジクロロメタン／水（10/1）（5.28 mL）溶液に、0 ℃でDDQ（231.1 mg, 1.02 mmol）を加えた。混合物は室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 57/43→36/64）で精製し、標題化合物（149.6 mg, 85%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.10 (2H, br s), 6.87 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 4.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.15-3.01 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s)。
　参考例184
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]プロパノエート（150.0 mg, 0.45 mmol）および塩化リチウム（38.4 mg, 0.91 mmol）のジクロロメタン（3.5 mL）の懸濁液にDIPEA（115.7 μL, 0.68 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（41.8 μL, 0.54 mmol）を加え、室温で19時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 67/33→46/54）で精製し、標題化合物（105.0 mg, 67%）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.21 (1H, br s), 7.15 (2H, br s), 6.87 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 4.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.56 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H, s)。
　参考例185
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]プロパノエート（35.0 mg, 0.10 mmol），(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（23.0 mg, 0.10 mmol），炭酸カリウム（41.5 mg, 0.30 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（7.4 mg, 0.02 mmol）のDMF (3.0 mL)溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 55/45→36/64）で精製し、標題化合物（48.2 mg, 89%）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.02 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 7.17 (2H, br s), 7.11-7.08 (2H, m), 6.88 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 4.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.45-4.37 (2H, m), 4.16-4.09 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.51-3.43 (1H, m), 3.17-3.09 (2H, m), 3.05-3.00 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.74-1.65 (1H, m), 1.56-1.50 (1H, m), 1.04 (3H, br t, J = 7.6 Hz)。
　参考例186
メチル　3-[4-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　メチル　3-(5-{1-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（131.8 mg, 0.21 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、1Nテトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液（550 μL, 0.55 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去で除き，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 76/24→55/45）で精製し、標題化合物（95.5 mg, 94%）を無色の油状として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.29-7.27 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.64, 6.63 (each 0.5H, s), 5.18-5.12 (1H, m), 4.51-4.48 (5H, m), 3.82 (3H, s), 3.61 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.87 (1H, br s), 1.51, 1.50 (each 1.5H, d, J = 6.4 Hz, thiophene β-CH3 regioisomers), 1.30 (3H, s), 1.20 (3H, s)。
　参考例187
メチル　3-[5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　メチル　3-[4-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（95.5 mg, 0.19 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液に、二酸化マンガン（822.2 mg, 9.45 mmol）を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。さらに二酸化マンガン（317.7 mg, 3.65 mmol）を加え，室温で1時間が攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 86/14→65/35）で精製し，標題化合物（92.1 mg, 97%）を無色の油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.29-7.27 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, s), 4.55 (1H, s), 4.49 (2H, s), 4.48 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (3H, s), 2.51, 2.50 (each 1.5H, s), 2.28 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.21 (3H, s)。
　参考例188
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　メチル　3-[5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（92.1 mg, 0.18 mmol）、ジクロロメタン（2.5 mL）、水（250 μL）、及びDDQ（63.9 mg, 0.28 mmol）を原料として用い、参考例25と同様に操作して標題化合物（65.7 mg, 94%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.31 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, s), 4.67 (2H, s), 4.55 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.50, 2.49 (each 1.5H, s, acetyl regioisomers), 2.29 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.20 (3H, s)。
　参考例189
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]プロパノエート（65.7 mg, 0.17 mmol）および塩化リチウム（40.1 mg, 0.95 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）の懸濁液にDIPEA（90 μL, 0.52 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（27 μL, 0.35 mmol）を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除き、標題化合物（71.8 mg, quant.）を薄茶色の透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76 (1H, s), 4.57 (2H, s), 4.44 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.514, 2.507 (each 1.5H, s), 2.39 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.22 (3H, s)。
　参考例190
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（0.17 mmol），(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（41.0 mg, 0.18 mmol），炭酸カリウム（72.3 mg, 0.52 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（13.1 mg, 0.035 mmol）のDMF (1.0 mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 57/43→36/64）で精製し、標題化合物（93.7 mg, 92%）を無色の油状として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.02 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 5.6, 0.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 5.6, 2.0 Hz), 6.76, 6.75 (each 0.5H, s), 4.55, 4.54 (each 0.5H, s), 4.47-4.36 (2H, m), 4.16, 4.14 (each 0.5H, d, J = 14.4 Hz), 3.640, 3.639 (each 1.5H, s), 3.51-3.43 (1H, m), 3.17 (1H, dt, J = 15.2, 2.8 Hz), 2.51, 2.50 (each 1.5H, s), 2.33, 2.32 (each 1.5H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.30, 1.29 (each 1.5H, s), 1.20 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例191
3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　メチル　3-[5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート (609.6 mg, 1.2 mmol)、メタノール/1,4-ジオキサン (1/1)（10.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（5.0 mL, 20 mmol）を原料として用い、製造例４３と同様に操作して標題化合物（497.2 mg, 82%）を橙色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6,73 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.48 (4H, s), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.25 (3H s)。
　参考例192
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（491.7 mg, 1.0 mmol）およびHBTU（568.4 mg, 1.5 mmol）のジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に、2-(トリメチルシリル)エタノール（520 μL, 3.0 mmol）、DIPEA（430 μL, 3.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（63.5 mg, 0.52 mmol）を加えた。室温で22時間攪拌した後，さらにDMAP（63.1 mg, 0.52 mmol）を加え、室温で3時間攪拌し、さらに，2-(トリメチルシリル)エタノール（280 μL, 2.0 mmol）、DMAP （119.5 mg, 1.0 mmol）を加え、室温で19．5時間攪拌した後、反応溶液をヘキサン/酢酸エチル（1/1）で希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 86/14→65/35）で精製し、標題化合物（409.4 mg, 69%）を黄透明な油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.31-7.26 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 H), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, s), 4.61 (1H, s), 4.48 (4H, s), 4.10-4.05 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.46, (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.21 (3H, s), 0.89-0.86 (2H, m), 0.01 (9H, s)。
　参考例193
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（409.3 mg,  0.69 mmol）、ジクロロメタン（6.0 mL）、水（600 μL）、及びDDQ（188.4 mg, 0.83 mmol）を原料として用い、参考例２５と同様に操作して標題化合物（316.9mg, 97%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (1H, s), 4.10-4.06 (2H, m), 3.91 (3H ,s), 2.46 (3H,s ), 2.31 (3H, s), 1.56 (1H, t, J = 5.6 Hz), 1.32 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.90-0.86 (2H, m), 0.02 (9H, s)。
　参考例194
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（101.8  mg, 0.22 mmol）および塩化リチウム（49.6 mg, 1.2 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）の懸濁液にDIPEA（115 μL, 0.66 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（34 μL, 0.44 mmol）を加え、室温で15.5時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除き、標題化合物（110.3 mg, quant.）を薄茶色の透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.23 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.09-4.05 (2H, m), 3.91 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.22 (3H, s), 0.88-0.84 (2H, m), 0.10 (9H, s)。
　参考例195
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（参考例194で合成した化合物のすべての量），(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（51.0 mg, 0.22 mmol）、炭酸カリウム（59.6 mg, 0.43 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（18.8 mg, 0.051 mmol）のDMF (1.0 mL) 溶液を25 ℃で1時間攪拌した後、さらに40 ℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヘキサン／酢酸エチル（1/1）を加え、水および飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 63/37→42/58）で精製し、標題化合物（154.1 mg, quant.）を無色透明な油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.01 (1H, s), 8.66, 8.65 (each 0.5H, d, J = 5.6 Hz), 7.24-7.22 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10, 7.09 (each 0.5H, d, J = 5.6 Hz), 6.76, 6.75 (each 0.5H, s), 4.60, 4.59 (each 0.5H, s), 4.45-4.36 (2H, m), 4.16-4.05 (3H, m), 3.933, 3.932 (each 1.5H, s), 3.53-3.44 (1H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.73-1.61 (1H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.21, 1.20 (each 1.5H, s), 1.05, 1.03 (each 1.5H, t, J = 7.2 Hz), 0.90-0.86 (2H, m), 0.02, 0.01 (each 4.5H, s)。
　参考例196
2-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソランの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　1-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)エタン-1-オン（350.0 mg, 1.57 mmol）、エチレングリコール（0.957 mL, 17.3 mmol）、p-TsOH・H2O（15.0 mg, 0.08 mmol）、及びトルエン（9.7 mL）を原料として用い、参考例７６と同様に操作して標題化合物（386.9 mg, 92%）を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.78 (1H, br s), 4.07-4.03 (2H, m), 4.02-3.97 (2H, m), 1.77 (3H, s)。
　参考例197
メチル　(E)-3-[4-フルオロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　2-(5-ブロモ-3-フルオロチオフェン-2-イル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン（150 mg, 0.56 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（7.8 mg, 0.028 mmol）、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2（45.9 mg, 0.056 mmol）、DMA（0.74 mL）、アクリル酸メチル（151 μL, 1.7 mmol）、及びN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（359 μL, 1.7 mmol）を原料として用い、参考例８８と同様に操作して標題化合物（86.3 mg, 56%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.93 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.10-4.03 (2H, m), 4.02-3.99 (2H, m), 3.79 (3H, s), 1.80 (3H, s)。
　参考例198
メチル　3-[4フルオロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　2-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（46.7 mg, 0.13 mmol）、メチル　(E)-3-[4-フルオロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]アクリレート（86.3 mg, 0.32 mmol）、および[RhCl(cod)]2 (6.3 mg, 0.013 mmol) のトルエン（0.48 mL）溶液にアルゴン雰囲気化、2N水酸化カリウム溶液（32 μL, 0.063 mmol）を加え、100 ℃、1.5時間加熱した。この混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) =87/13→66/34）で精製し、標題化合物（43.7 mg, 67%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.27 (2H, br d, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, br s), 7.13-7.07 (2H, m), 6.89 (2H, br d, J = 6.8 Hz), 6.52 (1H, br s), 4.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.48 (4H, br s), 4.01-3.91 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.06-2.92 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.74 (3H, s)。
　参考例199
メチル　3-[4-フルオロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　メチル　3-[4フルオロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート（170 mg, 0.33 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液にアルゴン雰囲気下、-78 ℃で2M LDA THF／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（0.17 mL, 0.34 mmol）を加えた。反応混合物は-78 ℃で３０分間攪拌した後、-40 ℃で２０分間攪拌した。ヨードメタン（0.3 mL, 4.9 mmol）を加え、混合物を室温に昇温し、３時間攪拌した。混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 8%）で精製し、標題化合物（141.1 mg, 81%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.27 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.90 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.61-6.52 (1H, m), 4.49 (4H, br s), 4.17-4.14 (1H, m), 3.98-3.89 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.63-3.43 (3H, m), 3.19-2.92 (1H, m), 2.28-2.25 (3H, m), 1.74-1.72 (3H, m), 1.23-1.02 (3H, m)。
　参考例200
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　メチル　3-[4-フルオロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート（243.2 mg, 0.46 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）溶液に２N塩酸（1.2 mL）を加え、室温で15時間攪拌した。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（216.5 mg, 97%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.21 (1H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.71-6.63 (1H, m), 4.50-4.46 (4H, m), 4.27-4.22 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.23-3.14 (1H, m), 2.50-2.48 (3H, m), 2.27-2.25 (3H, m), 1.24-1.06 (3H, m)。
　参考例201
メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート（68.5 mg, 0.14 mmol）のジクロロメタン／水（10/1）（3.5 mL）溶液に、0 ℃でDDQ（38.1 mg, 0.17 mmol）を加えた。混合物は室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 87/13→66/34）で精製し、標題化合物（34.5 mg, 68%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.26 (1H, m), 7.15-7.04 (2H, m), 6.73-6.65 (1H, m), 4.69-4.64 (2H, m), 4.28-4.23 (1H, m), 3.65-3.48 (3H, m), 3.26-2.98 (1H, m), 2.50-2.47 (3H, m), 2.30-2.28 (3H, m), 1.80 (1H, br s), 1.25-1.07 (3H, m)。
　参考例202
メチル3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート（30.4 mg, 0.083 mmol）および塩化リチウム（64.1 mg, 0.334 mmol）のジクロロメタン（0.75 mL）の懸濁液にDIPEA（42.7 μL, 0.25 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（78 μL, 0.17 mmol）を加え，室温で16時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 97/3→76/24）で精製し、標題化合物（23.0 mg, 72%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.11 (3H, m), 6.73-6.70 (1H, m), 4.57-4.55 (2H, m), 4.28-4.21 (1H, m), 3.66-3.48 (3H, m), 3.23-3.14 (1H, m), 2.51-2.48 (3H, m), 2.39-2.36 (3H, m), 1.25-1.07 (3H, m)。
　参考例203
メチル3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　メチル3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート（23.0 mg, 0.06 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（13.7 mg, 0.06 mmol），炭酸カリウム（24.9 mg, 0.18 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（4.4 mg, 0.012 mmol）のDMF (1.3 mL)溶液を室温で3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヘキサン/酢酸エチル（4/6）を加え、水および飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 67/33→46/54）で精製し、標題化合物（29.6 mg, 86%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.03 (1H, s), 8.66 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 7.20-7.08 (4H, m), 6.73-6.70 (1H, m), 4.49-4.40 (2H, m), 4.30-4.13 (2H, m), 3.66-3.40 (4H, m), 3.21-3.13 (2H, m), 2.51-2.48 (3H, m), 2.34-2.32 (3H, m), 1.75-1.65 (1H, m), 1.61-1.50 (1H, m), 1.24-1.03 (6H, m)。
　参考例204
3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート (216 mg, 0.45 mmol)、メタノール/1,4-ジオキサン (1/1)（3.2 mL）、４N水酸化ナトリウム水溶液（1.1 mL, 4.5 mmol）を原料として用い、参考例４３と同様に操作して標題化合物（248.9 mg, quant.）を褐色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.06 (5H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 6.70-6.68 (1H, m), 4.49-4.44 (4H, m), 4.25-4.21 (1H, m), 3.91-3.80 (3H, m), 3.81 (3H, br s), 3.25-3.15 (1H, m), 2.44-2.42 (3H, m), 2.26-2.23 (3H, m), 1.25-1.07 (3H, m)。
　参考例205
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（248.9 mg, 0.52 mmol）およびHATU（294.3 mg, 0.77 mmol）のジメチルホルムアミド（4.7 mL）溶液に、2-(トリメチルシリル)エタノール（0.37 mL, 2.58 mmol）、DIPEA（0.27 mL,  1.55 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（126.1 mg, 1.03 mmol）を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した後、水を加え、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100/0→85/15）で精製し、標題化合物（74.7 mg, 25%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.26 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.09 (2H, s), 6.88 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.67 (1H, s), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.17-3.09 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89-0.85 (2H, m), -0.00 (9H, s)。
　参考例206
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　メチル　3-[5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル]-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート（74.7 mg, 0.13 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）、水（0.17 mL）、及びDDQ（34.9 mg, 0.15 mmol）を原料として用い、参考例２５と同様に操作して標題化合物（57.9 mg, 98%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28 (1H, s), 7.12 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 4.68-4.67 (2H,m), 4.27 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.15-4.04 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.19-3.12 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.74-1.71 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.91-0.87 (2H, m), 0.02 (9H, s)。
　参考例207
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート（57.9 mg, 0.13 mmol）および塩化リチウム（26.5 mg, 0.63 mmol）のジクロロメタン（1.1 mL）の懸濁液にDIPEA（85.7 μL, 0.50 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（29.0 μL, 0.38 mmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除き、標題化合物（77.1 mg, quant.）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, s), 7.13 (2H, br s), 6.68 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.16-3.08 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.89-0.85 (2H, m), -0.00 (9H, s)。
　参考例208
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート（75.0 mg, 0.16 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（35.6 mg, 0.16 mmol）、炭酸カリウム（64.7 mg, 0.47 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（11.5 mg, 0.031 mmol）のDMF (3.4 mL)溶液を室温で7時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 67/33→46/54）で精製し、標題化合物（54.2 mg, 52%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.02 (1H, s), 8.67-8.65 (1H, m), 7.16-7.09 (4H, m), 6.72 (1H, s), 4.47-4.35 (2H, m), 4.29-4.08 (4H, m), 3.92 (3H, br s), 3.52-3.41 (1H, m), 3.19-3.09 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.75-1.64 (1H, m), 1.57-1.49 (1H, m), 1.06-1.02 (6H, m), 0.92-0.87 (2H, m), 0.02 (9H, s)。
　製造例1
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパン酸（化合物26）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエート (47.7 mg, 0.088 mmol)のメタノール/1,4-ジオキサン溶液（2/1）（0.6 mL）に2N水酸化ナトリウム水溶液（220 μL, 0.44 mmol）を加え、室温で21時間攪拌した。1N塩酸を加え、ジクロロメタン／メタノール（10/1）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/9）で精製し、標題化合物（27.7 mg, 60%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.27-7.20 (3H, m), 7.12-7.06 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.59 (1H, br s), 6.14-6.21 (1H, m), 4.53-4.47 (2H, m), 4.01-3.97 (1H, m), 3.87-3.73 (2H, m), 3.13-2.87 (6H, m), 2.28 (3H, br s), 1.73-1.63 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例2
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)フラン-2-イル]プロパン酸（化合物28）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)フラン-2-イル]プロパノエート (85 mg, 0.15 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（2/1）（0.75 mL）、2N水酸化ナトリウム水溶液（570 μL, 1.1 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（38.3 mg, 47%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27-7.19 (2H, m), 7.12-7.10 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.09 (1H, br s), 4.55-4.51 (2H, m), 4.02-3.96 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.76-3.66 (3H, m), 3.58 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 2.96 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.99-2.87 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.96-1.91 (2H, m), 1.88-1.71 (2H, m), 1.69-1.61 (1H, m), 1.48-1.42 (1H, m), 1.06-1.05 (3H, m)。
　製造例3
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(イソプロピルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパン酸（化合物29）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(イソプロピルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエート(70 mg, 0.12 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（2/1）（0.75 mL）、2N水酸化ナトリウム水溶液（510 μL, 1.0 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（37.8 mg, 55%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86(1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.06 (5H, m), 6.95 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.10-6.09 (1H, m), 4.52-4.48 (2H, m), 4.22-4.14 (1H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.85-3.71 (2H, m), 3.08-2.82 (3H, m), 2.30 (3H, br s), 1.72-1.62 (1H, m), 1.49-1.38 (1H, m), 1.20-1.18 (6H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例4
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]プロパン酸（化合物21）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]プロパノエート(38.4 mg, 0.069 mmol)、メタノール（0.7 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（170 μL, 0.68 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（18.8 mg, 51%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.29-7.18 (3H, m), 7.12-7.06 (3H, m), 6.76-6.75 (1H, m), 6.32 (1H, br s), 4.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.53-4.52 (1H, m), 3.98-3.93 (1H, m), 3.81-3.67 (2H, m), 3.10-2.90 (3H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.30 (3H, s), 1.67-1.56 (1H, m), 1.43-1.32 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　製造例5
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フラン-2-イル}プロパン酸（化合物30）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フラン-2-イル}プロパノエート(11.1 mg, 0.019 mmol)、メタノール（0.3 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（150 μL, 0.6 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（10.8 mg, 92%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87(1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.11 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.77 (1H, br s), 6.10-6.09 (1H, m), 4.55-4.51 (2H, m), 4.01-3.98 (1H, m), 3.86-3.70 (2H, m), 3.58-3.53 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.16-3.09 (1H, m), 3.01-2.89 (2H, m), 2.32 (3H, br s), 1.73-1.63 (1H, m), 1.49-1.38 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例6
3-[5-(ジメチルカルバモイル)フラン-2-イル]-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物27）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　メチル　3-[5-(ジメチルカルバモイル)フラン-2-イル]-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(26 mg, 0.047 mmol)、メタノール（0.3 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（100 μL, 0.4 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（10.1 mg, 38%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (3H, br s), 6.88 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.08 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.55-4.51 (2H, m), 4.03-3.98 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.75-3.68 (1H, m), 3.16-2.86 (9H, m), 2.31 (3H, s), 1.72-1.63 (1H, m), 1.49-1.40 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例7
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物5）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(100 mg, 0.18 mmol)、メタノール/ジクロロメタン（1/1）（0.8 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（180 μL, 0.72 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（58.9 mg, 62%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88-6.86 (1H, m), 4.68 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.55-4.54 (1H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.82-3.79 (1H, m), 3.74-3.67 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 2.94-2.92 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.33-2.32 (3H,m), 1.70-1.60 (1H, m), 1.45-1.35 (1H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　製造例8
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパン酸（化合物31）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-メチル-5-(メチルカルバモイル)フラン-2-イル]プロパノエート(45 mg, 0.081 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（0.8 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（101 μL, 0.405 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（25.0 mg, 57%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.27-7.19 (3H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 6.38 (1H, br s), 5.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.51-4.42 (2H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.88-3.71 (2H, m), 3.08-2.97 (2H, m), 2.88-2.86 (4H, m), 2.28 (6H, br s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.51-1.38 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例9
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(5-スルファモイルチオフェン-2-イル)プロパン酸（化合物18）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(5-スルファモイルチオフェン-2-イル)プロパノエート(78.9 mg, 0.14 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（0.8 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（136 μL, 0.55 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（47.5 mg, 62%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.82 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25-7.09 (5H, m), 6.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.40 (2H, br s), 4.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 3.83-3.82 (1H, m), 3.78-3.68 (1H, m), 3.13-2.94 (3H, m), 2.27 (3H, s), 1.69-1.59 (1H, m), 1.46-1.40 (1H, m), 1.05-1.04 (3H, m)。
　製造例10
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)- 3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸（化合物17）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)- 3-(チオフェン-2-イル)プロパノエート(110 mg, 0.22 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（2/1）（0.8 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（220 μL, 0.88 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（95.6 mg, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25-7.17 (2H, m), 7.13-7.09 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.87-6.85 (1H, m), 6.80-6.78 (1H, m), 4.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.99-3.89 (1H, m), 3.79-3.65 (2H, m), 3.09-2.93 (3H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.42-1.29 (1H, m), 1.04-1.03 (3H, m)。
　製造例11
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)- 3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]プロパン酸（化合物22）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)- 3-[5-(メチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]プロパノエート(77 mg, 0.14 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（2/1）（1.2 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（138 μL, 0.55 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（52.4 mg, 70%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.84 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 6.0, 1.6 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.14-7.03 (4H, m), 6.46 (1H, br s), 4.49-4.43 (2H, m), 3.99-3.94 (1H, m), 3.83-3.82 (1H, m), 3.78-3.70 (1H, m), 3.05-2.90 (3H, m), 2.87 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.27 (3H, s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.46-1.37 (1H, m), 1.05 (3H, br t, J = 7.2 Hz)。
　製造例12
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)- 3-{5-[(イソプロピルアミノ)メチル]フラン-2-イル}プロパン酸（化合物32）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　(R)-4-エチル-2-[2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（274.4 mg, 0.6 mmol）、メチル　(E)-3-(5-((イソプロピルアミノ)メチル)フラン-2-イル)アクリレート（89.4 mg, 0.4 mmol）、[RhCl(cod)]2 (19.8 mg, 0.04 mmol)、1,4-ジオキサン/水（1/1）(1.6 mL)、及びTEA (168 μL, 1.2 mmol) を原料として用い、参考例130と同様に操作して標題化合物を含む混合物（14.8 mg）を淡黄色油状物質として得た。この混合物をメタノール/ジクロロメタン（2/1）（1.2 mL）に溶かし、4N水酸化ナトリウム水溶液（110 μL, 0.44 mmol）を加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/10）で精製し、標題化合物（23.9 mg, 7%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.07 (3H, m), 6.67 (1H, br s), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.93 (1H, br s), 4.53-4.46 (2H, m), 4.03-3.94 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.84-3.67 (2H, m), 3.12-3.05 (1H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.69 (1H, d, J = 14.4, 5.6 Hz), 2.29 (3H, s), 1.72-1.63 (1H, m), 1.48-1.38 (1H, m), 1.24-1.21 (6H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例13
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]プロパン酸（化合物47）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)チオフェン-2-イル]プロパノエート(124 mg, 0.22 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（2/1）（1.2 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（540 μL, 2.2 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（83.0 mg, 69%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.84 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, br t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.16 (3H, m), 7.11-7.05 (3H, m), 6.57 (1H, br t, J = 4.8 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51-4.50 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.77-3.67 (2H, m), 2.93-2.90 (3H, m), 2.85 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.28 (3H, br s), 2.03 (3H, s), 1.67-1.55 (1H, m), 1.42-1.31 (1H, m), 1.04-1.02 (3H, m)。
　製造例14
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(チアゾール-5-イル)プロパン酸（化合物39）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　エチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(チアゾール-5-イル)プロパノエート(97.3 mg, 0.19 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（236 μL, 0.95 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（52.7 mg, 57%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.23 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12-7.07 (3H, m), 4.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.50 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.00-3.92 (1H, m), 3.82-3.67 (2H, m), 3.04-2.91 (3H, m), 2.29 (3H, br s), 1.68-1.60 (1H, m), 1.43-1.27 (1H, m), 1.04-1.03 (3H, m)。
　製造例15
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(1-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)プロパン酸（化合物37）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(1-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)プロパノエート(149.8 mg, 0.27 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（2.4 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（338 μL, 1.35 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（67.2 mg, 45%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.84 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.54-7.49 (1H, m), 7.27-7.18 (2H, m), 7.11-7.09 (1H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 6.98-6.96 (1H, m), 6.56 (1H, s), 4.52-4.50 (1H, m), 4.42 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.99-3.94 (1H, m), 3.80-3.64 (2H, m), 3.22-3.20 (3H, m), 3.06-2.87 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 2.66-2.59 (2H, m), 2.45-2.41 (2H, m), 2.33-2.31 (3H, m), 2.10-2.09 (2H, m), 1.74-1.58 (1H, m), 1.50-1.33 (1H, m), 1.09-1.02 (3H, m)。
　製造例16
3-(5-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物33）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　メチル　3-(5-アセチル-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(129.3 mg, 0.24 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（2.4 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（300 μL, 1.2 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（111.8 mg, 89%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26-7.18 (2H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.02-6.93 (3H, m), 6.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.55-4.44 (2H, m), 3.99-3.90 (1H, m), 3.81-3.65 (5H, m), 3.05 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 2.93-2.82 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.32-2.29 (3H, m), 1.71-1.57 (1H, m), 1.45-1.28 (1H, m), 1.07-1.02 (3H, m)。
　製造例17
3-(5-アセチル-3-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物14）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　メチル　3-(5-アセチル-3-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(120 mg, 0.22 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（2.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（270 μL, 1.1 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（99.8 mg, 85%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.27-7.18 (2H, m), 7.14-7.06 (3H, m), 4.70-4.69 (1H, m), 4.54-4.52 (1H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.80-3.65 (2H, m), 3.05-2.86 (3H, m), 2.45 (3H, br s), 2.31 (3H, br s), 2.14 (3H, s), 1.71-1.56 (1H, m), 1.45-1.31 (1H, m), 1.05-1.04 (3H, m)。
　製造例18
3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物8）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(50 mg, 0.089 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.2 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（110 μL, 0.45 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（22.9 mg, 47%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.85 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25-7.05 (5H, m), 6.62 (1H, br s), 4.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.86-3.69 (2H, m), 3.03-2.88 (3H, m), 2.47 (3H, br s), 2.28 (3H, br s), 1.71-1.62 (1H, m), 1.48-1.40 (1H, m), 1.07-1.06 (3H, m)。
　製造例19
3-(5-カルバモイルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物23）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　メチル　3-(5-カルバモイルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(65.1 mg, 0.12 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（150 μL, 0.6 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（25.8 mg, 41%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.73 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.41-7.40 (1H, m), 7.20 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.16-7.06 (3H, m), 7.01 (1H, br d, J = 16.8 Hz), 6.83-6.80 (1H, m),4.59-4.54 (1H, m), 4.49-4.47 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.60-3.54 (1H, m), 3.02-2.82 (2H, m), 2.78-2.73 (1H, m), 2.25 (3H, br s), 1.53-1.41 (1H, m), 1.34-1.22 (1H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　製造例20
3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物7）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　メチル　3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(77.0 mg, 0.14 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（175 μL, 0.7 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（47.6 mg, 63%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89-7.85 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.27-6.95 (5H, m), 6.69 (1H, br s), 4.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.03-3.98 (1H, m), 3.84-3.68 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 16.4, 7.2 Hz), 3.04-2.87 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.45-1.35 (1H, m), 1.07-1.03 (3H, m)。
　製造例21
3-(4-アセチル-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物35）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　メチル　3-(4-アセチル-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(20 mg, 0.035 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（42.5 μL, 0.17 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（11.5 mg, 60%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88-7.84 (1H, m), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 3.2 Hz), 7.14-7.11 (1H, m), 7.02-6.99 (1H, m), 6.96-6.95 (1H, m), 4.81 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.54-4.51 (1H, m), 3.99-3.94 (1H, m), 3.80-3.69 (2H, m), 3.28-3.22 (4H, m), 2.99-2.88 (2H, m), 2.42-2.41 (6H, m), 2.34-2.32 (3H, m), 2.21 (3H, s), 1.73-1.60 (1H, m), 1.46-1.32 (1H, m), 1.06-1.04 (3H, m)。
　製造例22
3-(5-アセチル-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物34）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　メチル　3-(5-アセチル-1-エチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(37 mg, 0.067 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（84 μL, 0.34 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（18.9 mg, 52%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (3H, m), 6.71-6.70 (1H, m), 6.63-6.62 (1H, m), 4.54-4.53 (1H, m), 4.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.03-3.97 (1H, m), 3.82-3.81 (1H, m), 3.75-3.68 (1H, m), 3.01-2.85 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.45-1.36 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.04 (3H, m)。
　製造例23
3-[5-(シクロプロパンカルボニル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物20）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　メチル　3-[5-(シクロプロパンカルボニル)チオフェン-2-イル]-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(45 mg, 0.08 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（100 μL, 0.4 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（14.8 mg, 34%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, br s), 7.07 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.90-6.88 (1H, m), 4.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 4.02-3.93 (1H, m), 3.83-3.74 (1H, m), 3.74-3.67 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 15.2, 10.0 Hz), 2.47-2.41 (1H, m), 2.33 (3H, br s), 1.69-1.59 (1H, m), 1.43-1.34 (1H, m), 1.20-1.16 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.00-0.95 (2H, m)。
　製造例24
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物1）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（46 mg, 0.077 mmol）のTHF（3.0 mL）溶液に、濃塩酸（100 μL）を加え、室温で7時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をメタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）に溶かし、4N水酸化ナトリウム水溶液（100 μL, 0.4 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、メタノール/ジクロロメタン（1/10）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/4）で精製し、標題化合物（9.6 mg, 23%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.12 (2H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06-3.95 (1H, m), 3.89-3.78 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.23-3.15 (1H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.34-2.33 (3H, m), 1.75-1.58 (1H, m), 1.48-1.32 (1H, m), 1.11-1.05 (6H, m)。
　製造例25
3-(5-シアノチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物19）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
　メチル　3-(5-シアノチオフェン-2-イル) -3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(22.2 mg, 0.042 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（105 μL, 0.42 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（8.0 mg, 38%）を黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.6, 0.8 Hz), 7.27-7.20 (2H, m), 7.17-7.10 (3H, m), 6.86 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 4.70 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.54-4.49 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.86-3.82 (1H, m), 3.77-3.68 (1H, m), 3.15-3.01 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14.0, 5.2 Hz), 2.31 (3H, s), 1.75-1.63 (1H, m), 1.47-1.37 (1H, m), 1.11-1.05 (3H, m)。
　製造例26
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物6）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート(43.1 mg, 0.076 mmol)のメタノール/1,4-ジオキサン（1/1）（2.0 mL），1M水酸化カリウム水溶液（1.0 mL, 1.0 mmol）の溶液を100 ℃，3時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に冷却し，1M塩酸でpHを中性に調整した後，酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 45/55→23/77)で精製し，標題化合物（15.3 mg, 36%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, dt, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.55-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.72-4.70 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-3.96 (1H, m), 3.84-3.82 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 15.2, 10.8 Hz), 2.98-2.97 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.75-1.58 (1H, m), 1.50-1.39 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.10-1.05 (3H, m)。
　製造例27
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-9-フルオロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物9）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-9-フルオロ-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート（31.8 mg, 0.054 mmol）のメタノール/1,4-ジオキサン（1/1）（2.0 mL），および1 M水酸化カリウム水溶液（1.0 mL, 1.0 mmol）を加え，100 ℃，1.5時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に戻し，1 M塩酸でpH 6に調整し，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 73/27→48/62→2/8→0/1→CH2Cl2/MeOH = 9/1)で精製し，標題化合物（22.7 mg, 73%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, br s), 7,44-7.37 (1H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 7.04 (1H, br t, J = 4.0 Hz), 6.99-6.94 (1H, m), 6.77-6.75 (1H, m), 4.78-4.55 (1H, m), 4.75 (1H, s), 4.52-4.42 (1H, m), 4.23-4.18 (1H, m), 3.50-3.32 (1H, m), 3.15-2.84 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.34-2.32 (3H, m), 1.61-1.49 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1.04-0.96 (3H, m)。
　製造例28
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(4-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)プロパン酸（化合物45）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(4-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)プロパノエート（23.2 mg, 0.041 mmol）のメタノール/1,4-ジオキサン（1/1）（1.0 mL）溶液に1 M水酸化カリウム水溶液（0.5 mL, 0.5 mmol）を加え，100 ℃，1時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に戻し，1 M塩酸で中和し，ジクロロメタン／メタノール（9/1）混合溶媒で抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンの混合溶媒で洗浄し，標題化合物（12.6 mg, 56%）の白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.86 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, s), 6.89 (1H, br s), 4.97-4.95 (1H, m), 4.69-4.66 (1H, m), 4.08-4.00 (1H, m), 3.97-3.92 (1H, m), 3.70-3.62 (1H, m), 3.24-3.22 (1H, m), 3.14-3.11 (1H, m), 3.04-3.01 (1H, m), 2.47 (3H, s), 1.76-1.67 (1H, m), 1.57-1.47 (1H, m), 1.10-1.08 (3H, m)。
　製造例29
3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ [b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物2）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　メチル　3-(5-アセチル-4-メチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート（26.7 mg, 0.05 mmol）のメタノール/1,4－ジオキサン（1/1）（1.6 mL）の溶液に1M水酸化カリウム水溶液（0.8 mL, 0.8 mmol）を加え，マイクロウェーブで100℃，1.5時間加熱した。反応溶液を室温に戻し，1M塩酸でpH 3に調整し，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 95/5）で精製し，標題化合物（10.9 mg, 42%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.07 (3H, m), 6.78 (1H, s), 4.57-4.54 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.29 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.07-3.98 (1H, m), 3.83-3.82 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 2.93-2.47 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.34 (3H, br s), 1.75-1.60 (1H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.11-1.04 (6H, m)。
　製造例30
3-(5-アセチルチアゾール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ [b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物40）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
　メチル　3-(5-アセチルチアゾール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-プロパノエート（19.0 mg, 0.036 mmol）のメタノール/1,4－ジオキサン（1/1）（1.6 mL）の溶液に1M水酸化カリウム水溶液（0.8 mL, 0.8 mmol）を加え， 100 ℃，1.5時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に戻し，1M塩酸でpH 5に調整し，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 100/0→95/5, ヘキサン/酢酸エチル = 1/1→0/1→ジクロロメタン/メタノール = 98/2）で精製し，標題化合物（3.8 mg, 20%）を薄茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.16 (5H, m), 4.78 (1H, br s), 4.53 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.06-3.96 (1H, m), 3.84 (1H, t, J = 13.2 Hz), 3.76-3.61 (1H, m), 3.47-3.40 (1H, m), 3.04-2.93 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.73-1.58 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.08-1.06 (3H, m)。
　製造例31
3-(5-アセチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ [b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物41）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　メチル　3-(5-アセチル-4-メチルチアゾール-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-プロパノエート（24.8 mg, 0.05 mmol）のメタノール/1，4－ジオキサン（1/1）（1.2 mL）溶液に，1M水酸化カリウム水溶液（0.6 mL, 0.6 mmol）を加え，100 ℃下，14時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し，1M塩酸でpH 5に調節し，酢酸エチルで抽出し，得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去で溶媒を除いた。得られた残渣を酢酸エチルで溶解し，ヘキサンを加えて懸濁した後，減圧下で濃縮し，再度ヘキサンを加え，減圧濾過をすることで，表題化合物（21.5 mg, 89%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20-7.14 (4H, m), 4.69 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.05-3.96 (1H, m), 3.84-3.82 (1H, m), 3.75-3.70 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 16.4, 7.6 Hz), 3.04-2.93 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2.34 (3H, br s), 1.72-1.62 (1H, m), 1.51-1.36 (1H, m), 1,07-1.04 (3H, m)。
　製造例32
3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ [b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-2-イル)プロパン酸（化合物38）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-(6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-2-イル)プロパノエート（20.1 mg, 0.03 mmol）のメタノール/1,4-ジオキサン（1/1）（1.6 mL）の溶液に1M水酸化カリウム水溶液（0.4 mL, 0.4 mmol）を加え，1.5時間還流した。反応溶液を室温に冷却し，1M塩酸でpH 3に調整し，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧留去により溶媒を除いた。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 9/1）で精製し,標題化合物（12.2 mg, 63%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26-7.23 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 6.86 (1H, s), 4.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.54-4.53 (1H, m), 4.25 (2H, s), 4.03-3.96 (1H, m), 3.84-3.82 (1H, m), 3.73-3.65 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 3.03 (1H, d, J = 16.0, 7.2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.32 (3H, s), 1.71-1.60 (1H, m), 1.46-1.36 (1H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　製造例33
3-(5-アセチルフラン-2-イル) -3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物25）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　メチル　3-(5-アセチルフラン-2-イル) -3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(29.9 mg, 0.057 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.2 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（200 μL, 0.8 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（23.5 mg, 81%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.15-7.10 (3H, m), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.15-6.13 (1H, m), 4.56-4.50 (2H, m), 4.04-3.96 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.18-3.12 (1H, m), 3.00-2.89 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.70-1.64 (1H, m), 1.49-1.38 (1H, m), 1.08-1.04 (3H, m)。
　製造例34
3-(5-アセチルチオフェン-3-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物15）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-3-イル) -3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(52 mg, 0.096 mmol)、メタノール／ジクロロメタン (1/1)（2.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（360 μL, 0.14 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（39.2 mg, 77%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 4.0, 1.2 Hz), 7.29 (1H, br s), 7.26-7.18 (2H, m), 7.13-7.05 (3H, m), 4.53-4.49 (2H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 3.84-3.79 (1H, m), 3.74-3.67 (1H, m), 3.07-2.92 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.69-1.60 (1H, m), 1.45-1.33 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　製造例35
3-(4-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物10）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　メチル　3-(4-アセチルチオフェン-2-イル) -3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(25.5 mg, 0.047 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（176.5 μL, 0.7 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（10.2 mg, 40%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, br s), 7.52 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.23 (2H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 4.65-4.61 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.83-3.68 (2H, m), 3.15-3.12 (1H, m), 3.04-2.90 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.29 (3H, br s), 1.69-1.60 (1H, m), 1.45-1.33 (1H, m), 1.06-1.02 (3H, m)。
　製造例36
3-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物36）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　メチル　3-(5-シアノ-1-メチル-1H-ピロール-3-イル) -3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(52.4 mg, 0.1 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（375 μL, 1.5 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（33.0 mg, 65%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.25 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.11 (1H, m), 7.08-7.06 (2H, m), 6.57-6.54 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.33-4.29 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.75-3.70 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.99-2.82 (3H, m), 2.31 (3H, s), 1.73-1.64 (1H, m), 1.47-1.38 (1H, m), 1.09-1.06 (3H, m)。
　製造例37
3-(3-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物44）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　メチル　3-(3-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート(24.6 mg, 0.045 mmol)、メタノール／ジクロロメタン（2/1）（1.05 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（169 μL, 0.68 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（17.3 mg, 72%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27-7.19 (3H, m), 7.14-7.10 (3H, m), 5.62-5.57 (1H, m), 4.61-4.56 (1H, m), 4.02-3.96 (1H, m), 3.78-3.66 (2H, m), 3.14-3.07 (1H, m), 3.02-2.89 (2H, m), 2.48 (3H, br s), 2.35 (3H, br s), 1.69-1.56 (1H, m), 1.45-1.35 (1H, m), 1.10-1.02 (3H, m)。
　製造例38
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-2,2-ジメチル-3-(4-メチル-3-{[(R)-4-メチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}フェニル)プロパン酸（化合物12）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2,2-ジメチルプロパノエート（50 mg, 0.14 mmol）、(R)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（29.6 mg, 0.14 mmol）、及びトリフェニルホスフィン（36.5 mg, 0.14 mmol）のTHF（0.3 mL）溶液に、0 ℃で2M DEAD トルエン溶液（76 μL, 0.17 mmol）を加えた。反応混合物を室温で29時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 70/30→50/50）で精製し、得られた無色油状物質（35.9 mg）を1,4-ジオキサン/メタノール (1/1)（1.2 mL）に溶かした。この溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液（100 μL, 0.4 mmol）を加え、100 ℃、1.5時間マクロウェーブで加熱した。1N塩酸を加え、メタノール/ジクロロメタン（1/9）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 35/65）で精製し、標題化合物（8.7 mg, 12%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.28-7.20 (4H, m), 7.15-7.12 (1H, m), 7.01-7.00 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.58-4.57 (1H, m), 4.35-4.26 (1H, m), 3.84-3.70 (2H, m), 2.95-2.91 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.34 (3H, br s), 1.34-1.31 (3H, m), 1.28-1.24 (6H, m)。
　製造例39
3-(5-アセチルフラン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物24）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フラン-2-イル]プロパノエート（33.9 mg, 0.058 mmol）を4N塩酸の1,4-ジオキサン（300 μL, 1.2 mmol）溶液に溶かし、4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をメタノール／THF (1/1)（0.8 mL）に溶かし、4N水酸化ナトリウム水溶液（220 μL, 0.88 mmol）を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、メタノール/ジクロロメタン（1/10）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) =4/1）で精製し、標題化合物（5.0 mg, 16%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 7.18-7.11 (3H, m), 7.06 (1H, br d, J = 3.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.07-3.97 (1H, m), 3.89-3.81 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.49-1.35 (1H, m), 1.10-1.04 (6H, m)。
　製造例40
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物46）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　メチル 3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート (39.4 mg, 0.069 mmol)、メタノール／ジクロロメタン (1/1)（0.8 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（259 μL, 1.04 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（16.7 mg, 43%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.22 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.69-7.64 (1H, m), 7.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.32-7.19 (2H, m), 7.07-7.03 (2H, m), 6.43-6.38 (1H, m), 4.66-4.38 (3H, m), 3.51-3.25 (3H, m), 2.48-2.46 (3H, m), 2.28 (3H, s), 1.33-1.24 (8H, m), 0.81-0.76 (3H, m)。
　製造例41
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-({4-[2-(ベンジロキシ)エチル]-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル}メチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパン酸（化合物13）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-({4-[2-(ベンジロキシ)エチル]-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル}メチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート (29.6 mg, 0.045 mmol)、メタノール／ジクロロメタン (1/1)（0.66 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（168 μL, 0.67 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（6.7 mg, 23%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.39-7.24 (6H, m), 7.18-7.00 (3H, m), 6.96-6.77 (2H, m), 4.76-4.36 (4H, m), 4.34-4.19 (1H, m), 3.93-3.80 (2H, m), 3.77-3.74 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 3.31-3.19 (1H, m), 2.88-2.76 (1H, m), 2.47-2.44 (3H, m), 2.39-2.31 (3H, m), 2.00-1.64 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 6.8 Hz)。
　製造例42
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物43a, 43b）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート(19 mg, 0.033 mmol)、メタノール／ジクロロメタン (1/1)（1.0 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（125 μL, 0.5 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物を得た。標題化合物は分取薄層クロマトグラフィーで2つの異性体混合物に分けることができ、保持時間の短い異性体混合物43a（2.7 mg, 15%）を淡黄色固体として、保持時間の長い異性体混合物43b（2.5 mg, 14%）を淡黄色固体として得た。
43a: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.90-7.85 (1H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.24-7.13 (2H, m), 7.10-7.03 (2H, m), 6.92-6.82 (1H, m), 4.74-4.62 (1H, m), 4.41-4.39 (1H, m), 4.31-4.18 (1H, m), 4.04-3.77 (3H, m), 3.72-3.60 (1H, m), 3.12-3.05 (1H, m), 2.87-2.77 (1H, m), 2.49-2.29 (1H, m), 1.89-1.56 (2H, m), 1.12-0.92 (3H, m)。
43b: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.90-7.85 (1H, m), 7.55-7.47 (1H, m), 7.42-7.32 (1H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 7.11-7.03 (2H, m), 6.93-6.84 (1H, m), 4.75-4.61 (1H, m), 4.44-4.18 (2H, m), 4.05-3.79 (3H, m), 3.73-3.60 (1H, m), 3.15-3.09 (1H, m), 2.88-2.77 (1H, m), 2.49-2.30 (6H, m), 1.91-1.77 (1H, m), 1.63-1.53 (1H, m), 1.14-0.96 (3H, m)。
　製造例43
3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物4）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート (48 mg, 0.082 mmol)、メタノール/1,4-ジオキサン (1/1)（0.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（306 μL, 1.23 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（4.5 mg, 9%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, br t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.20 (5H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.82-6.80 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.03-3.99 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.87-3.81 (1H, m), 3.78-3.71 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 2.47 (3H, br s), 2.32 (3H, s), 1.74-1.62 (1H, m), 1.49-1.37 (1H, m), 1.33 (3H, br s), 1.25 (3H, br s), 1.11-1.06 (3H, m)。
　製造例44
3-(4-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物3）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　メチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（30 mg, 0.05 mmol）のTHF（0.3 mL）溶液に、2N塩酸（150 μL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣 (26.5 mg) をメタノール／ジクロロメタン (1/1)（1.76 mL）に溶かし、4N水酸化ナトリウム水溶液（188 μL, 0.75 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、メタノール/ジクロロメタン（1/10）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 7/3）で精製し、標題化合物（11.2 mg, 41%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 10.4, 1.2 Hz), 7.55-7.50 (1H, m), 7.36-7.35 (1H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.17-7.04 (3H, m), 4.66-4.53 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.03-3.64 (3H, m), 3.31-3.02 (1H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.46-2.44 (3H, m), 2.35-2.33 (3H, m), 1.70-1.60 (1H, m), 1.44-1.32 (1H, m), 1.09-1.03 (6H,m)。
　製造例45
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物16）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート (24.8 mg, 0.045 mmol)、メタノール/THF (1/1)（0.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（170 μL, 0.67 mmol）を原料として用い、参考例3と同様に操作して標題化合物（5.7 mg, 24%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.02 (1H, s), 8.67-8.65 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.12-7.10 (2H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 4.47-4.36 (3H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 3.50-3.40 (1H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06-1.02 (3H, m)。
　製造例46
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[4-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物42）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[4-(2-メトキシエチル)-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート(5.5 mg, 0.0094 mmol)、メタノール／THF (1/1)（0.6 mL）、4N水酸化ナトリウム水溶液（105 μL, 0.42 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（2.3 mg, 43%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.96-7.89 (1H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 7.37-7.27 (2H, m), 7.20-7.10 (3H, m), 6.97-6.88 (1H, m), 4.81-4.73 (1H, m), 4.64-4.43 (1H, m), 4.36-4.21 (1H, m), 3.91-3.72 (3H, m), 3.67-3.54 (1H, m), 3.49-3.41 (3H, m), 3.35-3.16 (1H, m), 2.88-2.69 (1H, m), 2.50-2.35 (6H, m), 1.89-1.74 (1H, m), 1.69-1.66 (1H, m), 1.21-1.12 (3H, m)。
　製造例47
3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物11）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[4-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル]-2,2-ジメチルプロパン酸（90.7 mg, 0.12 mmol)のジクロロメタン（2.0 mL）溶液に、二酸化マンガン（647 mg, 7.4 mmol）を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 3/2）で精製し、標題化合物（13.1 mg, 18%）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 7.28-7.20 (4H, m), 7.16-7.14 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.57-4.54 (2H, m), 4.06-4.01 (1H, m), 3.86-3.84 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 15.2, 10.4 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 15.2, 5.6 Hz), 2.51 (3H, br s), 2.34 (3H, s), 1.74-1.61 (1H, m), 1.49-1.41 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.26 (3H, br s), 1.08 (3H, br t, J = 7.2 Hz)。
　製造例48
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物４８）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート(40.0 mg, 0.070 mmol)のピリジン（306 μL）溶液に、ヨウ化リチウム（56.2 mg, 0.42 mmol）を加え、120 ℃，48時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。1 N塩酸でpHを4に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル(v/v) = 2/98)で精製し、標題化合物（6.0 mg, 15%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (1H, br s), 8.66-8.63 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.16-7.10 (2H, m), 7.05-7.03 (1H, m), 4.75-4.74 (1H, m), 4.46-4.37 (2H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 3.46-3.43 (1H, m), 3.20-3.14 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.73-1.63 (1H, m), 1.57-1.47 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.27-1.26 (3H, m), 1.06-1.02 (3H, m)。
　製造例49
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパン酸（化合物５３）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)プロパノエート (48.2 mg, 0.089 mmol)、メタノール／テトラヒドロフラン (1/1)（0.8 mL）、４N水酸化ナトリウム水溶液（190 μL, 0.76 mmol）を原料として用い、製造例1と同様に操作して標題化合物（8.6 mg, 18%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.00 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.49 (1H, br s), 7.16-7.08 (4H, m), 6.88 (1H, br s), 4.71 (1H, t, J = 7.6 Hz) 4.43-4.37 (2H, m), 4.16-4.12 (1H, m), 3.51-3.42 (1H, m), 3.19-3.02 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　製造例50
3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物４９）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　メチル　3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート(35.9 mg, 0.061 mmol) のピリジン（300 μL）溶液に、ヨウ化リチウム（49.7 mg, 0.37 mmol）を加え、125 ℃、18時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。1 N塩酸でpHを5に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール (v/v) = 95/5)で精製し、標題化合物（10.6 mg, 30%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00, 8.99 (each 0.5H, s), 8.65, 8.64 (each 0.5H, d, J = 5.6 Hz), 7.26-7.23 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11, 7.10 (each 0.5H, d, J = 5.4 Hz), 6.84, 6.83 (each 0.5H, s), 4.59, 4.58 (each 0.5H, s), 4.51-4.43 (1H, m), 4.39, 4.38 (each 0.5H, d, J = 14.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.50-3.42 (1H, m), 3.21, 3.18 (each 0.5H, dd, J = 14.4, 4.8 Hz), 2.52, 2.51 (each 1.5H, s), 2.33, 2.32 (each 1.5H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.61-1.50 (1H, m), 1.34, 1.33 (each 1.5H, s), 1.25 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　製造例51
3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（化合物５０）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート(参考例195で合成した化合物のすべて量)のDMF（1.5 mL）溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液（420 μL, 0.42 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、1M塩酸でpHを5に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除いた後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール(v/v) = 1/0/37→96/4）で精製し、標題化合物（104.5 mg, 83%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01, 9.00 (each 0.5H, s), 8.65, 8.64 (each 0.5H, d, J = 5.6 Hz), 7.29-7.26 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11, 7.10 (each 0,5H, d, J = 5.6 Hz), 6.83, 6.82 (each 0.5H, s), 4.64, 4.61 (each 0.5H, s), 4.48-4.42 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.94 (3H, s), 3.50-3.43 (1H, m), 3.22-3.15 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.312, 2.311 (each 1.5H, s), 1.74-1.64 (1H, m), 1.58-1.50 (1H, m), 1.344, 1.341 (each 1.5H, s), 1.28, 1.27 (each 1.5H, s), 1.05, 1.04 (each 1.5H, t, J = 7.2 Hz)。
　製造例52
3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物５２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　メチル3-(5-アセチル-4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート(28.7 mg, 0.05 mmol) のピリジン（200 μL）溶液に、ヨウ化リチウム（66.8 mg, 0.5 mmol）を加え、140 ℃，2.5時間マイクロウェーブで加熱した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。1N塩酸でpHを4に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(v/v) =5/95)で精製し、標題化合物（2.0 mg, 7%）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02-9.00 (1H, m), 8.67-8.64 (1H, m), 7.20-7.09 (4H, m), 6.76-6.74 (1H, m), 4.46-4.35 (2H, m), 4.30-4.10 (2H, m), 3.51-3.40 (1H, m), 3.22-3.15 (2H, m), 2.51-2.48 (3H, m), 2.33-2.31 (3H, m), 1.75-1.66 (1H, m), 1.58-1.52 (1H, m), 1.11 (3H, br d, J = 7.2 Hz), 1.05 (3H, br t, J = 7.6 Hz)。
　製造例53
3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（化合物５１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート(42.4 mg, 0.063 mmol)のTHF（0.7 mL）溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液（315 μL, 0.32 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、ジクロロメタン/メタノール（95/5）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール(v/v) = 100/0→99/1）で精製し、標題化合物（22.5 mg, 62%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (1H, s), 8.65-8.63 (1H, m), 7.14-7.08 (4H, m), 6.73 (1H, s), 4.46-4.35 (2H, m), 4.29-4.26 (1H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 3.87-3.86 (3H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.22-3.08 (2H, m), 2.38 (3H, br s), 2.31 (3H, s), 1.73-1.65 (1H, m), 1.54-1.49 (1H, m), 1.05-1.01 (6H, m)。
　試験例1
　＜試験例1-1．Nrf2活性化作用の測定1（Binding assay）＞
　製造例で製造した化合物1～53を被験物質として用いた。
　NRF2とKEAP1の結合に対する各化合物の阻害活性はBRET assay（Bioluminescence Resonance Energy Transfer assay）によって測定した。N末端にNanoLuc（19 kDa、Promega社）を融合したヒトNRF2（Original Clone ID：ha01449s1）の配列を保持するプラスミドを、FuGENE HD（Promega社）を用いてHCE―T細胞(不死化ヒト角膜上皮細胞)に形質導入した。導入48時間後に細胞の溶解液を回収し、NRF2発現細胞溶解液とした。C末端にHaloTag（33 kDa、Promega社）を融合したヒトKEAP1（Original Clone ID：cs00328）の配列を保持するプラスミドをFuGENE HD（Promega社）を用いてHCE-T細胞内に形質導入し、24時間後にHaloTag Nano BRET 618 Ligand（Promega社）を培地中に添加した。添加から24時間培養後の細胞溶解液をKEAP1発現細胞溶解液とした。
　NRF2発現細胞溶解液とKEAP1発現細胞溶解液は1 ウェルあたりの発光量と蛍光量が一定になるようにした。それぞれ反応液の組成を表１及び表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000300
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000301
　被験物質は試験濃度の100倍の濃度をジメチルスルホキシドで溶解し、調整した。各被験物質の溶液1 μL添加した96 ウェル ポリスチレン製 マイクロプレート（FALCON社）に、KEAP1溶液を49 μL添加し、15分間インキュベートした。その後、上記溶液にNRF2溶液を50 μL添加し、1時間インキュベートした。NRF2とKEAP1の結合を測定するため、Opti- Mem（ThermoFisher Scientific社）で希釈したNanoBRET Nano-Glo Substrate（Promega社）を加え、30秒振とうした後、GloMax Discover System（Promega社）を使用して発光と蛍光の測定を行った。495 nm Short Passのフィルターと600 nm Long Passのフィルターをそれぞれdonor emission valueと acceptor emission valueの測定に用いた。Acceptor emission valueをDonor emission valueで除した値をBRET valueとした。化合物を添加していないときのBRET valueとKEAP1 溶液を添加していないときのBRET valueをそれぞれ結合率100 %、0％として化合物を添加したときの結合率を算出した。また、この結合率を用いて下記の式から50％の結合阻害活性濃度（IC50）を算出した。試験はN=2で実施した。
IC50（M)＝10^(LOG（A／B）×（50－C）／（D―C）+LOG（B）)
A： 阻害率50％を挟む近傍の2濃度うち、高い濃度
B： 阻害率50％を挟む近傍の2濃度うち、低い濃度
C： Bでの阻害率
D： Aでの阻害率
　＜試験例1-2．Nrf2活性化作用の測定2（Reporter assay）＞
　化合物の細胞でのNRF2活性可能はレポーター遺伝子アッセイ法を用いて行った。FuGENE HDを用いて、pGL4．37[luc2P／ARE／Hygro]（Promega社）をHCE-T細胞に導入し、形質導入の結果、薬剤耐性をもつ細胞を50 μg／mLのHygromycin存在下での培養によって選抜し、クローン株であるHCE-T／ARE-Luc細胞を樹立した。
　HCE-T／ARE-Luc細胞の培養は, 10 ng／mL hEGF, 5 μg／mL Insulin, 5％FBS, 40 μg/mL gentamicinを含むDMEM／F12培地を用いて行った。アッセイ用培地にはフェノールレッドを含有しないDMEM／F12培地を用いて、培養と同様の組成の培地を作製した。
　HCE-T／ARE-Luc細胞を96 ウェル ポリスチレン製 マイクロプレート（FALCON社）に1ウェルに10000細胞ずつ播種した。37 ℃のCO2インキュベーター内で16時間培養し、細胞を接着させた。被験物質はジメチルスルホキシドで溶解させ、試験濃度の1000倍の濃度の溶液を調整した。アッセイ用培地で1000倍に希釈した被験物質を添加し、24時間培養した。レポーターの活性の測定時は、被験物質入りの培地を除去後に新しい培地およびONE-GloEX Luciferase Assay System（Promega社）の基質を添加した。プレートを1分間の振とう後に10分間常温で静置し、GloMax Discover System（Promega社）で発光を検出した。
　試験はN=3で実施し、各被験物質の50％活性化濃度は50％の発光強度を挟む2つの濃度間で検量線を作成し計算した。
　＜結果＞
　結果の一部を表３～９に示す。表３～６及び８はIC50（nM, binding assay）の結果を示し、表７及び９はEC50（nM, reporter assay）の結果を示す。表３～９の各化合物の構造は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000303
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000304
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000305
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000306
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000307
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000308
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000309
　上記結果より、一般式（X）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
［式中：R1a及びR1bは同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物がNrf2活性化作用を有することが分かった。また、生理的条件下で加水分解して或いは生体内酵素（例えば生体内のカルボキシエステラーゼ等のエステラーゼ等）により加水分解して一般式（X）で表される化合物を生成するプロドラッグ体（例えば、一般式（X）中の－COOHが、－C（＝O）－R7a（R7aは加水分解性基又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。））もまた、一般式（X）で表される化合物のプロドラッグとして有用であると考えられた。
　化合物の合成2
　参考例209
メチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート　アンチ異性体混合物 (isomer mixture 2)の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　メチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（1.40 g, 2.82 mmol）のTHF（18 mL）溶液にアルゴン雰囲気下、-78 ℃で2M LDA THF／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（1.83 mL, 3.67 mmol）を加えた。反応混合物は-78 ℃で30分間攪拌した後、-40 ℃で20分間攪拌した。ヨードメタン（2.6 mL, 42.3 mmol）を加え、混合物を室温に昇温し、4時間攪拌した。混合物に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 8%）で精製し、保持時間のより短いシン異性体混合物(isomer mixture 1)（505.7 mg, 31%）の薄黄色油状物質および保持時間のより長いアンチ異性体混合物(isomer mixture 2)（853.3 mg, 52%）の薄黄色油状物質を得た。標題化合物はアンチ異性体混合物である。
Isomer mixture 1: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.26 (3H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.01-3.97 (2H, m), 3.96-3.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.24-3.16 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
Isomer mixture 2: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28-7.23 (3H, m), 7.11-7.10 (2H, m), 6.89 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.71 (1H, br d, J = 3.6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.27 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.99-3.95 (2H, m), 3.93-3.90 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.21-3.16 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
　参考例210
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　参考例209のメチル　3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート アンチ異性体混合物(isomer mixture 2)（489 mg, 0.96 mmol）のテトラヒドロフラン（2.8 mL）溶液に2N塩酸（1.4 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、標題化合物（390.8 mg, 87%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29-7.24 (3H, m), 7.11 (2H, s), 6.92-6.89 (3H, m), 4.49 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.25-3.21 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
　参考例211
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（700.9 mg, 1.5 mmol）のジクロロメタン／水（10/1）（18.2 mL）溶液に、0 ℃でDDQ（681 mg, 3.0 mmol）を加えた。混合物は室温で2時間半攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 6/4→4/6）で精製し、標題化合物（436.3 mg, 84%）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28 (1H, br s), 7.13 (2H, br s), 6.93 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.27-3.23 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
　参考例212
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（583.1 mg, 1.68 mmol）および塩化リチウム（142.7 mg, 3.37 mmol）のジクロロメタン（13.0 mL）の懸濁液にDIPEA（430.5 μL, 2.52 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（156.3 μL, 2.02 mmol）を加え，室温で16.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 77/23→44/56）で精製し、標題化合物（553.8 mg, 90%）を薄黄色の油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.21 (1H, s), 7.16 (2H, br s), 6.93 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.57 (2H, s), 4.37 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.61 (3H, s), 3.25-3.21 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
　参考例213
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（22.8 mg, 0.062 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（14.3 mg, 0.063 mmol）、炭酸カリウム (26.5 mg, 0.19 mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド (4.7 mg, 0.012 mmol)のDMF (0.5 mL)溶液を50 ℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し，水を加え，酢酸エチル／ヘキサン（1／1）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100/0→50/50）で精製し、標題化合物（29.9 mg, 86%）を無色の固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.47-7.46 (1H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, s), 7.10-7.06 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06-3.97 (1H, m), 3.88-3.78 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.61-3.60 (3H, m), 3.24-3.15 (1H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.35-2.33 (3H, m), 1.73-1.61 (1H, m), 1.46-1.34 (1H, m), 1.09-1.04 (6H, m)。
　参考例214
メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（90.9 mg, 0.249 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン 1,1-ジオキシド（56.9 mg, 0.249 mmol）、炭酸カリウム (103.2 mg, 0.747 mmol)、及びテトラブチルアンモニウムヨージド (18.4 mg, 0.05 mmol)のDMF (7.4 mL)溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 55/45→36/64）で精製し、標題化合物（124.9 mg, 90%）を薄黄色の油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.03 (1H, s), 8.67-8.65 (1H, m), 7.48-7.46 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.12-7.09 (2H, m), 6.93-6.92 (1H, m), 4.47-4.44 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.21-4.09 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.51-3.41 (1H, m), 3.23-3.11 (2H, m), 2.47 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.56-1.47 (1H, m), 1.08-1.02 (6H, m)。
　参考例215
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（248.9 mg, 0.52 mmol）およびHATU（294.3 mg, 0.77 mmol）のジメチルホルムアミド（4.7 mL）溶液に、2-(トリメチルシリル)エタノール（0.37 mL, 2.58 mmol）、DIPEA（0.27 mL,  1.55 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（126.1 mg, 1.03 mmol）を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した後、水を加え、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 100/0→85/15）で精製し、保持時間のより短いアンチ異性体混合物 (isomer mixture 1) （74.7 mg, 25%）の無色油状物質および保持時間のより長いシン異性体混合物 (isomer mixture 2)（36.0 mg, 12%）の黄色油状物質を得た。標題化合物はアンチ異性体混合物である。 
Isomer mixture 1: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.26 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.09 (2H, s), 6.88 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.67 (1H, s), 4.47 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.17-3.09 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.89-0.85 (2H, m), -0.00 (9H, s), 
Isomer mixture 2: 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.34-7.29 (3H, m), 7.23-7.11 (2H, m), 6.95 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, s), 4.55-4.51 (4H, m), 4.27 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.00-3.94 (5H, m), 3.87 (3H, br s), 3.26-3.21 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.76-0.71 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
　参考例216
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　参考例215の2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(4-メトキシベンジル)オキシ]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物 (isomer mixture 1)（74.7 mg, 0.13 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）、水（0.17 mL）、及びDDQ（34.9 mg, 0.15 mmol）を原料として用い、参考例20と同様に操作して標題化合物（57.9 mg, 98%）を無色油状物質として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.28 (1H, s), 7.12 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 4.68-4.67 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.15-4.04 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.19-3.12 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.74-1.71 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.91-0.87 (2H, m), 0.02 (9H, s)。
　参考例217
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（57.9 mg, 0.13 mmol）および塩化リチウム（26.5 mg, 0.63 mmol）のジクロロメタン（1.1 mL）の懸濁液にDIPEA（85.7 μL, 0.50 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（29.0 μL, 0.38 mmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去で除き、標題化合物（77.1 mg, quant.）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, s), 7.13 (2H, br s), 6.68 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.10-4.05 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.16-3.08 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.89-0.85 (2H, m), -0.00 (9H, s)。
　参考例218
2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　上記した上段のアンチ異性体混合物が下段の2つの化合物を含む。
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-[3-(クロロメチル)-4-メチルフェニル]-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（75.0 mg, 0.16 mmol）、(R)-4-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン　1,1-ジオキシド（35.6 mg, 0.16 mmol）、炭酸カリウム（64.7 mg, 0.47 mmol）、およびテトラブチルアンモニウムヨージド（11.5 mg, 0.031 mmol）のDMF (3.4 mL)溶液を室温で7時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ヘキサン/酢酸エチル（1/1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 67/33→46/54）で精製し、標題化合物（54.2 mg, 52%）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 9.02 (1H, s), 8.67-8.65 (1H, m), 7.16-7.09 (4H, m), 6.72 (1H, s), 4.47-4.35 (2H, m), 4.29-4.08 (4H, m), 3.92 (3H, br s), 3.52-3.41 (1H, m), 3.19-3.09 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.75-1.64 (1H, m), 1.57-1.49 (1H, m), 1.06-1.02 (6H, m), 0.92-0.87 (2H, m), 0.02 (9H, s)。
　実施例1
(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（アンチ異性体混合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物（1.4099 g, 2.54 mmol）のメタノール（10.0 mL）/THF（2.5 mL）の溶液に，1 M水酸化ナトリウム水溶液（3.8 mL, 3.8 mmol）を加え，マイクロウェーブ照射により100 ℃，1時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し，塩酸でpH４に調整し，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル(v/v) = 100/1：アイソクラティック20分間→1/1：アイソクラティック40分間→MeOH/ジクロロメタン (v/v) = 1/9：アイソクラティック40分間）で精製し，標題化合物（687.4 mg, 50%）を白色固体として得た。また標題化合物より保持時間の短いシン異性体混合物（427.5 mg, 31%）を得た。このシン異性体混合物は参考例219で製造されたシン異性体混合物と同一である。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.49-7.47 (1H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 7.21 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.12 (2H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.61-4.53 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06-3.95 (1H, m), 3.89-3.78 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.23-3.15 (1H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.34-2.33 (3H, m), 1.75-1.58 (1H, m), 1.48-1.32 (1H, m), 1.11-1.05 (6H, m)。
　<化合物A1の製造>
　(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（アンチ異性体混合物）（9.48 g, 17.5 mmol）をキラルHPLC (high performance liquid chromatography) により下記条件で、ジアステレオマー1（4.16 g, 7.68 mmol, 44%）とジアステレオマー2（4.28 g, 7.90 mmol, 45%）に分割した。標題化合物（(2R,3S)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸）（化合物A1）はジアステレオマー1として得た。ジアステレオマー2は化合物A2とした。
使用したカラム：CHIRAL ART Cellulose-SC (10 μm) 250 x 50 mm I.D.
溶離液：n-hexane/2-propanol (50/50)
流速：100 mL/min
温度：ambient
検出波長：UV at 280 nm
注入量：50 mL (5.0 mg/mL) 
注入間隔：25 min
システム：K-Prep LAB (YMC)
化合物A1 (Diastereomer 1): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 7.07 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.35 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.06-3.97 (1H, m), 3.80 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 14.0, 10.4 Hz), 3.25-3.17 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.47 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.71-1.59 (1H, m), 1.42-1.35 (1H, m), 1.11-1.05 (6H, m),
化合物A2 (Diastereomer 2): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.17-7.12 (2H, m), 7.11 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.06-4.00 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 14.8, 10.8 Hz), 3.26-3.18 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 14.8 Hz), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.75-1.64 (1H, m), 1.48-1.38 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　実施例2
 (2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（アンチ異性体混合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物 (124.9 mg, 0.224 mmol)のH2O/メタノール/THF（0.48 mL/0.12 mL/0.48 mL）溶液に、水酸化リチウム（10.8 mg, 0.45 mmol）を加え、60 ℃で6時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後，溶媒を減圧留去で除いた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 57/43→7/93→MeOH/ジクロロメタン(v/v) = 20/80）で精製し，標題化合物（47.4 mg, 39%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.02 (1H, s), 8.67-8.65 (1H, m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.17 (2H, s), 7.12-7.10 (2H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 4.47-4.36 (3H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 3.50-3.40 (1H, m), 3.26-3.12 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.74-1.63 (1H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06-1.02 (3H, m)。
　<化合物B1の製造>
　(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（アンチ異性体混合物）（4.9 g, 9.0 mmol）をキラルSFC (supercritical fluid chromatography) により下記条件でジアステレオマー1（1.7 g, 3.1 mmol, 35%）とジアステレオマー2（1.4 g, 2.6 mmol, 29%）に分割した。標題化合物（(2R,3S) -3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸）（化合物B1）はジアステレオマー1として得た。ジアステレオマー2は化合物B2とした。
使用したカラム：Cellulose-SC (5 μm) 250 x 30 mm I.D.
溶離液：CO2/methanol (60/40)
流速：120 mL/min
温度：25℃
バックプレッシャー：10 MPa
検出波長：UV at 210 nm
注入量：8.5 mL (10 mg/mL)
注入間隔：6.5 min
システム：分取超臨界CO2 クロマトグラフィーシステム (JASCO)
化合物B1 (Diastereomer 1): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.02 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.19-7.15 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.43-4.39 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 15.2, 11.2 Hz), 3.27-3.19 (1H, m), 3.14 (1H, br d, J = 15.2 Hz), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.71-1.61 (1H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz),
化合物B2 (Diastereomer 2): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.02 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.17 (2H, br s), 7.12 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.48-4.45 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 14.8, 11.2 Hz), 3.24-3.20 (1H, m), 3.17 (1H, br d, J = 14.8 Hz), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.75-1.64 (1H, m), 1.58-1.48 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　実施例3
 (2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（アンチ異性体混合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　2-(トリメチルシリル)エチル 3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパノエート　アンチ異性体混合物(42.4 mg, 0.063 mmol)のTHF（0.7 mL）溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド THF溶液（315 μL, 0.32 mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、ジクロロメタン/メタノール（95/5）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール(v/v) = 100/0→99/1）で精製し、標題化合物（22.5 mg, 62%）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (1H, s), 8.65-8.63 (1H, m), 7.14-7.08 (4H, m), 6.73 (1H, s), 4.46-4.35 (2H, m), 4.29-4.26 (1H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 3.87-3.86 (3H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.22-3.08 (2H, m), 2.38 (3H, br s), 2.31 (3H, s), 1.73-1.65 (1H, m), 1.54-1.49 (1H, m), 1.05-1.01 (6H, m)。
　<化合物C1の製造>
　(2R,3S)/(2S,3R)-3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（アンチ異性体混合物）（49 mg, 0.086 mmol）をキラルHPLCにより下記条件でジアステレオマー1（29 mg, 0.051 mmol, 59%, 溶媒含む）とジアステレオマー2（22 mg, 0.038 mmol, 45%, 溶媒含む）に分割した。標題化合物（(2R,3S)-3-(5-アセチル-4-メトキシチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸）（化合物C1）をジアステレオマー1として得た。ジアステレオマー2は化合物C2とした。
使用したカラム：CHIRAL ART Cellulose-SC (5 μm) 250 x 30 mm I.D.
溶離液：n-hexane/ethyl acetate/trifluoroacetic acid (60/40/0.1)
流速：42.5 mL/min
温度：ambient
検出波長：UV at 300 nm
注入量： 25 mg (3.2 mg/mL)
システム：LC-Forte/R (YMC)
化合物C1 (Diastereomer 1): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.02 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.76 (1H, s), 4.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.42-4.38 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 14.4, 10.4 Hz), 3.23-3.14 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.72-1.64 (1H, m), 1.53-1.51 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz),
化合物C2 (Diastereomer 2): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.02 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.76 (1H, s), 4.51-4.45 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.29 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.93 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 14.8, 11.2 Hz), 3.23-3.17 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.75-1.66 (1H, m), 1.58-1.51 (1H, m), 1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
　実施例4
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　メチル　3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパノエート (40.0 mg, 0.070 mmol)のピリジン（306 μL）溶液に、ヨウ化リチウム（56.2 mg, 0.42 mmol）を加え、120 ℃，48時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。1 N塩酸でpHを4に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル(v/v) = 2/98)で精製し、標題化合物（6.0 mg, 15%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (1H, br s), 8.66-8.63 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.16-7.10 (2H, m), 7.05-7.03 (1H, m), 4.75-4.74 (1H, m), 4.46-4.37 (2H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 3.46-3.43 (1H, m), 3.20-3.14 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.73-1.63 (1H, m), 1.57-1.47 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.27-1.26 (3H, m), 1.06-1.02 (3H, m)。
　<化合物D1の製造>
3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[4,3-b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸（49 mg, 0.088 mmol）をキラルHPLC (high performance liquid chromatography) により下記条件でジアステレオマー1（27 mg, 0.049 mmol, 55%, 溶媒含む）とジアステレオマー2（28 mg, 0.050 mmol, 57%, 溶媒含む）に分割した。ジアステレオマー1は、ジアステレオマー2よりも先に溶出された。標題化合物（化合物D1）をジアステレオマー1として得た。ジアステレオマー2は化合物D2とした。
使用したカラム：CHIRAL ART Cellulose-SC (10 μm) 250 x 10 mm I.D.
溶離液：n-hexane/ethanol/trifluoroacetic acid (40/60/0.1)
流速：2.35 mL/min
温度：ambient
検出波長：UV at 293 nm
注入量：18 mg (13 mg/mL) 
システム：Prominence (Shimadzu)
化合物D1 (Diastereomer 1): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.00 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.74 (1H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 14.8, 10.8 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 14.8, 2.0 Hz), 2.50 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.71-1.61 (1H, m), 1.56-1.47 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz),
化合物D2 (Diastereomer 2): 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.01 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.72 (1H, s), 4.48-4.44 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.8, 10.8 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.8, 2.0 Hz), 2.50 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.73-1.66 (1H, m), 1.57-1.52 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
　参考例219
(2S,3S)/(2R,3R)-3-(5-アセチルチオフェン-2-イル)-3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチルプロパン酸（シン異性体混合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
　参考例157のメチル　3-(3-{[(R)-4-エチル-1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン-2-イル]メチル}-4-メチルフェニル)-2-メチル-3-[5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)チオフェン-2-イル]プロパノエート（参考例157のisomer mixture 1とisomer mixture 2の混合物）（46 mg, 0.077 mmol）のTHF（3.0 mL）溶液に、濃塩酸（100 μL）を加え、室温で7時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をメタノール／ジクロロメタン（1/1）（1.0 mL）に溶かし、4N水酸化ナトリウム水溶液（100 μL, 0.4 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。混合物に1N塩酸を加え、メタノール/ジクロロメタン（1/10）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮した。残渣は分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル(v/v) = 1/4）でシン異性体混合物(6.9 mg, 16%)とアンチ異性体混合物(9.6 mg, 23%)に分割した。標題化合物は白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.50-7.49 (1H, m), 7.28-7.17 (3H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 6.95-6.92 (1H, m), 4.55-4.50 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.81-3.66 (2H, m), 3.26-3.15 (1H, m), 2.90 (1H, br d, J = 15.2 Hz), 2.48 (3H, s), 2.31 (3H, br s), 1.69-1.59 (1H, m), 1.47-1.37 (1H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.05 (3H, m)。
　試験例2．X線単結晶構造解析
　化合物A1の不明な2つの不斉点の絶対構造を確定するため、X線単結晶構造解析を行った。試料は酢酸エチルとヘキサンを用いて結晶化した。得られた結晶学的データおよび結晶構造を表１０および図１に示す。図１の結晶の分子構造では、非対称単位中に2分子の目的分子と1分子の溶媒分子が存在していた。溶媒分子はディスオーダーしており、精密化の結果、酢酸エチルが約40%、ヘキサンが約60%存在していた。この結晶構造から、化合物A1の絶対配置は(R,S)であることが明らかになった。立体配置の書き方は、(R, S)のように書く場合、初めの立体配置がカルボン酸α位の立体配置（R）、2番目の立体配置がカルボン酸β位の立体配置（S）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
　化合物A2, 化合物B1/B2, 化合物C1/C2については、化合物A1の立体構造を元に、H-NMRデータから相対配置および絶対配置を決定した。
　＜化合物A2の絶対配置の決定＞
　１）実施例1及び参考例219の化合物のanti型およびsyn型のカルボン酸α位-β位(図の黄色の部分)を軸に回転させ安定コンフォメーションをChem3Dで計算したところ、それぞれ単一の最安定コンフォメーションが得られた。図２に実施例1及び参考例219の化合物のanti型の１つの最安定コンフォメーションを示し、図３に実施例1及び参考例219の化合物のsyn型の１つの最安定コンフォメーションを示す。
　２）計算された最安定コンフォメーションでは、anti型のカルボン酸α位上のMe基はH-NMRでチオフェン環電子雲の真上で強い高磁場シフトを受ける位置にあるのに対し、syn型のカルボン酸α位上のMe基はベンゼン環電子雲の真上で高磁場シフトを受ける位置にあり、anti型のカルボン酸α位上のMe基の方がより高磁場側になると予想された。
　３）実際のH-NMR測定では、実施例1のカルボン酸α位上のMe基は1.11-1.05 ppmに観測されるのに対し、参考例219のカルボン酸α位上のMe基は1.22 ppmに観測され、実施例1のカルボン酸α位上のMe基の方が明らかに高磁場側で観測された。
　４）従って、実施例1はanti型、参考例219はsyn型の相対配置を採ると考えられた。Ｘ線結晶解析により化合物A1のカルボン酸α位β位の絶対配置が(R,S)であることが示されているため、同じanti型の相対配置を採る化合物A2の絶対配置は（S,R）と決定された。
　＜化合物B1/B2、および化合物C1/C2の絶対配置の決定＞
　化合物A1/A2のNMRチャートを比較した結果、不斉点の周辺でケミカルシフト値の違いが大きかった2つのプロトン(*と**)に着目すると、*のプロトンは、化合物A1では7.07 ppmに観測されるのに対し、化合物A2では7.11 ppmに観測され、化合物A2の方が低磁場シフトしていた。また**のプロトンについて、化合物A1は4.58 ppmと3.80 ppmに観測されるのに対し、化合物A2では4.54 ppmおよび3.87 ppmに観測され、化合物A2では2つのプロトンの間隔が狭まるようにシフトしていた。化合物B1/B2、および化合物C1/C2においても、*のプロトン および **のプロトンのケミカルシフト値について化合物A1/A2と同様の挙動が確認されたため、これらの対応するプロトンの個々の挙動が一致するように、化合物B1/B2、および化合物C1/C2の絶対配置を決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000328
　試験例3
　化合物A1/A2、化合物B1/B2、化合物C1/C2、及び化合物D1/D2を被検物質として用いた。試験例1-1及び試験例1-2と同様にしてBinding assay及びReporter assayを行った。また、細胞生存率に影響を与えない濃度を以下のようにして測定した。
　細胞生存率の確認のため、HCE-T細胞を96ウェル ポリスチレン製マイクロプレート(IWAKI社)の1ウェルに10000細胞ずつ播種した。37℃のCO2インキュベーター内で16時間培養し、細胞を接着させた。HCE-T細胞の培養は10 ng/mL hEGF, 5μg/mL Insulin, 5% FBS, 40μg/mL gentamicinを含むDMEM/F12培地を用いて行った。
　被験物質はジメチルスルホキシドで溶解させ、試験濃度の1000倍の濃度のストック溶液を調整した。アッセイ用培地には40μg/mL gentamicinを含むDMEM/F12培地を用いた。血清・増殖因子を含む培地を除去し、被験物質を適宜段階希釈したアッセイ用培地に交換し、24時間後の細胞生存率を測定した。Cell counting kit-8(同仁化学研究所)を各ウェルに培地の1/10量を添加した。CO2インキュベーター内で1時間呈色反応を行い、マイクロプレートリーダー(コロナ電気社) で450 nmの吸光度を測定した。各被験物質の細胞生存率に影響を与えない濃度（Cytotoxic concentration）は、被験物質を含まないウェルの吸光度を生存率100%として、生存率100%の吸光度を挟む2つの濃度間で検量線を作成し計算した。試験はN=3で実施した。
　＜結果＞
　各化合物のジアステレオマー（化合物n1と化合物n2と（nは、A、B、C、又はD））のIC50（nM, binding assay）、EC50（nM, reporter assay）及びCytotoxic concentration (μM, 細胞生存率試験)の結果を表１２に示す。また、表中の記号の化合物中の位置については、以下の一般式に示す。各々の実験値は平均値として表した。各化合物のジアステレオマー間のIC50の比較において、n1はn2よりも5倍以上高い活性を示した（N=2）。また各化合物のジアステレオマー間のEC50の比較においては、n1はn2の50倍以上高い活性を示した。一方、Cytotoxic concentrationの比較においては、n2はn1と比較して有意に低い濃度から細胞毒性を示した。各化合物のジアステレオマー間（化合物n1と化合物n2）のEC50およびCytotoxic concentrationの比較においてStudentのt-testを用いて統計解析を行い、p値が0.05以下を有意差ありとして、表中に示した（N=3, *0.01 < p < 0.05, **p < 0.01, vs各化合物n1）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000330
　上記結果、及び試験例1の結果より、一般式（X）で表される化合物及びそのプロドラッグ体の中でも、立体構造の一部を特定した一般式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
［式中：R1はアルキル基を示す。R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。R7はヒドロキシ基、加水分解性基、又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物、及び一般式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
［式中：R1a及びR1bはアルキル基を示す。R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。R7はヒドロキシ基、加水分解性基、又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2群のジアステレオマーの内、極性が低い方の群の化合物が、より高いNrf2活性化作用を有し、また細胞毒性がより低いことが分かった。

Claims (16)

  1. 一般式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中：R1はアルキル基を示す。R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。R7はヒドロキシ基、加水分解性基、又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 一般式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中：R1a及びR1bはアルキル基を示す。R2は置換されていてもよいチエニル基を示す。R4及びR5は同一又は異なって、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す、或いはR4及びR5は互いに結合して－NH－CH＝N－を形成する。R6は置換されていてもよいアルキル基を示す。R7はヒドロキシ基、加水分解性基、又は－NR71R72（R71及びR72は同一又は異なって、水素原子又は－［C（＝Ｏ）］0-1－炭化水素基を示す。）を示す。A1、A2、A3及びA4は同一又は異なって、CH又はNを示す（但し、Nは1つ以下である。）。Zは水素原子又はハロゲン原子を示す。］
    の式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする2つのジアステレオマーの内、極性が低い方の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 前記化合物が、式中*で示される炭素原子を不斉炭素原子とする前記R6の立体配置を固定したときの2つのジアステレオマーを含む異性体混合物をカラム分離（カラム種類：CHIRAL ART Cellulose-SC、溶出溶媒：n-ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸の40／60／0.1混合溶媒）した場合に、最初に溶出される化合物である、請求項２に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. 前記チエニル基上に有していてもよい置換基が電子求引基を含む、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  5. 前記チエニル基が有していてもよい置換基が、アセチル基、スルファモイル基、シアノ基又はシクロアルカンカルボニルを含む、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  6. 前記R2が一般式（R2Aa）又は（R2Ab）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中：R3はアセチル基、スルファモイル基、シアノ基又はシクロアルカンカルボニルを示す。Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。］
    で表される基である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  7. 前記R3がアセチル基である、請求項６に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  8. 前記R4及び前記R5が同一又は異なって、水素原子又はアルキル基である、請求項６又は７に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  9. 前記R2が一般式（R2Aa）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中：R3はアセチル基を示す。Yは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はアルコキシ基を示す。］
    であり、
    前記R4は水素原子であり、
    前記R5はアルキル基であり、
    前記R6が置換されていてもよいエチル基であり、
    前記R7がヒドロキシ基であり、
    前記A1、前記A2、及び前記A4が全てCHであり、前記A3がCH又はNであり、且つ
    前記Zが水素原子である、
    請求項１～８のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  10. 請求項１～９のいずれかに記載の化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、医薬。
  11. Nrf2（NF-E2-related factor 2）活性化剤である、請求項１０に記載の医薬。
  12. 局所投与製剤である、請求項１０又は１１に記載の医薬。
  13. 眼科用製剤である、請求項１０～１２のいずれかに記載の医薬。
  14. 非経口投与製剤である、請求項１０又は１１に記載の医薬。
  15. 経静脈投与製剤である、請求項１０、１１、又は１４に記載の医薬。
  16. 脳疾患、肺疾患、皮膚疾患、耳鼻科疾患、腎疾患又は眼科疾患の予防又は治療用医薬である、請求項１０～１５のいずれかに記載の医薬。
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"Japanese Pharmacopoeia", article "General Rules for Preparations, Preparations for Ophthalmic Application"
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TOM D. HEIGHTMAN, JAMES F. CALLAHAN, ELISABETTA CHIARPARIN, JOSEPH E. COYLE, CHARLOTTE GRIFFITHS-JONES, AMI S. LAKDAWALA, RACHEL M: "Structure-Activity and Structure-Conformation Relationships of Aryl Propionic Acid Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1/Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1/NRF2) Protein-Protein Interaction", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 62, no. 9, 9 May 2019 (2019-05-09), US , pages 4683 - 4702, XP055768030, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00279 *

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