JPH1087485A

JPH1087485A - 神経細胞死抑制剤

Info

Publication number: JPH1087485A
Application number: JP24083196A
Authority: JP
Inventors: Zenji Kawakami; 善治川上; Takuji Yamaguchi; 琢児山口; Masahiro Tabuchi; 雅宏田渕; Shunji Sato; 俊次佐藤
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1996-09-11
Filing date: 1996-09-11
Publication date: 1998-04-07

Abstract

(57)【要約】【解決手段】次式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、Ｃ_2-6
−アルケニルオキシ基、アシルオキシ基又は置換もしく
は非置換のＣ_1-6−アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、
イオウ原子、−ＳＯ−、ＳＯ₂−又は−ＮＨ−を表し、
Ｒ⁵は置換又は非置換の、フェニル基、アラルキル基又
は複素環基を表す。）で示されるクロモン誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経
細胞死抑制剤。【効果】本発明の神経細胞死抑制剤は、アルツハイマ
ー病、ダウン症、血管性痴呆症、パーキンソン病、筋萎
縮性側索硬化症、末梢神経障害等の疾患の治療に有効で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、神経細胞の細胞死
を原因とする疾患の治療薬である神経細胞死抑制剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、神経組織の死と神経栄養因子（Ｎ
ｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃＦａｃｔｏｒ：ＮＴＦ）との
関連が注目を浴びている。つまり、神経細胞が神経栄養
因子の中の代表的なものである神経成長因子（Ｎｅｒｖ
ｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ：ＮＧＦ）を受け取れ
なくなった（又は神経成長因子が不足した）場合、神経
細胞は、何らかの自殺機構が発現して細胞死に至ること
が確認されている［ジャーナル・オブ・セル・バイオロ
ジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇ
ｙ），１０６巻，８２９〜８４４，１９８８］。また、
最近は、このような神経細胞の自殺機構の発現を抑制す
ることによって、神経細胞を細胞死から救う生体物質と
して、発癌遺伝子産物であるビー・シー・エル−２（Ｂ
ｃｌ−２）が見い出されている［サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ），２５８巻，３０２〜３０４，１９９２］。

【０００３】神経成長因子等の神経栄養因子を受け取れ
なくなった（又は神経栄養因子が不足した）場合、誘起
される神経細胞の死から救う効果（神経細胞死抑制効
果）を有する医薬を開発することができれば、多くの疾
患の治療に利用することができ、神経細胞死抑制効果を
有する化合物の開発が望まれていた。一方、クロモン誘
導体として、次式（Ｉａ）：

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ²及びＲ⁴は、同一又は異なっ
て、水酸基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、Ｃ_2-6−アルケニ
ルオキシ基又はアシルオキシ基を表し、Ｒ³は水素原子
又はＣ_1-6−アルコキシ基を表し、Ｘは酸素原子、イオ
ウ原子、−ＳＯ−、ＳＯ₂−又は−ＮＨ−を表し、Ｒ⁵
は置換又は非置換の、フェニル基、アラルキル基又は複
素環基を表す。）で示される化合物が知られ、アルドー
スリダクターゼ阻害剤等の医薬として有用であることが
報告されている（例えばＷＯ９２／０９５９４、ＷＯ９
３／２４４７７、特開平１−２２８９１４号公報）。し
かしながら、前記式（Ｉａ）で示されるクロモン誘導体
が神経細胞死抑制効果を有するとの報告はない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、公知又は新
規なクロモン誘導体の新規な医薬用途、即ち、当該クロ
モン誘導体を有効成分とする神経細胞死抑制剤を提供す
ることを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、次式（Ｉ）：

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同
一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ_1-6−アルコキ
シ基、Ｃ_2-6−アルケニルオキシ基、アシルオキシ基又
は置換もしくは非置換のＣ_1-6−アルキル基を表し、Ｘ
は酸素原子、イオウ原子、−ＳＯ−、ＳＯ₂−又は−Ｎ
Ｈ−を表し、Ｒ⁵は置換又は非置換の、フェニル基、ア
ラルキル基又は複素環基を表す。）で示されるクロモン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する神経細胞死抑制剤である。

【００１０】Ｃ_1-6−アルコキシ基としては、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec−ブトキシ基、
tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ
基が挙げられる。Ｃ_2-6−アルケニルオキシ基として
は、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、プレニル
オキシ基（３−メチル−２−ブテニルオキシ基）が挙げ
られる。アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ
基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピ
バロイルオキシ基、アクリロキシ基、メタクリロキシ基
等の炭素数２〜６の脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイル
オキシ基、アニソイルオキシ基、トルオイルオキシ基、
４−（４−メチルピペラジノメチル）ベンゾイルオキシ
基等の芳香族アシルオキシ基が挙げられる。

【００１１】Ｃ_1-6−アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、
ヘキシル基が挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³又はＲ⁴で
表されるＣ_1-6−アルキル基は、適当な置換基、好まし
くは、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、カルボキシル
基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、アシルオキシ基、複素環基
（好ましくは、窒素原子を含む複素環基、例えばピリジ
ル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基、チ
アゾリニル基、チアジアゾリル基、１−ピロリジニル
基）で置換されていてもよい。Ｒ⁵で表されるアラルキ
ル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基が挙げ
られ、複素環基としては、好ましくは、窒素原子を含む
複素環基、例えばピリジル基、ベンズイミダゾリル基、
ベンズチアゾリル基、チアゾリニル基、チアジアゾリル
基、１−ピロリジニル基が挙げられる。

【００１２】Ｒ⁵で表されるフェニル基、アラルキル基
又は複素環基は、適当な置換基、好ましくは、Ｃ_1-6−
アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、ニトロ
基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、メチレンジ
オキシ基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、Ｃ_2-6−アルケニル
オキシ基、Ｃ_1-6−アルコキシ−カルボニル基、tert−
ブチルジメチルシリルオキシ基、前記アシルオキシ基、
アミノ酸由来のアシルオキシ基（グリシロキシ基、β−
アスパルチロキシ基）、及び次式（II）：Ｒ⁶Ｏ− （式中、Ｒ⁶は、カルボキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、カ
ルボキシ−Ｃ_2-6−アルケニル基、Ｃ_1-6−アルコキシ
−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ−カルボニ
ル基、Ｃ_1-6−アルキルチオ−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ
_1-6−アルキルスルフィニル−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ
_1-6−アルキルスルホニル−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ
_1-6−アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6−アルキル−カル
ボニルオキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキ
シ−カルボニル−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコ
キシ−カルボニル−Ｃ_2-6−アルケニル基、炭素数３〜
６の分枝状アルキル基、炭素数２〜６の脂肪族アシル
基、Ｃ_1-6−アルコキシ−カルボニル基、置換もしくは
非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のチオカ
ルバモイル基、置換もしくは非置換の１−ピペリジニル
カルボニル基、置換もしくは非置換の１−ピロリジニル
カルボニル基、置換もしくは非置換の１−ピペラジニル
カルボニル基、置換もしくは非置換のモルホリノカルボ
ニル基、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニル基、
炭素数２〜６のアルケニル基、２−アセトキシ−２−メ
チルプロピオニル基、ベンゾイル基、Ｃ_1-6−アルコキ
シ−ベンゾイル基、ニトロベンゾイル基、アセトキシベ
ンゾイル基、アミノベンゾイル基、モルホリノメチルベ
ンゾイル基、チオフェンカルボニル基、フロイル基、ピ
リジンカルボニル基、フェノキシカルボニル基又はジフ
ェノキシホスホリル基を表す。）で示される基から選ば
れる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい。

【００１３】前記式（II）においてＲ⁶で表されるカル
ボキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ
_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルキルチオ−Ｃ_1-6−ア
ルキル基、Ｃ_1-6−アルキルスルフィニル−Ｃ_1-6−ア
ルキル基、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル−Ｃ_1-6−アル
キル基、Ｃ_1-6−アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6−アル
キル−カルボニルオキシ−Ｃ_1-6−アルキル基及びＣ
_1-6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6−アルキル基に
おける「Ｃ_1-6−アルキル」としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、
ヘキシル基が挙げられる。

【００１４】カルボキシ−Ｃ_2-6−アルケニル基及びＣ
_1-6−アルコキシ−カルボニル−Ｃ_2-6−アルケニル基
における「Ｃ_2-6−アルケニル」、並びに炭素数２〜６
のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、
プレニル基が挙げられる。

【００１５】Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル
基、Ｃ_1-6−アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-6−アル
コキシ−カルボニル−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−ア
ルコキシ−カルボニル−Ｃ_2-6−アルケニル基、Ｃ_1-6
−アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-6−アルコキシ−ベ
ンゾイル基及びＣ_1-6−アルコキシ−カルボニル基にお
ける「Ｃ_1-6−アルコキシ」としては、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、 sec−ブトキシ基、tert−
ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、１−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基が
挙げられる。

【００１６】Ｃ_1-6−アルキルチオ−Ｃ_1-6−アルキル
基における「Ｃ_1-6−アルキルチオ」としては、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプ
ロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 sec
−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、
ヘキシルチオ基が挙げられる。炭素数３〜６の分枝状ア
ルキル基としては、例えばイソプロピル基、イソブチル
基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル
基、１−エチルプロピル基が挙げられる。炭素数２〜６
の脂肪族アシル基としては、例えばアセチル基、プロピ
オニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、アクリロイ
ル基、メタクリロイル基が挙げられる。

【００１７】置換されたカルバモイル基としては、例え
ばＣ_1-6−アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピペ
リジル基でモノ置換又はジ置換されたカルバモイル基が
挙げられ、当該Ｃ_1-6−アルキル基、フェニル基、ピリ
ジル基及びピペリジル基は、塩素原子等のハロゲン原
子、Ｃ_1-6−アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-6−アル
キルチオ基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、Ｃ_1-6−アルキル
基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基及びホルミル基か
ら選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていても
よい。

【００１８】置換されたチオカルバモイル基としては、
例えばＣ_1-6−アルキル基、フェニル基、ピリジル基、
ピペリジル基でモノ置換又はジ置換されたチオカルバモ
イル基が挙げられ、当該Ｃ_1-6−アルキル基、フェニル
基、ピリジル基及びピペリジル基は、塩素原子等のハロ
ゲン原子、Ｃ_1-6−アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-6
−アルキルチオ基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、Ｃ_1-6−ア
ルキル基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基及びホルミ
ル基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されて
いてもよい。

【００１９】置換された１−ピペリジニルカルボニル基
としては、例えば水酸基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキ
ル基、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、カル
ボキシ基でモノ置換又はジ置換された１−ピペリジニル
カルボニル基が挙げられる。置換された１−ピロリジニ
ルカルボニル基としては、例えば水酸基、ヒドロキシ−
Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−ア
ルキル基、カルボキシ基でモノ置換又はジ置換された１
−ピロリジニルカルボニル基が挙げられる。置換された
１−ピペラジニルカルボニル基としては、例えば水酸
基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコ
キシ−Ｃ_1-6−アルキル基、カルボキシ基でモノ置換又
はジ置換された１−ピペラジニルカルボニル基が挙げら
れる。置換されたモルホリノカルボニル基としては、例
えば水酸基、ヒドロキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6
−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル基、カルボキシ基でモ
ノ置換又はジ置換されたモルホリノカルボニル基が挙げ
られる。置換もしくは非置換のベンゼンスルホニル基と
しては、例えばＣ_1-6−アルキル基、水酸基、ヒドロキ
シ−Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6
−アルキル基、カルボキシ基でモノ置換又はジ置換され
たベンゼンスルホニル基が挙げられる。

【００２０】前記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ
⁵で表されるフェニル基、アラルキル基又は複素環基が
次式（II）：Ｒ⁶Ｏ−（式中、Ｒ⁶は前記と同義であ
る。）で示される基で置換されている化合物の薬効本体
は、前記式（Ｉ）おいてＲ⁵で表されるフェニル基、ア
ラルキル基又は複素環基が水酸基で置換されている化合
物であり、当該誘導体は当該薬効本体のバイオアベイラ
ビリティを改善したものである。

【００２１】神経細胞死抑制効果及びバイオアベイラビ
リティの点から、前記式（II）におけるＲ⁶は、特に以
下のものが好ましい。（１）メチルチオメチル基（２）エトキシカルボニル基（３）Ｎ−エチルカルバモイル基（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基（５）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカル
バモイル基前記式（Ｉ）で示される化合物は、その有する官能基の
種類によって、薬学的に許容される塩として用いること
ができるが、そのような塩としては、例えば、塩酸塩、
リン酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の酸付
加塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。

【００２２】

【発明の実施の形態】前記式（Ｉ）で示される化合物の
多くは、公知の化合物であり、ＷＯ９２／０９５９４、
ＷＯ９３／２４４７７、特開平１−２２８９１４号公報
に記載の方法に従って製造することができる。一方、前
記式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ⁵で表されるフ
ェニル基、アラルキル基又は複素環基が前記式（II）で
示される基で置換されている化合物は、新規化合物であ
り、前記式（Ｉ）においてＲ⁵で表されるフェニル基、
アラルキル基又は複素環基が水酸基で置換されている化
合物、例えば、２−［（４−ヒドロキシフェニル）チ
オ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ
−クロメン−４−オン（ＷＯ９２／０９５９４の実施例
２２に記載の５，６−ジメトキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニルチオ）−７−イソプロポキシクロモン）のフ
ェノール性水酸基を、常法に従って、エーテル化、エス
テル化、炭酸エステル化、カルバミン酸エステル化、チ
オカルバミン酸Ｏ−エステル化、スルホン酸エステル化
又はリン酸エステル化することにより製造することがで
きる。

【００２３】Ｒ⁶に相当する置換基が前記反応に関与す
る官能基、例えば、カルバミン酸エステル化における水
酸基又はカルボキシル基を含む場合には、当該官能基を
適当な保護基で保護し、カルバミン酸エステル化等の反
応を行った後、当該保護基を脱離させる。水酸基の保護
基としては、例えばtert−ブチルジメチルシリル基が挙
げられ、カルボキシル基の保護基としては、例えばtert
−ブチル基が挙げられる。生成物を精製するには、通常
用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用い
たカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノー
ル、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、水等を用い
た再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの
溶出溶媒としては、クロロホルム、アセトン、ヘキサ
ン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶
媒等が挙げられる。

【００２４】前記式（Ｉ）で示される化合物及びその薬
学的に許容される塩（以下「クロモン誘導体（Ｉ）」と
いう。）は、神経細胞死抑制効果を有し、神経栄養因子
を受け取れなくなった（又は神経栄養因子が不足した）
場合に誘起される神経細胞の死を成因とされている疾
患、例えば、アルツハイマー病［プロ．エヌ．エー．エ
ス（Ｐｒｏ．Ｎ．Ａ．Ｓ．），８３巻，９２３１〜９２
３５，１９８６］、ダウン症［プロ．エヌ．エー．エス
（Ｐｒｏ．Ｎ．Ａ．Ｓ．），８８巻，１７９３〜１７９
７，１９９１］、血管性痴呆症［ジャーナル・オブ・ニ
ューロサイ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．），１１巻９号，
２９１４〜２９１９，１９９１］、パーキンソン病［ネ
ーチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３５０巻，２３０〜２３
２，１９９１］、筋萎縮性側索硬化症［アン・ニューロ
ル（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．）１０巻，４９９〜５０
５，１９８１］等の治療に有効である。また、クロモン
誘導体（Ｉ）の経口投与での急性毒性試験をＩＣＲ系マ
ウスを用いて行ったところ、１g/kgの経口投与で死亡例
はなかった。このように、クロモン誘導体（Ｉ）は極め
て毒性が低く、安全性の高いものである。

【００２５】以下、クロモン誘導体（Ｉ）の投与量及び
製剤化について説明する。クロモン誘導体（Ｉ）はその
まま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投与
することができる。投与形態としては、特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等
の非経口剤が挙げられる。経口剤として所期の効果を発
揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により
異なるが、通常成人でクロモン誘導体（Ｉ）の重量とし
て30mg〜２ｇを、１日数回に分けての服用が適当であ
る。

【００２６】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。こ
の種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例
は以下に示すごとくである。

【００２７】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロー
ス、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００２８】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
80。［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレ
ングリコール。［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。

【００２９】また、クロモン誘導体（Ｉ）は、懸濁液、
エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投
与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭
剤、着色剤を含有してもよい。非経口剤として所期の効
果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度
により異なるが、通常成人でクロモン誘導体（Ｉ）の重
量として１日 0.1〜600mg までの静注、点滴静注、皮下
注射、筋肉注射が適当である。

【００３０】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。更に必要に応
じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、
この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷
凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。更
に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤等を加えてもよい。その他の非経口剤としては、
外用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等
が挙げられ、常法に従って製造される。

【００３１】

【実施例】以下、製造例及び実施例を示して本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限さ
れるものではない。製造例１［４−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジ
メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チ
オ］フェノキシ］メチル＝ピバレートピバロイルオキシメチルクロライド0.446ml 、NaI 464m
g 、アセトン10mlを室温で一晩撹拌した。炭酸カリウム
426mg 、２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン 1.00gを加え室温で更に５時間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を538.1mg(収率
42%)得た。

【００３２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.55(d,8.8Hz,2H), 7.11
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.81(s,2H), 5.72(s,1H),
4.63(hept,5.9Hz,1H), 3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43
(d,5.9Hz,6H), 1.23(s,9H) FABMS 503(MH⁺)

【００３３】製造例２７−イソプロポキシ−２−
［（４−イソプロポキシフェニル）チオ］−５，６−ジ
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン 507.2mg、ヨウ化イソプロピル 0.262ml、炭酸カリ
ウム 362mg、DMF 5ml を室温で24時間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で精製し、標記化合物を554.4mg(収率98%)得
た。

【００３４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.48(d,8.8Hz,2H), 6.93
(d,8.8Hz,2H), 6.61(s,1H), 5.67(s,1H), 4.60(m,2H),
3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,5.9Hz,6H), 1.39(d,
6.4Hz,6H) EIMS 430(M⁺), 415, 373

【００３５】製造例３２−［［４−（アリルオキシ）
フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン506.9mg 、アリルブロマイド 0.227ml、炭酸カリウ
ム 362mg、DMF 5ml を室温で5 時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、標記化合物を534.4mg(収率95%)得
た。

【００３６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.51(d,9.0Hz,2H), 6.98
(d,9.0Hz,2H), 6.61(s,1H), 6.16-5.98(m,1H), 5.66(s,
1H), 5.44(dd,17.3Hz,1.5Hz,1H), 5.34(dd,10.5Hz,1.5H
z,1Hz), 4.60(m,3H), 3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43
(d,5.9Hz,6H) EIMS 428(M⁺), 413, 371

【００３７】製造例４エチル＝［４−［（７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ク
ロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］アセテート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン521.1mg 、ブロモ酢酸エチル 0.223ml、炭酸カリウ
ム 370mg、DMF 5.2ml を室温で2 時間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で精製し、標記化合物を608.9mg(収率96%)得
た。

【００３８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.53(d,8.8Hz,2H), 6.98
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.69(s,1H), 4.67(s,2H),
4.62(hept,6.4Hz,1H), 4.30(q,6.8Hz,2H), 3.91(s,3H),
3.84(s,3H), 1.43(d,6.4Hz,6H), 1.32(t,6.8Hz,3H) EIMS 474(M⁺), 459, 417

【００３９】製造例５エチル＝ (E)−３−［４−
［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］
アクリレート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン510.4mg 、プロピン酸エチル 0.268ml、トリトンB
(40%MeOH) 0.02ml 、THF 5.1ml 、クロロホルム6ml を
室温で5 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、
標記化合物を523.4mg(収率81%)得た。

【００４０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.80(d,12.2Hz,1H), 7.62
(d,8.8Hz,2H), 7.16(d,8.8Hz,2H),6.59(s,1H), 5.76(s,
1H), 5.69(d,12.2Hz,1H), 4.62(hept,5.9Hz,1H), 4.22
(q,6.8Hz,2H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,5.9H
z,6H), 1.31(t,6.8Hz,3H) EIMS 486(M⁺), 471, 457

【００４１】製造例６［４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェノキシ］酢酸２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン767.1mg 、ブロモ酢酸t-ブチル 0.438ml、炭酸カリ
ウム 546mg、DMF 8ml を室温で2 時間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１）で精製し、tert−ブチル＝［４−［（７−イ
ソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ
−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］アセテート
を889.4mg(収率89%)得た。この化合物 889.4mg、TFA 2.
3ml 、ジクロロメタン5mlを室温で2 時間撹拌した。反
応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
後、エタノールから再結晶して、標記化合物を618.8mg
(収率78%)得た。

【００４２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.55(d,8.8Hz,2H), 7.07
(d,8.8Hz,2H), 6.67(s,1H), 5.72(s,1H), 4.65(hept,5.
9Hz,1H), 4.56(s,2H), 3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 1.45
(d,5.9Hz,6H) EIMS 446(M⁺), 431, 389

【００４３】製造例７７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−２−［［４−（メトキシメトキシ）フェニ
ル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン 5ml 溶液
にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.4 ml (2.3 m
mole) 及びクロロメチルメチルエーテル 0.15 ml (1.96
mmole) を加え、室温で16時間攪拌した。更に、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン 0.2 ml 、クロロメチル
メチルエーテル0.08 ml を加え、室温で4 時間攪拌後、
トリエチルアミンを加え、室温で1 時間攪拌した。ジク
ロロメタンを加え、2N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２）で精製し、酢酸エチルで再結晶
をすることにより、標記化合物 310 mg (0.72 mmole, 5
6%) を無色固体として得た。

【００４４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H),
7.11 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.67 (s, 1
H), 5.23 (s, 2H) 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 3.91
(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.
1 Hz, 6H) EIMS 432 (M⁺), 417, 375

【００４５】製造例８７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−２−［［４−［（メチルチオ）メトキシ］
フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500 mg (1.29 mmole) のDMF 10 ml 溶液に60%NaH 7
8 mg (1.9 mmole)を加え０℃で5 分間撹拌した後、クロ
ロメチルメチルスルフィド 0.14 ml (1.7 mmole)を加
え、０℃で24時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽
出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２〜２：１）で精製し、標記化合物
0.48 g (1.07 mmole, 83%) を無色固体として得た。

【００４６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.53 (d, J=8.9 Hz, 2H),
7.04 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.68 (s, 1
H), 5.19 (s, 2H) 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 3.91
(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.
1 Hz, 6H) EIMS 448 (M⁺), 433

【００４７】製造例９３−［４−［（７−イソプロポ
キシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメ
ン−２−イル）チオ］フェノキシ］アクリル酸２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン 600mgのジクロロメタン 6 ml 溶液にプロピオル酸
tert−ブチル 0.3ml及びトリトンB(40%MeOH) 0.03ml を
加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジク
ロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）で精製し、tert−ブチル＝３−［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］アクリ
レートを 610 mg （収率76%)得た。この化合物 610 mg
(1.18 mmole)のジクロロメタン5 ml溶液にトリフルオロ
酢酸 1 ml (13 mmole)を加え、室温で5 時間攪拌した。
水を加え、ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、結晶を濾取し、酢酸エ
チルで再結晶を行ない、標記化合物 278 mg (0.61 mmol
e, 51%) を無色固体として得た。

【００４８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1
H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2
H), 6.59 (s, 1H) 5.79 (s, 1H), 5.68 (d, J=12.1 Hz,
1H), 4.92 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.8
5 (s, 3H) 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H) EIMS 458 (M⁺)

【００４９】製造例１０７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（フェノキシカルボニ
ル）オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−
オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500mg 、クロロギ酸フェニル0.194ml 、トリエチル
アミン0.357ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1 時間撹
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を56
5mg(収率86%)得た。

【００５０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.65(d,8.8Hz,2H), 7.50-
7.22(m,7H), 6.57(s,1H), 5.89(s,1H), 4.61(hept,6.1H
z,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.42(d,6.1Hz,6H) EIMS 508(M⁺), 493, 451

【００５１】製造例１１２−［［４−［（イソブトキ
シカルボニル）オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン520.6mg 、クロロギ酸イソブチル0.208ml、トリエ
チルアミン0.371ml 、ジクロロメタン5.2ml を室温で1
時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合
物を615.4mg(収率94%)得た。

【００５２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.61(d,8.8Hz,2H), 7.30
(d,8.8Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.87(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 4.07(d,6.8Hz,2H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H),
2.07(m,1H), 1.43(d,6.1Hz,6H), 1.02(d,6.8Hz,6H) EIMS 488(M⁺), 473, 431, 331

【００５３】製造例１２２−［［４−［（エトキシカ
ルボニル）オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポ
キシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン211mg 、クロロギ酸エチル0.062ml 、トリエチルア
ミン0.378ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1 時間撹拌
した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後エタノールから再結晶し、標記化合物を229m
g(収率92%)得た。

【００５４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.61(d,8.6Hz,2H), 7.29
(d,8.6Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.87(s,1H) 4.62(m,1H),
4.35(q,7.1Hz,2H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.42(d,
5.9Hz,6H), 1.41(t,7.1Hz,3H) EIMS 460(M⁺), 445, 431, 403

【００５５】製造例１３７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（イソプロポキシカルボ
ニル）オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４
−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン503.9mg 、イソプロピルクロロカーボネート238mg
、トリエチルアミン0.27ml、ジクロロメタン5ml を室
温で1 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルム
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を
594.3mg(収率96%)得た。

【００５６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.61(d,8.7Hz,2H), 7.30
(d,8.7Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.87(s,1H), 5.00(hept,6.
3Hz,1H), 4.62(hept,6.1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3
H), 1.43(d,6.1Hz,6H), 1.40(d,6.3Hz,6H) EIMS 474(M⁺), 459, 417, 373, 331

【００５７】製造例１４４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝アセテート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン177mg 、無水酢酸0.429ml 、トリエチルアミン0.63
4ml 、ジクロロメタン5ml を室温で0.5 時間撹拌した。
反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
後ヘキサン- 酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を18
8mg(収率96%)得た。

【００５８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.61(d,8.5Hz,2H), 7.20
(d,8.5Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.85(s,1H), 4.62(m,1H),
3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 2.33(s,3H), 1.43(d,5.9Hz,6
H) EIMS 430(M⁺), 415, 373, 331

【００５９】製造例１５４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝ニコチネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン203mg 、ニコチン酸クロライド塩酸塩122mg 、トリ
エチルアミン0.364ml 、ジクロロメタン5ml を室温で0.
5 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後酢酸エチルから再結晶し、標記化合
物を240mg(収率93%)得た。

【００６０】¹H-NMR (CDCl₃) 9.41(dd,1.7Hz,0.6Hz,1
H), 8.89(dd,4.9Hz,1.7Hz,1H), 8.47(dt,8.1Hz,1.7Hz,1
H), 7.68(d,9.0Hz,2H), 7.50(ddd,8.1Hz,4.9Hz,0.6Hz,1
H), 7.36(d,9.0Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.89(s,1H), 4.63
(m,1H), 3.93(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H) EIMS 493(M⁺), 478, 450, 436

【００６１】製造例１６４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝ピバレート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン210mg 、ピバロイルクロライド0.08ml、トリエチル
アミン0.377ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1 時間撹
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後ヘキサン- 酢酸エチルから再結晶し、標記化
合物を210mg(収率82%)得た。

【００６２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.60(d,8.8Hz,2H), 7.17
(d,8.8Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(m,1H),
3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H), 1.37(s,9
H) FABMS 473(MH⁺)

【００６３】製造例１７４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝ベンゾエート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500mg 、ベンゾイルクロライド0.18ml、トリエチル
アミン0.357ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1 時間撹
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を55
8.6mg(収率88%)得た。

【００６４】¹H-NMR (CDCl₃) 8.22(m,2H), 7.67(m,1H),
7.66(d,8.8Hz,2H), 7.54(m,2H), 7.34(d,8.8Hz,2H),
6.60(s,1H), 5.89(s,1H), 4.61(hept,5.9Hz,1H), 3.93
(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,5.9Hz,6H) EIMS 492(M⁺), 477, 435

【００６５】製造例１８４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝イソブチレート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン508.2mg 、イソブチリルクロライド0.166ml 、トリ
エチルアミン0.362ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1
時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合
物を542.9mg(収率90%)得た。

【００６６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.60(d,8.8Hz,2H), 7.20
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.83(s,1H), 4.61(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 2.82(hept,6.3Hz,1
H), 1.43(d,6.1Hz,6H), 1.34(d,6.3Hz,6H) EIMS 458(M⁺), 443, 429, 401

【００６７】製造例１９４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝プロピオネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン508.9mg 、プロピオニルクロライド0.137ml 、トリ
エチルアミン0.362ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1
時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合
物を498.9mg(収率86%)得た。

【００６８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59(d,8.8Hz,2H), 7.19
(d,8.8Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.85(s,1H), 4.61(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 2.64(q,7.0Hz,2H),
1.43(d,6.1Hz,6H), 1.28(t,7.0Hz,3H) EIMS 444(M⁺), 429, 387, 331

【００６９】製造例２０４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝ｐ−アニセート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン509.5mg 、ｐ−アニソイルクロライド0.269ml 、ト
リエチルアミン0.362ml 、ジクロロメタン5ml を室温で
1 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化
合物を642.8mg(収率94%)得た。

【００７０】¹H-NMR (CDCl₃) 8.16(d,9.0Hz,2H), 7.65
(d,8.8Hz,2H), 7.32(d,8.8Hz,2H), 7.01(d,9.0Hz,2H),
6.60(s,1H), 5.88(s,1H), 4.63(hept,6.1Hz,1H), 3.92
(s,3H)3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H) EIMS 522(M⁺), 507, 465

【００７１】製造例２１４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝２−アセトキシ−２−メチ
ルプロピオネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン504.8mg 、２−アセトキシイソブチリルクロライド
0.372ml、トリエチルアミン0.540ml 、ジクロロメタン
5ml を室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製し、標記化合物を610.5mg(収率91%)得た。

【００７２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.60(d,8.3Hz,2H), 7.20
(d,8.3Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.63(hept,5.
9Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 2.14(s.3H), 1.70
(s,6H), 1.43(d,5.9Hz,6H) EIMS 516(M⁺), 501, 459, 399, 388

【００７３】製造例２２４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝アクリレート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン522.9mg 、アクリロイルクロライド 0.220ml、トリ
エチルアミン0.560ml 、ジクロロメタン5.2ml を室温で
2 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化
合物を341mg(収率57%)得た。

【００７４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.62(d,8.8Hz,2H), 7.25
(d,8.8Hz,2H), 6.64(d,17.1Hz,1H),6.59(s,1H), 6.34(d
d,17.1Hz,10.3Hz,1H), 6.07(d,10.3Hz,1H), 5.86(s,1
H), 4.62(hept,5.9Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H),
1.43(d,5.9Hz,6H) EIMS 442(M⁺), 427, 385

【００７５】製造例２３４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝４−ニトロベンゾエート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン510.1mg 、ｐ−ニトロベンゾイルクロライド 0.364
ml、トリエチルアミン0.362ml 、ジクロロメタン5.1ml
を室温で1 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濃縮後、エタノール−クロロホル
ムから再結晶し、標記化合物を575mg(収率82%)得た。

【００７６】¹H-NMR (CDCl₃) 8.40(s,4H), 7.69(d,8.8H
z,2H), 7.36(d,8.8Hz,2H), 6.61(s,1H), 5.87(hept,5.9
Hz,1H), 3.93(s,3H), 3.86(s,3H), 1.44(d,5.9Hz,6H) EIMS 537(M⁺), 522, 480

【００７７】製造例２４４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝２−テノエート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン514.1mg 、２−チオフェンカルボニルクロライド
0.213ml、トリエチルアミン0.368ml 、ジクロロメタン6
ml を室温で3 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製し、標記化合物を632.3mg(収率95%)得た。

【００７８】¹H-NMR (CDCl₃) 8.01(dd,3.9Hz,1.5Hz,1
H), 7.71(dd,4.9Hz,1.5Hz,1H), 7.65(d,8.8Hz,2H), 7.3
4(d,8.8Hz,2H), 7.21(dd,4.9Hz,3.9Hz,1H), 6.59(s,1
H), 5.89(s,1H), 4.63(hept,5.9Hz,1H), 3.92(s,3H),
3.85(s,3H), 1.43(d,5.9Hz,6H) EIMS 498(M⁺), 483, 441

【００７９】製造例２５４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝２−フロエート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン501.8mg 、２−フロイルクロライド 0.191ml、トリ
エチルアミン0.357ml 、ジクロロメタン7ml を室温で3
時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合
物を561.2mg(収率90%)得た。

【００８０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.71(d,1.7Hz,1H), 7.65
(d,8.7Hz,2H), 7.43(d,3.6Hz,1H), 7.33(d,8.7Hz,2H),
6.63(dd,3.6Hz,1.7Hz,1H), 6.59(s,1H), 5.90(s,1H),
4.62(hept,6.0Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43
(d,6.0Hz,6H) EIMS 482(M⁺), 467, 425

【００８１】製造例２６４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝イソニコチネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500mg 、イソニコチン酸クロライド塩酸塩276mg 、
トリエチルアミン0.429ml 、ジクロロメタン5ml を室温
で3 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濃縮後酢酸エチルから再結晶し、標記化
合物を514.8mg(収率81%)得た。

【００８２】¹H-NMR (CDCl₃) 8.90(d,6.0Hz,2H), 8.02
(d,6.0Hz,2H), 7.69(d,8.7Hz,2H), 7.35(d,8.7Hz,2H),
6.60(s,1H), 5.88(s,1H), 4.63(hept,6.1Hz,1H), 3.93
(s,3H), 3.85(s,3H), 1.44(d,6.1Hz,6H) EIMS 493(M⁺), 436

【００８３】製造例２７４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝２−アセトキシベンゾエー
ト２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン512.3mg 、アセチルサリチロイルクロライド 393.3
mg、トリエチルアミン0.274ml 、ジクロロメタン5ml を
室温で2 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合
物を609.4mg(収率84%)得た。

【００８４】¹H-NMR (CDCl₃) 8.23(dd,7.9Hz,1.6Hz,1
H), 7.68(td,7.9Hz,1.6Hz,1H), 7.66(d,8.7Hz,2H), 7.4
2(td,7.9Hz,1.6Hz,1H), 7.29(d,8.7Hz,2H), 7.20(dd,7.
9Hz,1.6Hz,1H), 6.60(s,1H), 5.89(s,1H), 4.63(hept,
6.1Hz,1H), 3.93(s,3H), 3.85(s,3H), 2.34(s,3H), 1.4
3(d,6.1Hz,6H) EIMS 550(M⁺), 535

【００８５】製造例２８４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝アントラニレート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500.8mg 、イサト酸無水物231.6mg 、４−ジメチル
アミノピリジン 173.5mg、DMF10ml を80℃で５時間撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し、標記化合物を463.7mg(収率71%)
得た。

【００８６】¹H-NMR (CDCl₃) 8.08(dd,8.5Hz,1.6Hz,1
H), 7.66(d,8.7Hz,2H), 7.62-7.26(m,3H), 6.77-6.70
(m,2H), 6.60(s,1H), 5.89(s,1H), 4.63(hept,6.1Hz,1
H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H) EIMS 507(M⁺), 492, 450

【００８７】製造例２９４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝４−（モルホリノメチル）
ベンゾエート塩酸塩（１）メチル＝４−（モルホリノメチル）ベンゾエートメチル＝４−（ブロモメチル）ベンゾエート 1.00 g
(4.37 mmole)のエタノール10 ml 溶液にトリエチルアミ
ン1 ml (7.2 mmole)及びモルホリン0.5 ml (5.75mmole)
を加え、室温で1.5 時間攪拌した。飽和重曹水を加え
水層を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、濾過により不
溶物を除き、再び溶媒を留去し、メチル＝４−（モルホ
リノメチル）ベンゾエート 1.00g (4.26 mmole, 97%)を
無色固体として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=
8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (t, J=4.6 Hz, 4H)
3.55 (s, 2H), 2.45 (t, J=4.6 Hz, 4H) EIMS 235 (M⁺), 204, 149, 86

【００８８】（２）４−（モルホリノメチル）ベンゾイ
ルクロライド塩酸塩メチル４−（モルホリノメチル）ベンゾエート 1.00
g (4.3 mmole) を濃塩酸2 mlに加え、3 時間加熱還流し
た。放冷後、溶媒を留去し、塩化チオニル3 mlを加え、
14時間加熱還流した。放冷後、濾過することにより４−
（モルホリノメチル）ベンゾイルクロライド塩酸塩 632
mg (2.3 mmole, 54%)を無色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）１１．７４（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）３．６９９−３．７８（ｍ，４
Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，４Ｈ）

【００８９】（３）４−［（７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）チオ］フェニル＝４−（モルホリノメチル）ベンゾ
エート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン５００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌｅ）のジク
ロロメタン5ml溶液に４−（モルホリノメチル）ベンゾ
イルクロライド塩酸塩 500 mg (1.8 mmole) 及びトリエ
チルアミン0.5 ml (3.6 mmole)を加え、室温で1 時間攪
拌した。水を加えジクロロメタンで抽出後、飽和重曹水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：ジクロロメタン＝１：10）で精製し、酢酸エチルで
再結晶を行ない、４−［（７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）チオ］フェニル＝４−（モルホリノメチル）ベンゾ
エート 636 mg (1.07 mmole, 83%) を無色固体として得
た。

【００９０】¹H-NMR (CDCl₃) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 2H),
7.65 (2H, d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2
H)7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.88 (s, 1
H), 4.63 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H) 3.85
(s, 3H), 3.74 (t, J=4.7 Hz,4H), 3.60 (1H, s), 2.48
(t, J=4.7 Hz, 4H), 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H)) FABMS 592 (MH⁺)

【００９１】（４）４−［（７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）チオ］フェニル＝４−（モルホリノメチル）ベンゾ
エート塩酸塩４−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４
−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェニル
＝４−（モルホリノメチル）ベンゾエート 400mg (0.68
mmole)のジクロロメタン5 ml溶液に塩酸メタノール溶
液10 ml を加えた。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加
え、結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、標記化合物 405
mg (0.645 mmole, 95%)を無色固体として得た。

【００９２】¹H-NMR (DMSO-d₆) 8.24 (d, J=8.2 Hz, 2
H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.7 Hz, 2H)
7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.69 (s, 1
H), 4.82 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 4.49 (brs, 2H) 4.1
7-3.74 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.37-
3.10 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H)

【００９３】製造例３０４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝３−（モルホリノメチル）
ベンゾエート塩酸塩（１）メチル＝３−（モルホリノメチル）ベンゾエートメチル＝３−メチルベンゾエート 1.0 ml (7.2 mmole)
の四塩化炭素10 ml 溶液にＮ−ブロモスクシンイミド
1.5 g (8.4 mmole)と過酸化ベンゾイル0.1 g (0.4 mmol
e) を加え、3 時間加熱還流した。放冷後、ジクロロメ
タンを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、メチル＝３−（ブロモメチル）ベ
ンゾエート1.81 gを無色油状物として得た。これをエタ
ノール15 ml に溶解し、トリエチルアミン1.5 ml (10.8
mmole) 及びモルホリン0.8 ml (9.2 mmole)を加え、室
温で5 時間攪拌した。飽和重曹水を加え水層を塩基性に
した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、
メチル＝３−（モルホリノメチル）ベンゾエート 1.03g
(4.38 mmole, 61%)を無色固体として得た。

【００９４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.99 (s, 1H), 7.93 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=
7.6 Hz, 1H)3.925 (s, 3H), 3.71 (t, J=4.6 Hz, 4H),
3.54(s, 2H), 2.45 (t, J=4.6 Hz, 4H)

【００９５】（２）３−（モルホリノメチル）ベンゾイ
ルクロライド塩酸塩メチル＝３−（モルホリノメチル）ベンゾエート 1.03
g (4.4 mmole) を濃塩酸2 mlに加え、3 時間加熱還流し
た。放冷後、溶媒を留去し、塩化チオニル３ｍｌを加
え、１６時間加熱還流した。放冷後、濾過することによ
り３−（モルホリノメチル）ベンゾイルクロライド塩酸
塩 1.09 g (3.95 mmole, 90%) を無色固体として得た。

【００９６】¹H-NMR (DMSO-d₆) 11.52 (brs, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 11H), 7.95 (d, J=7.8
Hz, 1H) 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=4.4 H
z, 2H), 3.98-3.75 (m, 4H), 3.24-3.12 (m, 4H)

【００９７】（３）４−［（７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）チオ］フェニル＝３−（モルホリノメチル）ベンゾ
エート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン5ml溶液に
３−（モルホリノメチル）ベンゾイルクロライド塩酸塩
500 mg (1.8 mmole) 及びトリエチルアミン0.5 ml (3.
6 mmole)を加え、室温で0.5 時間攪拌した。水及び飽和
重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝
１：20）で精製し、酢酸エチルーヘキサンで再結晶を行
ない、４−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フ
ェニル＝３−（モルホリノメチル）ベンゾエート 711mg
(1.20 mmole, 93%) を無色固体として得た。

【００９８】¹H-NMR (CDCl₃) 8.16 (s, 1H), 8.11 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.50 (t, J=7.6 H
z, 1H) 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.88
(1H,s), 4.63 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)3.8
5 (s, 3H), 3.74 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.
49 (t, J=4.5 Hz, 4H), 1.44 (d, J=6.0 Hz, 6H) FABMS 592 (MH⁺)

【００９９】（４）４−［（７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イ
ル）チオ］フェニル＝３−（モルホリノメチル）ベンゾ
エート塩酸塩４−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４
−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェニル
＝３−（モルホリノメチル）ベンゾエート 400mg (0.68
mmole)のジクロロメタン溶液に塩酸酢酸エチル溶液加
え、溶媒を留去した。これを数回繰り返した後、結晶を
濾別し、エーテルで洗浄し、標記化合物463 mg (quan
t.)を無色固体として得た。

【０１００】¹H-NMR (DMSO-d₆) 8.42 (s, 1H), 8.24
(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.81 (d,
J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J
=8.6Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.82 (hep
t, J=6.0 Hz, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.04-3.79 (m, 4
H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 4H),
1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H)

【０１０１】製造例３１２−［［４−［［ジメチル
（チオカルバモイル）］オキシ］フェニル］チオ］−７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン547.5mg 、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロ
ライド 0.347ml、NaH(60%oil) 113mg 、DMF 5.5ml を室
温で２時間撹拌した。反応液に3N-HClを加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、
標記化合物を513.2mg(収率77%)得た。

【０１０２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.62(d,8.6Hz,2H), 7.16
(d,8.6Hz,2H), 6.57(s,1H), 5.85(s,1H), 4.61(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.84(s,3H), 3.47(s,3H), 3.38
(s,3H), 1.42(d,6.1Hz,6H) ＥＩＭＳ４７５（Ｍ^＋），４６０，４１８，
３７１

【０１０３】製造例３２２−［［４−［（ジフェノキ
シホスホリル）オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン５０４．９ｍｇ、ジフェニルホスホリルアジド
0.419ml、トリエチルアミン0.359ml 、ジクロロメタン5
ml を室温で2 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製し、標記化合物を717.3mg(収率89%)得た。

【０１０４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.3Hz,2H), 7.40-
7.22(m,12H), 6.57(s,1H), 5.82(s,1H), 4.61(hept,6.4
Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.84(s,3H), 1.42(d,6.4Hz,6H) EIMS 620(M⁺), 605, 577, 563

【０１０５】製造例３３４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝ｐ−トルエンスルホネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン502.8mg 、トシルクロライド 0.494mg、トリエチル
アミン0.539ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1 時間撹
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物を66
5.0mg(収率94%)得た。

【０１０６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７４
（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，８．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．０９（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，
１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｈｅｐ
ｔ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ．３Ｈ），
１．４３（ｄ，６．１Ｈｚ，６Ｈ）ＥＩＭＳ５４２（Ｍ^＋），５２７，４８５

【０１０７】製造例３４４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェニル＝メタンスルホネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン５０９．１ｍｇ、メシルクロライド0.122ml 、ト
リエチルアミン0.362ml 、ジクロロメタン5ml を室温で
20時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：アセトン＝２0 ：１）で精製し、
標記化合物を536.7mg(収率88%)得た。

【０１０８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.64(d,8.8Hz,2H), 7.37
(d,8.8Hz,2H), 6.57(s,1H), 5.91(s,1H), 4.63(hept,6.
3Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.22(s,3H), 1.42
(d,6.3Hz,6H) EIMS 466(M⁺), 451, 409

【０１０９】製造例３５２−［［４−（カルバニロイ
ルオキシ）フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン 505.1mg、フェニルイソシアネート0.169ml 、トリ
エチルアミン0.359ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1
時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後、酢酸エチル−クロロホルムから再結
晶し、標記化合物を364.5mg(収率55%)得た。

【０１１０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.62(d,8.8Hz,2H), 7.50-
7.35(m,4H), 7.31(d,8.8Hz,2H), 7.15(m,1H), 7.00(br
s,1H), 6.60(s,1H), 5.85(s,1H), 4.61(hept,6.1Hz,1
H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H) ＦＡＢＭＳ５０８（ＭＨ^＋）

【０１１１】製造例３６７−イソプロポキシ−２−
［［４−［（イソプロピルカルバモイル）オキシ］フェ
ニル］チオ］−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−
４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン５０４．５ｍｇ、イソプロピルイソシアネート0.
153ml 、トリエチルアミン0.360ml 、ジクロロメタン5m
l を室温で1 時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濃縮後フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、標記化合物を511.9mg(収率86%)得た。

【０１１２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.56(d,8.8Hz,2H), 7.24
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.82(s,1H), 4.92(m,1H),
4.61(hept,6.1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 1.43
(d,6.1Hz,6H), 1.26(d,6.2Hz,6H) FABMS 474(MH⁺)

【０１１３】製造例３７２−［［４−［（エチルカル
バモイル）オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポ
キシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン219mg 、エチルイソシアネート 0.054ml、トリエチ
ルアミン 0.01ml 、ジクロロメタン 6mlを室温で２時間
撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルから再結晶し、
標記化合物を230mg(収率89%)得た。

【０１１４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57(d,8.8Hz,2H), 7.23
(d,8.8Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 5.11(brt,1
H), 4.62(m,1H), 3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 3.33(m,2
H), 1.42(d,6.1Hz,6H), 1.24(t,7.3Hz,3H) FABMS 460(MH⁺)

【０１１５】製造例３８７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（プロピルカルバモイ
ル）オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−
オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン602.7mg 、n-プロピルイソシアネート 0.174ml、ト
リエチルアミン 0.043ml、ジクロロメタン 6mlを室温で
２時間撹拌した。反応液を濃縮後、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製し、標記化合物を548.1mg(収率75%)得た。

【０１１６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57(d,8.7Hz,2H), 7.23
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H) 5.83(s,1H), 5.16(brt,1H),
4.62(hept,6.1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.25
(m,2H), 1.62(m,2H), 1.43(d,6.1Hz,6H), 0.99(t,7.4H
z,3H) FABMS 474(MH⁺)

【０１１７】製造例３９７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（メチルカルバモイル）
オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン504.2mg 、メチルイソシアネート0.115ml、トリエ
チルアミン0.036ml 、ジクロロメタン5ml を室温で1 時
間撹拌した。反応液を濃縮後、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、標記化合物を534.8mg(収率92%)得た。

【０１１８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.23
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.82(s,1H), 5.09(brd,1
H), 4.62(hept,6.1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H),
2.92(d.4.9Hz,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H) FABMS 446(MH⁺)

【０１１９】製造例４０２−［［４−［［（２−クロ
ロエチル）カルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−
７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロ
メン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン587.2mg 、２−クロロエチルイソシアネート 0.194
ml、トリエチルアミン 0.042ml、ジクロロメタン 6mlを
室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝
２０：１）で精製し、標記化合物を614.3mg(収率82%)得
た。

【０１２０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59(d,8.8Hz,2H), 7.25
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.83(s,1H), 5.62(brt,1
H), 4.62(hept,5.9Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H),
3.70-3.60(m,4H), 1.43(d,5.9Hz,6H) FABMS 494(MH⁺)

【０１２１】製造例４１エチル＝Ｎ−［［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボ
ニル］グリシネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン5ml溶液に
エチルイソシアナトアセテート 0.2 ml (1.78 mmole)
及びトリエチルアミン0.02 ml (0.14 mmole)を加え、室
温で1 時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで再結
晶を行ない、標記化合物 598 mg (1.15 mmole, 89%) を
無色固体として得た。

【０１２２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58 (2H, d, J=8.7 Hz,
2H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.85
(s, 1H) 5.63 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.62 (hept, J=6.0
Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (d, J=5.1 H
z, 2H) 3.92 (s, 3H), 3.85 (s,3H), 1.43 (d, J=6.0 H
z, 6H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H) FABMS 518 (MH⁺), 387

【０１２３】製造例４２メチル＝Ｎ−［［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボ
ニル］−Ｌ−メチオニネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン507.3mg 、(S)-(-)-２−イソシアナト-4-(メチルチ
オ) 酪酸メチルエステル297mg 、トリエチルアミン0.01
8ml 、ジクロロメタン5ml を室温で2 時間撹拌した。反
応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：アセトン＝20：１）で精製し、標記化合物を497.
7mg(収率66%)得た。

【０１２４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.25
(d,8.7Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.85(s,1H), 5.80(m,1H),
4.71-4.52(m,2H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.82(s,3
H), 2.61(t,7.3Hz,2H), 2.40-2.00(m,2H), 2.14(s,3H),
1.43(d,6.1Hz,6H) FABMS 578(MH⁺)

【０１２５】製造例４３ジエチル＝Ｎ−［［４−
［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］
カルボニル］−Ｌ−グルタメート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500 mg (1.29 mmole) のジクロロメタン5ml溶液に
ジエチル＝２−イソシアナト−Ｌ−グルタメート 0.4 m
l (1.7 mmole)及びトリエチルアミン0.02 ml (0.14 mmo
le)を加え、室温で1.5 時間攪拌した。ジクロロメタン
を加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸
エチルで再結晶を行ない、標記化合物 595 mg (0.96 mm
ole, 74%) を無色固体として得た。

【０１２６】¹H-NMR (CDCl₃)7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.58 (s,1H), 5.88 (s, 1H),
5.85 (s, 1H)4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 4.50-4.40
(m,1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz,
2H) 3.92 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.53-1.99 (m ,4H),
1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.
27 (t, J=7.2 Hz, 3H) ＦＡＢＭＳ６１８（ＭＨ^＋）

【０１２７】製造例４４エチル＝３−［［［４−
［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オ
キソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］
カルボニル］アミノ］プロピオネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン５００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌｅ）のジク
ロロメタン5ml溶液にエチル３−イソシアナトプロピ
オネート 0.3 ml (2 mmole) 及びトリエチルアミン0.02
ml (0.14 mmole)を加え、室温で2 時間攪拌した。ジク
ロロメタンを加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、酢酸エチルで再結晶を行ない、標記化合物 515 m
g (0.97 mmole, 75%) を無色固体として得た。

【０１２８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H),
7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.84 (s, 1
H), 5.68 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.62 (hept, J=6.0 Hz,
1H),4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s,
3H), 3.56 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2
H), 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H) FABMS 532 (MH⁺)

【０１２９】製造例４５２−［［４−［（ジメチルカ
ルバモイル）オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン6.06g 、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
2.87ml 、ピリジン 60ml を50℃で7 時間撹拌した。反
応液に3N-HCl 250mlを加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後、酢酸エチル40ml−ヘキサン60mlから再結晶
し、標記化合物を5.78g(収率81%)得た。

【０１３０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.8Hz,2H), 7.23
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.82(s,1H), 4.61(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.12(s,3H), 3.03
(s,3H), 1.43(d,6.1Hz,6H) EIMS 459(M⁺), 444, 430, 416, 402

【０１３１】製造例４６７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（モルホリノカルボニ
ル）オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−
オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン516.2mg 、４−モルホリンカルボニルクロライド
0.466ml、ピリジン 5.2mlを室温で3 時間撹拌した。反
応液を中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、エ
タノールから再結晶し、標記化合物を534.3mg(収率80%)
得た。

【０１３２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59(d,8.8Hz,2H), 7.23
(d,8.8Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.81(s,1H), 4.62(hept,6.
4Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.77(m,4H), 3.70
(brs,2H), 3.59(brs,2H), 1.42(d,6.4Hz,6H) EIMS 501(M⁺), 486, 444

【０１３３】製造例４７７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［［（４−メチル-1−ピペ
ラジニル）カルボニル］オキシ］フェニル］チオ］−４
Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン511.2mg 、４−メチルピペラジンカルボニルクロラ
イド 214mg、トリエチルアミン0.274ml 、４−ジメチル
アミノピリジン161mg、ジクロロメタン7ml を50℃で2
時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：アセトン＝２：１）で精製し、標
記化合物を612mg(収率90%)得た。

【０１３４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.22
(d,8.7Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.82(s,1H), 4.62(hept,6.
0Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.65(m,4H), 2.48
(t,5.1Hz,4H), 2.36(s,3H), 1.43(d,6.0Hz,6H) EIMS 514(M⁺), 499, 457, 444

【０１３５】製造例４８７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［［（４−メチル-1−ピペ
ラジニル）カルボニル］オキシ］フェニル］チオ］−４
Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−２−［［４
−［［（４−メチル-1−ピペラジニル）カルボニル］オ
キシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン 6
84.4mg、メタノール 6ml、HCl-メタノール 4mlを氷冷下
１時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、更に１時間
撹拌し、生じた結晶を濾取し、標記化合物を590mg(収率
81%)得た。

【０１３６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.61(d,8.6Hz,2H), 7.22
(d,8.6Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.78(s,1H), 4.62(hept,6.
0Hz,1H), 4.38(m,2H), 4.00(m,2H), 3.91(s,3H), 3.85
(s,3H), 3.50(m,2H), 2.97(m,2H), 2.88(brs,3H), 1.43
(d,6.0Hz,6H) EIMS 514(M⁺-HCl)

【０１３７】製造例４９７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（１−ピロリジニルカル
ボニル）オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−
４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン522.0mg 、ピロリジンカルボニルクロライド 0.361
ml、ピリジン 5.2mlを50℃で３時間撹拌した。反応液を
中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセト
ン＝２０：１）で精製し、標記化合物を523.8mg(収率80
%)得た。

【０１３８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.25
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.62-3.46(m,4H),
2.10-1.80(m,4H), 1.43(d,6.1Hz,6H) EIMS 485(M⁺), 470, 428

【０１３９】製造例５０２−［［４−［（ジエチルカ
ルバモイル）オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン204mg 、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライド
0.333ml、ピリジン 5mlを50℃で7 時間撹拌した。反応
液に3N-HClを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液
を濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を20
7mg(収率81%)得た。

【０１４０】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.8Hz,2H), 7.23
(d,8.8Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.91(s,3H), 3.85(s,3H), 3.43(m,4H), 1.42
(d,6.1Hz,6H), 1.25(m,6H) FABMS 488(MH⁺)

【０１４１】製造例５１７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（Ｎ−メチルカルバニロ
イル）オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４
−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン508.1mg 、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル
クロライド444mg 、ピリジン5ml を50℃で４時間撹拌し
た。反応液を3N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製し、標記化合物を585.1mg(収率
87%)得た。

【０１４２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.56(d,8.6Hz,2H), 7.47-
7.19(m,7H), 6.57(s,1H), 5.82(s,1H), 4.61(hept,6.1H
z,1H), 3.91(s,3H), 3.84(s,3H), 3.44(s,3H), 1.42(d,
6.1Hz,6H) EIMS 521(M⁺) 506, 464

【０１４３】製造例５２７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）カルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］
−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル
クロリド塩酸塩氷冷下、トリホスゲン5.94g のベンゼン30ml溶液に、2-
メチルアミノピリジン3.09mlのベンゼン30ml溶液を滴下
し、２時間撹拌した。生じた固体を濾取し、ベンゼンで
洗い、乾燥し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）カル
バモイルクロリド塩酸塩を2.32g 得た。

【０１４４】（２）７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−２−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）カルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ
−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500mg 、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）カルバ
モイルクロリド塩酸塩 2g 、ピリジン5ml を室温で24時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：メタノール＝100 ：１）で精製し、標記化合物を62
3.4mg(収率93%)得た。

【０１４５】¹H-NMR (CDCl₃) 8.47(m,1H), 7.73(m,2H),
7.61(d,8.7Hz,2H), 7.28(d,8.7Hz,2H), 7.13(dd,8.4H
z,4.2Hz,1H), 6.59(s,1H), 5.84(s,1H), 4.62(hept,6.1
Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.63(s,3H), 1.43
(d,6.1Hz,6H)

【０１４６】製造例５３７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１
−メチル−４−ピペリジニル）カルバモイル）オキシ］
フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩（１）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）カルバモイルクロライド塩酸塩氷冷下、トリホスゲン5.94g のベンゼン30ml溶液に、１
−メチル−４−（メチルアミノ) ピペリジン4.37mlのベ
ンゼン30ml溶液を滴下し、２時間撹拌した。生じた固体
を濾取し、ベンゼンで洗い、乾燥し、Ｎ−メチル−Ｎ−
（１−メチル−４−ピペリジニル）カルバモイルクロラ
イド塩酸塩を6.26g 得た。

【０１４７】（２）７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−２−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）カルバモイル）オキシ］フェニ
ル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン517.3mg 、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）カルバモイルクロライド塩酸塩 1.40g、ト
リエチルアミン1.84ml、４−ジメチルアミノピリジン16
2mg 、ジクロロメタン10mlを室温で２時間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール
＝30：１）で精製し、７−イソプロポキシ−５，６−ジ
メトキシ−２−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）カルボニル）オキシ］フェニ
ル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オンを579.1mg(収率
80%)得た。

【０１４８】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.22
(d,8.7Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.82(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 4.08(m,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 2.98-
2.93(m,5H), 2.31(s,3H), 2.17-1.77(m,6H), 1.43(d,6.
1Hz,6H) EIMS 542(M⁺), 472, 446, 388

【０１４９】（３）７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−２−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル) カルバモイル) オキシ] フェニ
ル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン塩酸塩氷冷下、７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−２
−［［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）カルバモイル）オキシ］フェニル］チオ］
−４Ｈ−クロメン−４−オン 522mgの酢酸エチル5ml 溶
液に、塩酸−酢酸エチル5ml を加え、1 時間撹拌した。
エーテル10mlを加え、生じた結晶を濾取し、乾燥し、標
記化合物を474.7mg 得た。

【０１５０】¹H-NMR (DMSO-d₆) 7.71(d,8.6Hz,2H), 7.3
5(d,8.6Hz,2H), 7.01(s,1H), 5.60(s,1H), 4.81(hept,
6.0Hz,1H), 3.73(s,6H), 3.50-2.80(m,8H), 2.73(s,1.5
H), 2.70(s,1.5H), 2.30-1.80(m,4H), 1.32(d,6.0Hz,6
H)

【０１５１】製造例５４７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエ
チル）−Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］フェニル］
チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オントリホスゲン 646 mg (2.2 mmole) のベンゼン10 ml 溶
液にトリエチルアミン1 ml (7.2 mmole)を加え、氷冷
下、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン
0.7 ml (6.5 mmole) のベンゼン5 ml溶液を30分間で滴
下した。そのまま1.5 時間撹拌した。溶媒を留去し、Ｎ
−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルク
ロライドを得た。そこに、ピリジン5 mlと２−［（４−
ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン500 mg
(1.29 mmole) を加え、室温で17時間攪拌した。ジクロ
ロメタンを加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：ジクロロメタン＝１：40）で精製し、標記化合物
0.63 g (1.2 mmole, 97%)を無色固体として得た。

【０１５２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.39-7.26 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.
62 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3
H), 3.75-3.50 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.18 (s, 1.5
H), 3.08 (s, 1.5H), 1.43 (d,J=6.0 Hz, 6H) EIMS 503 (M⁺)

【０１５３】製造例５５７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ- メ
チルカルバモイル) オキシ］フェニル］チオ］−４Ｈ−
クロメン−４−オントリホスゲン1.92g のジクロロメタン30ml溶液にピリジ
ン2.6ml を加え、氷冷下、20分間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩 628mgのジクロロメタン
30ml懸濁液を30分間で滴下した。その後、室温で１時間
撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルクロライドを
0.49 g （収率62%)得た。この化合物 0.49 g (3.98 mmo
le)のピリジン5 ml溶液に２−［（４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン500 mg (1.29 mmole) を
加え、室温で16時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、
2N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン
＝１：40）で精製し、標記化合物 552 mg (quant.)を無
色固体として得た。

【０１５４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.60 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.85 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85
(s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.
0 Hz, 6H) EIMS 475 (M⁺)

【０１５５】製造例５６Ｎ−［［４−［（７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ク
ロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］サ
ルコシン（１）tert−ブチル＝Ｎ−（クロロホルミル）サルコシ
ネート氷冷下、トリホスゲン1.63g のジクロロメタン10ml溶液
にピリジン2.67mlを加え10分間撹拌後、サルコシンtert
−ブチルエステル塩酸塩 1g のジクロロメタン10ml溶液
を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、
ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、tert−ブチル＝Ｎ−（ク
ロロホルミル）サルコシネートを1.12g 得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.08(s,1H), 4.02(s,1H), 3.20(s,1.5
H), 3.10(s,1.5H), 1.50(s,4.5H), 1.48(s,4.5H)

【０１５６】（２）tert−ブチル＝Ｎ−［［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボ
ニル］サルコシネート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン518.2mg 、tert−ブチル＝Ｎ−（クロロホルミル）
サルコシネート、ピリジン6ml を室温で20時間撹拌し
た。反応液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝10：７）で精製し、tert−ブチル＝Ｎ−［［４
−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−
オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキ
シ］カルボニル］サルコシネートを776.7mg(収率100%)
得た。

【０１５７】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.24
(d,8.7Hz,1H), 7.17(d,8.7Hz,1H),6.58(s,1H), 5.85(s,
0.5H), 5.83(s,0.5H), 4.62(hept,6.0Hz,1H), 4.03(s,1
H),4.00(s,1H), 3.92(s,3H), 3.84(s,3H), 3.17(s,1.5
H), 3.07(s,1.5H), 1.51(s,4.5H), 1.50(s,4.5H), 1.42
(d,6.0Hz,6H) EIMS 559(M⁺), 502, 446, 331

【０１５８】（３）Ｎ−［［４−［（７−イソプロポキ
シ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン
−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］サルコシ
ン tert−ブチル＝Ｎ−［［４−［（７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２
−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］サルコシネー
ト 740mg、トリフルオロ酢酸1ml 、ジクロロメタン7ml
を室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し、標記化合物を551.3mg(収率83%)得た。

【０１５９】¹H-NMR (acetone-d₆) 7.72(d,8.7Hz,1H),
7.71(d,8.7Hz,1H), 7.36(d,8.7Hz,1H), 7.30(d,8.7Hz,1
H), 6.84(s,1H), 5.70(s,0.5H), 5.68(s,0.5H), 4.81(h
ept,6.0Hz,1H), 4.27(s,1H), 4.15(s,1H), 3.81(s,3H),
3.79(s,3H), 3.21(s,1.5H),3.06(s,1.5H), 1.40(d,6.0
Hz,6H) FABMS 504(MH⁺)

【０１６０】製造例５７２−［［４−［［Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］オキ
シ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ−メ
チルエチルアミンＮ−メチルエタノールアミン3.28g 、tert−ブチルジメ
チルシリルクロライド13.16g 、トリエチルアミン12.08
ml 、ジクロロメタン60mlを室温で24時間撹拌した。反
応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮
後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール＝４：１）で精製し、２−（tert−ブチルジメチル
シロキシ）−Ｎ−メチルエチルアミンを1.79g(収率22%)
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 3.74(t,5.2Hz,2H), 2.70(t,5.2Hz,2H),
2.47(s,3H), 0.90(s,9H), 0.07(s,6H)

【０１６１】（２）Ｎ−［２−（tert−ブチルジメチル
シロキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイルクロライ
ド氷冷下、トリホスゲン2.58g のジクロロメタン15ml溶液
にピリジン4.22mlを加え10分間撹拌後、２−（tert−ブ
チルジメチルシロキシ）−Ｎ−メチルエチルアミン 1.6
5gのジクロロメタン15ml溶液を滴下し、室温で２時間撹
拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、Ｎ−［２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチ
ル］−Ｎ−メチルカルバモイルクロライドを1.65g 得
た。

【０１６２】¹H-NMR (CDCl₃) 3.81(t,5.4Hz,1H), 3.80
(t,5.4Hz,1H), 3.58(t,5.4Hz,1H), 3.50(t,5.4Hz,1H),
3.21(s,1.5H), 3.11(s,1.5H), 0.89(s,9H), 0.07(s,3
H), 0.06(s,3H)

【０１６３】（３）２−［［４−［［Ｎ−［２−（tert
−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−Ｎ−メチルカル
バモイル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポ
キシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500mg 、Ｎ−［２−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイルクロライド 974
mg、ピリジン5ml を室温で24時間撹拌した。反応液を塩
酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製し、２−［［４−［［Ｎ−［２−（tert−ブチル
ジメチルシロキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイ
ル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンを793.
8mg(収率100%) 得た。

【０１６４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.22
(d,8.7Hz,1H), 7.21(d,8.7Hz,1H), 6.59(s,1H), 5.83
(s,0.5H), 5.82(s,0.5H), 4.62(hept,6.1Hz,1H), 3.92
(s,3H),3.84(s,3H), 3.88-3.80(m,2H), 3.56(t,5.5Hz,1
H), 3.47(t,5.5Hz,1H), 3.19(s,1.5H), 3.09(s,1.5H),
1.43(d,6.1Hz,6H), 0.92(s,9H), 0.092(s,3H), 0.090
(s,3H) EIMS 603(M⁺), 588, 546

【０１６５】（４）２−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］フェ
ニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［［４−［［Ｎ−［２−（tert−ブチルジメチルシ
ロキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］
フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン 716.1mg、1%conc.H
Cl-EtOH 10mlを室温で1 時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で精製
し、標記化合物を467.5mg(収率80%)得た。

【０１６６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.24
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.90-3.80(m,2H), 3.85(s,3H),
3.65-3.50(m,2H), 3.20(s,1.5H), 3.10(s,1.5H), 1.43
(d,6.1Hz,6H) EIMS 489(M⁺), 432 388, 373, 331

【０１６７】製造例５８２−［［４−［［Ｎ−（３−
ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル］オキ
シ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ−メ
チルプロピルアミン３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルプロピルアミン 5.49gのメタノール120ml
溶液に、20%Pd(OH)₂-C 500mgを加え、水素雰囲気下2 時
間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル＝４：７）で精製し、３−（tert−ブチルジメチルシ
ロキシ）−Ｎ−メチルプロピルアミンを2.14g(収率56%)
得た。

【０１６８】¹H-NMR (CDCl₃) 3.69(t,6.2Hz,2H), 2.66
(t,6.9Hz,2H), 2.43(s,3H), 1.80-1.64(m,2H), 0.89(s,
9H), 0.052(s,6H) ＥＩＭＳ２０３（Ｍ^＋），１８８，１４６

【０１６９】（２）Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）プロピル］−Ｎ−メチルカルバモイルク
ロライド氷冷下、トリホスゲン2.04g のジクロロメタン15ml溶液
に、ピリジン2.78mlを加え10分間撹拌後、３−（tert−
ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ−メチルプロピルアミン
1.40gのジクロロメタン15ml溶液を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、Ｎ−［３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）
プロピル］−Ｎ−メチルカルバモイルクロライドを1.75
g 得た。

【０１７０】¹H-NMR (CDCl₃) 3.70-3.24(m,4H), 3.14
(s,1.5H), 3.05(s,1.5H), 1.90-1.70(m,2H), 0.90(s,9
H), 0.056(s,6H) FABMS 266(MH⁺)

【０１７１】（３）２−［［４−［［Ｎ−［３−（tert
−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−Ｎ−メチルカ
ルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン510.9mg 、Ｎ−［３−（tert−ブチルジメチルシロ
キシ）プロピル］−Ｎ−メチルカルバモイルクロライド
606mg、ピリジン5ml を室温で20時間、60℃で2 時間撹
拌した。反応液を塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）で精製し、２−［［４−［［Ｎ−
［３−（tert−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−
Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−
７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロ
メン−４−オンを742.4mg(収率91%)得た。

【０１７２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57(d,8.7Hz,2H), 7.22
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.84(s,3H), 3.75-3.66(m,2H),
3.55-3.40(m,2H), 3.11(s,1.5H), 3.03(s,1.5H), 1.42
(d,6.1Hz,6H) FABMS 618(MH⁺)

【０１７３】（４）２−［［４−［［Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］フ
ェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメト
キシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［［４−［［Ｎ−［３−（tert−ブチルジメチルシ
ロキシ）プロピル］−Ｎ−メチルカルバモイル］オキ
シ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン 697.7mg、1%co
nc.HCl-EtOH 10mlを室温で1 時間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で精
製し、標記化合物を492.7mg(収率87%)得た。

【０１７４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59(d,8.7Hz,2H), 7.22
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.91(s,3H), 3.84(s,3H), 3.85-3.50(m,4H),
3.12(s,2H), 3.04(s,1H), 2.00-1.80(m,2H), 1.42(d,6.
1Hz,6H) FABMS 504(MH⁺)

【０１７５】製造例５９［［［４−［（７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］メチ
ルアミノ］アセトニトリル（１）［Ｎ−（クロロホルミル）−Ｎ−メチルアミノ］
アセトニトリル氷冷下、トリホスゲン4.24g のジクロロメタン30ml溶液
に、ピリジン5.78mlを加え10分間撹拌後、メチルアミノ
アセトニトリル1.00g のジクロロメタン20ml溶液を滴下
し、室温で4 時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、［Ｎ−（クロロホルミル）−Ｎ
−メチルアミノ］アセトニトリルを1.84g 得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.46(s,0.6H), 4.35(s,1.4H), 3.30(s,
2.1H), 3.20(s,0.9H) (2)[[[4-[(7-イソフ゜ロホ゜キシ-5,6-シ゛メトキシ-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)チ
オ]フェノキシ]カルホ゛ニル]メチルアミノ]アセトニトリル 2-[(4-ヒト゛ロキシフェニル)チオ]-7-イソフ゜ロホ゜キシ-5,6-シ゛メトキシ-4H-クロメン-4-
オン508.7mg 、［Ｎ−（クロロホルミル）−Ｎ−メチルア
ミノ］アセトニトリル 348mg、ピリジン5ml を室温で20
時間撹拌した。反応液を塩酸で中和後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：10）で精製し、標記化合物を632.
6mg(収率100%) 得た。

【０１７６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.61(d,8.7Hz,2H), 7.24
(d,8.7Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.85(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 4.39(s,0.8H), 4.36(s,1.2H), 3.92(s,3H),
3.85(s,3H), 3.26(s,1.8H), 3.16(s,1.2H), 1.43(d,6.1
Hz,6H) EIMS 484(M⁺), 469, 427

【０１７７】製造例６０［［［４−［（７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］メチ
ルアミノ］アセトアルデヒド（１）Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル
カルバモイルクロライド氷冷下、トリホスゲン4.98g のジクロロメタン30ml溶液
に、ピリジン6.79mlを加え10分間撹拌後、メチルアミノ
アセトアルデヒドジメチルアセタール2.00g のジクロロ
メタン20ml溶液を滴下し、室温で2 時間撹拌した。反応
液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイ
ルクロライドを2.66g 得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.53(t,5.3Hz,1H), 3.54(d,5.3Hz,1H),
3.47(d,5.3Hz,1H), 3.44(s,3H), 3.42(s,3H), 3.19(s,
1.5H), 3.11(s,1.5H)

【０１７８】（２）２−［［４−［［Ｎ−（２，２−ジ
メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］
フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン1.0174g 、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ
−メチルカルバモイルクロライド 952mg、ピリジン10ml
を室温で20時間撹拌した。反応液を塩酸で中和後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：10）で精製し、２−
［［４−［［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−
メチルカルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−７−
イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン
−４−オンを1.4091g(収率100%) 得た。

【０１７９】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59(d,8.7Hz,2H), 7.23
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,0.5H), 5.82(s,0.5
H), 4.71-4.55(m,2H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.53
(d,5.4Hz,1H), 3.45(s,3H), 3.44(s,3H), 3.43(d,5.4H
z,1H), 3.17(s,1.5H), 3.08(s,1.5H), 1.43(d,6.1Hz,6
H) EIMS 533(M⁺), 486, 444

【０１８０】（３）［［［４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］メチルアミ
ノ］アセトアルデヒド２−［［４−［［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−
Ｎ−メチルカルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−
７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロ
メン−４−オン 1.29g、ジクロロメタン12mlにトリフル
オロ酢酸6ml を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重曹水、食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：10）
で精製し、標記化合物を1.14g(収率97%)得た。

【０１８１】¹H-NMR (CDCl₃) 9.74(s,0.5H), 9.68(s,0.
5H), 7.59(d,8.7Hz,1H), 7.57(d,8.7Hz,1H), 7.25(d,8.
7Hz,1H), 7.17(d,8.7Hz,1H), 6.59(s,1H), 5.84(s,0.5
H), 5.82(s,0.5H), 4.62(hept,6.1Hz,1H), 4.30(s,1H),
4.29(s,1H), 3.92(s,3H), 3.84(s,3H), 3.19(s,1.5H),
3.09(s,1.5H), 1.42(d,6.1Hz,6H) EIMS 487(M⁺), 472, 430, 388, 373, 331

【０１８２】製造例６１２−［［４−［［（４−ヒド
ロキシピペリジノ）カルボニル］オキシ］フェニル］チ
オ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ
−クロメン−４−オン（１）４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ピペリジ
ン４−ヒドロキシピペリジン 2.02 g (0.02 mole) のジク
ロロメタン20 ml 溶液にトリエチルアミン 6 ml 及びte
rt−ブチルジメチルシリルクロライド 3.63 g(24 mmol
e)を加え、室温で22時間撹拌した。更にトリエチルアミ
ン6 ml及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド3.58
gを加え、室温で22時間撹拌した。ジクロロメタンを加
え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：ジクロロメタン＝１：４〜１：１）で精製
し、４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）ピペリジン
2.58 g (12 mmole, 60%) を無色油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 3.78-3.67 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 2
H), 2.67-2.54 (m, 2H), 1.83-1.71 (s, 2H), 1.51-1.4
2 (s, 2H) EIMS 215(M⁺), 158

【０１８３】（２）４−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）−１−ピペリジニルカルボニルクロライドトリホスゲン 1.91 g (6.43 mmole)のジクロロメタン20
ml 溶液にピリジン3ml (37 mmole) を加え、氷冷下、
２時間撹拌した。４−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）ピペリジン 1.38 g (6.42 mmole)のジクロロメタン
30 ml 懸濁液を20分間で滴下した。その後、室温で1 時
間撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１−ピペリジ
ニルカルボニルクロライド 1.96 g(quant.)を褐色油状
物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.07-3.97 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 4
H), 1.84-1.52 (m, 4H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)

【０１８４】（３）２−［［４−［［［４−（tert−ブ
チルジメチルシロキシ）ピペリジノ］カルボニル］オキ
シ］フェニル］チオ」−７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）−１−ピペリジ
ニルカルボニルクロライド 1.96 g のピリジン10 ml 溶
液に２−（２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−
７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロ
メン−４−オン500 mg (1.29 mmole) を加え、室温で19
時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、2N塩酸、飽和重
曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：50）で精
製し、２−［［４−［［［４−（tert−ブチルジメチル
シロキシ）ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フェニ
ル］チオ」−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン 817 mg (quant.)を無色油
状物として得た。

【０１８５】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H),
3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.43 (m, 4H), 1.8
7-1.65 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.92 (s, 9
H), 0.09 (s, 6H) EIMS 629 (MH⁺), 614, 572

【０１８６】（４）２−［［４−［［（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）カルボニル］オキシ］フェニル］チオ］−
７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロ
メン−４−オン２−［［４−［［［４−（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フェニル］チ
オ」−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ
−クロメン−４−オン 764 mg (1.2 mmole) を1%c.HCl
エタノール溶液10ml に溶解し、室温で6 時間撹拌し
た。溶媒を留去し、酢酸エチルで再結晶を行い、標記化
合物 349 mg (0.68 mmole, 57%) を無色固体として得
た。

【０１８７】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H),
7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.82 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 3H),
3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 2H), 2.0
5-1.94 (m, 2H), 1.76-1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.0
Hz, 6H) EIMS 515 (MH⁺), 458, 572

【０１８８】製造例６２２−［［４−［［［２−（ヒ
ドロキシメチル）ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フ
ェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメト
キシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）２−［（tert−ブチルジメチルシロキシ）メチ
ル］ピペリジン（±）−２−ピペリジンメタノール 2.01 g (18 mmole)
のジクロロメタン20 ml 溶液にトリエチルアミン 5 ml
(36 mmole)及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド
4.0 g (27 mmole)を加え、室温で17時間撹拌した。ジク
ロロメタンを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４〜
１：１）で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：20〜１：
１）で精製し、２−［（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）メチル］ピペリジン 3.58 g (15.6 mmole, 89%) を
無色油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 3.52 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 1H), 3.40
(dd, J=9.6, 4.0 Hz,1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.73-2.
48 (m, 2H), 1.82-0.92 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05
(s, 6H)

【０１８９】（２）２−［（tert−ブチルジメチルシロ
キシ）メチル］−１−ピペリジンカルボニルクロライドトリホスゲン 1.92 g (6.46 mmole)のジクロロメタン20
ml 溶液にピリジン3ml (37 mmole) を加え、氷冷下、5
分間撹拌した。２−［（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）メチル］ピペリジン 1.41 g (6.2 mmole) のジクロ
ロメタン20 ml溶液を15分間で滴下した。その後、室温
で1 時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
２−［（tert−ブチルジメチルシロキシ）メチル］−１
−ピペリジンカルボニルクロライド1.8 gを褐色油状物
として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.48-3.58 (m, 3H), 1.92-1.21 (m, 6
H), 0.92 (s, 3.8H), 0.90 (s, 5.2H), 0.10 (s, 2.5
H), 0.07 (s, 3.5H)

【０１９０】（３）２−［［４−［［［２−［（tert−
ブチルジメチルシロキシ）メチル］ピペリジノ］カルボ
ニル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン前記（２）で得た褐色油状物 1.8 gに、２−［（４−ヒ
ドロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン500 mg (1.
29 mmole) とピリジン5 mlを加え、室温で17時間攪拌し
た。ジクロロメタンを加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、２−
［［４−［［［２−［（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）メチル］ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フェニ
ル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン 334 mg (0.52 mmole 40%)
を無色固体として得た。

【０１９１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．５７
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５９
（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．
６２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０−４．０７
（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７０
（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５９（ｍ，６
Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６
Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８
（ｓ，６Ｈ）ＥＩＭＳ６４３（Ｍ^＋−１），５８６

【０１９２】（４）２−［［４−［［［２−（ヒドロキ
シメチル）ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フェニ
ル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［［４−［［［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ）メチル］ピペリジノ］カルボニル］オキシ］
フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン 470 mg (0.73 mmol
e)を1%c.HCl エタノール溶液10 ml に溶解し、室温で1.
5 時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル−ヘキサン
で再結晶を行い、標記化合物 275 mg (0.52 mmole, 71
%) を無色固体として得た。

【０１９３】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H),
7.22 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 4.53-4.27 (m, 1H),
4.18-4.07(m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H),
3.84 (s, 3H), 3.74 (dd, J=11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.13
(brs, 1H), 1.85-1.52 (m, 6H), 1.43 (d, J=6.0 Hz,6
H) EIMS 529(M⁺), 388, 331

【０１９４】製造例６３２−［［４−［［［２−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］カルボニル］オキ
シ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）２−［２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エ
チル］ピペリジン２−ピペリジンエタノール 2.22 g (17 mmole)のジクロ
ロメタン20 ml 溶液にトリエチルアミン 5 ml (36 mmol
e)及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド4.0 g (2
7 mmole)を加え、室温で20時間撹拌した。ジクロロメタ
ンを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４〜１：１）で
精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
タノール：ジクロロメタン＝１：９〜１：２）で精製
し、２−［２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチ
ル］ピペリジン 3.95 g (16.2 mmole, 95%) を無色油状
物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 3.72 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.11-3.05
(m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 1.82-1.09 (m, 8H), 0.8
9 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)

【０１９５】（２）２−［２−（tert−ブチルジメチル
シロキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボニルクロラ
イドトリホスゲン 1.91 g (6.43 mmole)のジクロロメタン20
ml 溶液にピリジン3ml (37 mmole) を加え、氷冷下、1
0分間撹拌した。２−［２−（tert−ブチルジメチルシ
ロキシ）エチル］ピペリジン 2.0 g (8.2 mmole)のジク
ロロメタン20 ml 溶液を20分間で滴下した。その後、室
温で1 時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
２−［２−（tert−ブチルジメチルシロキシ）エチル］
−１−ピペリジンカルボニルクロライド 2.3 gを褐色油
状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.62 (brs, 1H), 4.20 (d, J=13.3 Hz,
1H), 3.65 (td, J=6.3, 1.4 Hz, 2H), 3.28-2.85 (m,
1H), 2.12-1.40 (m, 8H)

【０１９６】（３）２−［［４−［［［２−［２−（te
rt−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ピペリジノ］カ
ルボニル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポ
キシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン前記（２）で得た褐色油状物 2.3 gに、２−［（４−ヒ
ドロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン700 mg (1.
8 mmole)とピリジン10 ml を加え、室温で44時間攪拌し
た。ジクロロメタンを加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、２−
［［４−［［［２−［２−（tert−ブチルジメチルシロ
キシ）エチル］ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フェ
ニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン 1.09g (1.65 mmole 92
%) を無色油状物として得た。

【０１９７】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.85 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H),
4.28-4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.7
6-3.61 (m, 2H), 2.12-1.51 (m, 8H), 1.42 (d, J=6.1
Hz, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) EIMS 657(M⁺), 600

【０１９８】（４）２−［［４−［［［２−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジノ］カルボニル］オキシ］フェ
ニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［［４−［［［２−［２−（tert−ブチルジメチル
シロキシ）エチル］ピペリジノ］カルボニル］オキシ］
フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン 1.085g (1.65 mmol
e)を1%c.HCl エタノール溶液20 ml に溶解し、室温で0.
5 時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１〜４：
１）で精製し、標記化合物 619 mg (1.14 mmole, 69%)
を無色固体として得た。

【０１９９】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H),
4.24-4.17 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.6
9-3.46 (m, 2H), 3.17-2.92 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1
H), 1.86-1.61 (m, 6H), 1.43 (d, J=6.1 Hz, 6H) EIMS 543 (M⁺), 373, 331

【０２００】製造例６４１−［［４−［（７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ク
ロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］−
Ｌ−プロリン（１）tert−ブチル＝１−（クロロホルミル）−Ｌ−プ
ロリネートトリホスゲン 1.92 g (6.46 mmole)のジクロロメタン20
ml 溶液にピリジン2.6 ml (32 mmole) を加え、氷冷
下、10分間撹拌した。Ｌ−プロリンtert−ブチルエステ
ル 1.1 g (6.5 mmole)のジクロロメタン20 ml 溶液を10
分間で滴下した。その後、室温で1 時間撹拌した。ジク
ロロメタンを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、tert−ブチル＝１−（クロ
ロホルミル）−Ｌ−プロリネート 1.57 g (quant.)を褐
色油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.45-4.30 (m, 1H), 3.85-3.50 (m, 2
H), 2.38-1.90 (m, 4H), 1.49 (s, 4.5H), 1.47 (s, 4.
5H)

【０２０１】（２）tert−ブチル＝１−［［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボ
ニル］−Ｌ−プロリネート tert−ブチル＝１−（クロロホルミル）−Ｌ−プロリネ
ート 1.57 g のピリジン10 ml 溶液に２−［（４−ヒド
ロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン500 mg (1.29
mmole) を加え、室温で22時間攪拌した。ジクロロメタ
ンを加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジ
クロロメタン＝１：20）で精製し、粗tert−ブチル＝１
−［［４−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フ
ェノキシ］カルボニル］−Ｌ−プロリネート 0.51 g (q
uant.)を無色油状物として得た。

【０２０２】¹H-NMR (CDCl₃)7.56 (d, J=8.7 Hz, 2H),
7.25 (d, J=8.7 Hz, 0.8H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1.2
H), 6.58 (s, 1H), 5.85 (s, 0.4H), 5.84 (s, 0.6H),
4.68-4.27 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.7
9-3.47 (m, 2H), 2.38-1.75 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 1
5H) EIMS 629 (MH⁺), 614, 572

【０２０３】（３）１−［［４−［（７−イソプロポキ
シ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン
−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］−Ｌ−プ
ロリン tert−ブチル＝１−［［４−［（７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２
−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］−Ｌ−プロリ
ネート 0.51 g (0.87 mmole)のジクロロメタン5 ml溶液
にトリフルオロ酢酸 1 ml (13 mmole)を加え、室温で3
日間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、結晶を
濾取し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行ない、標記
化合物 245 mg (0.46 mmole, 53%) を無色固体として得
た。

【０２０４】¹H-NMR (CDCl₃)7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H),
7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.27 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.2
3 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 0.5H),6.59 (s, 0.5
H), 5.86 (s, 0.5H), 5.77 (s, 0.5H), 4.68-4.47 (m,
2H), 3.92 (s, 1.5H), 3.91 (s, 1.5H), 3.84 (s, 3H),
3.81-3.53 (m, 2H), 2.59-2.01 (m, 4H), 1.43 (d, J=
6.0 Hz, 6H) EIMS 529 (M⁺), 157, 331

【０２０５】製造例６５２−［［４−［［［（Ｓ）−
２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボ
ニル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）（Ｓ）−２−［（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）メチル］ピロリジン（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール 2.01 g (20 mmole)
のジクロロメタン20 ml 溶液にトリエチルアミン 7 ml
(50 mmole)及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド
6.1 g (42 mmole)を加え、室温で18時間撹拌した。ジク
ロロメタンを加え、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：４〜
１：１）で精製し、（Ｓ）−２−［（tert−ブチルジメ
チルシロキシ）メチル］ピロリジン3.86 g (10 mmole,
90%) を無色油状物として得た。

【０２０６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）３．６０
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，１
Ｈ），３．０６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．
８８−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３
９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），
０．０６（ｓ，６Ｈ）

【０２０７】（２）（Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）メチル］−１−ピロリジンカルボニ
ルクロライドトリホスゲン 1.91 g (6.43 mmole)のジクロロメタン20
ml 溶液にピリジン3ml (37 mmole) を加え、氷冷下、1
0分間撹拌した。（Ｓ）−２−［（tert−ブチルジメチ
ルシロキシ）メチル］ピロリジン 1.6 g (7.4 mmole)の
ジクロロメタン20 ml 溶液を20分間で滴下した。その
後、室温で1 時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、（Ｓ）−２−［（tert−ブチルジメチルシロキ
シ）メチル］−１−ピロリジンカルボニルクロライドを
褐色油状物として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.07-3.49 (m, 5H), 2.12-1.82 (m, 4
H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)

【０２０８】（３）２−［［４−［［［（Ｓ）−２−
（tert−ブチルジメチルシロキシメチル）−１−ピロリ
ジニル］カルボニル］オキシ］フェニル］チオ］−７−
イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン
−４−オン前記（２）で得た褐色油状物に、２−［（４−ヒドロキ
シフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジ
メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン500 mg (1.29 mmo
le) 及びピリジン5 mlを加え、室温で24時間攪拌した。
ジクロロメタンを加え、2N塩酸、飽和重曹水及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、２−［［４−
［［［（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチルシロキシメ
チル）−１−ピロリジニル］カルボニル］オキシ］フェ
ニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン 723 mg (1.15 mmole, 8
9%) を無色固体として得た。

【０２０９】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H),
3.92(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.50 (m, 4H), 2.17
-1.87 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.1 Hz, 6H), 0.90 (s, 9
H), 0.07 (s, 6H)

【０２１０】（４）２−［［４−［［［（Ｓ）−２−
（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニ
ル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［［４−［［［（Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチ
ルシロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］
オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，
６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン 723 mg
(1.2 mmole) を1%c.HCl エタノール溶液10 ml に溶解
し、室温で1.5 時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチ
ル−ヘキサンで再結晶を行い、標記化合物 241 mg (0.4
7 mmole, 41%) を無色固体として得た。

【０２１１】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H),
7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (s, 1
H), 4.62 (hept, J=6.0 Hz, 1H), 4.30-3.99 (m, 1H),
3.92(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.57 (m, 4H), 2.17
-1.86 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.0 Hz, 6H) EIMS 515(M⁺)

【０２１２】製造例６６７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−［［［（Ｓ）−２−（メト
キシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］オキ
シ］フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジ
ンカルボニルクロライド氷冷下、トリホスゲン2.62g の
ジクロロメタン20ml溶液に、ピリジン3.58mlを加え10分
間撹拌後、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン
1.02gのジクロロメタン20ml溶液を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリ
ジンカルボニルクロライドを1.52g 得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.30-4.05(m,1H), 3.75-3.40(m,4H),
3.37(s,1.2H), 3.35(s,1.8H), 2.15-1.80(m,4H)

【０２１３】（２）７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−２−［［４−［［［（Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）−１−ピロリジニル］カルボニル］オキシ］フェ
ニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン500mg 、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピ
ロリジンカルボニルクロライド 457g 、ピリジン5ml を
室温で20時間、60℃で2 時間撹拌した。反応液を塩酸で
中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝15：１）
で精製し、標記化合物を565.6mg(収率83%)得た。

【０２１４】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.25
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.82(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 4.25-4.20(m,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H),
3.70-3.45(m,4H), 3.38(s,3H), 2.15-1.85(m,4H), 1.43
(d,6.1Hz,6H) EIMS 529(M⁺) 514

【０２１５】製造例６７ジエチル＝［［［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボ
ニル］イミノ］ジアセテート（１）ジエチル＝［（クロロホルミル）イミノ］ジアセ
テート氷冷下、トリホスゲン1.57g のジクロロメタン5ml 溶液
に、ピリジン2.14mlを加え10分間撹拌後、イミノ二酢酸
ジエチルエステル1gのジクロロメタン5ml 溶液を滴下
し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ジエチル＝［（クロロホルミ
ル）イミノ］ジアセテートを1.51g 得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）４．３１−４．１５
（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），
１．２９（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）

【０２１６】（２）ジエチル＝［［［４−［（７−イソ
プロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−
クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］
イミノ］ジアセテート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン５００ｍｇ、ジエチル＝［（クロロホルミル）イ
ミノ］ジアセテート 1.40g、ピリジン6ml を室温で24時
間撹拌した。反応液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物を484.
4mg(収率62%)得た。

【０２１７】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.22
(d,8.7Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.84(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 4.32-4.20(m,8H), 3.92(s,3H), 3.84(s,3H),
1.42(d,6.1Hz,6H), 1.32(t,7.1Hz,3H), 1.30(t,7.1Hz,3
H)

【０２１８】製造例６８［［［４−［（７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］イミ
ノ］ジアセトニトリル（１）［（クロロホルミル）イミノ］ジアセトニトリル氷冷下、トリホスゲン3.12g のジオキサン10ml溶液に、
ピリジン4.25mlを加え10分間撹拌後、イミノジアセトニ
トリル1gのジオキサン10ml溶液を滴下し、室温で72時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、［（クロロホルミル）イミノ］ジアセトニトリルを
2.04g 得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.61(s,2H), 4.50(s,2H) EIMS 157(M⁺), 130, 122

【０２１９】（２）［［［４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］イミノ］ジ
アセトニトリル２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン518.2mg 、［（クロロホルミル）イミノ］ジアセト
ニトリル 700mg、ピリジン5ml を室温で2 時間撹拌し
た。反応液を塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン：アセトン＝12：１）で精製し、標記化合物を598.7m
g(収率88%)得た。

【０２２０】¹H-NMR (acetone-d₆) 7.79(d,8.7Hz,2H),
7.47(d,8.7Hz,2H), 6.84(s,1H), 5.75(s,1H), 4.90-4.6
0(m,5H), 3.82(s,3H), 3.79(s,3H), 1.40(d,6.0Hz,6H) EIMS 509(M⁺), 494, 452

【０２２１】製造例６９［［［４−［（７−イソプロ
ポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロ
メン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］イミ
ノ］二酢酸（１）ジ-tert-ブチル＝［（クロロホルミル）イミノ］
ジアセテート氷冷下、トリホスゲン2.18g のジクロロメタン20ml溶液
に、ピリジン3.56mlを加え10分間撹拌後、ジ-tert-ブチ
ル＝イミノジアセテート 1.80gのジクロロメタン20ml溶
液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加
え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジ-tert-ブチル＝
［（クロロホルミル）イミノ］ジアセテートを2.11g 得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) 4.16(s,2H), 4.10(s,2H), 1.49(s,9
H), 1.47(s,9H)

【０２２２】（２）ジ-tert-ブチル＝［［［４−［（７
−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−
４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フェノキシ］カルボ
ニル］イミノ］ジアセテート２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン516.3mg 、ジ-tert-ブチル＝［（クロロホルミル）
イミノ］ジアセテート 818mg、ピリジン5ml を室温で20
時間撹拌した。反応液を塩酸で中和後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、ジ-tert-ブチル＝
［［［４−［（７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）チオ］フ
ェノキシ］カルボニル］イミノ］ジアセテートを872mg
(収率99%)得た。

【０２２３】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.21
(d,8.7Hz,2H), 6.58(s,1H), 5.86(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 4.13(s,2H), 4.11(s,2H), 3.92(s,3H), 3.84
(s,3H), 1.50(s,9H), 1.49(s,9H), 1.42(d,6.1Hz,6H) FABMS 660(MH⁺)

【０２２４】（３）［［［４−［（７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−
２−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］イミノ］二
酢酸ジ-tert-ブチル＝［［［４−［（７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２
−イル）チオ］フェノキシ］カルボニル］イミノ］ジア
セテート 835.9mg、トリフルオロ酢酸2ml 、ジクロロメ
タン6ml を室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し、標記化合物を526.8mg(収率76%)得
た。

【０２２５】¹H-NMR (acetone-d₆) 7.72(d,8.7Hz,2H),
7.33(d,8.7Hz,2H), 6.83(s,1H), 5.72(s,1H), 4.80(hep
t,6.1Hz,1H), 4.39(s,2H), 4.28(s,2H), 3.81(s,3H),
3.79(s,3H), 1.39(d,6.1Hz,6H) FABMS 548(MH⁺)

【０２２６】製造例７０２−［［４−［［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］オキシ］フ
ェニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメト
キシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）Ｎ−ベンジル−２，２’−ビス（tert−ブチルジ
メチルシロキシ) ジエチルアミンＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミン 6.09g、イミダゾール12.74g、DMF120ml中にtert
−ブチルジメチルシリルクロライド14.10gを加え、室温
で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝50：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−
２，２’−ビス（tert−ブチルジメチルシロキシ) ジエ
チルアミンを11.04g（収率84%)得た。

【０２２７】¹H-NMR (CDCl₃) 7.40-7.20(m,5H), 3.71
(s,2H), 3.66(t,6.6Hz,4H), 2.67(t,6.6Hz,4H), 0.87
(s,18H), 0.02(s,12H) EIMS 423(M⁺), 408, 366, 278

【０２２８】（２）２，２’−ビス（tert−ブチルジメ
チルシロキシ) ジエチルアミンＮ−ベンジル−２，２’−ビス（tert−ブチルジメチル
シロキシ) ジエチルアミン 11.04g のメタノール330ml
溶液に、20%Pd(OH)₂-C 1.1g を加え、水素雰囲気下3 時
間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1
0：7 ）で精製し、２，２’−ビス（tert−ブチルジメ
チルシロキシ) ジエチルアミンを8.45g(収率97%)得た。

【０２２９】¹H-NMR (CDCl₃) 3.75(t,5.2Hz,4H), 2.76
(t,5.2Hz,4H), 0.90(s,18H), 0.06(s,12H) EIMS 333(M⁺), 318, 276, 188

【０２３０】（３）Ｎ，Ｎ−ビス［２−（tert−ブチル
ジメチルシロキシ) エチル］カルバモイルクロライド氷冷下、トリホスゲン1.78g のジクロロメタン20ml溶液
に、ピリジン2.91mlを加え10分間撹拌後、２，２’−ビ
ス（tert−ブチルジメチルシロキシ) ジエチルアミン
2.00gのジクロロメタン20ml溶液を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、Ｎ，Ｎ−ビス［２−（tert−ブチルジメチルシ
ロキシ) エチル］カルバモイルクロライドを2.43g 得
た。

【０２３１】¹H-NMR (CDCl₃) 3.85-3.77(m,4H), 3.68
(t,5.0Hz,2H), 3.58(t,5.0Hz,2H), 0.90(s,9H), 0.89
(s,9H), 0.068(s,6H), 0.058(s,6H) FABMS 396(MH⁺)

【０２３２】（４）２−［［４−［［Ｎ，Ｎ−ビス［２
−（tert−ブチルジメチルシロキシ)エチル］カルバモ
イル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプロポキシ
−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オン568.3mg 、Ｎ，Ｎ−ビス［２−（tert−ブチルジメ
チルシロキシ) エチル］カルバモイルクロライド 1.14
g、ピリジン6mlを室温で20時間、50℃で3 時間撹拌し
た。反応液を塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）で精製し、２−［［４−［［Ｎ，Ｎ−
ビス［２−（tert−ブチルジメチルシロキシ) エチル］
カルバモイル］オキシ］フェニル］チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オンを1.0295g(収率94%)得た。

【０２３３】¹H-NMR (CDCl₃) 7.58(d,8.7Hz,2H), 7.21
(d,8.7Hz,2H), 6.59(s,1H), 5.83(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.92(s,3H), 3.85(s,3H), 3.88-3.70(m,4H),
3.64(t,5.6Hz,2H), 3.53(t,5.6Hz,2H), 1.43(d,6.1Hz,6
H), 0.91(s,18H), 0.087(s,6H), 0.081(s,6H) FABMS 748(MH⁺)

【０２３４】（５）２−［［４−［［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−ヒドロキシエチル）カルバモイル］オキシ］フェニ
ル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ
−４Ｈ−クロメン−４−オン２−［［４−［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−（tert−ブチルジ
メチルシロキシ) エチル］カルバモイル］オキシ］フェ
ニル］チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン 974.3mg、1%conc.HCl-E
tOH 10mlを室温で1 時間撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物を479.3mg
(収率71%)得た。

【０２３５】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59(d,8.7Hz,2H), 7.24
(d,8.7Hz,2H), 6.60(s,1H), 5.80(s,1H), 4.62(hept,6.
1Hz,1H), 3.96-3.90(m,4H), 3.91(s,3H), 3.84(s,3H),
3.70-3.58(m,4H), 1.43(d,6.1Hz,6H) FABMS 520(MH⁺)

【０２３６】製造例７１７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−（メチルスルホニルメトキ
シ）フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン製造例８で得られた７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−２−［［４−［（メチルチオ）メトキシ］フェ
ニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン 2.00 g (4.4
6 mmole)のジクロロメタン 20 ml溶液にｍ−クロロ安息
香酸 776 mg (4.49 mmole)のジクロロメタン 15 ml溶液
を滴下し、室温で3 時間撹拌した。原料が消失しなかっ
たために更にｍ−クロロ安息香酸 779 mg (4.50 mmole)
のジクロロメタン15 ml 溶液を加え室温で20時間撹拌し
た。ジクロロメタンを加え、飽和重曹水溶液及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝２：１〜メタノール：ジクロロメタ
ン＝１：２０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶を行い標記化合物 345 mg (0.72 mmole, 16%) を無
色固体として得た。

【０２３７】¹H-NMR (CDCl₃) 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2H),
7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.68 (s, 1
H), 5.03 (s, 2H), 4.62 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 3.91
(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.
1 Hz, 6H) FABMS 481 (MH⁺)

【０２３８】製造例７２７−イソプロポキシ−５，６
−ジメトキシ−２−［［４−（メチルスルフィニルメト
キシ）フェニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン製造例８で得られた７−イソプロポキシ−５，６−ジメ
トキシ−２−［［４−［（メチルチオ）メトキシ］フェ
ニル］チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン 500mg (1.12
mmole)のジクロロメタン5 ml溶液にｍ−クロロ安息香
酸200 mg (1.16mmole) のジクロロメタン 5 ml 溶液を
滴下し、室温で23時間撹拌した。ジクロロメタンを加
え、飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン
＝１：２０）で精製し、標記化合物 303 mg (0.65 mmol
e, 58%) を無色固体として得た。

【０２３９】¹H-NMR (CDCl₃) 7.57 (d, J=8.9 Hz, 2H),
7.15 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.67 (s, 1
H), 5.05 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J=10.4 Hz, 1
H), 4.63 (hept, J=6.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85
(s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.44(d, J=6.1 Hz, 6H) FABMS 465 (MH⁺)

【０２４０】製造例７３２−［（４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン（１）２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オン氷冷下、水素化カリウム（35％オイル 1ml）にTHF 5ml
を加え、ここに２’−ヒドロキシアセトフェノン361.8m
g 、18−クラウン−６ 351mgのTHF 5ml 溶液を滴下し、
１時間撹拌した。この溶液に二硫化炭素1.59mlを加え、
室温で20時間撹拌した。その後ヨウ化メチル1ml を加
え、１時間撹拌した。反応液に水をゆっくり加え、エー
テルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−
４−オンを238.1mg （収率47％）得た。

【０２４１】¹H-NMR (CDCl₃) 8.18 (dd, 8.8Hz, 2.0Hz,
1H), 7.64 (ddd, 8.8Hz, 8.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.38
(m, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.55 (s, 3H) EIMS 192(M⁺), 177

【０２４２】（２）２−メチルスルフィニル−４Ｈ−ク
ロメン−４−オン２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オン226mg 、オ
キソン724mg 、メタノール6ml 、水6ml を室温で１時間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−メチルスルフィニル
−４Ｈ−クロメン−４−オンを199.9mg （収率81％）得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) 8.24 (dd, 8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 7.80-
7.45 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 2.30 (s, 3H)

【０２４３】（３）２−［（４−ヒドロキシフェニル）
チオ］−４Ｈ−クロメン−４−オン２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメン−４−オン19
0mg 、４−ヒドロキシベンゼンチオール173 mg、炭酸カ
リウム189mg 、アセトン5ml を室温で２時間撹拌した。
反応液に希塩酸を加え、生じた固体を濾取し、メタノー
ルから再結晶して、標記化合物を79.2mg（収率37％）得
た。

【０２４４】¹H-NMR (DMSO-d₆) 10.28 (s, 1H), 7.97
(dd, 7.8Hz, 1.6Hz, 1H), 7.77 (ddd, 8.6Hz, 7.2Hz,
1.6Hz, 1H), 7.59-7.38 (m, 4H), 6.96 (d, 8.6Hz, 2
H), 5.62(s, 1H) EIMS 270(M⁺), 253, 237, 150

【０２４５】製造例７４２−［（４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン（１）５−メトキシ−２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン
−４−オン氷冷下、水素化カリウム（35％オイル 1ml）にTHF 5ml
を加え、ここに２’−ヒドロキシ−６’−メトキシアセ
トフェノン362.1mg 、18−クラウン−６ 288mgのTHF 5m
l 溶液を滴下し、１時間撹拌した。この溶液に二硫化炭
素1.30mlを加え、室温で20時間撹拌した。その後ヨウ化
メチル1ml を加え、１時間撹拌した。反応液に水をゆっ
くり加え、エーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、５−メトキシ−２
−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オンを165.4mg
（収率34％）得た。

【０２４６】¹H-NMR (CDCl₃) 7.51 (t, 8.5Hz, 1H), 6.
97 (dd, 8.5Hz, 1.0Hz, 1H), 6.80(dd, 8.5Hz, 1.0Hz,
1H), 6.11 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) EIMS 222(M⁺), 205, 193, 176

【０２４７】（２）５−メトキシ−２−メチルスルフィ
ニル−４Ｈ−クロメン−４−オン５−メトキシ−２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−
オン152.1mg 、オキソン295mg 、メタノール5 ml、水5m
l を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、５−メト
キシ−２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメン−４−
オンを105mg （収率64％）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 7.61 (t, 8.3Hz, 1H), 7.03 (dd, 8.3H
z, 1.0Hz, 1H), 6.88(dd, 8.3Hz, 1.0Hz, 1H), 6.84
(s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)

【０２４８】（３）２−［（４−ヒドロキシフェニル）
チオ］−５−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン５−メトキシ−２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン90.6mg、４−ヒドロキシベンゼンチオール
72mg、炭酸カリウム79mg、アセトン3ml を室温で２時間
撹拌した。反応液に希塩酸を加え、生じた固体を濾取
し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、標記化合物
を44.8mg（収率39％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) 10.25 (s, 1H), 7.63 (t, 8.4Hz, 1
H), 7.51 (d, 8.7Hz, 2H), 7.06-6.95 (m, 4H), 5.44
(s, 1H), 3.82 (s, 3H) EIMS 300(M⁺), 283, 271, 254

【０２４９】製造例７５２−［（４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン（１）６−メトキシ−２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン
−４−オン氷冷下、水素化カリウム（35％オイル 1ml）にTHF 5ml
を加え、ここに２’−ヒドロキシ−５’−メトキシアセ
トフェノン329.5mg 、18−クラウン−６ 262mgのTHF 5m
l 溶液を滴下し、１時間撹拌した。この溶液に二硫化炭
素1.18mlを加え、室温で20時間撹拌した。その後ヨウ化
メチル1ml を加え、１時間撹拌した。反応液に水をゆっ
くり加え、エーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、６−メトキシ−２
−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オンを239.1mg
（収率54％）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 7.54 (d, 2.9Hz, 1H), 7.34 (d, 9.3H
z, 1H), 7.21 (dd, 9.3Hz, 2.9Hz, 1H), 6.21 (s, 1H),
3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) EIMS 222(M⁺), 207, 150

【０２５０】（２）６−メトキシ−２−メチルスルフィ
ニル−４Ｈ−クロメン−４−オン６−メトキシ−２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−
オン226.3mg 、オキソン439mg 、メタノール6ml 、水6m
l を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、６−メト
キシ−２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメン−４−
オンを224.5mg （収率94％）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 7.59 (d, 3.0Hz, 1H), 7.42 (d, 9.0H
z, 1H), 7.31 (dd, 9.0Hz, 3.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H),
3.91 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)

【０２５１】（３）２−［（４−ヒドロキシフェニル）
チオ］−６−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン６−メトキシ−２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン211mg 、４−ヒドロキシベンゼンチオール
171 mg、炭酸カリウム188mg 、アセトン5ml を室温で２
時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、生じた固体を濾
取し、メタノールから再結晶して、標記化合物を145.7
mg（収率54％）得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) 10.28 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H),
7.38-7.31 (m, 2H),6.96 (d, 8.7Hz, 2H), 5.60 (s, 1
H), 3.83 (s, 3H) EIMS 300(M⁺), 285, 270

【０２５２】製造例７６２−［（４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン（１）７−メトキシ−２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン
−４−オン氷冷下、水素化カリウム（35％オイル 1ml）にTHF 5ml
を加え、ここに２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセ
トフェノン310mg 、18−クラウン−６ 494mgのTHF 5ml
溶液を滴下し、１時間撹拌した。この溶液に二硫化炭素
3.4ml を加え、室温で20時間撹拌した。その後ヨウ化メ
チル1ml を加え、１時間撹拌した。反応液に水をゆっく
り加え、エーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、７−メトキシ−２−メ
チルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オンを230.3mg （収率
55％）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 8.07 (d, 8.8Hz, 1H), 6.95 (dd, 8.8H
z, 2.4Hz, 1H), 6.82(d, 2.4Hz, 1H), 6.15 (s, 1H),
3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) EIMS 222(M⁺), 207, 179, 150

【０２５３】（２）７−メトキシ−２−メチルスルフィ
ニル−４Ｈ−クロメン−４−オン７−メトキシ−２−メチルチオ−４Ｈ−クロメン−４−
オン205.8mg 、オキソン570mg 、メタノール6ml 、水6m
l を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、７−メト
キシ−２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメン−４−
オンを191.3mg （収率87％）得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 8.14 (d, 9.0Hz, 1H), 7.03 (dd, 9.0H
z, 2.2Hz, 1H), 6.89(d, 2.2Hz, 1H), 6.88 (s, 1H),
3.92 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)

【０２５４】（３）２−［（４−ヒドロキシフェニル）
チオ］−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン７−メトキシ−２−メチルスルフィニル−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン183.9mg、４−ヒドロキシベンゼンチオー
ル146 mg、炭酸カリウム160mg 、アセトン5mlを室温で
２時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、生じた固体を
濾取し、メタノールから再結晶して、標記化合物を188.
5 mg（収率81％）得た。

【０２５５】¹H-NMR (DMSO-d₆) 10.27 (s, 1H), 7.86
(d, 8.8Hz, 1H), 7.52 (d, 8.7Hz, 2H), 7.11 (d, 2.3H
z, 1H), 7.04 (dd, 8.8Hz, 2.3Hz, 1H), 6.95 (d, 8.7H
z, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.88 (s, 3H) EIMS 300(M⁺), 151

【０２５６】製造例７７５−ヒドロキシ−２−［（４
−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−
６−メトキシ−８−（１−ピロリジニルメチル）−４Ｈ
−クロメン−４−オン（１）５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メト
キシ−２−プロピルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オン５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−２−（４−イソ
プロポキシフェノキシ）−６−メトキシ−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン（ＷＯ９２／０９５９４の実施例４の化合
物） 1.48g、プロパンチオール0.7ml 、水酸化ナトリ
ウム496mg 、DMSO12mlの溶液を室温で１時間撹拌した。
反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 100：17）で精製し、
５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−
２−プロピルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オンを1.08g
（収率81％）得た。

【０２５７】¹H-NMR (CDCl₃) 12.59 (s, 1H), 6.38 (s,
1H), 6.10 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.
01 (t, 7.3Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.42 (d, 5.9Hz, 6
H),1.08 (t, 7.3Hz, 3H) EIMS 324(M⁺), 281, 267

【０２５８】（２）５−ヒドロキシ−７−イソプロポキ
シ−６−メトキシ−２−プロピルチオ−８−（１−ピロ
リジニルメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−
２−プロピルチオ−４Ｈ−クロメン−４−オン61mg、ピ
ロリジン0.157ml 、パラホルムアルデヒド56mg、酢酸0.
5ml 、エタノール2ml の混合溶液を70℃で20時間撹拌し
た。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸
エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成
物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製
し、５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メトキ
シ−２−プロピルチオ−８−（１−ピロリジニルメチ
ル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを26mg（収率35％）得
た。

【０２５９】¹H-NMR (CDCl₃) 12.86 (s, 1H), 6.13 (s,
1H), 4.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.
09 (t, 7.0Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 6
H), 1.31 (d, 6.4Hz, 6H), 1.08 (t, 7.3Hz, 3H) EIMS 407(M⁺), 337, 295

【０２６０】（３）５−ヒドロキシ−７−イソプロポキ
シ−６−メトキシ−２−プロピルスルフィニル−８−
（１−ピロリジニルメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オ
ン氷冷下、５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メ
トキシ−２−プロピルチオ−８−（１−ピロリジニルメ
チル）−４Ｈ−クロメン−４−オン187mg を10％硫酸に
溶解させ、ここにオキソン212mg の10％硫酸溶液を加
え、室温で20時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ
−６−メトキシ−２−プロピルスルフィニル−８−（１
−ピロリジニルメチル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを
174mg （収率88％）得た。

【０２６１】（４）５−ヒドロキシ−２−［（４−ヒド
ロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−６−メ
トキシ−８−（１−ピロリジニルメチル）−４Ｈ−クロ
メン−４−オン５−ヒドロキシ−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−
２−プロピルスルフィニル−８−（１−ピロリジニルメ
チル）−４Ｈ−クロメン−４−オン169mg 、４−ヒドロ
キシベンゼンチオ−ル101mg 、炭酸カリウム110mg 、ア
セトン10mlを室温で２時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝30：1 ）で精製し、標記化合物を128m
g （収率70％）得た。

【０２６２】¹H-NMR (CDCl₃) 7.36 (d, 8.8Hz, 2H), 6.
77 (d, 8.8Hz, 2H), 5.78 (s, 1H),4.93 (m, 1H), 3.86
(s, 5H), 2.58 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.29 (d, 6.4
Hz,6H) EIMS 457(M⁺), 388, 345, 331

【０２６３】実験例１クロモン誘導体の神経細胞死抑
制効果本実験は、ピー・ディー・マーチン（Ｐ．Ｄ．Ｍａｒｔ
ｉｎ）らの方法［ジャーナル・オブ・セル・バイオロジ
ィ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇ
ｙ），１０６巻，８２９−８４４，１９８８］に従っ
た。つまり、胎生２１日目のラット胎仔から取り出した
上頸交感神経節（ＳｕｐｅｒｉｏｒＣｅｒｖｉｃａｌ
Ｇａｎｇｌｉｏｎ、ＳＣＧ）の神経細胞をマウス神経
成長因子（ＮＧＦ）を５０ｎｇ／ｍｌの濃度で加えた培
養液で７日間、前培養し、その後２日間の培養期間中、
ＮＧＦ５０ｎｇ／ｍｌが存在していれば神経細胞は生存
しているが、ＮＧＦが存在していなければ全神経細胞は
死滅する。ＮＧＦが存在しない状態で、蛋白合成やＲＮ
Ａ合成を阻害した場合、全ての神経細胞は、生存するの
で、この場合は、細胞死を引き起こす蛋白質が合成され
ていないために神経細胞が生存していると考えることが
できる。一方、ＮＧＦ存在下では、細胞死を引き起こす
蛋白質の合成及びその細胞死効果が抑制されていると考
えられる。

【０２６４】（１）解剖とＳＣＧの採取方法解剖用緩衝液：ハンクス・バランスト・ソルト・ソリュ
ーション［Ｈａｎｋｓ’ ＢａｌａｎｃｅｄＳａｌｔ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）社の１Ｌ用粉末］を１Ｌの１５ｍＭヘペス（ＨＥＰ
ＥＳ、和光）液（ｐＨ７．２）に溶解後、０．２２μｍ
フィルターを通して滅菌したもの（以下「ＨＢＳＳ液」
という）を使った。ラット：スペシィフィック・パソジェン・フリー（ｓｐ
ｅｃｉｆｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｆｒｅｅ，ＳＰＦ）
のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系の確定妊娠１２日目の
ラット（日本ＳＬＣ）を購入し、妊娠２１日目のものを
使った。

【０２６５】方法：妊娠２１日目のラットを約５分間エ
ーテル麻酔した後、解剖台にあお向けに乗せ、左右の頸
動脈を切断して瀉血した。腹部を７０％アルコールで噴
霧消毒後、解剖バサミで皮膚を大きく切開し、露出した
腹膜を腹筋ごと小さく（約２ｃｍ）十字に切開して腹腔
を露出させた。平均して合計約１０匹前後の胎仔が入っ
ている左右の子宮角を、火炎滅菌したピンセットと滅菌
解剖バサミで取り出して、前記ＨＢＳＳ液が入った１０
０ｍｍ径のシャーレ（Ｆａｌｃｏｎ社）に入れた。シャ
ーレ中で子宮膜と胎仔膜を切り、更に各胎盤から切り離
した胎仔を一匹ずつ取り出して、別の新しいＨＢＳＳ液
入りシャーレに胎仔を集めた。胎仔は、胸部から上を切
り取り、その顎部を腹方から注射針で貫通後、ワックス
台の上にあお向けに固定した。滲み出す体液や血液を滅
菌ガーゼで吸い取りながら、胸部から頸部にかけての皮
膚、筋肉、腺を滅菌ピンセットと滅菌解剖バサミで取り
除いていくと、外頸動脈と内頸動脈の分岐付近に乳白色
・根棒形のやや固いＳＣＧがある。胎仔１匹あたり１対
あるこのＳＣＧを、ＨＢＳＳ液を入れた３５ｍｍシャー
レに全胎仔分集めた。

【０２６６】（２）ＳＣＧ神経細胞の採取・幡種・培養
方法細胞培養液：ミニマム・エッセンシャル・メディウム
（ＭｉｎｉｍｕｍＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｕ
ｍ，Ｇｉｂｃｏ社）に牛胎仔血清（Ｆｌｏｗ社）を１０
％加え、更にペニシリンＧカリウム（明治製菓）とスト
レプトマイシン（萬有製薬株式会社）を各々１００ユニ
ット（ｕｎｉｔｓ）／ｍｌと１００μｇ／ｍｌ、ウリジ
ン（Ｕｒｉｄｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ社）とフルオロデオキ
シウリジン（Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ、
Ｓｉｇｍａ社）を各々２０μＭとなるように加えたもの
を使った（以下「培養液（Ａ）」という）。

【０２６７】ＳＣＧ神経細胞：ＳＣＧ神経細胞：につい
て、各ＳＣＧの周囲に付いている余分な結合組織を実体
顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ社）下で滅菌ピンセットにより取り
除き、シャーレの中で新しいＨＢＳＳ液により３回洗っ
た後に、コラゲナーゼ（和光）が１ｍｇ／ｍｌ濃度の入
った１ｍｌのＨＢＳＳ液にＳＣＧｓを入れ、３７℃で３
０分間インキュベーションした。その間、液を２〜３回
撹拌した。その後、バーナーによって先端付近を更に細
くしたパスツールピペットを用いてＳＣＧｓを７０〜８
０回出し入れすることにより、ＳＣＧ神経細胞を解離さ
せた。このＳＣＧ神経細胞浮遊液の細胞濃度を、トリパ
ン青染色によるセルカウント法により知った。

【０２６８】方法：マウス２．５Ｓ神経成長因子（ＮＧ
Ｆ、宝酒造）を５０ｎｇ／ｍｌとなるように前記培養液
（Ａ）に加えた液（以下「培養液（Ｂ）」という）を用
いて、６００μｌにＳＣＧ１／２〜１／３個相当の細
胞が入っている希釈液を作った。この細胞浮遊液を、コ
ラーゲンコーテッド２４穴細胞培養プレート（Ｃｏａｓ
ｔａｒ社、ｃａｔ．Ｎｏ．２５８２０ｃｏｌ１）に１
ウェル当たり６００μｌずつ幡種して、３７℃、５％二
酸化炭素（ＣＯ₂）下で培養を開始した。以後、１日お
きに培養液（Ｂ）を全量交換しながら７日間の前培養を
行った。

【０２６９】（３）サンプル検定方法前培養の７日目に培養液（Ｂ）を捨てた後、ウェルに残
った培養液（Ｂ）中のＮＧＦを中和するのに充分な量の
抗マウスＮＧＦ抗体を培養液（Ａ）に加えた液（以下
「培養液（Ｃ）」という。抗体濃度４．１７μｌ／ｍ
ｌ）に各種クロモン誘導体を溶解したものをウェルに入
れ、更に２日間培養を続けた。クロモン誘導体は、培養
液（Ｃ）における濃度が５０μｇ／ｍｌになるように秤
量し溶解した。クロモン誘導体を含まない培養液（Ｃ）
を入れて培養したものをコントロール群とした。２日間
の培養試験終了後、トリパン青染色によるセルカウント
法によって各ウェル内の生残細胞数と死亡細胞数を顕微
鏡下で数え、死亡細胞数の比率を計算した。

【０２７０】結果を表１に示した。

【０２７１】

【表１】

【０２７２】表１に示す結果から明らかなように、コン
トロール群は、１００％細胞が死亡するのに対し、クロ
モン誘導体添加群は細胞の死亡を抑制した。即ち、本発
明に用いるクロモン誘導体が顕著な神経細胞死抑制効果
を有することが確認された。従って、本発明に用いるク
ロモン誘導体は、アルツハイマー病、ダウン症、血管性
痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等の治療
に利用可能な神経細胞死抑制剤として有用であることが
確認された。

【０２７３】実験例２クロモン誘導体のバイオアベイ
ラビリティ（１）実験動物 Wistar系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会
社，生後８週齢）を約18時間の絶食後使用した。なお、
動物は温度 23 ±2 ℃、湿度 55 ±10％で１週間以上の
予備飼育をし、実験に供した。ラットは固形飼料（MF、
オリエンタル酵母工業（株））を自由に摂取させた。試
験に供する動物の例数は１群３例とした。（２）投与方法各種クロモン誘導体を1% Tween 80 生理食塩液にて懸濁
し、100mg/kg/10ml の投与量で金属ゾンデにより強制経
口投与した。

【０２７４】（３）血漿中２−［（４−ヒドロキシフェ
ニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキ
シ−４Ｈ−クロメン−４−オン濃度の測定各種クロモン誘導体をラットに経口投与した後、経時的
に採血し血漿中２−［（４−ヒドロキシフェニル）チ
オ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ
−クロメン−４−オン濃度を高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)を用いて測定した。

【０２７５】（ｉ）採血及び血漿の調製クロモン誘導体の経口投与の実験では、ラットをエーテ
ル麻酔下にて大腿動脈にヘパリン生理食塩溶液（200U/m
l ）を満たしたカニューレを挿入し、ボールマンケージ
に固定した。麻酔から覚醒後、クロモン誘導体を投与
し、カニューレより投与後5 、15、30、45、60、90、12
0 、180 、240 及び360 分と経時的に約350 μl ずつ採
血を行った。また、２−［（４−ヒドロキシフェニル）
チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−ジメトキシ−４
Ｈ−クロメン−４−オンの経口投与の実験では尾静脈よ
り投与後15、30、60、120 分と経時的に約350 μl ずつ
採血を行った。得られた血液は、3000rpm 、10分間、4
℃にて遠心分離し、血漿を得た。そのうち、50μl を血
漿中濃度測定に使用した。

【０２７６】（ii）検量線の作成２−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプ
ロポキシ−５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−
オンの100 μg/mlメタノール溶液を調製し、この溶液を
メタノールで順次希釈し、10、5 、1 、0.1 、0.05及び
0.01μg/ml又は10、2 、0.4 、0.08及び0.016 μg/mlの
濃度の標準溶液を調製した。ブランク血漿50μl に内標
準物質（ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル 100μg/mlメタ
ノール溶液）150 μl 、更に前記の２−［（４−ヒドロ
キシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−５，６−
ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン標準溶液 50 μ
l を添加後20分間振とうした。その後、3000rpm 、4 ℃
で20分間遠心分離し、上清を別のチューブに移し、凍結
遠心乾燥機にて蒸発乾固した。１％リン酸メタノール 1
00μl にて再溶解（３分間振とう、３分間超音波処理）
して、HPLCに40μl 注入した。

【０２７７】(iii) 試料の前処理ラット血漿50μl に内標準物質（ｐ−ヒドロキシ安息香
酸ブチル 100μg/mlメタノール溶液）150 μl 、更にHP
LC用メタノール 50 μl を添加後20分間振とうした。そ
の後、3000rpm 、４℃で20分間遠心分離し、上清を別の
チューブに移し、凍結遠心乾燥機にて蒸発乾固した。１
％リン酸メタノール 100μl にて再溶解（３分間振と
う、３分間超音波処理）して、HPLCに40μl 注入した。

【０２７８】（iv）HPLC分析条件 −機器− ポンプ LC-10AD（島津製作所） UV検出器 SPD-10A（島津製作所）システムコントローラーSCL-10A （島津製作所）オートインジェクター SIL-10A（島津製作所）カラムオーブン CTO-6A （島津製作所）デガッサーDGU-4A（島津製作所） Sample cooler SAMPLE COOLER（島津製作所）記録計 C-R7A plus （島津製作所） −条件− カラムTSK gel ODS-80TM 4.6×150mm （東ソー株式会
社）ガードカラム使用温度40℃ 移動相組成比55% アセトニトリル流速 1 ml/min UV波長 303nm

【０２７９】（４）薬物動態学的諸係数の算出最高血漿中濃度（Cmax）及び最高血漿中濃度到達時間
（Tmax）は実測値より求めた。また、最終測定点までの
時間−血漿中濃度曲線下面積（AUC0-lim）及び無限大ま
での時間−血漿中濃度曲線下面積（AUC0-inf）は台形法
により算出した。各種クロモン誘導体の投与後 120分ま
での時間−血漿中濃度曲線下面積（AUC0_0-120min）（μ
g・min/ml）を表２に示す。

【０２８０】

【表２】

【０２８１】表２に示す結果から明らかなように、当該
表に示すクロモン誘導体は薬効本体である２−［（４−
ヒドロキシフェニル）チオ］−７−イソプロポキシ−
５，６−ジメトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンのバイ
オアベイラビリティを改善することが確認された。

【０２８２】実験例３クロモン誘導体の神経伝導速度
改善効果糖尿病患者に高率に合併する末梢神経障害の病態診断の
最も有用な手段といわれている神経伝導検査（最新医
学，５０巻，７７１−７８０，１９９５）を各種クロモ
ン誘導体について実施した。（１）糖尿病誘発 Wistar系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会
社，生後８週齢）に、１０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ
４．５）に溶解したストレプトゾトシン（ＳＴＺ）６５
ｍｇ／ｋｇを尾静脈より投与し糖尿病を誘発させた。Ｓ
ＴＺ投与２週間後に血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上をＳ
ＴＺ糖尿病ラットとした。試験に供する動物の例数は１
群８例とした。（２）薬物投与クロモン誘導体は１ｍｇ／ｋｇの濃度で１％ Tween 80
に懸濁し、ＳＴＺ投与２週間後から４週間経口投与し
た。クロモン誘導体を含有しない１％ Tween 80を同様
に投与したものを糖尿病コントロールとした。

【０２８３】（３）神経伝導速度（ＭＮＣＶ）の測定三好と後藤の方法(Electroncephalogaphy and Clinical
Neurophysiology，３５巻，１２５−１３１，１９７
３）に準じラット尾部神経のＭＮＣＶを測定した。ネン
ブタール５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による麻酔後、尾
部神経を被検神経とし、肛門より１ｃｍ末梢の部位を第
１刺激点、更に５ｃｍ末梢の部位を第２刺激点とし、更
に３ｃｍ末梢に記録点を配しＭＮＣＶを測定した。ＭＮ
ＣＶは次の式で求めた。

【０２８４】ＭＮＣＶ(m/sec) ＝Ｄ(mm)／（Ｌ２−Ｌ１(msec)）Ｄ；第１刺激点と第２刺激点の距離Ｌ１；第１刺激点から記録点への伝導時間Ｌ２；第２刺激点から記録点への伝導時間なお、尾部を３７℃パラフィン恒温槽内に保ち、肛門よ
り３〜４ｃｍ末梢に温度センサー（感熱部注射針ＴＨＲ
−ＮＳＴ、芝浦電子）を配し、Animal BranketControll
er （ＡＴＢ−１１００、日本光電）で尾部温度が３７
℃であることを確認した。ＭＮＣＶ測定機器は、ニュー
ロパックＭＥＢ−５３０４（日本光電）を用いた。結果
を表３に示す。

【０２８５】

【表３】

【０２８６】表３に示す結果から明らかなように、クロ
モン誘導体は糖尿病ラットの神経伝導速度を改善するこ
とが確認され、糖尿病患者に合併する末梢神経障害に有
効であることが示された。

【０２８７】実施例１前記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、製造例８で得た化合物20mgが含有されており、成人
１日10〜25錠を数回にわけて服用する。

【０２８８】実施例２前記の処方に従って、及びの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、及びの残量を加えて
混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mg の錠剤を得
た。この錠剤一錠には、製造例４５で得た化合物20mgが
含有されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用
する。

【０２８９】実施例３前記の処方に従って、及びを均一に混合し、常法
によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥・
解砕した後、及びを混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mg の錠剤を得た。この錠剤一錠には、製造例
３７で得た化合物20mgが含有されており、成人１日10〜
25錠を数回にわけて服用する。

【０２９０】実施例４前記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１g には、製造例１２で得た化合物
100mg が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわ
けて服用する。

【０２９１】実施例５前記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒し、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤１g には、製造例５７（４）で
得た化合物100mg が含有されており、成人１日２〜５ｇ
を数回にわけて服用する。

【０２９２】実施例６前記の処方に従って〜を均一に混合し、200mg を２
号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセルに
は、製造例３４で得た化合物20mgが含有されており、成
人１日10〜25カプセルを数回にわけて服用する。

【０２９３】

【発明の効果】本発明の神経細胞死抑制剤は、アルツハ
イマー病、ダウン症、血管性痴呆症、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害等の疾患の治療に有
効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/535 ＡＢＪＡ６１Ｋ 31/535 ＡＢＪ // Ｃ０７Ｄ 311/54 Ｃ０７Ｄ 311/54 405/12 ２０７ 405/12 ２０７２１１２１１ (72)発明者佐藤俊次茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なっ
て、水素原子、水酸基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、Ｃ_2-6
−アルケニルオキシ基、アシルオキシ基又は置換もしく
は非置換のＣ_1-6−アルキル基を表し、Ｘは酸素原子、
イオウ原子、−ＳＯ−、ＳＯ₂−又は−ＮＨ−を表し、
Ｒ⁵は置換又は非置換の、フェニル基、アラルキル基又
は複素環基を表す。）で示されるクロモン誘導体又はそ
の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する神経
細胞死抑制剤。
【請求項２】前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原
子、Ｒ²がイソプロポキシ基、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ
基、Ｒ⁵が４−［（メチルチオ）メトキシ］フェニル
基、Ｘがイオウ原子である請求項１記載の神経細胞死抑
制剤。
【請求項３】前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原
子、Ｒ²がイソプロポキシ基、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ
基、Ｒ⁵が４−［（エトキシカルボニル）オキシ］フェ
ニル基、Ｘがイオウ原子である請求項１記載の神経細胞
死抑制剤。
【請求項４】前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原
子、Ｒ²がイソプロポキシ基、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ
基、Ｒ⁵が４−［（エチルカルバモイル）オキシ］フェ
ニル基、Ｘがイオウ原子である請求項１記載の神経細胞
死抑制剤。
【請求項５】前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原
子、Ｒ²がイソプロポキシ基、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ
基、Ｒ⁵が４−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］フ
ェニル基、Ｘがイオウ原子である請求項１記載の神経細
胞死抑制剤。
【請求項６】前記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原
子、Ｒ²がイソプロポキシ基、Ｒ³及びＲ⁴がメトキシ
基、Ｒ⁵が４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチルカルバモイル］オキシ］フェニル基、Ｘがイオ
ウ原子である請求項１記載の神経細胞死抑制剤。