WO2023037935A1 - 光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法 - Google Patents

光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023037935A1
WO2023037935A1 PCT/JP2022/032638 JP2022032638W WO2023037935A1 WO 2023037935 A1 WO2023037935 A1 WO 2023037935A1 JP 2022032638 W JP2022032638 W JP 2022032638W WO 2023037935 A1 WO2023037935 A1 WO 2023037935A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
photoreaction
propellane
reaction
compound
bcp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2022/032638
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
和宏 綱
孝一 岩▲崎▼
健二 和田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp, Fujifilm Wako Pure Chemical Corp filed Critical Fujifilm Corp
Priority to JP2023546896A priority Critical patent/JP7629106B2/ja
Priority to EP22867257.2A priority patent/EP4403546B1/en
Priority to CN202280057119.5A priority patent/CN117836263A/zh
Publication of WO2023037935A1 publication Critical patent/WO2023037935A1/ja
Priority to US18/434,869 priority patent/US20240190800A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane by photoreaction.
  • Bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) compounds have attracted attention as biologically active compounds.
  • the BCP motif has biofunctionality equivalent to para-substituted phenyl groups, alkynyl groups, tert-butyl groups, etc., but also has high three-dimensionality and high biosafety, so it is expected to be applied to drug delivery. ing.
  • the 1,3-disubstituted BCP is actually being introduced as a building block in the synthesis of drug candidate compounds.
  • a method is known in which propellerane and a 1,2-diketone compound are subjected to a photoreaction to obtain a 1,3-disubstituted BCP.
  • Patent Document 1 describes a method of subjecting [1.1.1]propellane and 2,3-butanedione to a photoreaction.
  • Patent Document 2 describes that [1.1.1]propellane and a glyoxylic acid compound were subjected to a photoreaction to obtain a 1,3-disubstituted BCP.
  • the present invention is capable of promoting the photoreaction in obtaining a 1,3-disubstituted BCP by subjecting [1.1.1]propellane and a 1,2-diketone compound to a photoreaction, thereby achieving the desired 1,3-
  • An object of the present invention is to provide a method for producing 1,3-disubstituted BCP, which can obtain disubstituted BCP with high efficiency.
  • [3] The method for producing a 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane according to [1] or [2], wherein the acyclic ether solvent has 5 or 6 carbon atoms.
  • [4] The method for producing a 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [1] to [3], wherein the 1,2-diketone compound is a diacetyl compound or a glyoxylic acid compound.
  • [5] The method for producing 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane according to any one of [1] to [4], wherein the cyclic ether compound is a tetrahydrofuran compound.
  • the numerical range represented using “ ⁇ ” means a range including the numerical values described before and after " ⁇ " as lower and upper limits.
  • the photoreaction between [1.1.1]propellane and a 1,2-diketone compound can be promoted to produce the desired 1,3-disubstituted BCP. It can be obtained with high efficiency by photoreaction.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of the flow reaction system used in the examples.
  • the method for producing a 1,3-disubstituted BCP of the present invention in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms, [1.1.1]propellane and a 1,2-diketone compound are photoreacted.
  • a cyclic ether compound is allowed to coexist in the reaction solution in this photoreaction, whereby the desired 1,3-disubstituted BCP can be obtained with high efficiency.
  • the cyclic ether functions as an additive to promote the reaction.
  • the non-cyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms used in the production method of the present invention preferably has 5 to 10 carbon atoms, more preferably 5 to 8, even more preferably 5 to 7, and further preferably 5 or 6. preferable.
  • the addition of the cyclic ether can effectively promote the reaction.
  • the acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms is at least one of cyclopentyl methyl ether and methyl tert-butyl ether.
  • the solvent used in the production method of the present invention may contain a solvent other than an acyclic ether having 5 or more carbon atoms (solvent other than "acyclic ether having 5 or more carbon atoms”) (excluding cyclic ether compounds).
  • Solvents other than acyclic ether solvents having 5 or more carbon atoms are not particularly limited, and can be used as appropriate within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • Preferred examples of solvents other than acyclic ether solvents having 5 or more carbon atoms include hydrocarbon solvents, among which aliphatic hydrocarbon solvents (eg, hexane, cyclohexane, pentane, heptane, etc.) are preferred.
  • the ratio by mass is [acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms]/[non-cyclic ether having 5 or more carbon atoms] solvent] is preferably 1/10 or more, more preferably 1/5 or more, still more preferably 1/2 or more, even more preferably 1/1 or more. That is, the proportion of the non-cyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms in the solvent is preferably 50% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, and more preferably 65% by mass or more.
  • [[1.1.1] propellerane] [1.1.1]propellane can generally be obtained by reacting 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane with an organometallic reagent.
  • Alkyllithium, aryllithium, and the like can be widely used as the organometallic compound.
  • the reaction itself of reacting 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane with an organometallic reagent to obtain [1.1.1]propellane is already known, and is described, for example, in Chem. Commun. , 2021, Vol. 57, p. 2871-2874 and the like.
  • a 1,2-diketone compound is easily cleaved between two carbonyl groups by light energy, and photoreacts with [1.1.1]propellane to produce a 1,3-disubstituted BCP.
  • Examples of 1,2-diketone compounds include diacetyl compounds (2,3-butanedione compounds) and glyoxylic acid compounds.
  • the term "- compound” means "a compound having a skeleton".
  • diacetyl compound is meant to include not only diacetyl itself (2,3-butanedione itself), but also forms in which at least part of the hydrogen atoms of diacetyl are substituted.
  • the form in which at least part of the hydrogen atoms of diacetyl are substituted includes forms in which —CH 3 of diacetyl is changed to a structure having an unsaturated bond, such as —CH ⁇ CH 2 and —CN. is.
  • the form in which two or three hydrogen atoms of —CH 3 of diacetyl are substituted with substituents also includes a form in which two or three substituents are linked to each other to form a ring.
  • diacetyl compound Preferred specific examples of the diacetyl compound are shown below.
  • D indicates deuterium.
  • the cyclic ether compound does not act as a solvent, but functions as a reaction accelerator when added in a small amount. That is, in the production method of the present invention, an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms is used as the solvent, and the cyclic ether compound is blended as an additive different from the solvent.
  • the addition of the cyclic ether compound can markedly accelerate the reaction rate of the photoreaction defined in the present invention, and can effectively increase the yield of the desired 1,3-disubstituted BCP.
  • the active species that are cleaved between the two carbonyl groups of the 1,2-diketone compound by light energy are stabilized by the cyclic ether compound, and recombination between the active species is suppressed. is thought to be a factor.
  • the addition of various compounds other than the cyclic ether compound does not promote the reaction. That is, in the photoreaction defined in the present invention, the reaction promoting action of the cyclic ether compound is peculiar to the cyclic ether compound, which is not observed in other compounds.
  • cyclic ether compounds include tetrahydrofuran (THF) compounds (e.g., tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (2-methylTHF), 2,5-dihydrofuran, tetrahydrofuran-d8 (deuterated tetrahydrofuran), 3 -methyltetrahydrofuran, 2-hydroxytetrahydrofuran, 2-chlorotetrahydrofuran, etc.), tetrahydropyran, 4-methyltetrahydropyran, furan, 1,4-dioxane, and the like.
  • THF compounds are preferred, and at least one of THF and 2-methylTHF is more preferred.
  • the content of the cyclic ether compound in the reaction solution is preferably 1 to 50% by mass, more preferably 2 to 40% by mass. More preferably to 35% by mass, more preferably 6 to 30% by mass, more preferably 10 to 25% by mass, even more preferably 12 to 23% by mass, even more preferably 15 to 22% by mass.
  • the photoreaction is a reaction in which [1.1.1]propellane and a 1,2-diketone compound are reacted with light irradiation to produce a 1,3-disubstituted BCP.
  • the reaction scheme is as follows.
  • R represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the photoreaction is carried out in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms by adding a cyclic ether compound as a reaction accelerator as described above.
  • the photoreaction is preferably performed by irradiating light with a wavelength of 300 to 500 nm, more preferably by irradiating light with a wavelength of 320 to 450 nm, and even more preferably by irradiating light with a wavelength of 340 to 430 nm.
  • a light source a light emitting diode (LED) lamp, an ultraviolet (UV) lamp, an incandescent lamp (for example, a tungsten lamp), or the like can be used without particular limitation.
  • This photoreaction may be carried out as a batch reaction or as a flow reaction. From the viewpoint of light absorption efficiency, a flow reaction is preferred.
  • the photoreaction in the flow reaction can be performed using a photoreactor.
  • a photoreactor can be constructed, for example, by wrapping a light-transmitting reactor tube around a light source cooling tube.
  • a light source is disposed within the light source cooling tube and cooled by water or other solvent.
  • the photoreactor is also preferably covered with a reflective material such as aluminum foil to reduce light loss.
  • Tetrafluoroethylene-hexafluoropropylene copolymer (FEP) tube, tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer (PFA) tube, and polytetrafluoroethylene (PTFE) tube are used as materials for the light-transmitting reaction tube. etc., but not limited to these, and various materials can be used within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • [1.1.1]propellane, a 1,2-diketone compound, and a cyclic ether compound are mixed in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms to prepare a solution.
  • the solution may be pumped into the reaction tube and circulated in the reaction tube.
  • a solution of [1.1.1]propellane dissolved in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms and a 1,2-diketone compound in a solvent containing an acyclic ether solvent having 5 or more carbon atoms and a solution in which the is dissolved are circulated in different channels, and these are merged, and a photoreaction can be caused by the photoreactor while the combined liquid is flowing downstream.
  • a cyclic ether compound as a reaction accelerator is added at the latest before the photoreaction.
  • a cyclic ether compound may be included in a [1.1.1]propellane solution, a 1,2-diketone compound solution may be included, or a liquid containing a cyclic ether may be combined before the photoreaction. can be done.
  • a reaction mode has been described above, the present invention is not limited to the above forms unless otherwise specified in the present invention. For example, applying a batchwise reaction is also a preferred embodiment of the present invention.
  • the reaction temperature of the photoreaction can be, for example, ⁇ 50 to 50° C., preferably ⁇ 30 to 30° C., more preferably ⁇ 20 to 20° C. from the viewpoint of improving the yield. , -10 to 10°C.
  • the reaction time of the photoreaction is not particularly limited, and can be appropriately set. For example, it may be 0.001 to 7000 minutes, may be 0.01 to 5000 minutes, or may be 0.1 to 700 minutes.
  • reaction molar ratio between [1.1.1]propellane and the 1,2-diketone compound is appropriately adjusted in consideration of stoichiometry and the like.
  • [[1.1.1] propellerane]/[1,2-diketone compound] can be 1/0.5 to 1/10, preferably 1/1 to 1/5, and 1/1 ⁇ 1/2 is more preferred.
  • the concentrations of [1.1.1]propellane and 1,2-diketone compound in the reaction solution are appropriately set according to the purpose and in consideration of the above reaction molar ratio. be done.
  • the [1.1.1]propellane concentration in the reaction solution can be 0.01 to 3 mol/L, preferably 0.1 to 0.5 mol/L.
  • Yield in the production method of the present invention Yield of 1,3-disubstituted BCP in the reaction of photoreacting [1.1.1]propellane and 1,2-diketone compound to obtain 1,3-disubstituted BCP
  • the ratio that is, [molar amount of 1,3-disubstituted BCP produced]/[molar amount of [1.1.1]propellane as starting material]) is preferably 80% or more, more preferably 85% or more. It is preferably 90% or more, more preferably 92% or more.
  • Such high yields can be achieved by adding cyclic ether compounds as reaction accelerators.
  • the 1,3-disubstituted BCP produced by the photoreaction can also be separated and purified.
  • a general technique can be appropriately applied. For example, column chromatography, recrystallization, reprecipitation, sublimation, etc. can be applied alone or in combination.
  • propellerane > 100 mL of cyclopentyl methyl ether (CPME) and 10 g of 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane were placed in a 500 mL three-necked flask and cooled to ⁇ 78° C. under a nitrogen atmosphere. 42 mL of a solution of n-butyllithium dissolved in n-hexane at a concentration of 1.6M was added thereto, and the mixture was stirred for 10 minutes to react. After that, the temperature was raised to 0° C., and the mixture was further stirred for 30 minutes. [1.1.1]propellane was thus obtained in the solvent.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • 1,1-dibromo-2,2-bis(chloromethyl)cyclopropane were placed in a 500 mL three-necked flask and cooled to ⁇ 78° C. under a nitrogen atmosphere. 42 mL of
  • 1,3-DiacetylBCP was prepared by flow-type reaction.
  • the outline of the flow reaction system used is as shown in FIG.
  • a stainless steel (SUS316) tube 3 with an inner diameter of 1.0 mm and a length of 1.0 m is arranged in a constant temperature bath 2 set at 0 ° C.
  • a PFA tube 4 having a length of 3.0 m was connected.
  • the PFA tube 4 was wrapped around the light source cooling pipe 5 .
  • An LED (100 W) lamp with a wavelength of 385 nm was arranged in the light source cooling pipe 5 as a light source.
  • the temperature of the light source cooling pipe 5 (corresponding to the reaction temperature of the photoreaction) was set at 0.degree.
  • a reaction substrate solution 1 is sent by a syringe pump.
  • This reaction substrate solution was fed into the channel of the flow reaction system at a flow rate of 1.2 mL/min to produce 1,3-diacetylBCP by photoreaction.
  • the reaction time of this photoreaction (circulation time in the PFA tube wound around the light source cooling tube 5) is 5 minutes.
  • the yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of [1.1.1]propellane and 2,3-butanedione was determined by a nuclear magnetic resonance method (internal standard: biphenyl). rate was calculated. The results are shown in the table below.
  • 1,3-diacetylBCP was obtained in the same manner as in Example 1, except that the THF concentration in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 5 ⁇ Preparation of [1.1.1]propellane> in Example 1, except that CPME used in ⁇ Preparation of [1.1.1]propellane> was changed to methyl tert-butyl ether (MTBE). Preparation>, an MTBE/n-hexane solution containing [1.1.1]propellane at a concentration of 0.15 M was obtained.
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • 1,3-diacetylBCP was obtained in the same manner as in Example 5, except that the THF concentration in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 9 1,3-DiacetylBCP was obtained in the same manner as in Example 1, except that 2-methylTHF was used instead of THF. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • 1,3-diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 9, except that the concentration of 2-methylTHF in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 13 In Example 9, instead of the CPME/n-hexane solution containing [1.1.1]propellane at a concentration of 0.15M, [1.1.1]propellane was added at a concentration of 0.15M in the same manner as in Example 5. 1,3-diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 9, except that the MTBE/n-hexane solution containing in was used. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • 1,3-diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 13, except that the concentration of 2-methylTHF in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 17 1 and 3 in the same manner as in Example 1, except that an LED (100 W) lamp with a wavelength of 405 nm was used instead of an LED (100 W) lamp with a wavelength of 385 nm as the light source arranged in the light source cooling tube of the flow reaction system. - gave diacetyl BCP. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 18 1,3-Diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 17, except that the THF concentration in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 19 In Example 17, instead of the CPME/hexane solution containing [1.1.1]propellane at a concentration of 0.15M, it contained [1.1.1]propellane at a concentration of 0.15M as in Example 5. 1,3-Diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 17, except that a MTBE/hexane solution containing 1,3-diacetyl BCP was used. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 20 In Example 19, 1,3-diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 19, except that the THF concentration in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 21 1 and 3 in the same manner as in Example 1, except that an LED (100 W) lamp with a wavelength of 385 nm was replaced with an LED (100 W) lamp with a wavelength of 365 nm as the light source arranged in the light source cooling tube of the flow reaction system. - gave diacetyl BCP. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • 1,3-diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 21, except that the THF concentration in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 23 In Example 21, instead of the CPME/hexane solution containing [1.1.1]propellane at a concentration of 0.15M, it contained [1.1.1]propellane at a concentration of 0.15M as in Example 5. 1,3-diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 21, except that an MTBE/hexane solution containing 1,3-diacetyl BCP was used. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Example 24 1,3-Diacetyl BCP was obtained in the same manner as in Example 23, except that the THF concentration in the reaction substrate solution was changed as shown in the table below. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Comparative Example 11 In Comparative Example 2, the same as Comparative Example 2 except that an LED (100 W) lamp with a wavelength of 405 nm was used instead of an LED (100 W) lamp with a wavelength of 385 nm as the light source arranged in the light source cooling tube of the flow reaction system. to obtain 1,3-diacetyl BCP. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • Comparative Example 12 In Comparative Example 2, the same as Comparative Example 2 except that an LED (100 W) lamp with a wavelength of 365 nm was used instead of an LED (100 W) lamp with a wavelength of 385 nm as the light source arranged in the light source cooling tube of the flow reaction system. to obtain 1,3-diacetyl BCP. [1.1.1] The yield of 1,3-diacetylBCP by the photoreaction of propellane and 2,3-butanedione is shown in the table below.
  • reaction substrate solution (syringe pump) 2 constant temperature bath 3 SUS tube 4 PFA tube 5 light source cooling tube

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応させて１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを得るに当たり、反応液に環状エーテル化合物を共存させることを含む、１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。

Description

光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法
　本発明は、光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法に関する。
　ビシクロ［１．１．１］ペンタン（ＢＣＰ）化合物は、生物学的に活性な化合物として注目されている。ＢＣＰモチーフは、パラ置換フェニル基、アルキニル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などと等価な生体機能性を有しながら、三次元性が高く、生体安全性も高いために、ドラッグデリバリーへの応用が期待されている。ＢＣＰの１，３－二置換体は、ビルディングブロックとして医薬品候補化合物の合成において実際に導入が進んでいる。
　［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応に付してＢＣＰの１，３－二置換体を得る方法が知られている。例えば１，３－ジアセチルＢＣＰの合成方法として、特許文献１には、［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとを光反応に付す方法が記載されている。また、特許文献２には、［１．１．１］プロペランとグリオキシル酸化合物とを光反応に付して、ＢＣＰの１，３－二置換体を得たことが記載されている。
特表２０２０－５３３３３０号公報 特表２０１９－５１００１２号公報
　本発明は、［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応に付して１，３－二置換ＢＣＰを得るに当たり、光反応を促進でき、目的の１，３－二置換ＢＣＰを高効率に得ることができる、１，３－二置換ＢＣＰの製造方法を提供することを課題とする。
　本発明の課題は下記の手段により解決された。
〔１〕
　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応させて１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを得るに当たり、反応液に環状エーテル化合物を共存させることを含む、１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔２〕
　上記非環状エーテル溶媒の炭素数が５～１０である、〔１〕に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔３〕
　上記非環状エーテル溶媒の炭素数が５又は６である、〔１〕又は〔２〕に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔４〕
　上記１，２－ジケトン化合物がジアセチル化合物又はグリオキシル酸化合物である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔５〕
　上記環状エーテル化合物がテトラヒドロフラン化合物である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔６〕
　上記光反応を波長２００～６００ｎｍの光を照射して行う、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
〔７〕
　上記光反応の反応温度を－５０～５０℃とする、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
　本発明ないし明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
　本発明の１，３－二置換ＢＣＰの製造方法によれば、［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物との光反応を促進でき、目的の１，３－二置換ＢＣＰを光反応により高効率に得ることができる。
図１は、実施例で使用したフロー式反応システムの概略図である。
　本発明の１，３－二置換ＢＣＰの製造方法（以下、本発明の製造方法とも称す。）では、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応させる。本発明の製造方法は、この光反応において、反応液に環状エーテル化合物を共存させるものであり、これにより、目的の１，３－二置換ＢＣＰを高効率に得ることができる。この反応系において環状エーテルは、反応を促進するための添加剤として機能するものである。
［炭素数５以上の非環状エーテル溶媒］
　本発明の製造方法に用いる炭素数５以上の非環状エーテル溶媒は、その炭素数が５～１０であることが好ましく、５～８がより好ましく、５～７がさらに好ましく、５又は６がさらに好ましい。
　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を用いることにより、環状エーテルの添加による反応促進作用を効果的に発現させることができる。
　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの少なくとも１種であることがより好ましい。
　本発明の製造方法に用いる溶媒は、炭素数５以上の非環状エーテル以外の溶媒（「炭素数５以上の非環状エーテル」以外の溶媒）（環状エーテル化合物を除く）を含んでもよい。炭素数５以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒は特に制限されず、本発明の効果を損なわない範囲で適宜に用いることができる。炭素数５以上の非環状エーテル溶媒以外の溶媒の好ましい例としては、炭化水素溶媒が挙げられ、なかでも脂肪族炭化水素溶媒（例えばヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタンなど）が好ましい。炭素数５以上の非環状エーテルとそれ以外の溶媒とを含む場合、これらの量比は、質量比で、［炭素数５以上の非環状エーテル溶媒］／［炭素数５以上の非環状エーテル以外の溶媒］が１／１０以上が好ましく、１／５以上がより好ましく、１／２以上がさらに好ましく、１／１以上がさらに好ましい。すなわち、溶媒中に占める炭素数５以上の非環状エーテル溶媒の割合は、５０質量％以上が好ましく、６０質量％以上であることも好ましく、６５質量％以上であることも好ましい。
［［１．１．１］プロペラン］
　［１．１．１］プロペランは、一般的には、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて得ることができる。
　有機金属化合物としては、アルキルリチウム、アリールリチウム等を広く用いることができる。
　１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンと有機金属試薬とを反応させて［１．１．１］プロペランを得る反応それ自体は、すでに公知であり、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０２１年、第５７巻、ｐ．２８７１－２８７４などを参照することができる。
［１，２－ジケトン化合物］
　１，２－ジケトン化合物は、「＊－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－＊」構造を有する化合物である。＊は連結部位を示す。１，２－ジケトン化合物は、光エネルギーにより２つのカルボニル基の間が切断されやすく、［１．１．１］プロペランと光反応して、１，３－二置換ＢＣＰが生成する。
　１，２－ジケトン化合物として、ジアセチル化合物（２，３－ブタンジオン化合物）及びグリオキシル酸化合物などが挙げられる。本発明において「～化合物」という場合、「～骨格を有する化合物」を意味する。例えば「ジアセチル化合物」は、ジアセチルそのもの（２，３－ブタンジオンそのもの）に加え、ジアセチルが有する水素原子の少なくとも一部が置換された形態も包含する意味である。ジアセチルが有する水素原子の少なくとも一部が置換された形態には、ジアセチルの－ＣＨ３が、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＮなどのように、不飽和結合を有する構造に変化した形態を含む意味である。また、ジアセチルの－ＣＨ３の２つ又は３つの水素原子が置換基に置き換わった形態には、２つ又は３つの置換基同士が互いに連結して環を形成した形態も含まれる。
　上記ジアセチル化合物の好ましい具体例を以下に示す。下表中、Ｄは重水素を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記グリオキシル酸化合物の好ましい具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［環状エーテル化合物］
　本発明において環状エーテル化合物は、溶媒として作用するものではなく、少量で添加されて反応促進剤として機能する。すなわち、本発明の製造方法では溶媒として炭素数５以上の非環状エーテル溶媒が用いられており、環状エーテル化合物は溶媒とは異なる添加剤として配合されるものである。環状エーテル化合物の添加により、本発明で規定する光反応の反応速度を格段に促進することができ、目的の１，３－二置換ＢＣＰの収率を効果的に高めることができる。この理由は定かではないが、光エネルギーにより１，２－ジケトン化合物の２つのカルボニル基の間が切断された活性種が環状エーテル化合物により安定化され、活性種同士の再結合が抑制されることが一因と考えられる。後述する実施例に示すように、環状エーテル化合物以外の種々の化合物を添加しても反応促進作用は認められない。すなわち、本発明で規定する光反応において、環状エーテル化合物の反応促進作用は、他の化合物には認められない、環状エーテル化合物に特有のものである。
　環状エーテル化合物の好ましい例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）化合物（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、２，５－ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン－ｄ８（重水素化テトラヒドロフラン）、３－メチルテトラヒドロフラン、２－ヒドロキシテトラヒドロフラン、２－クロロテトラヒドロフランなど）、テトラヒドロピラン、４－メチルテトラヒドロピラン、フラン、１，４－ジオキサン、などが挙げられる。なかでもＴＨＦ化合物が好ましく、ＴＨＦ及び２－メチルＴＨＦの少なくとも１種がより好ましい。
　光反応において、反応液（光反応に付される液。反応基質溶液とも称す。）中の環状エーテル化合物の含有量は、１～５０質量％が好ましく、２～４０質量％がより好ましく、４～３５質量％がさらに好ましく、６～３０質量％がさらに好ましく、１０～２５質量％がさらに好ましく、１２～２３がさらに好ましく、１５～２２質量％がさらに好ましい。
［光反応］
　本発明において光反応は、光照射により、［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを反応させて１，３－二置換ＢＣＰを生成する反応である。この反応スキームは下記の通りである。Ｒは水素原子又は置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　本発明において光反応は、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で、上記の通り反応促進剤として環状エーテル化合物を添加して行われる。
　光反応は、波長３００～５００ｎｍの光を照射して行うことが好ましく、３２０～４５０ｎｍの光を照射して行うことがより好ましく、３４０～４３０ｎｍの光を照射して行うことがさらに好ましい。光源として、発光ダイオード（ＬＥＤ）ランプ、紫外線（ＵＶ）ランプ、白熱ランプ（例えばタングステンランプ）などを、特に制限なく用いることができる。
　この光反応はバッチ式反応で行ってもよく、フロー式反応で行ってもよい。光吸収効率の観点からは、フロー式反応で行うことが好ましい。
　フロー式反応における光反応は、光反応器を用いて行うことができる。光反応器は、例えば、光源冷却管に光透過性の反応管（チューブ）を巻き付けることにより構築することができる。光源冷却管内には光源が配され、水又は他の溶媒によって冷却されている。光反応器は、光損失を抑えるために、アルミニウム箔等の反射材により覆うことも好ましい。光透過性の反応管の材質としては、テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体（ＦＥＰ）チューブ、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）チューブ、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブなどが挙げられるが、これらに限られず、本発明の効果を損なわない範囲で種々の材質のものを用いることができる。
　フロー式反応は、例えば、［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物と環状エーテル化合物とを、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中に共存させた溶液を調製し、この溶液をポンプにより反応管に送り込み、反応管内を流通させる形態とすることができる。
　また、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中に［１．１．１］プロペランを溶解した溶液と、炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中に１，２－ジケトン化合物を溶解した溶液とをそれぞれ異なる流路に流通させて、これらを合流し、合流液が下流へと流通中に光反応器により光反応を生じる形態とすることもできる。この反応において、反応促進剤である環状エーテル化合物は遅くとも光反応の前に添加される。例えば、環状エーテル化合物を［１．１．１］プロペラン溶液中に含ませたり、１，２－ジケトン化合物溶液中に含ませたり、光反応の前に環状エーテルを含む液を合流したりすることができる。
　上記では反応様式について好ましい形態を説明したが、本発明は、本発明で規定すること以外は、上記の形態に限定されるものではない。例えば、バッチ式反応を適用することも、本発明の好ましい一実施形態である。
　続いて、光反応の好ましい反応条件について説明する。
　光反応の反応温度は、例えば、－５０～５０℃とすることができ、収率向上の観点からは、－３０～３０℃とすることが好ましく、－２０～２０℃とすることがより好ましく、－１０～１０℃とすることも好ましい。
　また、光反応の反応時間は特に制限されず、適宜に設定することができる。例えば、０．００１～７０００分間とすることができ、０．０１～５０００分間としてもよく、０．１～７００分間としてもよい。
　上記の反応において、［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物との反応モル比は、化学量論等を考慮して適宜に調整される。例えば、［［１．１．１］プロペラン］／［１，２－ジケトン化合物］を１／０．５～１／１０とすることができ、１／１～１／５が好ましく、１／１～１／２がさらに好ましい。
　反応液（光反応に付される液）の［１．１．１］プロペラン及び１，２－ジケトン化合物の各濃度は、目的に応じて、また上記の反応モル比を考慮して適宜に設定される。例えば、反応液中の［１．１．１］プロペラン濃度は０．０１～３ｍｏｌ／Ｌとすることができ、０．１～０．５ｍｏｌ／Ｌとすることも好ましい。
　本発明の製造方法における収率（［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応させて１，３－二置換ＢＣＰを得る反応における１，３－二置換ＢＣＰの収率、すなわち、［生成した１，３－二置換ＢＣＰのモル量］／［出発原料である［１．１．１］プロペランのモル量］）は、８０％以上が好ましく、８５％以上がより好ましく、９０％以上がさらに好ましく、９２％以上であることも好ましい。このような高収率を、反応促進剤として環状エーテル化合物を添加することにより達成することができる。
　本発明の製造方法では、光反応で生成した１，３－二置換ＢＣＰは、分離し、精製することもできる。この分離ないし精製方法としては、一般的な手法を適宜に適用することができる。例えば、カラムクロマトグラフィ―、再結晶、再沈殿、昇華などを単独で、または組合せて適用することができる。
　本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
［実施例１］
　下記スキームに従って１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
＜［１．１．１］プロペランの調製＞
　５００ｍＬの３つ口フラスコにシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を１００ｍＬ、１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパンを１０ｇ入れ、窒素雰囲気下で－７８℃に冷やした。そこにｎ－ブチルリチウムを１．６Ｍの濃度でｎ－ヘキサンに溶解した溶液を４２ｍＬ加え、１０分攪拌して反応させた。その後０℃に昇温し、更に３０分撹拌した。こうして溶媒中に［１．１．１］プロペランを得た。ここに水を３０ｍＬ添加し、室温（２５℃）に昇温後、分液し有機層を得た。有機層を０℃に冷やし、蒸留装置を接続し、受けフラスコを－７８℃に冷却して蒸留処理をし、受けフラスコに［１．１．１］プロペランを移行させた。こうして、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＣＰＭＥ／ｎ－ヘキサン（３．６／１、質量比）溶液を得た。［１．１．１］プロペランの収率は６２％であった。［１．１．１］プロペランが得られていることは以下のデータから確認された。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ））による化学シフトσ（ｐｐｍ）＝２．０４（６Ｈ，ｓ）
＜１，３－ジアセチルＢＣＰの調製＞
　フロー式反応により１，３－ジアセチルＢＣＰを調製した。使用したフロー式反応システムの概略は図１に示す通りである。このフロー式反応システムは、０℃に設定した恒温槽２内に内径１．０ｍｍ、長さ１．０ｍのステンレス鋼（ＳＵＳ３１６）製チューブ３を配し、その下流に、内径１．６ｍｍ、長さ３．０ｍのＰＦＡチューブ４を接続した。このＰＦＡチューブ４は光源冷却管５に巻き付けた状態とした。光源冷却管５内には光源として、波長３８５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプを配した。また、光源冷却管５の温度（光反応の反応温度に相当）は０℃とした。反応基質溶液１はシリンジポンプにより送液される。
　上記の＜［１．１．１］プロペランの調製＞で得られた、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＣＰＭＥ／ｎ－ヘキサン溶液と、［１．１．１］プロペランに対して２．０モル当量（［１．１．１］プロペランの２倍のモル量）の２，３－ブタンジオンとを混合し、さらにＴＨＦを下表に示す濃度となるように添加し、混合した。この混合液を５℃に冷却し、窒素バブリングを５分行い、反応基質溶液（光反応に付す前の反応液）とした。この反応基質溶液を、流速１．２ｍＬ／ｍｉｎで上記フロー式反応システムの流路内に送液し、光反応により１，３－ジアセチルＢＣＰを生成した。この光反応の反応時間（光源冷却管５に巻き付けたＰＦＡチューブ内の流通時間）は５分間である。得られた反応後の液を用いて、核磁気共鳴法（内部標準：ビフェニル）により、［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を算出した。結果を下表に示す。１，３－ジアセチルＢＣＰ［別名：１，１’－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１，３－ジイル）ビス（エタン－１－オン）］が得られていることは以下のデータから確認された。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ））による化学シフトσ（ｐｐｍ）＝２．１６（６Ｈ，ｓ）、２．１０（６Ｈ，ｓ）．
［実施例２～４］
　実施例１において、反応基質溶液中のＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例５］
　実施例１において、＜［１．１．１］プロペランの調製＞で用いたＣＰＭＥをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に変えたこと以外は、実施例１における＜［１．１．１］プロペランの調製＞と同様にして、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＭＴＢＥ／ｎ－ヘキサン溶液を得た。
　そして、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＣＰＭＥ／ｎ－ヘキサン溶液に代えて上記の［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＭＴＢＥ／ｎ－ヘキサン溶液を用いたこと以外は、実施例１における＜１，３－ジアセチルＢＣＰの調製＞と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例６～８］
　実施例５において、反応基質溶液中のＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例５と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例９］
　実施例１において、ＴＨＦに変えて２－メチルＴＨＦを用いたこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例１０～１２］
　実施例９において、反応基質溶液中の２－メチルＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例９と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例１３］
　実施例９において、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＣＰＭＥ／ｎ－ヘキサン溶液に代えて、実施例５と同様に［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＭＴＢＥ／ｎ－ヘキサン溶液を用いたこと以外は、実施例９と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例１４～１６］
　実施例１３において、反応基質溶液中の２－メチルＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例１３と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例１７］
　フロー式反応システムの光源冷却管内に配する光源として、波長３８５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプに代えて波長４０５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプを配したこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例１８］
　実施例１７において、反応基質溶液中のＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例１７と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例１９］
　実施例１７において、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＣＰＭＥ／ヘキサン溶液に代えて、実施例５と同様に［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＭＴＢＥ／ヘキサン溶液を用いたこと以外は、実施例１７と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例２０］
　実施例１９において、反応基質溶液中のＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例１９と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例２１］
　フロー式反応システムの光源冷却管内に配する光源として、波長３８５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプに代えて波長３６５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプを配したこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例２２］
　実施例２１において、反応基質溶液中のＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例２１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例２３］
　実施例２１において、［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＣＰＭＥ／ヘキサン溶液に代えて、実施例５と同様に［１．１．１］プロペランを０．１５Ｍ濃度で含有するＭＴＢＥ／ヘキサン溶液を用いたこと以外は、実施例２１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［実施例２４］
　実施例２３において、反応基質溶液中のＴＨＦ濃度を下表の通りに変更した以外は、実施例２３と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例１］
　実施例１において、反応基質溶液にＴＨＦを配合しなかったこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例２］
　実施例５において、反応基質溶液にＴＨＦを配合しなかったこと以外は、実施例５と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例３］
　実施例１において、反応基質溶液にＴＨＦに代えてエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）を配合したこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例４］
　比較例３において、反応基質溶液中のエチルアセテート濃度を下表の通りに変更した以外は、比較例３と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例５］
　実施例１において、反応基質溶液にＴＨＦに代えてトルエンを配合したこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例６］
　比較例５において、反応基質溶液中のトルエン濃度を下表の通りに変更した以外は、比較例５と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例７］
　実施例１において、反応基質溶液にＴＨＦに代えてアセトニトリルを配合したこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例８］
　比較例７において、反応基質溶液中のアセトニトリル濃度を下表の通りに変更した以外は、比較例７と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例９］
　実施例１において、反応基質溶液にＴＨＦに代えてアセトンを配合したこと以外は、実施例１と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例１０］
　比較例９において、反応基質溶液中のアセトン濃度を下表の通りに変更した以外は、比較例９と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例１１］
　比較例２において、フロー式反応システムの光源冷却管内に配する光源として、波長３８５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプに代えて波長４０５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプを配したこと以外は、比較例２と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
［比較例１２］
　比較例２において、フロー式反応システムの光源冷却管内に配する光源として、波長３８５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプに代えて波長３６５ｎｍのＬＥＤ（１００Ｗ）ランプを配したこと以外は、比較例２と同様にして１，３－ジアセチルＢＣＰを得た。［１．１．１］プロペランと２，３－ブタンジオンとの光反応による１，３－ジアセチルＢＣＰの収率を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記表に示されるように、反応基質溶液に環状エーテルであるテトラヒドロフラン化合物を配合すると、配合していない場合に比べて収率が劇的に向上することがわかる（比較例１と、実施例１～４及び実施例９～１２との対比、比較例２と実施例５～８及び実施例１３～１６との対比、比較例１１と実施例１９及び２０との対比、比較例１２と実施例２３及び２４との対比）。
　また、反応促進剤として環状エーテル化合物以外の化合物を試した場合、収率の向上作用は認められなかった（比較例３～１０）。この結果から、本発明の光反応において、環状エーテル化合物が反応促進剤として突出した作用を示すことがわかる。
　本発明をその実施態様とともに説明したが、我々は特に指定しない限り我々の発明を説明のどの細部においても限定しようとするものではなく、添付の請求の範囲に示した発明の精神と範囲に反することなく幅広く解釈されるべきであると考える。
　本願は、２０２１年９月１３日に日本国で特許出願された特願２０２１－１４８８４２に基づく優先権を主張するものであり、これはここに参照してその内容を本明細書の記載の一部として取り込む。
　１　反応基質溶液（シリンジポンプ）
　２　恒温槽
　３　ＳＵＳチューブ
　４　ＰＦＡチューブ
　５　光源冷却管

 

Claims (7)

  1. 　炭素数５以上の非環状エーテル溶媒を含む溶媒中で［１．１．１］プロペランと１，２－ジケトン化合物とを光反応させて１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを得るに当たり、反応液に環状エーテル化合物を共存させることを含む、１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  2. 　前記非環状エーテル溶媒の炭素数が５～１０である、請求項１に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  3. 　前記非環状エーテル溶媒の炭素数が５又は６である、請求項１又は２に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  4. 　前記１，２－ジケトン化合物がジアセチル化合物又はグリオキシル酸化合物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  5. 　前記環状エーテル化合物がテトラヒドロフラン化合物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  6. 　前記光反応を波長２００～６００ｎｍの光を照射して行う、請求項１～５のいずれか１項に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
  7. 　前記光反応の反応温度を－５０～５０℃とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法。
PCT/JP2022/032638 2021-09-13 2022-08-30 光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法 Ceased WO2023037935A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023546896A JP7629106B2 (ja) 2021-09-13 2022-08-30 光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法
EP22867257.2A EP4403546B1 (en) 2021-09-13 2022-08-30 Method for producing 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane by photoreaction
CN202280057119.5A CN117836263A (zh) 2021-09-13 2022-08-30 基于光反应的1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷的制造方法
US18/434,869 US20240190800A1 (en) 2021-09-13 2024-02-07 Method for producing 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane by photoreaction

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-148842 2021-09-13
JP2021148842 2021-09-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US18/434,869 Continuation US20240190800A1 (en) 2021-09-13 2024-02-07 Method for producing 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentane by photoreaction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023037935A1 true WO2023037935A1 (ja) 2023-03-16

Family

ID=85506688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/032638 Ceased WO2023037935A1 (ja) 2021-09-13 2022-08-30 光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240190800A1 (ja)
EP (1) EP4403546B1 (ja)
JP (1) JP7629106B2 (ja)
CN (1) CN117836263A (ja)
WO (1) WO2023037935A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007022921A (ja) * 2005-07-12 2007-02-01 Tosoh Finechem Corp メチルリチウム溶液およびその製造方法
CN105294442A (zh) * 2014-06-03 2016-02-03 上海合全药物研发有限公司 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯的制备方法
JP2019510012A (ja) 2016-03-14 2019-04-11 スピロケム アーゲーＳｐｉｒｏｃｈｅｍ Ａｇ 置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを調製する方法
JP2020533330A (ja) 2017-09-11 2020-11-19 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 二環式化合物を作製するための連続フロープロセス
WO2020248126A1 (zh) * 2019-06-11 2020-12-17 吉林凯莱英医药化学有限公司 1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法
JP2021148842A (ja) 2020-03-16 2021-09-27 キヤノン株式会社 トナー

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017115671A1 (ja) * 2015-12-28 2017-07-06 日本ゼオン株式会社 シクロペンチルアルキルエーテル化合物の製造方法
CN110204431A (zh) * 2019-06-11 2019-09-06 吉林凯莱英医药化学有限公司 1,1’-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007022921A (ja) * 2005-07-12 2007-02-01 Tosoh Finechem Corp メチルリチウム溶液およびその製造方法
CN105294442A (zh) * 2014-06-03 2016-02-03 上海合全药物研发有限公司 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸二甲酯的制备方法
JP2019510012A (ja) 2016-03-14 2019-04-11 スピロケム アーゲーＳｐｉｒｏｃｈｅｍ Ａｇ 置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンを調製する方法
JP2020533330A (ja) 2017-09-11 2020-11-19 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 二環式化合物を作製するための連続フロープロセス
WO2020248126A1 (zh) * 2019-06-11 2020-12-17 吉林凯莱英医药化学有限公司 1,1'-二环[1.1.1]戊烷-1,3-二乙基酮类有机物的连续化合成方法
JP2021148842A (ja) 2020-03-16 2021-09-27 キヤノン株式会社 トナー

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. COMMUN., vol. 57, 2021, pages 2871 - 2874
See also references of EP4403546A4

Also Published As

Publication number Publication date
EP4403546A1 (en) 2024-07-24
EP4403546B1 (en) 2026-03-04
CN117836263A (zh) 2024-04-05
EP4403546A4 (en) 2025-01-22
JPWO2023037935A1 (ja) 2023-03-16
JP7629106B2 (ja) 2025-02-12
US20240190800A1 (en) 2024-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2018119010A (ja) エポキシドからアクリレートの生成のためのプロセス
Okamoto Synthetic Reactions Using Low‐valent Titanium Reagents Derived from Ti (OR) 4 or CpTiX3 (X= O‐i‐Pr or Cl) in the Presence of Me3SiCl and Mg
NO20020650L (no) Fremgangsmåte til kondensasjon av aldehyder med ketoner ved flerfasereaksjon
Rosales et al. Ti-catalyzed homolytic opening of ozonides: a sustainable C–C bond-forming reaction
CN111118529A (zh) 一种无隔膜电化学氧化二卤化炔烃合成α,α-二溴酮类化合物的方法
Chatani et al. Conversion of alkyl acetates to (siloxymethylene) alkanes by dicobalt octacarbonyl-catalyzed reaction with a hydrosilane and carbon monoxide
WO2023037935A1 (ja) 光反応による１，３－二置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンの製造方法
Ando et al. Reactions of enolates with vinyl selenoxides and vinyl selenones. One-step synthesis of cyclopropylcarbonyl compounds.
JP2000336152A (ja) 片末端に官能基を有するジシクロペンタジエンの開環重合体及びその製造法
Maury et al. A flexible, stereoselective dimethylzinc-mediated radical-anionic cascade: dramatic influence of additional Lewis acids
Shimizu et al. Aryl vinyl selenoxide as a versatile reagent for transfer of an ethylene unit to enolates. New synthetic method of formation of cyclopropyl ketones
Song et al. Tungsten Promoted Decarboxylative Oxygenation and Ring-Opening via Ligand-to-Metal Charge Transfer
EP0351336B1 (fr) Procédé de préparation d'hydroxybenzaldéhydes par hydrocarbonylation
Kim et al. Visible-light Photoredox Catalyzed Giese Reaction of 1, 3-Dithiane using Silicon as a Radical Precursor
CN112299996B (zh) 一种手性α-氘代酮的合成方法
Cohen I. Experimental studies of gamma-intramolecular hydrogen abstraction in alkylperoxy radicals and decomposition of the resulting 1, 3-hydroperoxyalkyl radicals. II. Dynamic effects in moderately exothermic reactions
JPS597712B2 (ja) γ−ラクトン誘導体の製造法
Salamon-Krokosz et al. Shapiro and Bamford-Stevens reactions--revisited.
CN120271403A (zh) 一种手性苄胺类化合物的合成方法
Zimmerman et al. . sigma.-. pi. Interaction. Cyclopropyl-. pi.-methane rearrangement. Mechanistic and exploratory organic photochemistry
JP6846738B2 (ja) 環状アルキル基を有する有機ケイ素化合物の製造方法
JP5692812B2 (ja) 不斉合成触媒用配位子及びそれを用いたα−アルケニル環状化合物の製造方法
CN119707988A (zh) 一种具有抗病毒活性的多环喹唑啉酮衍生物的合成方法
JP2003183266A (ja) 新規液状エポキシ化合物およびその製造方法
CN120040327A (zh) 一种芳基乙烯的反马氏氢硒化方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22867257

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023546896

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280057119.5

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022867257

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022867257

Country of ref document: EP

Effective date: 20240415

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2022867257

Country of ref document: EP