WO2023045960A1 - 一种吡啶类衍生物及其用途 - Google Patents

一种吡啶类衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023045960A1
WO2023045960A1 PCT/CN2022/120154 CN2022120154W WO2023045960A1 WO 2023045960 A1 WO2023045960 A1 WO 2023045960A1 CN 2022120154 W CN2022120154 W CN 2022120154W WO 2023045960 A1 WO2023045960 A1 WO 2023045960A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
halogen
independently selected
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2022/120154
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈寿军
强晓明
丁兆
熊勇
王海波
刘科
柳明登
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co Ltd
Sichuan Huiyu Seacross Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co Ltd
Sichuan Huiyu Seacross Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co Ltd, Sichuan Huiyu Seacross Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US18/692,386 priority Critical patent/US20250145589A1/en
Priority to CN202280062853.0A priority patent/CN117957219A/zh
Priority to CA3232128A priority patent/CA3232128A1/en
Priority to KR1020247008901A priority patent/KR20240069725A/ko
Priority to JP2024517515A priority patent/JP2024534526A/ja
Priority to EP22872006.6A priority patent/EP4406948A4/en
Priority to MX2024003363A priority patent/MX2024003363A/es
Priority to AU2022349569A priority patent/AU2022349569A1/en
Publication of WO2023045960A1 publication Critical patent/WO2023045960A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention relates to the field of medical technology, in particular to a compound used as a KRAS G12C inhibitor and/or PI3K protein inhibitor and its application.
  • RAS protein is an important class of signaling molecules involved in various processes such as cell proliferation, differentiation, survival and motility.
  • the RAS family consists of KRAS, NRAS and HRAS, etc. They have two states in the cell: an inactive state bound to GDP and an activated state bound to GTP. When RAS is activated, it can activate multiple downstream signaling pathways, including MAPK signaling pathway, PI3K signaling pathway, and Ral-GEFs signaling pathway, which play an important role in promoting cell survival, proliferation and cytokine release.
  • RAS The activation of RAS depends on the phosphorylation of the receptor after the binding of signal molecules by tyrosine kinase receptors, exposing the binding site, and the complex of guanine nucleotide exchange factors (GEF, such as SOS1) and growth factor receptor binding protein (Grb2) Binding to this site, the SH2 domain of Grb2 binds to it to form a RTK/Grb2/SOS complex, and SHP2 can further promote the binding of this complex to RAS, prompting it to release GDP and bind GTP, thereby activating RAS.
  • GEF guanine nucleotide exchange factors
  • Grb2 growth factor receptor binding protein
  • RAS Zika virus
  • the RAS protein consists of 6 ⁇ sheets and 5 ⁇ helices, of which the 166 amino acids at the N-terminal form the G domain, while the C-terminal is the membrane binding region.
  • the G domain (subdivided into G1-G5) is a functional domain that can directly bind to GDP/GTP, G2 (Switch I) binds to GTP, and G3 (Switch II) binds to GDP.
  • KRAS is widely expressed in body tissues, and its mRNA level can be detected in almost all tissues. KRAS plays a role in the cell by participating in the hydrolysis of GTP.
  • GTPase As a GTPase, it functions in catalyzing the conversion of guanine trinucleotide phosphate (GTP) and guanine dinucleotide phosphate (Guanosine diphosphate, GDP). Cell survival, migration and proliferation.
  • KRAS is mainly combined with GDP and is in an inactive state
  • GEF Guanine Nucleotide Exchange Factor
  • SOS1 Guanine Nucleotide Exchange Factor
  • GEF GEFase-activating protein
  • RasGAP GTPase-activating protein
  • KRAS is the main mutation in RAS, KRAS mutations widely occur in cancer patients, including 5-30% of lung cancer patients, 36-40% of colon cancer patients and about 90% of pancreatic cancer patients, in addition to other tumors such as uterus KRAS mutations have also been found in patients with endometrial cancer, skin cancer, and multiple myeloma.
  • mutations at G12 are the main ones, accounting for 83%, followed by G13 at 14%, and Q61, etc.; G12 mutations are mainly G12V, G12D, and G12C. G12C mutations are present in 14% of patients with non-small cell lung cancer, 5% in colon cancer, and 2% in pancreatic ductal adenocarcinoma.
  • the mutation of KRAS can promote its combination with GTP, and it is always in an activated state, continuously activating the growth of cells, thus leading to the occurrence of tumors. All these indicate that KRAS mutation has important value in clinical treatment.
  • KRAS G12C mutation is a relatively common subtype of KRAS gene mutation, which refers to the mutation of glycine 12 to cysteine.
  • KRAS G12C mutation is also the most common in lung cancer. According to the data reported in the literature (Nat Rev Drug Discov 2014; 13:828-851), KRAS G12C mutation accounts for about 10% of all lung cancer patients. For more than 30 years, there has been no breakthrough in finding drugs that specifically target KRAS, so KRAS is generally considered to be an "undruggable target" (Undruggable Target) protein target.
  • KRAS G12C inhibitors have become one of the current hot areas of drug development.
  • the literature (Nature.2013; 503:548-551) reported a class of covalent binding inhibitors targeting the KRAS G12C mutation, but the enzymatic activity of these compounds was not high and showed no activity at the cellular level.
  • Another class of compounds reported in the literature (Science 2016; 351:604-608, Cancer Discov 2016; 6:316-29) exhibited ⁇ M level of cellular anti-proliferation activity at the cellular level, but its metabolic stability is poor and the activity is also very low. Difficult to improve further. Finding drugs that target RAS has been difficult.
  • KRAS a common mutant KRAS G12C protein
  • GTP and RAS Due to the strong binding ability of GTP and RAS, it is difficult to find small molecules that can competitively inhibit their binding; moreover, the surface of RAS protein is very smooth, and the structure lacks structural space for small molecules or drugs to bind.
  • the University of California discovered through protein crystallography that KRAS, a common mutant KRAS G12C protein, forms a new pocket on the surface of the molecule after binding to GDP, and small molecule inhibitors can share with KRAS G12C protein at this site. binding to lock the protein in an inactive state.
  • AraxesPharma has applied for several patents on KRAS G12C inhibitors.
  • WO2016164675 and WO2016168540 have reported that a class of quinazoline derivatives have high enzyme binding activity and exhibit cell anti-proliferation activity at the ⁇ M level. Its structure is stable and has certain selectivity.
  • Amgen WO2018119183
  • AstraZeneca WO2018206539A1 respectively published patents on KRAS G12C inhibitors in 2018, and Amgen’s KRAS G12C inhibitor AMG-510 started a phase I clinical study in July 2018.
  • KRAS G12C inhibitors Throughout the current KRAS G12C inhibitors reported in the literature, they all have an acrylamide fragment, which acts as a Michael addition receptor and a cysteine residue on the KRAS G12C mutein to form a covalent binding complex.
  • a covalent binding inhibitor ARS-1620 targeting the KRAS G12C mutation The compound has good metabolic stability, exhibits nM level of anti-proliferation activity at the cellular level, and can effectively inhibit tumor growth in the pancreatic cancer MIA-Paca2 cell subcutaneous xenograft tumor model.
  • the technical problem mainly solved by the present invention is to provide a kind of pyridine derivatives, which, as a selective inhibitor of KRAS mutation, has the advantages of high activity, good selectivity and low toxicity and side effects, and at the same time, it is aimed at producing resistance to other KRAS inhibitors.
  • the drug-resistant mutation site also has a good inhibitory effect. In addition, it also shows a strong inhibitory effect on PI3K.
  • the present invention provides a compound having the structure shown in formula I"" or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer In the form of its body or its mixture, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • X is selected from NR 1 , S or S(O) 2 ;
  • a 2 is selected from C, CH or N
  • a 3 is selected from CR 8 , CR 9 R 10 or N
  • a 4 is selected from CR 29 , CR 9 R 10 or N;
  • Z 1 is a key or O
  • E1 is NR 11 , CH or CH 2 ;
  • B for The rings of B 1 and B 2 are 5-10 membered azacycloalkyl or 5-10 membered azacycloalkenyl, and the cycloalkyl or cycloalkenyl is monocyclic, spiro or bridged ring, B 1 selected from CR 12 or N, B 2 selected from CR 13 or N, and at least one of B 1 and B 2 is N;
  • B for The ring where B 1 is located is a 4-8 membered azamonocycloalkyl group, B 1 is selected from CR 12 or N, and B 2 is selected from CR 13 R 13' or NR 14 ;
  • B for The rings where B 1 and B 2 are located are 5-10 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic, spiro or bridged rings, B 1 is selected from CR 12 or N, B 2 is selected from CR 13" or N, and B 1. At least one of B 2 is N; the ring of B 3 is 4-10 membered azacycloalkyl and is monocyclic, spiro or bridged ring, and B 3 is selected from CR 12' or N;
  • B 1 is connected to the L terminal
  • L is selected from a bond, NR 15 ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , - S(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , wherein the alkyl , aliphatic heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a ;
  • R 1 , R 11 , R 14 , and R 15 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, and -C(O)R 19 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic Cyclic groups are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic;
  • n 1 and n 5 are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 12 , R 12' , R 13 , R 13' , R 13" , R 7 , R 7' are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group , aryl, heteroaryl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n , wherein, alkyl, ring Alkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n ;
  • Z 1 is a bond, R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 14 and their connected chain segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 6 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered alicyclic group, or R 6 , R 14 and The connected segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 6-10-membered aryl group or a 5-10-membered heteroaryl group, wherein cycloalkenyl, Alicyclic, cycloaliphatic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alky
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C (O)R e R f , -C(O)OR d , wherein alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 23 ;
  • R 23 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C(O)NR e R f , -C(O)OR d ;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR g , -SR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C(O)R h R i , -C(O)OR g , when ring E
  • R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aliphatic heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group are optionally substituted by one or more R25 ;
  • R 25 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C(O)NR h R i , -C(O)OR g ;
  • R is selected from alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl are optionally replaced by one or more R 26 are substituted;
  • Each occurrence of R 26 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, and heteroaryl are optionally replaced by one or more R 28 replaced;
  • R 28 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j ;
  • Each occurrence of R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl, -OR q , - NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q , among them, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl
  • the group is optionally substituted by one or more R 31 ;
  • R 31 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q ;
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h , R i , R j , R k , R m , R n , R o , R p , R q , R r , R s are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, -C(O)R 32 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group is optionally Substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, alkyl substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic group;
  • R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, and aliphatic heterocyclic group, and the Alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic are optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic.
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula I"' or its tautomers, mesoforms, racemates, enantiomers, diastereoisomers In the form of its body or its mixture, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • a 2 is selected from C, CH or N
  • a 3 is selected from CR 8 , CR 9 R 10 or N
  • a 4 is selected from CR 29 , CR 9 R 10 or N;
  • Z 1 is a key or O
  • B for The rings where B 1 and B 2 are located are 5-10 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic, spiro or bridged rings, B 1 is selected from CR 12 or N, B 2 is selected from CR 13 or N, and B 1 , at least one of B2 is N;
  • B for The ring where B 1 is located is a 4-8 membered azamonocycloalkyl group, B 1 is selected from CR 12 or N, and B 2 is selected from CR 13 R 13' or NR 14 ;
  • B for The rings where B 1 and B 2 are located are 5-10 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic, spiro or bridged rings, B 1 is selected from CR 12 or N, B 2 is selected from CR 13" or N, and B 1. At least one of B 2 is N; the ring of B 3 is 4-10 membered azacycloalkyl and is monocyclic, spiro or bridged ring, and B 3 is selected from CR 12' or N;
  • B 1 is connected to the L terminal
  • L is selected from a bond, NR 15 ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , - S(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , wherein the alkyl , aliphatic heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a ;
  • R 1 , R 11 , R 14 , and R 15 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, and -C(O)R 19 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic Cyclic groups are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic;
  • n 1 and n 5 are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 12 , R 12' , R 13 , R 13' , R 13" , R 7 , R 7' are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group , aryl, heteroaryl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n , wherein, alkyl, ring Alkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n ;
  • Z 1 is a bond, R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 14 and their connected chain segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 6 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered alicyclic group, or R 6 , R 14 and The connected segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 6-10-membered aryl group or a 5-10-membered heteroaryl group, wherein cycloalkenyl, Alicyclic, cycloaliphatic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alky
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C (O)R e R f , -C(O)OR d , wherein alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 23 ;
  • R 23 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C(O)NR e R f , -C(O)OR d ;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C (O)R h R i , -C(O)OR g , when ring E
  • R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aliphatic heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group are optionally substituted by one or more R25 ;
  • R 25 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C(O)NR h R i , -C(O)OR g ;
  • R is selected from alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl are optionally replaced by one or more R 26 are substituted;
  • Each occurrence of R 26 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, and heteroaryl are optionally replaced by one or more R 28 replaced;
  • R 28 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j ;
  • Each occurrence of R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl, -OR q , - NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q , among them, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl
  • the group is optionally substituted by one or more R 31 ;
  • R 31 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q ;
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h , R i , R j , R k , R m , R n , R o , R p , R q , R r , R s are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, -C(O)R 32 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group is optionally Substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, aliphatic;
  • R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, and aliphatic heterocyclic group, and the Alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic are optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic.
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula I' or its tautomers, mesoforms, racemates, enantiomers, diastereoisomers or its mixture form, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • a 2 is selected from C or N
  • a 3 is selected from CR 8 , CR 9 R 10 or N;
  • Z 1 is a key or O
  • B for The rings where B 1 and B 2 are located are 5-10 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic, spiro or bridged rings, B 1 is selected from CR 12 or N, B 2 is selected from CR 13 or N, and B 1 , at least one of B2 is N;
  • B for The ring where B 1 is located is a 4-8 membered azamonocycloalkyl group, B 1 is selected from CR 12 or N, and B 2 is selected from CR 13 R 13' or NR 14 ;
  • B for The rings where B 1 and B 2 are located are 5-10 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic, spiro or bridged rings, B 1 is selected from CR 12 or N, B 2 is selected from CR 13" or N, and B 1. At least one of B 2 is N; the ring of B 3 is 4-10 membered azacycloalkyl and is monocyclic, spiro or bridged ring, and B 3 is selected from CR 12' or N;
  • B 1 is connected to the L terminal
  • L is selected from a bond, NR 15 ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , - S(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , wherein the alkyl , aliphatic heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a ;
  • R 1 , R 11 , R 14 , and R 15 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, and -C(O)R 19 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic Cyclic groups are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic;
  • n 1 and n 5 are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 12 , R 12' , R 13 , R 13' , R 13" , R 7 , R 7' are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group , aryl, heteroaryl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n , wherein, alkyl, ring Alkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n ;
  • Z 1 is a bond, R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 14 and their connected chain segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 6 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered alicyclic group, or R 6 , R 14 and The connected segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 6-10-membered aryl group or a 5-10-membered heteroaryl group, wherein cycloalkenyl, Alicyclic, cycloaliphatic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alky
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C (O)R e R f , -C(O)OR d , wherein alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 23 ;
  • R 23 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C(O)NR e R f , -C(O)OR d ;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C (O)R h R i , -C(O)OR g , when ring E
  • R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aliphatic heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group are optionally substituted by one or more R25 ;
  • R 25 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C(O)NR h R i , -C(O)OR g ;
  • R is selected from alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl are optionally replaced by one or more R 26 are substituted;
  • Each occurrence of R 26 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, and heteroaryl are optionally replaced by one or more R 28 replaced;
  • R 28 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j ;
  • R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q , wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally Replaced by one or more R31 ;
  • R 31 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q ;
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h , R i , R j , R k , R m , R n , R o , R p , R q , R r , R s are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, -C(O)R 32 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group is optionally Substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, aliphatic;
  • R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, and aliphatic heterocyclic group, and the Alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic are optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic.
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula I or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereoisomer or Its mixture form, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • a 2 is selected from C or N
  • a 3 is selected from CR 8 , CR 9 R 10 or N;
  • B for The rings where B 1 and B 2 are located are 5-10 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic, spiro or bridged rings, B 1 is selected from CR 12 or N, B 2 is selected from CR 13 or N, and B 1 , at least one of B2 is N;
  • B for The ring where B 1 is located is a 4-8 membered azamonocycloalkyl group, B 1 is selected from CR 12 or N, and B 2 is selected from CR 13 R 13' or NR 14 ;
  • B 1 is connected to the L terminal
  • L is selected from a bond, NR 15 ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O)R 16 , -S( O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , wherein, the alkyl, aliphatic ring, aryl, hetero Aryl is optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR a , -NR b R c , -C(O)R 16 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a ;
  • R 1 , R 11 , R 14 , and R 15 are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, and -C(O)R 19 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic Cyclic groups are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic;
  • n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 12 , R 13 , R 13' , and R 7 are each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n , wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, hetero Aryl is optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C(O)OR n ;
  • R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 14 and their connected segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group, or R 6 , R 13 and its connected chain segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, or R 5 , R 13 and their connected chain segments together form a 4-9 membered alicyclic group, or R 6 , R 14 and their connected chain segments Together they form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group;
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C (O)R e R f , -C(O)OR d , wherein alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 23 ;
  • R 23 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, -OR d , -NR e R f , -C(O)R 22 , -C(O)NR e R f , -C(O)OR d ;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C (O)R h R i , -C(O)OR g , when ring E
  • R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, an aliphatic heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group are optionally substituted by one or more R25 ;
  • R 25 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR g , -NR h R i , -C(O)R 24 , -C(O)NR h R i , -C(O)OR g ;
  • R is selected from alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl, wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, heteroaryl are optionally replaced by one or more R 26 are substituted;
  • Each occurrence of R 26 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, aryl, heteroaryl, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, and heteroaryl are optionally replaced by one or more R 28 replaced;
  • R 28 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O)NR k R m , -C(O)OR j ;
  • R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q , wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally Replaced by one or more R31 ;
  • R 31 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 30 , -C(O)NR r R s , -C(O)OR q ;
  • R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , R h , R i , R j , R k , R m , R n , R o , R p , R q , R r , R s are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, -C(O)R 32 , wherein the alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group is optionally Substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, alkyl, cycloalkyl, aliphatic;
  • R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 are each independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, and aliphatic heterocyclic group, and the Alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic are optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxy, amino, alkyl, cycloalkyl, heteroalicyclic.
  • Z 1 is a bond, which means that the two carbon atoms between R 5 and R 6 are a double bond connection structure:
  • R 7 can be any substitutable position on ring B, and the rest of the similar situations are the same; but here, because the substituents on B 1 and B 2 are individually defined as For R 12 or R 13 , it should be understood that the substitutable position of R 7 does not include B 1 or B 2 .
  • connection key of R 6 is It means that the configuration of R 6 on the alkenyl group is not fixed, it can be a Z configuration or an E configuration, and the rest of the similar situations are the same.
  • R 5 , R 6 and their connected atoms together form a 4-9 membered cycloalkenyl group means that R 5 , R 6 and their joint connected alkenyl segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, that is constitute It is a 4-9 membered cycloalkenyl group, and the rest of the similar cases are the same.
  • R 5 , R 6 and the atoms connected together form a 6-10-membered aryl group or a 5-10-membered heteroaryl group means that R 5 , R 6 and the alkenyl segments they are connected together form a 6-10-membered heteroaryl group.
  • R 5 , R 14 and their connected segments together form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group means that R 5 , R 14 and B 2 (NR 14 ) and carbonyl between them form a 4-9 membered aliphatic heterocyclic group.
  • aliphatic heterocyclic group namely constitute It is a 4-9-membered aliphatic heterocyclic group, and the rest of the similar situations are the same.
  • R 6 , R 13 and their connected segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group means that R 6 , R 13 and B 2 (CR 13 or CR 13 R 13' ), carbonyl, The alkenyl segments together form a 4-9 membered cycloalkenyl group, that is constitute It is a 4-9 membered cycloalkenyl group, and the rest of the similar cases are the same.
  • Ring E express Can be one key or none, when When it is a key, R 11 is nothing at this time, that is, the ring E is when When it is nothing, that is, ring E is Further, when the ring E in is none, the case where R 3 and the carbon atom it connects together form a carbonyl group is that the ring E is
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula I" or its tautomer, mesoform, racemate, enantiomer, diastereoisomer or its mixture form, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula (I"'-1) or formula (I"'-2) or its tautomer, mesomer, racemate forms, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • L is a bond, B 1 is N; or L is NR 15 , B 1 is CR 12 ;
  • B is , B 1 is N, and B 2 is NR 14 .
  • B is The rings of B 1 and B 2 are 6-9 membered azacycloalkyl or 6-9 membered azacycloalkenyl, and the cycloalkyl or cycloalkenyl is monocyclic or spirocyclic; or, B is The ring in which B 1 is located is a 4- to 6-membered azamonocycloalkyl group.
  • B is The rings where B 1 and B 2 are located are 6-9 membered azacycloalkyl groups and are monocyclic or spiro rings; or, B is The ring where B1 is located is a 4-6 membered azamonocycloalkyl group;
  • B is The rings where B 1 and B 2 are located are 5-6 membered azamonocycloalkyl, 6-membered azamonocycloalkenyl or 8-9 membered azaspirocycloalkyl; or, B is The ring where B 1 is located is a 4-membered azamonocycloalkyl group.
  • B is The rings where B 1 and B 2 are located are 6-membered azamonocycloalkyl or 8-9 membered azaspirocycloalkyl; or, B is The ring where B1 is located is a 4-membered azamonocycloalkyl group;
  • R 12 is selected from hydrogen, halogen, C1 ⁇ C6 alkyl, preferably hydrogen, halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, more preferably hydrogen;
  • R 13 is selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, or R 13 and R 6 and their connected segments together form a 4-6 membered cycloalkenyl group, preferably R 13 Together with R6 and the chain segment connected to it, it forms a 5-membered cycloalkenyl group;
  • R 14 is selected from hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, preferably hydrogen, C1 ⁇ C3 alkyl, wherein, the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by one or more of the following substituents : Halogen, cyano group, hydroxyl group, amino group, C1 ⁇ C6 alkyl group, C3 ⁇ C6 cycloalkyl group, 3 ⁇ 6 membered aliphatic heterocyclic group, or R 14 and R 5 and their connected segments together form 4 to 6 membered Aliphatic heterocyclic group, preferably R 14 and R 5 and their connected segments together form a 5-membered aliphatic heterocyclic group;
  • B is The rings of B 1 and B 2 are 6-9 membered azabridged cycloalkyl groups, preferably 7-8 membered azabridged cycloalkyl groups, more preferably 8-membered azabridged cycloalkyl groups;
  • B 1 and B 2 are 5-8 membered azacycloalkyl and monocyclic, spiro or bridged, preferably 5-8 membered azamonocycloalkyl, more preferably 6-7 membered nitrogen Heteromonocycloalkyl;
  • the ring where B3 is located is a 4-8 membered azacycloalkyl and is monocyclic, spiro or bridged, preferably a 4-8 membered azamonocycloalkyl, more preferably 4-8 6-membered azamonocycloalkyl;
  • R 12 , R 12' and R 13" are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, preferably hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, more preferably hydrogen;
  • B 1 , B 2 , and B 3 are all N;
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula II or formula III or its isomers, tautomers, mesoforms, racemates, enantiomers, Diastereoisomers or their mixture forms, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula II or formula III or its isomers, tautomers, mesoforms, racemates, enantiomers, Diastereoisomers or their mixture forms, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • the compound of the present invention has the structure shown in Formula IV or V or its isomers, tautomers, mesoforms, racemates, enantiomers, Diastereoisomers or their mixture forms, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, preferably 0, 1, 2, more preferably 0 or 1.
  • R 1 , R 11 , and R 15 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl and cycloalkyl are any Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered aliphatic heterocyclic group; when ring E When it is a key, R 11 is none;
  • R 1 , R 11 , and R 15 are independently selected from hydrogen, halogen, and C1-C3 alkyl, wherein the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, Cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C3 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl;
  • R 1 and R 15 are independently selected from hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
  • R 11 is selected from hydrogen or methyl, preferably methyl, when ring E in When it is a key, R 11 is none.
  • the compound of the present invention has the structure shown in Formula II' or Formula III' or its isomers, tautomers, mesomers, racemates, enantiomers forms, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula IV' or formula V' or its isomers, tautomers, mesoforms, racemates, enantiomers forms, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • the compounds of the present invention have structures shown in formula VI, VII, VIII or IX or their isomers, tautomers, mesomers, racemates, enantiomers isomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts:
  • n 1 is selected from 0, 1, 2, 3, preferably 0, 1, 2, more preferably 0 or 1.
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclic group, 6-10 membered aromatic radical, 5-10 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O) NR b R c , -C(O)OR a , wherein alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • n 2 is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • n 3 is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • n 4 is selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P( O) R 16 R 17 , wherein the alkyl and heteroaryl groups are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • n 2 is selected from 1, 2, 3;
  • n 3 is selected from 1, 2, 3;
  • n 4 is selected from 1, 2, 3;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, F, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 F , -S(O) 2 CH 3 , -P(O)(CH 3 ) 2 ,
  • R 5 , R 6 and their connected atoms together form Or R 5 , R 14 and their linked segments together Or R 6 , R 13 and their linked segments together
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, F, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 F,
  • R 5 is selected from H
  • R 6 is selected from H, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 F,
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-6 membered aliphatic heterocyclic group, 6-10 membered aromatic radical, 5-10 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O) NR b R c , -C(O)OR a , -OR a , -NR b R c , wherein, alkyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic, aryl, heteroaryl are optionally replaced by one or more R 18 are substituted;
  • R 18 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • Z 1 is a bond, R 5 , R 6 and the atoms connected to them together form a 6-10 membered aryl group, wherein the aryl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino , C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered aliphatic heterocyclic group;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P( O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , -OR a , wherein the alkyl and heteroaryl groups are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P( O) R 16 R 17 , -C(O)OR a , -OR a , wherein the alkyl and heteroaryl groups are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • Z 1 is a bond, R 5 , R 6 and their connected atoms together form a phenyl group, wherein the phenyl group is optionally substituted by 1-2 of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1-C3 alkyl;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -C(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , - C(O)O-C1 ⁇ C3 alkyl, -O-C1 ⁇ C3 alkyl, 1H-1,2,3-triazolyl, oxazolyl, wherein the alkyl, 1H-1,2 , 3-triazolyl and oxazolyl are optionally substituted by 1 to 3 R 18 ;
  • R 18 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • Z 1 is a bond, and R 5 , R 6 and their connected atoms together form a phenyl group substituted by one hydroxyl group;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, F, CN, -CH 2 OCH 3 , -C(CH 3 ) 3 , -CH(OH)CH 3 , C(O)CF 3 , -C( O)CH 2 CH 3 , -C(O)CH 3 , -C(O)NHCH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 F, -S(O) 2 CH 3 , -P(O)(CH 3 ) 2 , -CHCH 3 CH 3 , -CH 2 OCH 3 , CF 3 , -C(O)OCH 3 , -OCH 3 ;
  • R 5 and R 6 are independently selected from H, F, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 F , -S(O) 2 CH 3 , -P(O)(CH 3 ) 2 , -CHCH 3 CH 3 , -CH 2 OCH 3 , CF 3 , -C(O)OCH 3 , -OCH 3 ;
  • Z 1 is a bond, R 5 , R 6 and the atoms connected together form
  • R 5 is selected from H, F, CN, -CH(CH 3 ) 2 , CH(OH)CH 3 , -CH 2 OCH 3 , -OCH 3 , -C(O)CH 3
  • R 6 is selected from H, -C(CH 3 ) 3 , -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -C(O)NHCH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2F , -CH 2 OCH 3 , CF 3 , -C(O)OCH 3 , -P(O)(CH 3 ), -S(O) 2 CH 3 , -C(O)CF 3 , -C(O)CH 2 CH 3 .
  • R 5 is selected from H, F, -CHCH 3 CH 3 , -CH 2 OCH 3 , -OCH 3
  • R 6 is selected from H, -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 F, -CH 2 OCH 3 , CF 3 , -C(O) OCH3 .
  • Z 1 is a bond;
  • R 5 is H;
  • R 6 is selected from H, -C(CH 3 ) 3 , -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -C(O)NHCH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 F, -CH 2 OCH 3 , CF 3 , -C(O)OCH 3 , -P(O)(CH 3 ), -S(O) 2 CH 3 , -C(O)CF 3 ; preferably, R 6 is selected from H and -C(O)CH 3 ;
  • each occurrence of R a , R b , and R c is independently selected from H, C1-C6 alkyl, -C(O)R 13 , wherein the alkyl is optionally Substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1-C6 alkyl;
  • each occurrence of R a , R b , and R c is independently selected from H, C1-C3 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, C1-C3 alkyl;
  • each occurrence of R a , R b , and R c is independently selected from H, C1-C3 alkyl, preferably H, methyl; more preferably methyl.
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR d , -NR e R f , wherein, alkyl, cyclo Alkyl is optionally substituted by one or more R 14 , each occurrence of R 14 is independently selected from halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -OR d , -NR e R f ;
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR d , -NR e R f , wherein, the alkyl is optionally substituted by one or more R 14 , each R 14 When appearing, independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR d , -NR e R f ;
  • R 2 is hydrogen
  • each occurrence of R d , R e , and R f is independently selected from H, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, alkyl substituted or unsubstituted C3 ⁇ C6 heterocycloalkyl;
  • each occurrence of R d , R e , and R f is independently selected from H, C1-C3 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, C1-C3 Alkyl, alkyl-substituted or unsubstituted 5-membered azacycloalkyl.
  • each occurrence of R d , R e , and R f is independently selected from H, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C6 heterocycloalkyl;
  • each occurrence of R d , R e , and R f is independently selected from H, C1-C3 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, C1-C3 Alkyl, 5-membered azacycloalkyl;
  • each occurrence of R d , R e , and R f is independently selected from H, C1-C3 alkyl, and said alkyl is optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, C1-C3 alkane base, R 33 is selected from H, C1-C6 alkyl, preferably C1-C3 alkyl, more preferably methyl.
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered aliphatic heterocyclic group, -OR g , -C( O)OR g , -SR g , -NR h R i , when ring E When it is None, R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, and aliphatic heterocyclic group are optionally substituted by one or more R25 , and each occurrence of R25 When independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR g , -NR h R i ;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered aliphatic heterocyclic group, -OR g , -NR h R i , when ring E of When it is None, R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, and aliphatic heterocyclic group are optionally substituted by one or more R25 , and each occurrence of R25 When independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR g , -NR h R i ;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, -OR g , -C(O)OR g , -SR g , -NR h R i , when ring E When it is none, R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more halogens or -OH;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR g , -NR h R i , when ring E When it is None, R3 and the carbon atom to which it is connected together form a carbonyl group, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more R25 , and each occurrence of R25 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl , -OR g , -NR h R i ;
  • R 3 is selected from hydrogen, F, Cl, Br, methyl, -OR g , -NR h R i , when ring E When none, R 3 and the carbon atom connected to it together form a carbonyl group;
  • R 3 is selected from hydrogen, Cl, methyl, -OR g , when ring E When none, R 3 and the carbon atom connected to it together form a carbonyl group;
  • R 3 is selected from hydrogen, Cl, -OR g ;
  • R 3 is selected from hydrogen, Cl, -CF 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -N(CH3) 2 , -CH 3 , -CH 2 OH, - OCH 2 CF 3 , -OH, -NHCH 3 , -SCH 3 , -OCD 3 , -CN, -C(O)OCH 3 .
  • R 3 is selected from hydrogen, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -N(CH3) 2 , -CH 2 OH, -OCH 2 CF 3 , -SCH 3 , -OCD 3 , -CN, -C (O)OCH 3 ; preferably, R 3 is —OCH 3 .
  • each occurrence of R g , Rh , and R i is independently selected from H, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl;
  • each occurrence of R g , Rh , and R i is independently selected from H, C1-C3 alkyl, cyclopropyl, and cyclopentyl, wherein the alkyl and cyclopropyl are optionally replaced by one or A plurality of the following substituents are substituted: halogen, C1 ⁇ C3 alkyl;
  • each occurrence of R g , Rh , R i is independently selected from H, methyl, cyclopropyl, cyclopentyl, preferably methyl.
  • each occurrence of R g , Rh , R i is independently selected from H, methyl, cyclopropyl, cyclopentyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl , Difluoromethyl, deuterated methyl.
  • each occurrence of R g , Rh , R i is independently selected from H, methyl, cyclopropyl, cyclopentyl, ethyl;
  • each occurrence of R g , Rh , R i is independently selected from H, methyl, cyclopropyl, ethyl.
  • R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -OR q , - NR r R s , wherein alkyl, cycloalkyl are optionally substituted by one or more R 31 ;
  • Each occurrence of R 31 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR q , -NR r R s , -C(O)R 15 , -C(O) NR r R s , -C(O)OR q ; further, R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, and -OR q , wherein, Alkyl, cycloalkyl are optionally substituted by one or more R31 ;
  • R 31 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR q ;
  • R 8 and R 29 are independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, -CN, -OR q , preferably hydrogen, Cl, OH;
  • R 9 and R 10 are hydrogen
  • R 8 , R 9 , R 10 , and R 29 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, -OR q , wherein the alkyl and cycloalkyl are optionally replaced by one or more R 31 replace;
  • R 31 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR q ;
  • R 8 and R 29 are independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, C1-C3 alkyl, -OR q , preferably hydrogen, Cl, OH;
  • R 9 and R 10 are hydrogen; further, R 8 is selected from hydrogen, Cl, -CH 3 ; preferably, R 8 is selected from hydrogen, Cl, preferably hydrogen; R 29 is selected from hydrogen, OH, -CN, F, -CF 3 ; preferably, R 29 is selected from hydrogen, OH, -CN, F; preferably, R 29 is selected from hydrogen, OH, preferably hydrogen.
  • each occurrence of R q , R r , and R s is independently selected from H, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl;
  • each occurrence of R q , R r , and R s is independently selected from H, C1-C3 alkyl, preferably H.
  • R 4 is selected from C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C9 cycloalkyl, 3 ⁇ 6 membered heterocycloalkyl, 6 ⁇ 10 membered aryl, 5 ⁇ 10 membered heteroaryl , wherein, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more R 26 ;
  • Each occurrence of R 26 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR j , -NR k R m , -C(O)R 27 , -C(O) NR k R m , -C(O)OR j , wherein the alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by one or more R 28 ;
  • R 28 is independently selected from halogen, cyano, alkyl, cycloalkyl, -OR j , -NR k R m ;
  • R 4 is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, phenyl, 5 ⁇ 6 membered azaaryl, 5 ⁇ 6 membered thiaaryl, wherein, alkyl, cycloalkyl, Aryl, azaaryl, and thiaaryl are optionally substituted by 1 to 3 R 26 ;
  • R 26 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, -OR j , -NR k R m ;
  • R 4 is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5 ⁇ 6 membered azaaryl, 5 ⁇ 6 membered thiaaryl, wherein, alkyl Base, cycloalkyl, aryl, azaaryl, thiaaryl are optionally substituted by 1 to 3 R 26 ;
  • R 26 is independently selected from halogen, cyano, C1-C3 alkyl, halogenated C1-C3 alkyl, -O(C1-C3 alkyl), -C(O)OH.
  • R 4 is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, pyrrolyl, thiazolyl, wherein, alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl , Thienyl is optionally substituted by 1 to 2 R 26 ;
  • R 26 is independently selected from F, Cl, Br, cyano, unsubstituted or C1-C3 alkyl substituted by 1 to 3 halogens, -OR j , -C(O)OR j , more preferably F, Cl, methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl, -COOH;
  • each occurrence of R 26 is independently selected from F, Cl, Br, cyano, C1-C3 alkyl unsubstituted or substituted by 1-3 halogens, -OR j , more preferably F, Cl, methane methoxy, cyano, trifluoromethyl.
  • R 4 is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thienyl, wherein, alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thienyl are optionally replaced by 1 ⁇ 2 R 26 substitutions; each occurrence of R 26 is independently selected from F, Cl, Br, C1-C3 alkyl, -OR j , preferably F, Cl, methyl, methoxy.
  • R 4 is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolyl, thiazolyl, wherein, alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyrrolyl, thiazolyl are optionally replaced by 1 ⁇ 2 R 26 substitutions;
  • R 26 is independently selected from F, Cl, Br, C1-C3 alkyl, -OR j , preferably F, Cl, methyl, methoxy.
  • R 4 is selected from methyl, cyclohexyl,
  • R 4 is selected from methyl, cyclohexyl, Preferably methyl, cyclohexyl, more preferred
  • R 4 is selected from
  • each occurrence of R 26 is independently selected from halogen, cyano, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -OR j , -NR k R m , wherein, The alkyl and cycloalkyl are optionally substituted by 1 to 3 R 28 ;
  • R 28 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR j , -NR k R m ;
  • each occurrence of R 26 is independently selected from F, Cl, Br, cyano, C1-C3 alkyl unsubstituted or substituted by 1-3 halogens, -OR j , more preferably F, Cl, methyl group, methoxy group, cyano group, trifluoromethyl group;
  • R 4 is selected from
  • R 4 is selected from naphthyl and pyrrolyl, wherein, naphthyl and pyrrolyl are optionally substituted by 1 to 3 R 26 ;
  • R 26 is as defined above;
  • R 4 is selected from the following groups that are unsubstituted or substituted by 1 to 3 R 26 :
  • R 36 is selected from H, C1 ⁇ C6 alkyl, preferably C1 ⁇ C3 alkyl, more preferably methyl;
  • R is selected from
  • each occurrence of R j , R k , and R m is independently selected from H, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl;
  • each occurrence of R j , R k , and R m is independently selected from H, C1-C3 alkyl, preferably C1-C3 alkyl, more preferably methyl.
  • each occurrence of R 7 is independently selected from halogen, cyano, C1-C6 alkyl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , - C(O)NR o R p , -C(O)OR n , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)NR o R p , -C (O)OR n ;
  • each occurrence of R 7 is independently selected from halogen, cyano, C1-C3 alkyl, -OR n , -NR o R, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR n , -NR o R p ;
  • each occurrence of R 7 is independently selected from C1-C3 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more R 21 ;
  • R21 is independently selected from halogen, cyano, C1-C3 alkyl, preferably cyano;
  • R 7 is selected from hydrogen, methyl or -CH 2 CN;
  • each occurrence of R 7' is independently selected from halogen, cyano, C1-C6 alkyl, -OR n , -NR o R p , -C(O)R 20 , -C(O)OR n , wherein the alkyl group is optionally substituted by 1 to 3 R 21s ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, -OR n , -NR o R p ;
  • each occurrence of R 7' is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR n , -NR o R, wherein the alkyl is optionally substituted by 1 to 2 R 21 ;
  • R 21 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR n , -NR o R p ;
  • n 5 is selected from 0, 1, 2, 3, preferably 0, 1, 2, more preferably 0 or 1.
  • each occurrence of R n , R o , and R p is independently selected from H, C1-C6 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl Optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl;
  • each occurrence of R n , R o , and R p is independently selected from H, C1-C3 alkyl.
  • R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 are each independently selected from H, C1-C6 alkyl , the alkyl group is optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, cyano, hydroxyl, amino, C1-C6 alkyl;
  • each occurrence of R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 is independently selected from H, C1-C3 alkyl, and the alkyl is optionally is substituted by one or more of the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, C1-C3 alkyl;
  • each occurrence of R 16 , R 17 , R 19 , R 20 , R 22 , R 24 , R 27 , R 30 , and R 32 is independently selected from C1-C3 alkyl groups, preferably methyl and propyl.
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula II, or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereoisomer or mixture thereof Form, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • B for The rings of B 1 and B 2 are 6-9 membered azacycloalkyl or 6-9 membered azacycloalkenyl, and the cycloalkyl or cycloalkenyl is a monocyclic ring, a spiro ring or a bridged ring;
  • R1 is H
  • R2 is H
  • Ring E express Can be one key or none, when When it is a key, R 11 is nothing at this time, that is, the ring E is when When it is nothing, that is, ring E is
  • R 11 is selected from hydrogen or methyl
  • R 8 is selected from hydrogen, Cl, -CH 3 ; preferably R 8 is hydrogen;
  • R 29 is selected from hydrogen, OH, -CN, F, -CF 3 ; preferably R 29 is hydrogen;
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, -OR g , -C(O)OR g , -SR g , -NR h R i , when ring E When it is none, R3 can also be a carbonyl group formed by the carbon atoms connected to it, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more halogens or -OH;
  • R g , R h , R i are each independently selected from H, methyl, cyclopropyl, cyclopentyl, ethyl; preferably methyl;
  • R is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5 ⁇ 6 membered azaaryl, 5 ⁇ 6 membered thiaaryl, wherein, alkyl, cycloalkyl, Aryl, azaaryl, and thiaaryl are optionally substituted by 1 to 3 R 26 ;
  • R26 is independently selected from halogen, cyano, C1 ⁇ C3 alkyl, halogenated C1 ⁇ C3 alkyl, -O(C1 ⁇ C3 alkyl), -C(O)OH;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , -OR a , wherein the alkyl and heteroaryl groups are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 16 and R 17 are independently selected from C1-C3 alkyl groups
  • R a , R b , and R c are each independently selected from H and C1-C3 alkyl;
  • R 18 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • R 7 is independently selected from C1-C3 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, cyano, and C1-C3 alkyl;
  • n 1 is selected from 0 or 1;
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula VIII, or its tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof Form, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • R1 is H
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C1 ⁇ C6 alkyl, -OR g , -C(O)OR g , -SR g , -NR h R i , wherein the alkyl is optionally replaced by one or more a halogen or -OH substitution;
  • R g , R h , R i are each independently selected from H, methyl, cyclopropyl, cyclopentyl, ethyl; preferably methyl;
  • R is selected from C1 ⁇ C3 alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, pyrrolyl, thiazolyl, wherein, alkyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl , pyrrolyl, thiazolyl are optionally substituted by 1 to 2 R 26 ;
  • R 26 is independently selected from F, Cl, Br, cyano, unsubstituted or C1-C3 alkyl substituted by 1 to 3 halogens, -OR j , -C(O)OR j ;
  • R j is selected from H and C1 ⁇ C3 alkyl
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogen, C1-C3 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, -C(O)R 16 , -S(O) 2 R 16 , -P(O)R 16 R 17 , -C(O)NR b R c , -C(O)OR a , -OR a , wherein the alkyl and heteroaryl groups are optionally substituted by one or more R 18 ;
  • R 16 and R 17 are independently selected from C1-C3 alkyl groups
  • R 18 is independently selected from halogen, C1 ⁇ C3 alkyl, -OR a , -NR b R c ;
  • R a , R b , R c are each independently selected from H and C1-C3 alkyl;
  • R 7 is independently selected from C1-C3 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen, cyano, and C1-C3 alkyl;
  • n 1 is selected from 0 or 1.
  • the compound of the present invention has the structure shown in formula VIII, or its tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof Form, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt:
  • R1 is H
  • R 3 is selected from hydrogen, Cl, -CF 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCF 3 , -OCHF 2 , -N(CH3) 2 , -CH 3 , -CH 2 OH, -OCH 2 CF 3 , -OH, -NHCH 3 , -SCH 3 , -OCD 3 , -CN, -C(O)OCH 3 ;
  • R 4 is selected from methyl, cyclohexyl
  • R 5 is selected from H, F, CN, -CH(CH 3 ) 2 , -CH(OH)CH 3 , -CH 2 OCH 3 , -OCH 3 , -C(O)CH 3 ;
  • R 6 is selected from H, -C(CH 3 ) 3 , -C(O)CH 3 , -C(O)CH 2 CH 2 CH 3 , -C(O)NHCH 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -CH 2 F, CH 2 OCH 3 , CF 3 , -C(O)OCH 3 , -P(O)(CH 3 ), -S(O) 2 CH 3 , -C(O)CF 3 , -C(O)CH 2 CH 3 .
  • R 7 is selected from hydrogen, methyl or -CH 2 CN;
  • n 1 is selected from 0 or 1.
  • the compound structure is selected from one of the following:
  • the present invention also provides the preparation method of above-mentioned compound, it comprises the following steps:
  • S and S' are selected from halogen atoms, boronic acid groups or borate ester groups; the condition is: when S is selected from halogen atoms, S' is selected from boronic acid groups or borate ester groups, and when S' is selected from halogen atoms, S is selected from Boronic acid group or borate ester group.
  • Formula (a), formula (b) compound all can refer to embodiment, and the compound nucleus (such as etc.), according to the method described in the examples and/or using the intermediate raw materials provided by the examples (such as etc.) are prepared.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, the active ingredient of which is selected from the above-mentioned compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers One or more combinations of isomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts.
  • the present invention also provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, Use of the solvate or salt or the above pharmaceutical composition in the preparation of KRAS inhibitors and/or PI3K inhibitors.
  • the above KRAS inhibitors are selected from KRAS G12C inhibitors, KRAS G12V inhibitors, KRAS G12D inhibitors, KRAS G12S inhibitors, preferably KRAS G12C inhibitors; the PI3K inhibitors are PI3K ⁇ inhibitors and/or PI3K ⁇ inhibitors .
  • the present invention also provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, Use of the solvate or salt or the above pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating diseases mediated by KRAS and/or PI3K.
  • the present invention provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates and solvents Compound or salt, or the above pharmaceutical composition, which is used for treating diseases mediated by KRAS and/or PI3K.
  • the present invention provides a method for treating diseases mediated by KRAS and/or PI3K, comprising administering to the individual an effective amount of the above-mentioned compound or its tautomer, mesoform, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, solvates or salts, or the above-mentioned pharmaceutical compositions.
  • the present invention provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrated Use of the compound, solvate or salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for treating a disease mediated by one or more of KRAS G12C, PI3K ⁇ , and PI3K ⁇ .
  • the present invention provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates and solvents Compound or salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition, which is used to treat diseases mediated by one or more of KRAS G12C, PI3K ⁇ , and PI3K ⁇ .
  • a method for treating diseases mediated by one or more of KRAS G12C, PI3K ⁇ , and PI3K ⁇ comprising administering to the individual an effective amount of the above-mentioned compound or its tautomer, mesoform, racemate Rotary body, enantiomer, diastereoisomer or mixture thereof, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the disease is cancer or autoimmune disease.
  • the cancer includes but not limited to non-small cell lung cancer, lung cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, chronic myeloid leukemia, colorectal cancer, brain cancer, liver cancer, kidney cancer, gastric cancer, breast cancer , Triple-negative breast cancer, skin cancer, melanoma, head and neck cancer, bone cancer, cervical cancer, pelvic cancer, vaginal cancer, oral cancer, lymphatic cancer, blood cancer, esophageal cancer, urinary tract cancer, nasal cavity cancer.
  • the present invention also provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, Use of a solvate or a salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for treating a disease resistant to an anticancer agent;
  • the present invention also provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, A solvate or a salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition, which is used for treating diseases resistant to anticancer agents.
  • a method of treating a disease resistant to an anticancer agent comprising administering to said individual an effective amount of said compound or its tautomer, mesoform, racemate, enantiomer body, diastereoisomer or mixture thereof, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt, or the above pharmaceutical composition.
  • the anticancer agent is selected from KRAS G12C inhibitors, KRAS G12V inhibitors, KRAS G12D inhibitors, KRAS G12S inhibitors, preferably KRAS G12C inhibitors;
  • the KRAS G12C inhibitor is selected from AMG-510, MRTX-849, preferably AMG-510.
  • the present invention also provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, Use of the solvate or salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating diseases that cause the overexpression of PI3K protein and/or KRAS G12C protein.
  • the present invention also provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates, Use of the solvate or salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating diseases caused by excessive PI3K protein expression and/or KRAS G12C protein expression.
  • the present invention provides the above compounds or their tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable hydrates and solvents Compound or salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition, which is used for treating diseases caused by excessive PI3K protein expression and/or KRAS G12C protein expression.
  • the present invention provides a method for treating diseases caused by excessive PI3K protein and/or KRAS G12C protein expression, comprising administering to the individual an effective amount of the above-mentioned compound or its tautomer, mesoform, racemate Rotary body, enantiomer, diastereoisomer or mixture thereof, pharmaceutically acceptable hydrate, solvate or salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the salt pharmaceutical composition may contain pharmaceutically acceptable excipients.
  • “Pharmaceutically acceptable” in the present invention refers to any substance that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active ingredient and is non-toxic to the host to which it is administered.
  • the pharmaceutically acceptable adjuvant of the present invention is the general term for all additional materials in the drug except the main drug, and the adjuvant should have the following properties: (1) have no toxic effect on the human body, and have almost no side effects; (2) have stable chemical properties , not easily affected by temperature, pH, storage time, etc.; (3) no incompatibility with the main drug, does not affect the curative effect and quality inspection of the main drug; (4) does not interact with packaging materials.
  • auxiliary materials include but are not limited to fillers (diluents), lubricants (glidants or anti-adhesives), dispersants, wetting agents, adhesives, regulators, solubilizers, antioxidants, bacteriostats , emulsifier, disintegrant, etc.
  • Binders include syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, cellulose and its derivatives (such as microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose, etc.) , gelatin slurry, syrup, starch slurry or polyvinylpyrrolidone, etc.; fillers include lactose, powdered sugar, dextrin, starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, inorganic calcium salts (such as calcium sulfate, calcium phosphate, phosphoric acid Calcium hydrogen, precipitated calcium carbonate, etc.), sorbitol or glycine, etc.; lubricants include micropowder silica gel, magnesium stearate, talcum powder, aluminum hydroxide, boric acid, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, etc.; disintegrants include starch and Its derivatives (such as sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, pre
  • salts refers to a salt of a compound of the present invention with an acid or a base which is suitable for use as a medicine.
  • the above-mentioned acids and bases are Lewis acids and bases in a broad sense.
  • Acids suitable for forming salts include, but are not limited to: inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzenemethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and other organic acids; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the administration method of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative administration methods include (but are not limited to): oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is admixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or with (a) fillers or extenders, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders such as hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) humectants, For example, glycerol; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) slow agents, such as paraffin; (f) Absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostea, or
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shell materials, such as enteric coatings and others well known in the art. They may contain opacifying agents and, in such compositions, the release of the active compound or compounds may be in a certain part of the alimentary canal in a delayed manner.
  • coatings and shell materials such as enteric coatings and others well known in the art. They may contain opacifying agents and, in such compositions, the release of the active compound or compounds may be in a certain part of the alimentary canal in a delayed manner.
  • Examples of usable embedding components are polymeric substances and waxy substances.
  • the active compounds can also be in microencapsulated form, if desired, with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • Liquid dosage forms may contain, in addition to the active compound, inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1, 3-Butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances, etc.
  • inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1, 3-Butanediol
  • compositions can also contain adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.
  • Suspensions in addition to the active compounds, may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for topical administration of a compound of this invention include ointments, powders, patches, sprays and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required, if necessary.
  • the compounds of the invention can likewise be used in injectable preparations.
  • the injection is selected from liquid injection (water injection), sterile powder for injection (powder injection) or tablet for injection (referring to molded tablet or machine-pressed tablet made by aseptic method of medicine, used for immediate use) Dissolved in water for injection, for subcutaneous or intramuscular injection).
  • the powder for injection contains at least excipients in addition to the above compound.
  • the excipients mentioned in the present invention are ingredients intentionally added to the drug, which should not have pharmacological properties in the amount used, but the excipients can facilitate the processing, dissolution or dissolution of the drug, and pass through the target. Delivery to the route of administration may contribute to stability.
  • Optionally substituted by one or more means that it can be substituted by one or more specified substituents, and can also be unsubstituted; "multiple” in “one or more”, if not limited, then The minimum value is 2, and the maximum value is the value of the substitutable position of the substituted group.
  • each substituent is selected independently of the other. Accordingly, each substituent may be the same as or different from another (or other) substituent.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different group.
  • Element means the number of skeleton atoms constituting the ring.
  • the "key” mentioned in the present invention means that there is only one connecting key, and it can also be understood as “none”.
  • alkyl groups mentioned in the optional substituents of R g and R 11 include deuterated alkyl groups.
  • Alkyl refers to an aliphatic hydrocarbon group and refers to a saturated hydrocarbon group.
  • the alkyl moiety may be straight-chain or branched-chain.
  • Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
  • C1 ⁇ Cn used in the present invention includes C1 ⁇ C2, C1 ⁇ C3...C1 ⁇ Cn, n is an integer greater than one; the prefix as the substituent indicates the minimum value and the number of carbon atoms in the substituent Maximum, for example, "C1-C6 alkyl” refers to straight or branched chain alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group containing heteroatoms.
  • Ring refers to any covalently closed structure, including, for example, carbocycles (such as aryl or cycloalkyl), heterocycles (such as heteroaryl or heterocycloalkyl), aromatic groups (such as aryl or heteroaryl ), non-aromatic (such as cycloalkyl or heterocycloalkyl).
  • the "ring” mentioned in the present invention may be a single ring or a polycyclic ring, and may be a parallel ring, a spiro ring or a bridged ring.
  • Cycloalkyl refers to a saturated cyclic hydrocarbon substituent.
  • Cycloalkenyl refers to a cyclic substituent having at least one carbon-carbon double bond in the ring skeleton.
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated ring substituent containing a heteroatom in the ring backbone.
  • Azacycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing a nitrogen atom in the ring skeleton, and the same applies to other similar cases.
  • Azamonocycloalkyl refers to an azacycloalkyl group with a monocyclic structure, and the same applies to other similar cases.
  • Alicyclic group refers to a cyclic substituent without aromaticity, which may be cycloalkyl, cycloalkenyl or aliphatic heterocyclic group.
  • Heteroalicyclic group refers to a substituent group formed by a heterocyclic compound containing at least one heteroatom in the ring skeleton and not possessing aromaticity, and “heterocycloalkyl” is included in “heteroalicyclic group”.
  • Typical heteroalicyclic groups include, but are not limited to:
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic group whose planar ring has a delocalized ⁇ -electron system and contains 4n+2 ⁇ -electrons, where n is an integer; typical aryl groups include but not Limited to phenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl, fluorenyl and indenyl, etc.
  • Heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic group containing heteroatoms and having aromaticity.
  • Typical heteroaryl groups include, but are not limited to:
  • alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alicyclic aliphatic, heterocyclyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc. mentioned in the article can be unsubstituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl , alicyclic aliphatic, heterocyclic, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc., can also be substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alicyclic aliphatic, heterocyclic, heteroaryl Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc.
  • substitution means that the mentioned group can be replaced by one or more additional groups, the additional groups are each and independently selected from the common Substituent groups, such as halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxyl, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylthio, haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc. wait.
  • Alkoxy means -O-alkyl
  • Alkylamino refers to -NH-alkyl or -N-(alkyl) 2 .
  • Alkoxy means -S-alkyl
  • Halogen or "halo" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • a “subject” as used herein includes a human or a non-human animal.
  • exemplary human subjects include human subjects (referred to as patients) or normal subjects with a disease such as a disease described herein.
  • Non-human animals include all vertebrates, such as non-mammals and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals.
  • an "effective amount” as used herein refers to an amount of a compound which, when administered, alleviates to some extent one or more symptoms of the disease being treated. Dosage regimens may be adjusted to provide the optimum desired response.
  • the present invention provides a series of compounds with obvious inhibitory effects on KRAS and PI3K proteins, which provide new solutions for the treatment of diseases such as cancer with KRAS or PI3K as the target of treatment, and can be used to prepare and treat related diseases Drugs with broad application prospects.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on AMG-510 drug-resistant cancer cells, overcomes the problem of drug resistance caused by simple G12C inhibitors, and is expected to prolong the survival period of patients.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS). NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm).
  • the determination of NMR is carried out with AVANCE NEO 400MHz Bruker instrument, the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard is tetramethyl sulfoxide trimethylsilane (TMS). MS was determined with an ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS instrument.
  • Prep-HPLC is a GX-281 Gilson chromatograph, and the separation methods are: (method 1) Sun Fire Prep C18 OBDTM 5 ⁇ m, 30 ⁇ 150mm Column, 0.04% HCl aqueous solution/acetonitrile; (method 2) Xbridge Prep C18 OBDTM 5 ⁇ m, 30 x 150mm Column, 10mM NH 4 HCO 3 aqueous solution/acetonitrile.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased in the market, or can be synthesized according to methods known in the art.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • DIPEA N,N-Diisopropylethylamine
  • BINAP 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide 300mg, 0.790mmol
  • 4-(6-(4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxabor-2-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 698mg, 1.580mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 58mg, 0.080mmol
  • cesium carbonate 7.79mg, 2.390mmol
  • N-(5-bromo-2-chloropyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide (450mg, 1.173mmol), double pinacol borate (298mg, 1.173mmol), Pd (dppf)Cl 2 (172mg, 0.235mmol) and potassium acetate (345mg, 3.519mmol) were dissolved in dioxane (10mL). After the addition was completed, the temperature was raised to 100°C under nitrogen protection and stirred for 4 hours.
  • Methanesulfonyl chloride (2.3g, 20.087mmol) and pyridine (4.8g, 60.261mmol) were dissolved in acetonitrile (40mL), and 5-bromo-2-methoxypyridin-3-amine (3.4g, 16.739mmol) was added After the addition, stir at room temperature for 6 hours. After the reaction was finished, add water (50 mL) to quench the reaction, extract with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2), combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide 500mg, 1.779mmol
  • double pinacol borate 677.93mg, 2.669mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 130.25mg, 0.178mmol
  • potassium acetate 523.13mg, 5.339mmol
  • Methyl 2-amino-4-chlorobenzoate (5.0g, 26.940mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (60mL), and N-bromosuccinimide (4.8 g, 26.940mmol), the addition was completed and stirred overnight at room temperature. After the reaction, add water (80 mL) to quench the reaction, extract with dichloromethane (200 mL ⁇ 2), combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure.
  • N-(5-(7-chloro-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methylsulfonamide (95mg, 0.212mmol ) and acrylic acid (15.3mg, 0.212mmol) were dissolved in dichloromethane (3mL), and N,N-diisopropylethylamine (137mg, 1.060mmol) and HATU (89mg, 0.233mmol) were slowly added at -78°C , the addition was completed, and stirred at -78°C for 0.5 hours.
  • 6-Bromo-4-chloroquinazoline 1.0 g, 4.133 mmol
  • (S)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 827,0 g, 4.133 mmol
  • dimethyl sulfoxide 10 mL
  • N,N-diisopropylethylamine 1.1 g, 8.266 mmol
  • 6-Bromo-4-chloroquinazoline 500mg, 2.06mmol
  • tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.4]octane-2-carboxylate 523mg, 2.46mmol
  • dimethylsulfoxide 10 mL
  • N,N-diisopropylethylamine 799 mg, 6.18 mmol
  • 6-(6-bromoquinazolin-4-yl)-2,6-diazaspiro[3.4]octane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 350mg, 0.835mmol
  • 2,4-difluoro- N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxabor-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide 350mg, 0.835mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 120mg, 0.167mmol
  • cesium carbonate 540mg, 1.67mmol
  • N-(5-(4-(2,6-diazaspiro[3.4]octane-6-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2 ,4-Difluorobenzenesulfonamide trifluoroacetate (100.0mg, 0.154mmol) was added into tetrahydrofuran (2mL), the reaction system was cooled to -70°C, and N,N-diisopropylethylamine (121mg , 0.924mmol), acrylic acid (18mg, 0.154mmol) and T 3 P (170mg, 0.278mmol), the addition was completed, and stirred at -70°C for 0.5 hours.
  • N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl) -2,4-Difluorobenzenesulfonamide trifluoroacetate (100.0mg, 0.153mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -70°C, and N,N-diisopropylethylamine was added in sequence (118mg, 0.918mmol), acrylic acid (12mg, 0.153mmol) and T 3 P (194mg, 0.306mmol) were added, and stirred at -70°C for 0.5 hours.
  • N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-dimethylpiperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl) -2,4-Difluorobenzenesulfonamide trifluoroacetate (100.0mg, 0.157mmol) was added into tetrahydrofuran (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -70°C, and N,N-diisopropylethylamine ( 121mg, 0.942mmol), 3-acetylacrylic acid (18mg, 0.157mmol) and T 3 P (180mg, 0.283mmol) were added, and stirred at -70°C for 1 hour.
  • N-(5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)- 2,4-Difluorobenzenesulfonamide (60.0mg, 0.109mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (70.1mg, 0.543mmol ), acrylic acid (7.8mg, 0.109mmol) and 50% T 3 P ethyl acetate solution (69.4mg, 0.218mmol) were added and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)- 2,4-Difluorobenzenesulfonamide (60.0mg, 0.109 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), cooled to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (70.1mg, 0.543mmol) and 2-Fluoroacrylic acid (9.8 mg, 0.109 mmol) and 50% T 3 P ethyl acetate solution (69.4 mg, 0.218 mmol) were added, and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)- 2,4-Difluorobenzenesulfonamide (60.0mg, 0.109mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), cooled to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (70.1mg, 0.543mmol), 3-Acetyl acrylic acid (12.4 mg, 0.109 mmol) and 50% T 3 P ethyl acetate solution (69.4 mg, 0.218 mmol) were added, and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-2,6-difluorobenzenesulfonamide (650mg, 1.715mmol), double pinacol borate (653.4mg, 2.573mmol ), Pd(dppf)Cl 2 (125.5mg, 0.172mmol) and potassium acetate (504.2mg, 5.145mmol) were dissolved in dioxane (30mL).
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzamide 500mg, 1.458mmol
  • double pinacol borate 555.4mg, 2.187mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 106.7mg, 0.146mmol
  • potassium acetate 428.6mg, 4.374mmol
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)benzenesulfonamide 600.0mg, 1.755mmol
  • double pinacol borate 534.7mg, 1.755mmol
  • Pd (dppf )Cl 2 256.5mg, 0.351mmol
  • potassium acetate 792.1mg, 8.070mmol
  • N-(2-methoxy-5-(4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide (62.0mg, 0.130mmol) was dissolved in di In methyl chloride (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (134.3mg, 1.041mmol), acrylic acid (9.4mg, 0.130mmol) and HATU (74.2mg, 0.195 mmol), the addition was completed, and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)cyclohexanesulfonamide 500mg, 1.437mmol
  • double pinacol borate 437.8mg, 1.724mmol
  • Pd( dppf)Cl 2 210.0mg, 0.287mmol
  • potassium acetate 647.7mg, 6.610mmol
  • N-(2-methoxy-5-(4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)pyridin-3-yl)cyclohexanesulfonamide 60mg, 0.124mmol was dissolved in In tetrahydrofuran (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (96mg, 0.744mmol), acrylic acid (8.9mg, 0.124mmol) and 50% T 3 P ethyl acetate were added successively Ester solution (79.1 mg, 0.248 mmol) was added and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-(2-amino-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonic Amide (40mg, 0.076mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5mL), the reaction system was cooled to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (49mg, 0.379mmol) and acrylic acid (11mg, 0.153mmol) and HATU (35mg, 0.092mmol). After the addition was complete, stir at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-(2-cyano-4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzene Dissolve sulfonamide (30mg, 0.056mmol) in tetrahydrofuran (2mL), cool the reaction system to -78°C, add N,N-diisopropylethylamine (36mg, 0.280mmol) and acrylic acid (4mg, 0.056mmol) in sequence and 50% T 3 P ethyl acetate solution (36mg, 0.112mmol) were added, and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(2-chloro-5-(4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide (50mg, 0.097mmol ) was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (63mg, 0.485mmol), acrylic acid (4mg, 0.097mmol) and 50% T 3 P were added successively Ethyl acetate solution (123mg, 0.194mmol) was added and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(2-chloro-5-(4-(piperazin-1-yl)quinazolin-6-yl)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide (50mg, 0.097mmol ) was dissolved in tetrahydrofuran (2mL), the temperature of the reaction system was lowered to -78°C, and N,N-diisopropylethylamine (63mg, 0.485mmol) and (E)-4-oxopent-2-enoic acid were added successively (11 mg, 0.097 mmol) and 50% T 3 P ethyl acetate solution (123 mg, 0.194 mmol) were added, and stirred at -78°C for 1 hour.
  • N-(5-bromo-2-chloropyridin-3-yl)-5-chlorothiophene-2-sulfonamide 500mg, 1.289mmol
  • 4-(6-(4,4,5,5-tetramethyl yl-1,3,2-dioxabor-2-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 624mg, 1.418mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 189mg, 0.258 mmol
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-5-chlorothiophene-2-sulfonamide 300mg, 0.782mmol
  • 4-(6-(4,4,5,5- Tetramethyl-1,3,2-dioxabor-2-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 370mg, 0.782mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 114mg , 0.156mmol
  • cesium carbonate 750mg, 2.346mmol
  • 6-bromo-4-chloroquinazoline 500mg, 2.053mmol
  • 2,6-diazaspiro[3.4]octane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 436mg, 2.464mmol
  • triethylamine 623mg, 6.159mmol
  • 6-(6-bromoquinazolin-4-yl)-2,6-diazaspiro[3.4]octane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 400mg, 0.954mmol
  • 2,6-difluoro- N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide (447mg , 1.049mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 140mg, 0.191mmol
  • cesium carbonate 932mg, 2.862mmol
  • 6-(6-(5-((2,6-difluorophenyl)sulfonylamino)-6-methoxypyridin-3-yl)quinazolin-4-yl)-2,6-di Azaspiro[3.4]octane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 500mg, 0.783mmol was dissolved in dichloromethane (4mL), and TFA (1.5mL) was slowly added dropwise under ice-cooling. After the addition was complete, it was stirred at room temperature for 1h.
  • Example 42 Referring to the preparation method of Example 42, the compounds in the following examples were prepared with corresponding raw materials.
  • N-(5-bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide 300mg, 0.790mmol
  • 4-(6-(4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxabor-2-yl)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 698mg, 1.580mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 58mg, 0.080mmol
  • cesium carbonate 7.79mg, 2.390mmol
  • Example 59 the compounds in the following examples were prepared from the corresponding starting materials.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种吡啶类衍生物及其用途，该类化合物对KRAS和PI3K蛋白活性具有明显的抑制作用，可作为KRAS和/或PI3K蛋白抑制剂，可用于制备治疗由KRAS、PI3K蛋白介导的癌症等疾病的药物，且所述化合物对于KRAS G12C抑制剂如AMG-510耐药癌细胞具有极强的抑制作用，具有广阔的应用前景。

Description

一种吡啶类衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作KRAS G12C抑制剂和/或PI3K蛋白抑制剂的化合物及其用途。
背景技术
RAS蛋白是一类重要的信号分子，参与细胞增殖、分化、存活和运动等多种过程。RAS家族由KRAS、NRAS与HRAS等组成，它们在细胞内有两种状态：与GDP结合的非激活状态和与GTP结合的激活状态。当RAS被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路，这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。
RAS的激活依赖于酪氨酸激酶受体结合信号分子后受体磷酸化，露出结合位点，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，如SOS1)与生长因子受体结合蛋白(Grb2)复合物结合到该位点上，通过Grb2的SH2结构域与之结合，形成RTK/Grb2/SOS复合物，SHP2可进一步促进此复合物结合到RAS上，促使其释放GDP，结合GTP，从而激活RAS。此外，值得注意的是，RAS在激活之前，需要结合到细胞膜内侧才能发挥其生理作用，其中法尼基转移酶起着关键作用，鞘磷脂合酶-1可能也参与调控RAS的定位。作为突变发生率最高的原癌基因，RAS家族分别有KRAS，NRAS和HRAS组成，而病人中KRAS的突变占84％，HRAS和NRAS突变则分别只有4％和12％。KRAS(Kirsten Rat Sarcoma virus)基因位于12号常染色体，由188-189个氨基酸组成，分子量为21.7kDa。RAS蛋白由6个β折叠和5个α螺旋组成，其中N端的166个氨基酸组成G结构域，而C端则膜结合区。G结构域(分G1-G5)为功能结构域，能直接与GDP/GTP结合，G2(Switch I)与GTP结合，而G3(Switch II)与GDP结合。KRAS在机体组织中广泛表达，其mRNA水平在几乎所有组织内都能检测到。KRAS在细胞中通过参与GTP水解而起作用，作为GTP酶在催化鸟嘌呤三核苷酸磷酸(Guanosine triphosphate,GTP)和鸟嘌呤二核苷酸磷酸(Guanosine diphosphate,GDP)转化中发挥功能，促进细胞生存、迁移和增殖。正常细胞中KRAS与GDP的结合为主，处于无活性状态，而鸟嘌呤核苷酸交换因子(Guanine Nucleotide Exchange Factor,GEF)如SOS1能促使其对GDP的释放而与GTP结合转变为激活状态，而其逆向转变则可通过GTP酶激活蛋白(GTPase-activating protein,GAP)，如RasGAP来实现。KRAS在RAS突变中占主要，KRAS的突变广泛发生在癌症病人之中，包括5-30％肺癌患者、36-40％结肠癌患者及约90％的胰腺癌患者，此外在其它肿瘤如，子宫内膜癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤病人中也发现KRAS的突变。
在KRAS突变中，以G12位的突变为主，占83％，其次是G13占14％，此外还有Q61等；G12位突变中又以G12V，G12D，G12C为主。G12C突变在非小细胞肺癌患者中比例占14％，结肠癌占5％，胰腺导管腺癌2％。KRAS的突变能促进其与GTP的结合，并一直处于激活状态，持续激活细胞的生长，从而导致肿瘤的发生。这些都说明KRAS突变在临床治疗中具有重要价值。G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸突变为半胱氨酸。KRAS G12C突变在肺癌中也最为常见，根据文献(Nat Rev Drug Discov 2014；13:828-851)报道的数据推算，KRAS G12C突变占到所有肺癌患者的10％左右。三十多年来，寻找专一靶向KRAS的药物没有任何突破，所以KRAS被普遍认为是一个“不能成药”(UndruggableTarget)的蛋白祀点。
近年来，KRAS G12C的成药性被发现，KRAS G12C抑制剂成为当前药物研发热点领域之一。文献(Nature.2013；503:548-551)报道了一类靶向KRAS G12C突变的共价结合抑制剂，但是这类化合物酶活性不高，在细胞水平没有表现出活性。文献(Science 2016；351:604-608,Cancer Discov 2016；6:316-29)报道的另一类化合物在细胞 水平表现出了μM级别的细胞抗増殖活性，但是其代谢稳定性差，活性也很难进行进一步提高。寻找靶向RAS的药物非常困难。由于GTP与RAS的结合能力非常强，很难找到能够竞争性抑制它们结合的小分子；而且RAS蛋白的表面非常平滑，结构上缺乏让小分子或药物结合的结构空间。2013年，加州大学通过蛋白晶体学研究发现KRAS—个常见的突变KRAS G12C蛋白，在与GDP结合后会在分子表面形成了一个新口袋，小分子抑制剂在这个位点可与KRAS G12C蛋白共价结合从而将蛋白锁定在失活状态。近年来，AraxesPharma公司申请了数篇针对KRAS G12C抑制剂的专利，例如WO2016164675和WO2016168540就报道了一类喹唑啉衍生物具有较高的酶结合活性，且表现出μM级别的细胞抗増殖活性，其结构稳定，并有一定的选择性。Amgen(WO2018119183)与AstraZeneca(WO2018206539A1)公司在2018年分别有关于KRAS G12C抑制剂的专利公开，且Amgen的KRASG12C抑制剂AMG-510在2018年7月份启动了一期临床研究。
纵观目前文献报道的KRAS G12C抑制剂，它们都有一个丙烯酰胺的片段，其作为迈克尔加成受体和KRAS G12C突变蛋白上的半胱氨酸残基作用形成共价结合复合物。2018年，LiuYi等人在Cell(Matthew，R.Janes,Yi Liu，etal.,Cell,2018，172,578-589.)上公开报道了靶向KRAS G12C突变的共价结合抑制剂ARS-1620，该化合物具有很好的代谢稳定性，在细胞水平表现出了nM级别的细胞抗増殖活性，且在胰腺癌MIA-Paca2细胞皮下异种移植肿瘤模型上能有效的抑制肿瘤生长。
目前进展较快的在研KRAS G12C抑制剂主要包括Araxes公司的ARS-1620、Amgen公司的AMG-510和Mirati公司的MRTX-849(WO2020216190A1)。其中，AMG-510进展最快并于2021年获批上市，其在2018年就开始I期临床试验，是最早进入临床试验的KRAS G12C抑制剂。
然而，KRAS抑制剂的耐药性是癌症治疗的一大难题。安进最新的临床试验结果也表明接受KRAS G12C抑制剂AMG-510治疗的有些患者在缓解后疾病继续出现进展。Piro Lito等发现，对构象特异性KRAS G12C抑制的快速非均匀适应。由于KRAS G12C在活性和非活性构象之间循环，并且抑制剂仅与后者结合，因此研究人员通过研究单细胞分辨率下的治疗效果来测试了同基因细胞群体是否以非均匀的方式反应。研究人员发现，在治疗后不久，一些癌细胞被变为静止状态，并具有较低的KRAS活性，而另一些则绕过这种作用以恢复增殖而产生耐药(XIE,J.Y.；et al，Nature 2020，577，421-425)。Adachi等最新研究表明上皮间质转化(EMT)才是AMG510固有和获得性耐药的原因(Adachi，Y.,et al Clin Cancer Res 2020,Sep 8.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2077.Online ahead of print.)。虽然在AMG-510耐药机理方面还有其他研究发表但目前对AMG-510等KRAS抑制剂的耐药问题目前临床上仍没有较好的切实可行的解决办法。因此，开发能够克服耐药问题的新治疗剂具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种吡啶类衍生物，其作为KRAS突变的选择性抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点，同时，针对对其他KRAS抑制剂产生耐药性的突变位点，也具有较好的抑制作用，此外，对PI3K也显示出强效的抑制作用。
为解决上述技术问题，本发明提供一种化合物，具有式I””所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000001
其中：
T选自S(O) 2、C＝O、CH 2或NHS(O) 2；
X选自NR 1、S或S(O) 2；
A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C、CH或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N，A 4选自CR 29、CR 9R 10或N；
Z 1为键或O；
E1为NR 11、CH或CH 2；
B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000002
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基或5～10元氮杂环烯基，所述环烷基或环烯基为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000003
B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000004
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3所在的环为4～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 3选自CR 12’或N；
B 1与L端连接；
L选自键、NR 15；
Y选自C＝O、S(O) 2；
R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a；
R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
n 1、n 5分别独立选自0、1、2、3、4；
R 12、R 12’、R 13、R 13’、R 13”、R 7、R 7’每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，其中，环烯基、脂杂环基、脂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)R eR f、-C(O)OR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代；
R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)NR eR f、-C(O)OR d；
R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-SR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)R hR i、-C(O)OR g，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000005
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代；
R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)NR hR i、-C(O)OR g；
R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代；
R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j；
R 8、R 9、R 10、R 29每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代；
当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000006
为一键时，R 11为无；
R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、烷基取代或未取代的脂杂环基；
R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式I”’所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000007
其中：
T选自S(O) 2、C＝O、CH 2或NHS(O) 2；
A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C、CH或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N，A 4选自CR 29、CR 9R 10或N；
Z 1为键或O；
B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000008
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000009
B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000010
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3所在的环为4～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 3选自CR 12’或N；
B 1与L端连接；
L选自键、NR 15；
R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a；
R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
n 1、n 5分别独立选自0、1、2、3、4；
R 12、R 12’、R 13、R 13’、R 13”、R 7、R 7’每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，其中，环烯基、脂杂环基、脂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)R eR f、-C(O)OR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代；
R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)NR eR f、-C(O)OR d；
R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)R hR i、-C(O)OR g，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000011
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代；
R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)NR hR i、-C(O)OR g；
R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代；
R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j；
R 8、R 9、R 10、R 29每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代；
当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000012
为一键时，R 11为无；
R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式I’所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000013
其中：
T选自S(O) 2、C＝O、CH 2或NHS(O) 2；
A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N；
Z 1为键或O；
B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000014
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000015
B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000016
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3所在的环为4～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 3选自CR 12’或N；
B 1与L端连接；
L选自键、NR 15；
R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a；
R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
n 1、n 5分别独立选自0、1、2、3、4；
R 12、R 12’、R 13、R 13’、R 13”、R 7、R 7’每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、 芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，其中，环烯基、脂杂环基、脂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)R eR f、-C(O)OR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代；
R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)NR eR f、-C(O)OR d；
R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)R hR i、-C(O)OR g，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000017
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代；
R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)NR hR i、-C(O)OR g；
R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代；
R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j；
R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代；
当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000018
为一键时，R 11为无；
R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000019
其中：
T选自S(O) 2或C＝O；
A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N；
B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000020
B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000021
B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
B 1与L端连接；
L选自键、NR 15；
R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a；
R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000022
为一键时，R 11为无；
n 1选自0、1、2、3、4；
R 12、R 13、R 13’、R 7每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
或R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基；
R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)R eR f、-C(O)OR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代；
R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)NR eR f、- C(O)OR d；
R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)R hR i、-C(O)OR g，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000023
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代；
R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)NR hR i、-C(O)OR g；
R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代；
R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j；
R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代；
R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
Z 1为键，即表示R 5和R 6之间的两个碳原子为双键连接结构：
Figure PCTCN2022120154-appb-000024
“R 12每次出现时独立选自”，是指当R 12的数量大于1时，不同的R 12可以选自相同或不同的基团。例如，R 12的数量为2时，一个R 12可以选自烷基，另一个R 12可以选自卤素；或者，两个R 12可以均选自烷基；其余类似情况同理。
Figure PCTCN2022120154-appb-000025
中R 7的连接位点不固定，应当理解为R 7可以是在环B上任意可取代位点，其余类似情况同理；但此处由于B 1、B 2上的取代基单独限定了为R 12或R 13，则应当理解为R 7的可取代位点不包括B 1或B 2。
R 6的连接键为
Figure PCTCN2022120154-appb-000026
表示烯基上R 6的构型不固定，可以是Z式构型，也可以是E式构型，其余类似情况同理。
“R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基”是指，R 5、R 6及其共同连接的烯基段共同组成4～9元环烯基，即
Figure PCTCN2022120154-appb-000027
构成
Figure PCTCN2022120154-appb-000028
为4～9元环烯基，其余类似情况同理。
“R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基”是指，R 5、R 6及其共同连接的烯基段共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，即
Figure PCTCN2022120154-appb-000029
构成
Figure PCTCN2022120154-appb-000030
为6～10元芳基或5～10元杂芳基，其余类似情况同理。
“R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基”是指，R 5、R 14及其之间的B 2(NR 14)、羰基共同组成4～9 元脂杂环基，即
Figure PCTCN2022120154-appb-000031
构成
Figure PCTCN2022120154-appb-000032
为4～9元脂杂环基，其余类似情况同理。
“R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基”是指，R 6、R 13及其之间的B 2(CR 13或CR 13R 13’)、羰基、烯基段共同组成4～9元环烯基，即
Figure PCTCN2022120154-appb-000033
构成
Figure PCTCN2022120154-appb-000034
为4～9元环烯基，其余类似情况同理。
环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000035
表示
Figure PCTCN2022120154-appb-000036
可以为一键或无，当
Figure PCTCN2022120154-appb-000037
为一键时，此时R 11为无，即环E为
Figure PCTCN2022120154-appb-000038
当
Figure PCTCN2022120154-appb-000039
为无时，即环E为
Figure PCTCN2022120154-appb-000040
进一步地，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000041
为无，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基的情况即为环E为
Figure PCTCN2022120154-appb-000042
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式I”所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000043
其中：T选自S(O) 2或C＝O。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物中
Figure PCTCN2022120154-appb-000044
选自如下基团：
Figure PCTCN2022120154-appb-000045
在本发明的一些具体实施方式中，
Figure PCTCN2022120154-appb-000046
选自如下基团
Figure PCTCN2022120154-appb-000047
Figure PCTCN2022120154-appb-000048
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物中
Figure PCTCN2022120154-appb-000049
选自如下基团：
Figure PCTCN2022120154-appb-000050
Figure PCTCN2022120154-appb-000051
优选
Figure PCTCN2022120154-appb-000052
更优选
Figure PCTCN2022120154-appb-000053
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式(I”’-1)或式(I”’-2)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000054
Figure PCTCN2022120154-appb-000055
其中：T选自S(O) 2或C＝O。
在本发明的一些具体实施方式中，L为键，B 1为N；或L为NR 15，B 1为CR 12；
进一步地，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000056
时，B 1为N，B 2为NR 14。
在本发明的一些具体实施方式中，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000057
B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂环烷基或6～9元氮杂环烯基，所述环烷基或环烯基为单环或螺环；或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000058
B 1所在的环为4～6元氮杂单环烷基。
在本发明的一些具体实施方式中，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000059
B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂环烷基且为单环或螺环；或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000060
B 1所在的环为4～6元氮杂单环烷基；
在本发明的一些具体实施方式中，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000061
B 1、B 2所在的环为5～6元氮杂单环烷基、6元氮杂单环烯基或8～9元氮杂螺环烷基；或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000062
B 1所在的环为4元氮杂单环烷基。
进一步地，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000063
B 1、B 2所在的环为6元氮杂单环烷基或8～9元氮杂螺环烷基；或，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000064
B 1所在的环为4元氮杂单环烷基；
进一步地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000065
选自如下基团：
Figure PCTCN2022120154-appb-000066
在本发明的一些具体实施方式中，
Figure PCTCN2022120154-appb-000067
选自如下基团：
Figure PCTCN2022120154-appb-000068
R 12选自氢、卤素、C1～C6烷基，优选氢、卤素、C1～C3烷基，更优选氢；
R 13选自氢、卤素、C1～C6烷基，优选氢、卤素、C1～C3烷基，或R 13与R 6及其相连的链段共同组成4～6元环烯基，优选R 13与R 6及其相连的链段共同组成5元环烯基；
R 14选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，优选氢、C1～C3烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基，或R 14与R 5及其相连的链段共同组成4～6元脂杂环基，优选R 14与R 5及其相连的链段共同组成5元脂杂环基；
进一步地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000069
选自
Figure PCTCN2022120154-appb-000070
优选
Figure PCTCN2022120154-appb-000071
更优选 地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000072
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000073
在本发明的一些具体实施方式中，B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000074
B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂桥环烷基，优选为7～8元氮杂桥环烷基，更优选为8元氮杂桥环烷基；
或B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000075
B 1、B 2所在的环为5～8元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，优选为5～8元氮杂单环烷基，更优选为6～7元氮杂单环烷基；B 3所在的环为4～8元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，优选为4～8元氮杂单环烷基，更优选为4～6元氮杂单环烷基；
进一步地，R 12、R 12’、R 13”分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基，优选氢、卤素、C1～C3烷基，更优选氢；
进一步地，B 1、B 2、B 3均为N；
进一步地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000076
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000077
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000078
进一步地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000079
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000080
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000081
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式II或式III所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000082
式II中：
Figure PCTCN2022120154-appb-000083
不为
Figure PCTCN2022120154-appb-000084
不为
Figure PCTCN2022120154-appb-000085
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式II或式III所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000086
Figure PCTCN2022120154-appb-000087
式II中：当
Figure PCTCN2022120154-appb-000088
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000089
时，
Figure PCTCN2022120154-appb-000090
优选为
Figure PCTCN2022120154-appb-000091
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式IV或式V所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000092
在本发明的一些具体实施方式中，n 1选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1。
在本发明的一些具体实施方式中，R 1、R 11、R 15分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中， 所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基；当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000093
为一键时，R 11为无；
进一步地，R 1、R 11、R 15分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
更进一步地，R 1、R 15分别独立选自氢或甲基，优选氢；
R 11选自氢或甲基，优选甲基，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000094
为一键时，R 11为无。
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式II’或式III’所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000095
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式IV’或式V’所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000096
在本发明的一些具体实施方式中，本发明化合物具有式VI、VII、VIII或IX所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000097
Figure PCTCN2022120154-appb-000098
其中，n 1选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1。
在本发明的一些具体实施方式中，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR a、-NR bR c；
或R 5、R 6及其相连的原子共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000099
n 2选自0、1、2、3、4；
或R 5、R 14及其相连的链段共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000100
n 3选自0、1、2、3、4；
或R 6、R 13及其相连的链段共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000101
n 4选自0、1、2、3、4；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
或R 5、R 6及其相连的原子共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000102
n 2选自1、2、3；
或R 5、R 14及其相连的链段共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000103
n 3选自1、2、3；
或R 6、R 13及其相连的链段共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000104
n 4选自1、2、3；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022120154-appb-000105
或R 5、R 6及其相连的原子共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000106
或R 5、R 14及其相连的链段共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000107
或R 6、R 13及其相连的链段共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000108
进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2F、
Figure PCTCN2022120154-appb-000109
进一步地，R 5选自H、F，R 6选自H、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2F、
Figure PCTCN2022120154-appb-000110
进一步地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000111
的构型为
Figure PCTCN2022120154-appb-000112
在本发明的一些具体实施方式中，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a、-NR bR c，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR a、-NR bR c；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基，其中，芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成苯基，其中，苯基任选地被1～2个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)O-C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、1H-1,2,3-三氮唑基、恶唑基，其中，所述烷基、1H-1,2,3-三氮唑基、恶唑基任选地被1～3个R 18取代；
R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成被1个羟基取代的苯基；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、CN、-CH 2OCH 3、-C(CH 3) 3、-CH(OH)CH 3、C(O)CF 3、-C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022120154-appb-000113
-CHCH 3CH 3、-CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2022120154-appb-000114
-C(O)OCH 3、-OCH 3；
进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、
Figure PCTCN2022120154-appb-000115
-CHCH 3CH 3、-CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2022120154-appb-000116
-C(O)OCH 3、-OCH 3；
或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成
Figure PCTCN2022120154-appb-000117
进一步地，R 5选自H、F、CN、-CH(CH 3) 2、CH(OH)CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-C(O)CH 3，R 6选自H、-C(CH 3) 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、
Figure PCTCN2022120154-appb-000118
-CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2022120154-appb-000119
-C(O)OCH 3、-P(O)(CH 3)、-S(O) 2CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2CH 3。
进一步地，R 5选自H、F、-CHCH 3CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3，R 6选自H、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2F、
Figure PCTCN2022120154-appb-000120
-CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2022120154-appb-000121
-C(O)OCH 3。
在部分实施方案中，Z 1为键；R 5为H；R 6选自H、-C(CH 3) 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、
Figure PCTCN2022120154-appb-000122
-CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2022120154-appb-000123
-C(O)OCH 3、-P(O)(CH 3)、-S(O) 2CH 3、-C(O)CF 3；优选地，R 6选自H和-C(O)CH 3；
进一步优选地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000124
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000125
在本发明的一些具体实施方式中，R a、R b、R c每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R 13，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R a、R b、R c每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
更进一步地，R a、R b、R c每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H、甲基；更优选甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，R 2选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR d、-NR eR f，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 14取代，R 14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR d、-NR eR f；
进一步地，R 2选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR d、-NR eR f，其中，烷基任选地被一个或多个R 14取代，R 14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR d、-NR eR f；
进一步地，R 2为氢。
在本发明的一些具体实施方式中，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、烷基取代或未取代的C3～C6杂环烷基；
进一步地，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基、烷基取代或未取代的5元氮杂环烷基。
在本发明的一些具体实施方式中，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6杂环烷基；
进一步地，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基、5元氮杂环烷基；
更进一步地，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基、
Figure PCTCN2022120154-appb-000126
R 33选自H、C1～C6烷基，优选C1～C3烷基，更优选甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000127
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R 25取代，所述R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR g、-NR hR i；
进一步地，R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-OR g、-NR hR i，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000128
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R 25取代，所述R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR g、-NR hR i；
进一步地，R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000129
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基任选地被一个或多个卤素或-OH取代；
进一步地，R 3选自氢、卤素、C1～C3烷基、-OR g、-NR hR i，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000130
为无时，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基任选地被一个或多个R 25取代，R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR g、-NR hR i；
进一步地，R 3选自氢、F、Cl、Br、甲基、-OR g、-NR hR i，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000131
为无时，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基；
进一步地，R 3选自氢、Cl、甲基、-OR g，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000132
为无时，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基；
进一步地，R 3选自氢、Cl、-OR g；
进一步地，R 3选自氢、Cl、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-N(CH3) 2、-CH 3、-CH 2OH、-OCH 2CF 3、-OH、-NHCH 3、-SCH 3、-OCD 3、-CN、-C(O)OCH 3。
进一步地，R 3选自氢、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-N(CH3) 2、-CH 2OH、-OCH 2CF 3、-SCH 3、-OCD 3、-CN、-C(O)OCH 3；优选地，R 3为-OCH 3。
在本发明的一些具体实施方式中，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、环丙基、环戊基，其中，所述烷基、环丙基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
更进一步地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基，优选甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、氘代甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基；
优选地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、乙基。
在本发明的一些具体实施方式中，R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR q、-NR rR s，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 31取代；
R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 15、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；进一步地，R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR q，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 31取代；
R 31每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR q；
进一步地，R 8、R 29分别独立选自氢、F、Cl、Br、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、-CN、-OR q，优选氢、Cl、OH；
R 9、R 10为氢；
进一步地，R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、-OR q，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 31取代；
R 31每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR q；
进一步地，R 8、R 29分别独立选自氢、F、Cl、Br、C1～C3烷基、-OR q，优选氢、Cl、OH；
R 9、R 10为氢；进一步地，R 8选自氢、Cl、-CH 3；优选地，R 8选自氢、Cl，优选氢；R 29选自氢、OH、-CN、F、-CF 3；优选地，R 29选自氢、OH、-CN、F；优选地，R 29选自氢、OH，优选氢。
在本发明的一些具体实施方式中，R q、R r、R s每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R q、R r、R s每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H。
在本发明的一些具体实施方式中，R 4选自C1～C6烷基、C3～C9环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个R 28取代；
R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、-OR j、-NR kR m；
进一步地，R 4选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、苯基、5～6元氮杂芳基、5～6元硫杂芳基，其中，烷基、环烷基、芳基、氮杂芳基、硫杂芳基任选地被1～3个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-OR j、-NR kR m；
在部分实施方案中，R 4选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、苯基、萘基、5～6元氮杂芳基、5～6元硫杂芳基，其中，烷基、环烷基、芳基、氮杂芳基、硫杂芳基任选地被1～3个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、-O(C1～C3烷基)、-C(O)OH。在部分实施方案中，R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基，其中，烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基任选地被1～2个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、氰基、非取代或被1～3个卤素取代的C1～C3烷基、-OR j、-C(O)OR j，更优选为F、Cl、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、-COOH；
优选地，R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、氰基、非取代或被1～3个卤素取代的C1～C3烷基、-OR j，更优选为F、Cl、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。
在部分实施方案中，R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基，其中，烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基任选地被1～2个R 26取代；R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、C1～C3烷基、-OR j，优选F、Cl、甲基、甲氧基。
在部分实施方案中，R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡咯基、噻唑基，其中，烷基、环己基、苯基、吡咯基、噻唑基任选地被1～2个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、C1～C3烷基、-OR j，优选F、Cl、甲基、甲氧基。
在本发明的一些具体实施方式中，R 4选自甲基、环己基、
Figure PCTCN2022120154-appb-000133
Figure PCTCN2022120154-appb-000134
进一步地，R 4选自甲基、环己基、
Figure PCTCN2022120154-appb-000135
Figure PCTCN2022120154-appb-000136
优选甲基、环己基、
Figure PCTCN2022120154-appb-000137
Figure PCTCN2022120154-appb-000138
更优选
Figure PCTCN2022120154-appb-000139
在本发明的一些具体实施方式中，R 4选自
Figure PCTCN2022120154-appb-000140
Figure PCTCN2022120154-appb-000141
在本发明的一些具体实施方式中，R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-OR j、-NR kR m，其中，所述烷基、环烷基任选地被1～3个R 28取代；
R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR j、-NR kR m；
进一步地，R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、氰基、非取代或被1～3个卤素取代的C1～C3烷基、-OR j，更优选为F、Cl、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基；
进一步地，R 4选自
Figure PCTCN2022120154-appb-000142
在本发明的一些具体实施方式中，R 4选自萘基、吡咯基，其中，萘基、吡咯基任选地被1～3个R 26取代；R 26如前述所定义；
进一步地，所述R 4选自非取代或被1～3个R 26取代的如下基团：
Figure PCTCN2022120154-appb-000143
R 36选自H、C1～C6烷基，优选C1～C3烷基，更优选甲基；
进一步地，所述R 4选自
Figure PCTCN2022120154-appb-000144
在本发明的一些具体实施方式中，R j、R k、R m每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R j、R k、R m每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选C1～C3烷基，更优选甲基。
在本发明的一些具体实施方式中，R 7每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
进一步地，R 7每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR，其中，烷基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR p；
进一步地，R 7每次出现时分别独立选自C1～C3烷基，其中，烷基任选地被一个或多个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基，优选氰基；
进一步地，R 7选自氢、甲基或-CH 2CN；
进一步地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000145
选自
Figure PCTCN2022120154-appb-000146
优选地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000147
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000148
在本发明的一些具体实施方式中，R 7’每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)OR n，其中，烷基任选地被1～3个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p；
进一步地，R 7’每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR，其中，烷基任选地被1～2个R 21取代；
R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR p；
进一步地，n 5选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1。
在本发明的一些具体实施方式中，R n、R o、R p每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R n、R o、R p每次出现时独立选自H、C1～C3烷基。
在本发明的一些具体实施方式中，R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时独立选自H、 C1～C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
进一步地，R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基；
进一步地，R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时独立选自C1～C3烷基，优选甲基、丙基。
在部分实施方案中，本发明的化合物具有式II所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000149
其中，
Figure PCTCN2022120154-appb-000150
为
Figure PCTCN2022120154-appb-000151
B为
Figure PCTCN2022120154-appb-000152
B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂环烷基或6～9元氮杂环烯基,所述环烷基或环烯基为单环或螺环或桥环；
R 1为H；
R 2为H；
环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000153
表示
Figure PCTCN2022120154-appb-000154
可以为一键或无，当
Figure PCTCN2022120154-appb-000155
为一键时，此时R 11为无，即环E为
Figure PCTCN2022120154-appb-000156
当
Figure PCTCN2022120154-appb-000157
为无时，即环E为
Figure PCTCN2022120154-appb-000158
当R 11存在时，R 11选自氢或甲基；
R 8选自氢、Cl、-CH 3；优选R 8为氢；
R 29选自氢、OH、-CN、F、-CF 3；优选R 29为氢；
R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，当环E中的
Figure PCTCN2022120154-appb-000159
为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基任选地被一个或多个卤素或-OH取代；
R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基；优选为甲基；
R 4选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、苯基、萘基、5～6元氮杂芳基、5～6元硫杂芳基，其中，烷基、环烷基、芳基、氮杂芳基、硫杂芳基任选地被1～3个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、-O(C1～C3烷基)、-C(O)OH；
R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 16、R 17独立选自C1～C3烷基；
R a、R b、R c每次出现时独立选自H和C1～C3烷基；
R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
R 7每次出现时分别独立选自C1～C3烷基，其中，烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1～C3烷基的取代基取代；
n 1选自0或1；
优选地，
Figure PCTCN2022120154-appb-000160
选自如下基团：
Figure PCTCN2022120154-appb-000161
在部分实施方案中，本发明的化合物具有式VIII所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
Figure PCTCN2022120154-appb-000162
其中，
R 1为H；
R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，其中，烷基任选地被一个或多个卤素或-OH取代；
R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基；优选为甲基；
R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基，其中，烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基任选地被1～2个R 26取代；
R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、氰基、非取代或被1～3个卤素取代的C1～C3烷基、-OR j、-C(O)OR j；
R j选自H和C1～C3烷基；
R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
R 16、R 17独立选自C1～C3烷基；
R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
R a、R b、R c每次出现时独立地选自H和C1～C3烷基；
R 7每次出现时分别独立选自C1～C3烷基，其中，烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1～C3烷基的取代基取代；
n 1选自0或1。
在部分实施方案中，本发明的化合物具有式VIII所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
其中，
R 1为H；
R 3选自氢、Cl、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-N(CH3) 2、-CH 3、-CH 2OH、-OCH 2CF 3、-OH、-NHCH 3、-SCH 3、-OCD 3、-CN、-C(O)OCH 3；
R 4选自甲基、环己基、
Figure PCTCN2022120154-appb-000163
Figure PCTCN2022120154-appb-000164
R 5选自H、F、CN、-CH(CH 3) 2、-CH(OH)CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-C(O)CH 3；
R 6选自H、-C(CH 3) 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、
Figure PCTCN2022120154-appb-000165
CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2022120154-appb-000166
-C(O)OCH 3、-P(O)(CH 3)、-S(O) 2CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2CH 3。
R 7选自氢、甲基或-CH 2CN；
n 1选自0或1。
在本发明的一些具体实施方式中，所述化合物结构选自如下之一：
Figure PCTCN2022120154-appb-000167
Figure PCTCN2022120154-appb-000168
Figure PCTCN2022120154-appb-000169
Figure PCTCN2022120154-appb-000170
Figure PCTCN2022120154-appb-000171
Figure PCTCN2022120154-appb-000172
Figure PCTCN2022120154-appb-000173
Figure PCTCN2022120154-appb-000174
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2022120154-appb-000175
其中，式(a)、(b)中各基团的定义如前所述；
S和S’选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：S选自卤素原子时，S’选自硼酸基或硼酸酯基，S’选 自卤素原子时，S选自硼酸基或硼酸酯基。
式(a)化合物与式(b)化合物通过Suzuki偶联反应制备得到式I””化合物。
式(a)、式(b)化合物均可参照实施例，在实施例提供的化合物母核(例如
Figure PCTCN2022120154-appb-000176
Figure PCTCN2022120154-appb-000177
等)的基础上，根据实施例记载的方法和/或利用实施例提供的中间体原料(例如
Figure PCTCN2022120154-appb-000178
Figure PCTCN2022120154-appb-000179
等)制备得到。
本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或上述药物组合物在制备KRAS抑制剂和/或PI3K抑制剂中的用途。进一步地，上述KRAS抑制剂选自KRAS G12C抑制剂、KRAS G12V抑制剂、KRAS G12D抑制剂、KRAS G12S抑制剂，优选KRAS G12C抑制剂；所述PI3K抑制剂为PI3Kα抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或上述药物组合物在制备用于治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物，其用于治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病。
本发明提供一种治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物。
进一步地，本发明提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或上述药物组合物在制备用于治疗由KRAS G12C、PI3Kα、PI3Kδ中的一种或多种介导的疾病的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物，其用于治疗由KRAS G12C、PI3Kα、PI3Kδ中的一种或多种介导的疾病。
一种治疗由KRAS G12C、PI3Kα、PI3Kδ中的一种或多种介导的疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物。
进一步地，所述疾病为癌症或自身免疫性疾病。
进一步地，所述癌症包括但不限于非小细胞肺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、结直肠癌、脑癌、肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、皮肤癌、黑色素癌、头颈癌、骨癌、宫颈癌、盆腔癌、阴道癌、口腔癌、淋巴癌、血癌、食管癌、尿道癌、鼻腔癌。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或上述药物组合物在制备用于治疗对抗癌剂产生耐药的疾病的药物中的用途；
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物，其用于治疗对抗癌剂产生耐药的疾病。
一种治疗对抗癌剂产生耐药的疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的上述所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物。
进一步地，所述抗癌剂选自KRAS G12C抑制剂、KRAS G12V抑制剂、KRAS G12D抑制剂、KRAS G12S抑制剂，优选KRAS G12C抑制剂；
进一步地，所述KRAS G12C抑制剂选自AMG-510、MRTX-849，优选AMG-510。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或上述药物组合物在制备治疗致使PI3K蛋白和/或KRAS G12C蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物在制备治疗PI3K蛋白过度和/或KRAS G12C蛋白表达所致疾病的药物中的用途。
本发明提供了上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物，其用于治疗PI3K蛋白过度和/或KRAS G12C蛋白表达所致疾病。
本发明提供一种治疗PI3K蛋白过度和/或KRAS G12C蛋白表达所致疾病的方法，包括向所述个体施用有效量的上述所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐、或上述药物组合物。
含有本发明化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。
本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。
本发明所述药学上可接受的辅料，是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少 一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。
“任选地被一个或多个…取代”是指可以被一个或多个指定的取代基取代，也可以为非取代；“一个或多个”中的“多个”，若未限定，则最小值为2，最大值为被取代基团的可取代位点的数值。
如果取代基被描述为“分别选自”或“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(或其他)取代基相同或不同。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的基团所替换。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。
本发明中所述“键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。
本文中，R g和R 11的可选取代基中所述烷基包括氘代烷基。
“烷基”，是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本发明中使用的C1～Cn包括C1～C2、C1～C3......C1～Cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“C1～C6烷基”是指含有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基。
“杂烷基”是指含有杂原子的烷基。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。
“环烷基”指饱和的环状烃取代基。
“环烯基”指环骨架上至少含有一个碳碳双键的环状取代基。
“杂环烷基”指环骨架上含有杂原子的饱和环取代基。
“氮杂环烷基”指环骨架上含有氮原子的环烷基，其余类似情况同理。
“氮杂单环烷基”是指为氮杂环烷基且为单环结构，其余类似情况同理。
“脂环基”指不具备芳香性的环状取代基，可以是环烷基、环烯基或脂杂环基。
“脂杂环基”指环骨架上含有至少一个杂原子且不具备芳香性的杂环化合物形成的取代基团，“脂杂环基”中包含“杂环烷基”。
典型的脂杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2022120154-appb-000180
“芳基”，是指具有芳香性的单环或多环基团，其平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数；典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。
“杂芳基”是指含有杂原子并具有芳香性的单环或多环基团。
典型的杂芳基包括但不限于：
Figure PCTCN2022120154-appb-000181
文中所述烷基、环烷基、环烯基、脂环基脂、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，可以是非取代的烷基、环烷基、环烯基、脂环基脂、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基等，也可以是被取代的烷基、环烷基、环烯基、脂环基脂、杂环基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
上文中，除已经指明的外，所述“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自本领域常见的取代基团，如卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等等。
“烷氧基”是指-O-烷基。
“烷胺基”是指-NH-烷基或-N-(烷基) 2。
“烷氧基”是指-S-烷基。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH 2。
“羟基”是指-OH。
“(O)”是指＝O，如-C(O)R 13是指
Figure PCTCN2022120154-appb-000182
其余类似情况同理。
C＝O是指
Figure PCTCN2022120154-appb-000183
“吡啶”结构式为
Figure PCTCN2022120154-appb-000184
“噻吩”结构式为
Figure PCTCN2022120154-appb-000185
“吡咯”结构式为
Figure PCTCN2022120154-appb-000186
“1H-1,2,3-三氮唑”为
Figure PCTCN2022120154-appb-000187
“恶唑”结构式为
Figure PCTCN2022120154-appb-000188
如本文中所述“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(如本文所述的疾病)的人个体(简称患者)或正常个体。“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物。
如本文中所述“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗疾病的一种或多种症状的化合物的量。可调整给药方案以提供最佳所需响应。
本发明的有益效果是：
(1)本发明提供了一系列对KRAS和PI3K蛋白具有明显的抑制作用的化合物，为以KRAS或PI3K为治疗的靶点的疾病如癌症等的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，具有广阔的应用前景。
(2)本发明化合物对AMG-510耐药的癌细胞具有极强的抑制作用，克服了由单纯G12C抑制剂产生的耐药问题，有望延长患者的生存期。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR的化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE NEO 400MHz Bruker仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定是用ISQ-EC Thermo Fisher LC-MS仪器。Prep-HPLC是GX-281 Gilson色谱仪，分离方法有：(方法1)Sun Fire Prep C18 OBDTM 5μm，30×150mm Column，0.04％HCl水溶液/乙腈；(方法2)Xbridge Prep C18 OBDTM 5μm，30 x 150mm Column，10mM NH 4HCO 3水溶液/乙腈。
本发明实施例中的起始原料是已知的，并且可以在市场上买到，或者可以按照本领域的已知方法合成得到。
本发明所使用的溶剂，若无特殊说明，是指可经市售获得。
实施例中若无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
本发明中涉及的化学缩写简称具有以下意义：
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
HOBT：1-羟基苯并三唑
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
T 3P：1-丙基磷酸酐
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
Prep-HPLC：制备型高效液相色谱仪
实施例1 N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000189
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,9.850mmol)、2,4-二氟苯磺酰氯(2.3g,10.835mmol)、4-二甲氨基吡啶(60mg,0.493mmol)和吡啶(1.2g,14.775mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加毕，室温搅拌18小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯本磺酰胺，产率37.3％；ESI-MS(m/z)：381.0[M+H] +。
步骤b)：4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(1.9g,7.820mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g,9.380mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，加入三乙胺(2.4g，23.470mmol)，加毕，升温至60℃搅拌6小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到10/1)，得4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率65.4％；ESI-MS(m/z)：393.1[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,5.10mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.9g,7.640mmol)、Pd(dppf)Cl 2(373mg,0.510mmol)和醋酸钾(1.5g,15.310mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，过滤、滤液加压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到10/1)，得4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率62.5％；ESI-MS(m/z)：441.3[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟本苯磺酰胺(300mg,0.790mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(698mg,1.580mmol)、Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.080mmol)和碳酸铯(779mg,2.390mmol)溶于二氧六环/水(4:1，,10mL)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/3)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯,收率：82.5％。ESI-MS(m/z)：613.1[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.650mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：513.1[M+H] +。
步骤f)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(170mg,0.330mmol)、HOBT(54mg,0.400mmol)、EDCI(76mg,0.400mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，-78℃温度下缓慢加入DIEA(215mg, 1.650mmol)和丙烯酸(36mg,0.500mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，收率10.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.09-8.07(m,2H),8.02(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),5.76-5.73(m,1H),3.90-3.79(m,8H),3.69(s,3H)；ESI-MS(m/z)：567.0[M+H] +。
实施例2 N-(5-(4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
Figure PCTCN2022120154-appb-000190
步骤a)：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(2.0g,9.640mmol)、2,4-二氟苯磺酰氯(2.3g,10.819mmol)加入吡啶(20mL)中，加毕，升温至80℃搅拌18小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率31.2％；ESI-MS(m/z)：384.9[M+H] +。
步骤b)：N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(450mg,1.173mmol)、双联频哪醇硼酸酯(298mg,1.173mmol)、Pd(dppf)Cl 2(172mg,0.235mmol)和醋酸钾(345mg,3.519mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌4小时。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1)，得N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率58.8％；ESI-MS(m/z)：431.1[M+H] +。
步骤c)：4-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg,2.500mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(551mg,2.750mmol)溶于二甲基亚砜(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(969mg,7.500mmol)，加毕，升温至55℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到2/1)，得4-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率87.9％；ESI-MS(m/z)：364.2[M+H] +。
步骤d)：4-((6-(6-氯-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg,1.154mmol)、N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(497mg,1.154mmol)、Pd(dppf)Cl 2(169mg,0.231mmol)和碳酸铯(1.1g,3.376mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到30/1)，得4-((6-(6-氯-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率37.0％；ESI-MS(m/z)：632.2[M+H] +。
步骤e)：N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
将4-((6-(6-氯-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.132mmol)溶于氯化氢二氧六环溶液中(10mL，4M)中，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，无需纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：532.2[M+H] +。
步骤f)：N-(5-(4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
将N-(2-氯-5-(4-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(50mg,0.094mmol)、1-羟基苯并三唑(15mg,0.113mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(22mg,0.113mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，-78℃下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.282mmol)和丙烯酸(8mg,0.113mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL，用)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得N-(5-(4-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率15.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25-9.05(m,1H),8.53-8.51(m,2H),8.33-8.19(m,3H),7.85-7.79(m,1H),7.46-7.31(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.72-5.69(m,1H),4.54-4.41(m,2H),4.24-4.11(m,2H),2.85-2.67(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.73-1.67(m,2H)；ESI-MS(m/z):586.0[M+H] +。
实施例3 N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000191
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的制备
将甲磺酰氯(2.3g,20.087mmol)和吡啶(4.8g,60.261mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(3.4g，16.739mmol)，加毕，室温搅拌6小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1:1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺，产率42.3％；ESI-MS(m/z)：280.9[M+H] +。
步骤b)：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(500mg,1.779mmol)、双联频哪醇硼酸酯(677.93mg,2.669mmol)、Pd(dppf)Cl 2(130.25mg,0.178mmol)和醋酸钾(523.13mg,5.339mmol)加入二氧六环(15mL)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1:1)，得N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺，产率85.7％；ESI-MS(m/z)：329.0[M+H] +。
步骤c)：2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯的制备
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(5.0g,26.940mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(4.8g,26.940mmol)，加毕，室温搅拌过夜。反应结束后，加水(80mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)，得2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯，产率91.2％；ESI-MS(m/z)：265.9[M+H] +。
步骤d)：6-溴-7-氯喹唑啉-4-醇的制备
将2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(1.0g,3.781mmol)加入甲基酰胺(10mL)中，升温至200℃搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温，加水(50mL)淬灭，有固体析出，过滤、滤饼干燥，得6-溴-7-氯喹唑啉-4-醇，产率67.2％；ESI-MS(m/z)：260.9[M+H] +。
步骤e)：6-溴-4,7-二氯喹唑啉的制备
将6-溴-7-氯喹唑啉-4-醇(660mg,2.543mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)溶于二氯亚砜(10mL)中，升温至100℃搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1到10/1)，得6-溴-4,7-二氯喹唑啉，产率38.2％；ESI-MS(m/z)：278.9[M+H] +。
步骤f)：4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4,7-二氯喹唑啉(270mg,0.972mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(271.5mg,1.458mmol)和三乙胺(294.9mg,2.916mmol)搅拌条件下加入二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率67.3％；ESI-MS(m/z)：429.0[M+H] +。
步骤g)：4-(7-氯-6-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴-7-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg,0.655mmol)、N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(429.7mg,1.310mmol)、Pd(dppf)Cl 2(47.9mg,0.065mmol)和碳酸钾(181mg,1.310mmol)在搅拌条件下加入二氧六环(4mL)和水(0.8mL)中，加毕，氮气保护，升温至回流搅拌2小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得4-(7-氯-6-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率61.2％；ESI-MS(m/z)：549.2[M+H] +。
步骤h)：N-(5-(7-氯-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺的制备
将4-(7-氯-6-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.219mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢加入三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得N-(5-(7-氯-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一部反应；ESI-MS(m/z)：449.1[M+H] +。
步骤i)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺的制备
将N-(5-(7-氯-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺(95mg,0.212mmol)和丙烯酸(15.3mg,0.212mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，-78℃下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(137mg,1.060mmol)和HATU(89mg,0.233mmol)，加毕，在-78℃搅拌0.5小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-氯喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺,收率4.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J＝2.4MHz,1H),8.02(s,2H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.74-5.71(m,1H),3.99(s,3H),3.92-3.89(m,4H),3.80(s,2H),3.74(s,2H),3.07(s,3H)；ESI-MS(m/z)：503.0[M+H] +。
实施例4 N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000192
步骤a)：4-(6-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.763mmol)、N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(300mg,0.916mmol)、Pd(dppf)Cl 2(56mg,0.076mmol)和碳酸铯(751mg,2.290mmol)加入二氧六环/水(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到20/1)，得4-(6-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率63.7％；ESI-MS(m/z)：515.2[M+H] +。
步骤b)：N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺的制备
将4-(6-(6-甲氧基-5-(甲基磺酰胺)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.486mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(2mL)，加毕，室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：415.1[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺的制备
将N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(200mg,0.483mmol)和HATU(367mg,0.966mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，-78℃温度下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(251mg,1.932mmol)和丙烯酸(52mg,0.725mmol)，加毕，-78℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基磺酰胺，产率21.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8,15-8.12(m,2H),8.02(m,1H),7.93-7.91(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.15(d,J＝20.0Hz,1H),5.76(d,J＝12.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.89-3.79(m,8H),3.13(s,3H)；ESI-MS(m/z)：469.0[M+H] +。
实施例5 N-(5-(4-((5)-4-丙烯酰-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((5)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000193
步骤a)：(S)-4-(6-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-2,4-二氯喹唑啉(800mg,2.878mmol)、(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈(431.65g,3.453mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.87g,14.388mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，加毕，升温至60℃搅拌1小时，加入二碳酸二叔丁酯(1.26g,5.755mmol)。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到3/1)，得(S)-4-(6-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率74.4％；ESI-MS(m/z)：466.0[M+H] +。
步骤b)：(S)-4-(6-溴-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在氮气氛围中，将氢化钠(256.96mg,6.424mmol)悬浮于四氢呋喃(30mL)中，冰浴下加入(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(295.50mg,2.57mmol)，加毕，冰浴下搅拌1小时，加入(S)-4-(6-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.642mmol)，加毕，缓慢升至室温搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到20/1)，得(S)-4-(6-溴-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，产率85.7％；ESI-MS(m/z)：545.2[M+H] +。
步骤c)：(S)-2-(氰甲基)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将(S)-4-(6-溴-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.00mg,0.550mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(351.74mg,0.826mmol)、Pd(dppf)Cl 2(40.29mg,0.055mmol)和碳酸铯(361.10mg,1.101mmol)加入二氧六环/水(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到20/1)，得(S)-2-(氰甲基)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率83.1％；ESI-MS(m/z)：765.3[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将(S)-2-(氰甲基)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350.00mg,0.458mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(5-(4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。无需纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：665.3[M+H] +。
步骤6)：N-(5-(4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-((S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(250.00mg,0.375mmol)和HATU(285.71mg,0.750mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，-78℃温度下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(244.36mg,1.125mmol)和丙烯酸(40.60mg,0.564mmol)，加毕，在-78℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品用经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-((S)-4-丙烯酰-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率10.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.52-9.59(m,1H),8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.98-6.70(m,1H),6.22(d,J＝8.0Hz，1H),5.73-5.71(m,1H),5.08-4.71(m,1H),4.44-4.03(m,5H),3.75-3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.53-3.35(m,4H),3.10-2.91(m,4H),2.70(s,1H),2.32-2.40(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.77-1.72(m,3H)；ESI-MS(m/z)：719.5[M+H] +。
实施例6 (E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000194
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(40mg,0.078mmol)和(E)-4-氧代戊-2-烯酸(9mg,0.079mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，-78℃温度下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.781mmol)和1-丙基磷酸酐(75mg,0.236mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率38.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(s,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.14-8.08(m,2H),8.03-7.99(m, 1H),7.95-7.90(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.93-3.87(m,6H),3.83-3.79(m,2H),3.68(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：609.0[M+H] +。
实施例7 (5)-N-(5-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000195
步骤a)：(S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(1.0g,4.133mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(827,0g,4.133mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g，8.266mmol)，加毕，升温至50℃搅拌1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得(S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率51.8％；ESI-MS(m/z)：407.10[M+H] +。
步骤b)：(S)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将(S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(377mg,0.929mmol)、N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(330mg,0.774mmol)、Pd(dppf)Cl 2(113mg,0.155mmol)和碳酸铯(503mg,1.548mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得(S)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率54.8％；ESI-MS(m/z)：613.20[M+H] +。
步骤c)：(S)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将(S)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260.0mg,0.415mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(4mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得(S)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：527.2[M+H] +。
步骤d)：(S)-N-(5-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将(S)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(130.0mg,0.247mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(127.5mg,0.988mmol)、丙烯酸(17.8mg,0.247mmol)和HATU(112.7mg,0.296mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得(S)-N-(5-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率10.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.5(s,1H),8.74(s,1H),8.53(s,1H),8.19-7.87(m,4H),7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),7.0(s,1H),6.30-6.28(m,1H)，5.85-5.77(m,1H),4.84(s,1H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.44-4.21(m,2H),4.05(d,J＝16.0Hz,1H),3.78-3.70(m,4H),3.25-3.03(m,1H),1.0(t,J＝12.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：581.2[M+H] +。
实施例8
(S，E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯醇基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000196
将(S)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(60.0mg,0.114mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(73.53mg,0.570mmol)、3-乙酰基丙烯酸(13.0mg,0.114mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(72.5mg,0.114mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(S,E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯醇基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率28.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.5(s,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.11-8.01(m,3H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.77(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.22-7.21(m,1H),6.79-6.70(m,1H)，4.81-4.76(m,1H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),4.01(d,J＝12.0Hz,1H),3.70-3.67(m,5H),2.38-2.21(m,3H),1.43-1.31(m,3H)；ESI-MS(m/z)：622.6[M+H] +。
实施例9
(S)-2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000197
将(S)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(75.0mg,0.143mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(91.9mg,0.713mmol)、2-氟丙烯酸(12.9mg,0.143mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(91.0mg,0.143mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(S)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率25.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.3(brs,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),8.08-8.00(m,3H),7.99-7.88(m,1H),7.88-7.73(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),5.34-5.18(m,2H)，4.80(s,1H),4.40-3.85(m,3H),3.83-3.49(m,6H),1.30(d,J＝8.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：599.6[M+H] +。
实施例10
(E)-N-(5-(4-(4-(3-(lH-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000198
步骤a)：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯的制备
将三氮唑(5g,72.359mmol)溶于丙炔酸甲酯(8mL)中，反应液升温至100℃搅拌12小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，有黄色固体析出，过滤，收集滤饼，适量乙酸乙酯淋洗，减压干燥得(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯，产率23.5％；ESI-MS(m/z)：154.1[M+H] +。
步骤b)：(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸的制备
将(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸甲酯(500mg,3.266mmol)溶于稀H 2SO 4(1M，10mL)中，反应液升温至回流搅拌反应3小时。反应结束后，过滤，收集滤饼，适量水淋洗，减压干燥得(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸，产率66.1％；ESI-MS(m/z)：138.0[M+H] +。
步骤c)：(E)-N-(5-(4-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将(E)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酸(50mg,0.359mmol)和HATU(71mg,0.187mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将反应体系降温至-41℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.781mmol)和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(80mg,0.156mmol)。加毕，在-41℃搅拌1小时。反应结束后，反应液经Prep-HPLC纯化，得(E)-N-(5-(4-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率43.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.33(s,1H),8.75(s,1H),8.67(s,1H),8.49-8.48(m,1H),8.25-8.21(m,1H),8.16-8.09(m,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.91(m,2H),7.81-7.75(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.25-7.19(m,1H),3.97-3.93(m,6H),3.87-3.84(m,2H),3.68(s,3H)；ESI-MS(m/z)：634.0[M+H] +。
实施例11
(E)-N-(5-(4-(4-(4-(二甲氨基)但-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000199
将4-二甲基氨基丁-2-烯酸盐酸盐(40mg,0.310mmol)和HATU(71mg,0.187mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将反应体系降温至0℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(101mg,0.781mmol)和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(80mg,0.156mmol)。加毕，在0℃搅拌1小时。反应结束后，反应液经Prep-HPLC纯化，得(E)-N-(5-(4-(4-(4-(二甲氨基)但-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率47.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(s,1H),8.38-8.36(m,1H),8.13-8.02(m,3H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.22-7.16(m,1H),6.68-6.65(m,2H),3.88-3.85(m,4H),3.84-3.81(m,2H),3.79-3.76(m,2H),3.70(s,3H),3.22-3.19(m,2H),2.28(s,6H)；ESI-MS(m/z)：624.0[M+H] +。
实施例12
N-(5-(4-(2-丙烯酰基-2，6-二氮杂螺[3.41辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000200
步骤a)：6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(500mg,2.06mmol)和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(523mg,2.46mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(799mg，6.18mmol)，加毕，升温至50℃搅拌1小时。反应结束后，降至25℃，将反应液滴加至甲基叔丁基醚(120mL)中，搅拌20min有固体析出,过滤，减压干燥得6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，产率46.4％；ESI-MS(m/z)：419.1[M+H] +。
步骤b)：6-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(350mg,0.835mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(350mg,0.835mmol)、Pd(dppf)Cl 2(120mg,0.167mmol)和碳酸铯(540mg,1.67mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(16.5mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至90℃搅拌0.5小时。反应结束后，降至25℃，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝100/1到96/4)，得6-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(280mg)，产率52.4％；ESI-MS(m/z)：639.21[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将6-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(280mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，所得粗品加入甲基叔丁基醚打浆20min，有固体析出，过滤，得N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐。ESI-MS(m/z)：539.16[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.153mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下将反应体系降温-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(118mg,0.918mmol)、丙烯酸(11mg,0.153mmol)和T 3P(195mg,0.307mmol)，加毕，在-70℃搅拌0.5小时。反应结束后，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(20mg)，产率22.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.33(brs,1H),8.50-8.47(s,2H),8.46(s,1H),8.03-8.00(m,2H),7.82-7.75(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.35-6.28(m,1H)，6.13(d,J＝16.0Hz,1H),5.69(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.21-4.19(m,3H),4.05-4.00(m,3H),3.94(d,J＝12Hz,1H),3.69 (s,3H),2.27-2.23(m,2H)；ESI-MS(m/z)：593.0[M+H] +。
实施例13
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，6-二氮杂螺[3.41辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000201
将N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(100.0mg,0.154mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温至-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(121mg,0.924mmol)、丙烯酸(18mg,0.154mmol)和T 3P(170mg,0.278mmol)，加毕，在-70℃搅拌0.5小时。反应结束后，过滤经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率34.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(br,1H),8.49(s,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.03-7.99(m,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.23-7.19(m,1H)，6.90(d,J＝16.0Hz,1H),6.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(m,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),4.15-4.05(m,1H),4.03-3.97(m,3H),3.69(s,3H),2.34(s,3H),2.28-2.25(m,2H)；ESI-MS(m/z)：635.0[M+H] +。
实施例14
N-(5-(4-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000202
步骤a)：(2R,5S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(300mg,1.23mmol)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(396mg,1.84mmol)溶于二甲基亚砜(5.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(476mg，3.69mmol)，加毕，升温至50℃搅拌0.5小时。反应结束后，降至25℃，加水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得(2R,5S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，收率96.3％；ESI-MS(m/z)：421.1[M+H] +。
步骤b)：(2R,5S)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将(2R,5S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.068mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(450mg,1.068mmol)、Pd(dppf)Cl 2(153mg,0.209mmol)和碳酸铯(693mg,2.132mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(22mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌0.5小时。反应结束后，降至25℃，加水(60mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×2次)萃取，合并有机 相，有机相用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1/1)，得(2R,5S)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率70.1％；ESI-MS(m/z)：641.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将(2R,5S)-4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.624mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩得到油状物粗品，加入甲基叔丁基醚(20mL)打浆10min，有白色固体析出,过滤，得N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；产率98.0％；ESI-MS(m/z)：541.2[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(100.0mg,0.153mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(118mg,0.918mmol)、丙烯酸(12mg,0.153mmol)和T 3P(194mg,0.306mmol)，加毕，在-70℃搅拌0.5小时。反应结束后，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率18.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(brs,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.09-8.08(m,2H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.24-7.20(m,1H)，6.84-6.77(m,1H),6.18(d,J＝16.0Hz，1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.79-4.44(m,2H),4.12-4.08(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.69(s,3H),1.30-1.15(m,6H)；ESI-MS(m/z)：595.0[M+H] +。
实施例15
N-(5-(4-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000203
将N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(100.0mg,0.157mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(121mg,0.942mmol)、3-乙酰基丙烯酸(18mg,0.157mmol)和T 3P(180mg,0.283mmol)，加毕，在-70℃搅拌1小时。反应结束后，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率29.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(brs,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),8.10-8.07(m,2H),8.02-8.00(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.49(d,J＝16.0Hz,1H)，7.25-7.20(m,1H),6.78(d,J＝16.0Hz，1H),4.86-4.48(m,2H),4.21-4.10(m,2H),3.90-3.83(m,2H),3.69(s,3H),2.38(s,3H),1.31-1.17(m,6H)；ESI-MS(m/z)：637.0[M+H] +。
实施例16
(E)-2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氟-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000204
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(70mg,0.112mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下将反应体系冷却至-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(87mg,0.670mmol)、(E)-4-氟丁-2-烯酸(12mg,0.112mmol)和T 3P(142mg,0.224mmol)，加毕，在-70℃搅拌0.5小时。反应结束后，过滤经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氟-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率37.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.33(brs,1H),8.65(s,1H),8.46(s,1H),8.13-8.07(m,2H),8.01(s,1H),7.92-7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.23-7.18(m,1H)，6.85-6.79(m,1H),6.77-6.71(m,1H),5.20(d,J＝4.0Hz,1H),5.09(d,J＝4.0Hz,1H),3.88-3.78(m,8H),3.68(s,3H)；ESI-MS(m/z)：599.0[M+H] +。
实施例17
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代庚-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000205
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(80mg,0.128mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，氮气保护下将反应体系降温-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(99mg,0.768mmol)、(E)-4-氧代庚-2-烯酸(18mg,0.128mmol)和T 3P(163mg,0.256mmol)，加毕，在-70℃搅拌0.5小时。反应结束后，过滤经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代庚-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率32.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.33(brs,1H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.13-8.08(m,2H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H)，7.23-7.18(m,1H),6.83(d,J＝16.0Hz,1H),3.90-3.86(m,6H),3.81-3.80(m,2H),3.68(s,3H),2.74-2.70(m,2H),1.58-1.52(m,2H),0.90-0.87(m,3H)；ESI-MS(m/z)：637.0[M+H] +。
实施例18
N-(5-(4-(2-丙烯酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000206
步骤a)：7-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(600.0mg,2.480mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(560.9mg,2.480mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，加入三乙胺(501.1mg，4.960mmol)，加毕，升温至60℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得7-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，产率74.4％；ESI-MS(m/z)：433.3[M+H] +。
步骤b)：7-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将7-(6-溴喹唑啉-4基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(400.0mg,0.925mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(394.5mg,0.925mmol)、Pd(dppf)Cl 2(135.4mg,0.185mmol)和碳酸铯(601.6mg,1.851mmol)依次加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得7-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，产率33.1％；ESI-MS(m/z)：653.7[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将7-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.306mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。无需纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：553.6[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(60.0mg,0.109mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(70.1mg,0.543mmol)、丙烯酸(7.8mg,0.109mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(69.4mg,0.218mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺；产率10.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),8.62(s,1H),8.38(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.96(s,2H),7.89-7.88(m,1H),7.55(s,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.33-6.31(m,1H),6.14(s,1H),5.69-5.66(m,1H),4.03(s,2H),3.75-3.70(m,9H),1.96-1.93(m,4H)；ESI-MS(m/z)：607.6[M+H] +。
实施例19
2，4-二氟-N-(5-(4-(2-(2-氟丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000207
将N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(60.0mg,0.109 mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(70.1mg,0.543mmol)、2-氟丙烯酸(9.8mg,0.109mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(69.4mg,0.218mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得2,4-二氟-N-(5-(4-(2-(2-氟丙烯酰基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺；产率19.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(s,1H),8.15(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.87-7.75(m,3H),7.35(s,1H),7.14-7.13(m,1H),5.55-5.42(m,1H),5.32-5.27(m,1H),4.18(d,J＝4.0Hz,2H),3.80-3.69(m,9H),1.95(t,J＝8.0Hz,4H)；ESI-MS(m/z)：625.6[M+H] +。
实施例20
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000208
将N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(60.0mg,0.109mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(70.1mg,0.543mmol)、3-乙酰基丙烯酸(12.4mg,0.109mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(69.4mg,0.218mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；产率28.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.4(s,1H),8.09-8.07(m,2H),8.05(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.89-7.78(m,1H),7.57(s,1H),7.22(s,1H),6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.75(d,J＝16.0Hz,1H),4.15(s,2H),3.80-3.70(m,9H),2.35(s,3H),1.97(t,J＝8.0Hz,4H)；ESI-MS(m/z)：649.7[M+H] +。
实施例21
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，6-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000209
将2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(100.0mg,0.195mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(126.7mg,0.975mmol)、丙烯酸(21.1mg,0.293mmol)和HATU(111.1mg,0.293mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(5mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺，产率15.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),8.67(s,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),8.14-8.11(m,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝8Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.31-7.26(m,2H),6.21(d,J＝20MHz,1H),6.87-6.81(m,1H),5.75(d,J＝12.0MHz,1H),3.90-3.79(m,8H),3.65(s,3H)；ESI-MS(m/z)：567.0[M+H] +。
实施例22
(E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000210
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(500mg,2.463mmol)、2,6-二氟苯磺酰氯(783.3mg,3.695mmol)、4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.123mmol)和吡啶(746.3mg,7.389mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺，产率69.7％；ESI-MS(m/z)：379.3[M+H] +。
步骤b)：2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺(650mg,1.715mmol)、双联频哪醇硼酸酯(653.4mg,2.573mmol)、Pd(dppf)Cl 2(125.5mg,0.172mmol)和醋酸钾(504.2mg,5.145mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/2)，得2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率95.8％；ESI-MS(m/z)：427.1[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(400mg,0.939mmol)、4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(553.5mg,1.409mmol)、Pd(dppf)Cl 2(68.7mg,0.094mmol)和碳酸铯(918.3g,2.817mmol)溶于二氧六环/水(4:1,10mL)中，加毕，升温至110℃搅拌3小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率69.4％；ESI-MS(m/z)：613.2[M+H] +。
步骤d)：2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.435mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：513.1[M+H] +。
步骤e)：(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(100.0mg,0.195mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(126.7mg,0.975mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(33.3mg,0.293mmol)和T 3P(186.0mg,0.293mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产 率9.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(s,1H),8.67(s,1H),8.44(s,1H),8.13-8.10(m,2H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝8Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),6.78-6.73(m,1H),3.90-3.80(m,8H),3.63(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：609.0[M+H] +。
实施例23
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000211
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺的制备
将2,4-二氟苯甲酰氯(3.0g,11.111mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三乙胺(3.0g,11.111mmol)和5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(3.0g,11.111mmol)，加毕，升至室温搅拌过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺，产率51.3％；ESI-MS(m/z)：343.1[M+H] +。
步骤b)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(500mg,1.458mmol)、双联频哪醇硼酸酯(555.4mg,2.187mmol)、Pd(dppf)Cl 2(106.7mg,0.146mmol)和醋酸钾(428.6mg,4.374mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/2)，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺，产率87.9％；ESI-MS(m/z)：391.3[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(3-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(400mg,1.026mmol)、4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(603.1mg,1.539mmol)、Pd(dppf)Cl 2(75.1mg,0.103mmol)和碳酸铯(1.0g,3.078mmol)溶于二氧六环/水(4:1，,10mL)中，加毕，升温至110℃搅拌3小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(6-(3-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率42.4％；ESI-MS(m/z)：577.2[M+H] +。
步骤d)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备
将4-(6-(3-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.435mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：477.3[M+H] +。
步骤e)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(150.0mg,0.314mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(204.4mg,1.570mmol)、丙烯酸(34.0mg,0.471mmol)和HATU(179.2mg,0.471mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(5mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺，产率54.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09-9.04(m,2H),8.70(s,1H),8.18-8.13(m,2H),8.05-8.98(m,3H),7.04-7.00(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.60-6.53(m,1H),6.33-6.28(m,1H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.88-3.82(m,8H)；ESI-MS(m/z)：531.0[M+H] +。
实施例24
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000212
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
依次将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(600mg,2.970mmol)、苯磺酰氯(522.8mg,2.970mmol)、4-二甲氨基吡啶(36.3mg,0.297mmol)、吡啶(352.5mg,4.456mmol)和二氯甲烷(12mL)加入反应瓶中，加毕，室温搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，反应体系用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率49.2％；ESI-MS(m/z)：343.2[M+H] +。
步骤b)：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
依次将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(600.0mg,1.755mmol)、双联频哪醇硼酸酯(534.7mg,1.755mmol)、Pd(dppf)Cl 2(256.5mg,0.351mmol)和醋酸钾(792.1mg,8.070mmol)溶于二氧六环(12mL)中，加毕，氮气保护下100℃搅拌4小时。反应结束后，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率87.7％；ESI-MS(m/z)：391.2[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(6-甲氧基-5-(苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(490.0mg,1.256mmol)、N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(492.2mg,1.256mmol)、Pd(dppf)Cl 2(275.5mg,0.377mmol)和碳酸铯(780.3mg,2.512mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得4-(6-(6-甲氧基-5-(苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率23.5％；ESI-MS(m/z)：577.2[M+H] +。
步骤d)：N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(6-甲氧基-5-(苯磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0mg,0.130mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一部反应。ESI-MS(m/z)：477.6[M+H] +。
步骤e)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(62.0mg,0.130mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(134.3mg,1.041mmol)、丙烯酸(9.4mg,0.130mmol)和HATU(74.2mg,0.195mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率10.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(s,1H),8.78(s,1H),8.44(s,1H),8.21(s,2H),7.99-7.94(m,2H),7.79-7.77(m,2H),7.65-7.55(m,3H),6.81(s,1H),6.18(d,J＝4.0Hz,1H),5.78(d,J＝4.0Hz,1H),4.01-4.08(m,4H),3.88-3.81(m,4H),3.67(s,3H)；ESI-MS(m/z)：531.6[M+H] +。
实施例25
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000213
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的制备
依次将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(500mg,2.476mmol)、四氢呋喃(10mL)加入反应瓶中，缓慢加入双三甲基硅氨基钾(5.0mL,4.951mmol)，加毕，搅拌30min，加入环己烷磺酰氯(675.9mg,3.713mmol)，加毕，室温搅拌12小时。反应结束后，缓慢加水(50mL)淬灭反应，反应体系用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺，产率58.0％；ESI-MS(m/z)：349.2[M+H] +
步骤b)：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的制备
依次将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺(500mg,1.437mmol)、双联频哪醇硼酸酯(437.8mg,1.724mmol)、Pd(dppf)Cl 2(210.0mg,0.287mmol)和醋酸钾(647.7mg,6.610mmol)加入二氧六环(10mL)中，加毕，氮气保护下100℃搅拌4小时。反应结束后，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-环己烷磺酰胺，产率70.3％；ESI-MS(m/z)：396.2[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-(环己烷磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(395.9mg,1.010mmol)、N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-环己烷磺酰胺(400mg,1.010mmol))Pd(dppf)Cl 2(147.6mg,0.202mmol)和碳酸铯(656.2 mg,2.020mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(8mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到0/1)，得4-(6-(5-(环己烷磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率34.0％；ESI-MS(m/z)：583.2[M+H] +。
步骤d)：N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的制备
将4-(6-(5-(环己烷磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg,0.137mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：483.1[M+H] +。
步骤e)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的制备
将N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺(60mg,0.124mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(96mg,0.744mmol)、丙烯酸(8.9mg,0.124mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(79.1mg,0.248mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)淬灭反应，将反应液经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环己烷磺酰胺，产率40.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.36(s,1H),8.66(s,1H),8.45(s,1H),8.13-8.11(m,2H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(t,J＝16.0Hz,1H),6.19-6.14(m,1H),5.75-5.72(m,1H),3.99(s,3H),3.89-3.79(m,8H),3.10(s,1H),2.13(d,J＝12.0Hz,1H),1.80-1.77(m,2H),1.62(d,J＝12.0Hz,1H),1.44-1.37(m,2H),1.31-1.21(m,2H),1.18-1.12(m,1H)；ESI-MS(m/z)：537.5[M+H] +。
实施例26
(E)-N-(2-甲氧基-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000214
将N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺(60.0mg,0.124mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(96.0mg,0.744mmol)、3-乙酰基丙烯酸(14.1mg,0.124mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(79.1mg,0.248mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(E)-N-(2-甲氧基-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)环己烷磺酰胺，产率45.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),8.14-8.11(m,2H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.89-3.80(m,8H),3.10(s,1H),2.37(s,3H),2.13(d,J＝16.0Hz,2H),1.62-1.59(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.44-1.40(m,2H),1.27-1.24(m,2H),1.18-1.12(m,1H)；ESI-MS(m/z)：579.2[M+H] +。
实施例27
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000215
步骤a)：N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将3-胺基5-溴吡啶(600.0mg,3.489mmol)、2,4-二氟苯磺酰氯(739.5mg,3.489mmol)、4-二甲氨基吡啶(42.6mg,0.349mmol)、吡啶(413.5mg,5.233mmol)和二氯甲烷(12mL)依次加入反应瓶中，加毕，室温搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，反应体系用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率65.9％；ESI-MS(m/z)：349.2[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(252.4mg,0.573mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(200mg,0.573mmol)、Pd(dppf)Cl 2(167.4mg,0.115mmol)和碳酸铯(372.3mg,1.145mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率39.0％；ESI-MS(m/z)：583.6[M+H] +。
步骤c)：2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130.0mg,0.223mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(4mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：483.1[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(60.0mg,0.124mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(96.0mg,0.744mmol)、丙烯酸(8.9mg,0.124mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(79.1mg,0.248mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率12.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.2(s,1H),8.78-8.77(m,2H),8.39-8.38(m,1H),8.24(s,1H),8.13-8.01(m,1H),7.95-7.86(m,2H),7.57(s,1H),7.30(s,1H),6.83-6.78(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.09-4.06(m,4H),3.88-3.80(m,4H)；ESI-MS(m/z)：537.5[M+H] +。
实施例28
(E)-2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000216
将2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(60.0mg,0.124mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(96.0mg,0.744mmol)、3-乙酰基丙烯酸(14.1mg,0.124mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(79.1mg,0.248mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)淬灭反应，将反应液经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率21.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.2(s,1H),8.79-8.77(m,2H),8.38-8.24(m,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝16.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.76(d,J＝16.0Hz,1H),4.12-4.11(m,4H),3.93-3.80(m,4H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：579.5[M+H] +。
实施例29
N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000217
步骤a)：4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(2-氯-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.309mmol)、甲基硼酸频哪醇酯(88mg,0.620mmol)、Pd(dppf)Cl 2(23mg,0.031mmol)和碳酸钾(128mg,0.926mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺/水混合溶剂中(5mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌过夜。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率36.3％；ESI-MS(m/z)：627.20[M+H] +。
步骤b)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.112mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：527.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(2-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(50mg,0.095mmol)和丙烯 酸(34mg,0.472mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(61mg,0.472mmol)和1-丙基磷酸酐(91mg,0.286mmol)。加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加乙腈(1mL)稀释反应体系，反应液经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-甲基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率24.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.3(s,1H),8.42-8.38(m,1H),8.04-7.93(m,3H),7.79-7.69(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.83-6.75(m,1H),6.16-6.09(m,1H),5.72-5.66(m,1H),3.81-3.71(m,8H),3.63(s,3H),2.51(s,3H)；ESI-MS(m/z)：581.0[M+H] +。
实施例30
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-氨基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000218
步骤a)：4-(2-氨基-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(2-氯-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.386mmol)溶于NH 3/甲醇溶液(6mL)中，反应液置于封管中升温至100℃搅拌过夜。反应结束后，反应液经反相柱层析纯化(流动相：乙腈/水(0.1％TFA)＝0到50％)，得4-(2-氨基-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率20.7％；ESI-MS(m/z)：628.2[M+H] +。
步骤b)：N-(5-(2-氨基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将4-(2-氨基-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.080mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(5-(2-氨基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：528.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-氨基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(2-氨基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(40mg,0.076mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(49mg,0.379mmol)、丙烯酸(11mg,0.153mmol)和HATU(35mg,0.092mmol)。加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加乙腈(1mL)稀释反应体系，反应液经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-氨基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率4.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),10.26(s,1H),9.25-8.95(m,1H),8.55-8.46(m,1H),8.44-8.40(m,1H),8.17-8.06(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.74-7.60(m,2H),7.56-7.49(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.89-6.78(m,1H),6.18-6.10(m,1H),5.73-5.69(m,1H),3.85(s,4H),3.77-3.65(m,4H),3.57(s,3H)；ESI-MS(m/z)：582.0[M+H] +。
实施例31
N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-氰基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000219
步骤a)：4-(2-氰基-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(2-氯-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.232mmol)、氯化锌(55mg,0.464mmol)、Pd(dppf)Cl 2(37mg,0.046mmol)和碳酸铯(227mg,0.696mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，加毕，氮气氛下升微波150℃反应2小时。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到3/1)，得4-(2-氰基-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率48.6％；ESI-MS(m/z)：638.2[M+H] +。
步骤b)：N-(5-(2-氰基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将4-(2-氰基-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.078mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(5-(2-氰基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：538.1[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-氰基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(2-氰基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(30mg,0.056mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.280mmol)、丙烯酸(4mg,0.056mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(36mg,0.112mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-氰基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率18.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(brs,1H),8.53-8.52(m,1H),8.26-8.21(m,1H),8.07-8.06(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.89-6.79(m,1H),6.21-6.16(m,1H)，5.77-5.74(m,1H),4.06-4.03(m,4H),3.87-3.79(m,4H),3.68(s,3H)；ESI-MS(m/z)：592.2[M+H] +。
实施例32
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-羟基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000220
步骤a)：4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
依次将4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(甲磺基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170.0mg,0.246mmol)、氢氧化钾(55.3mg,0.985mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)与水(2mL)中，升温至100℃搅拌 2小时。反应结束后，将反应液用1M氯化氢水溶液调pH＝2～3，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相减压浓缩，得4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，粗品产率99.9％；ESI-MS(m/z)：629.6[M+H] +。
步骤b)：2,4-二氟-N-(5-(2-羟基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170.0mg,0.072mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(5-(2-羟基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：529.5[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-羟基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(5-(2-羟基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(80.0mg,0.151mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(97.7mg,0.757mmol)、丙烯酸(10.9mg,0.151mmol)和HATU(69.1mg,0.182mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)溶解，将反应液经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2-羟基喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺；产率8.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),10.30(s,1H),8.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.90-7.82(m,3H),7.79-7.73(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.82-3.72(m,8H),3.63(s,3H)；ESI-MS(m/z)：583.0[M+H] +。
实施例33
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000221
步骤a)：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.5g,7.230mmol)、2,4-二氟苯磺酰氯(1.69g,7.950mmol)溶于吡啶(20mL)中，加毕，升温至80℃搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：384.9[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(6-氯-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(300mg,0.782mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(379mg,0.860mmol)、Pd(dppf)Cl 2(114mg,0.156mmol)和碳酸铯(764mg,2.346mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)，得 4-(6-(6-氯-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率51.8％；ESI-MS(m/z)：617.2[M+H] +。
步骤c)：N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将4-(6-(6-氯-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.162mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：517.1[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(50mg,0.097mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.485mmol)、丙烯酸(4mg,0.097mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(123mg,0.194mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率17.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.69(s,2H),8.23-8.13(m,3H),7.95-7.93(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.26-7.19(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.20-6.15(m,1H)，5.75-5.73(m,1H),3.98-3.92(m,4H),3.85-3.79(m,4H)；ESI-MS(m/z)：571.0[M+H] +。
实施例34
(E)-N-(2-氯-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000222
步骤a)：(E)-N-(2-氯-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(50mg,0.097mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(63mg,0.485mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(11mg,0.097mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(123mg,0.194mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(E)-N-(2-氯-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率16.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.68(s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.93(d,J＝8.0MHz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.45(d,J＝16.0MHz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.18-7.13(m,2H)，6.74(d,J＝16.0MHz,1H),3.89-3.78(m,8H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：613.0[M+H] +。
实施例35
N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000223
步骤a)：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备
将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.0g,4.820mmol)、5-氯噻吩-2-磺酰氯(994mg,4.579mmol)溶于吡啶(10mL)中，加毕，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺，产率49.7％。ESI-MS(m/z)：387.8[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(6-氯-5-((5-氯噻吩)-2-磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺(500mg,1.289mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(624mg,1.418mmol)、Pd(dppf)Cl 2(189mg,0.258mmol)和碳酸铯(1.26g,3.867mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到40/1)，得4-(6-(6-氯-5-((5-氯噻吩)-2-磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备，产率55.2％；ESI-MS(m/z)：621.1[M+H] +。
步骤c)：5-氯-N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的制备
将4-(6-(6-氯-5-((5-氯噻吩)-2-磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.804mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得5-氯-N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺。无需进一步纯化直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z)：521.0[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备
将5-氯-N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺(100mg,0.192mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.960mmol)、丙烯酸(14mg,0.192mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(244mg,0.384mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-氯吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺，产率15.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.70(s,1H),8.63-8.62(m,1H),8.23-8.22(m,1H),8.15-8.14(m,1H),8.13-8.12(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.21-7.20(m,1H)，6.87-6.80(m,1H),6.20-6.15(m,4H),5.76-5.73(m,4H),3.97-3.79(m,8H)；ESI-MS(m/z)：575.0[M+H] +。
实施例36
(E)-5-氯-N-(2-氯-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000224
将5-氯-N-(2-氯-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺(100mg,0.192mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.960mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(22mg,0.192mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(244mg,0.384mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(E)-5-氯-N-(2-氯-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺，产率14.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.71(s,1H),8.61-8.60(m,1H),8.23-8.22(m,1H),8.15-8.14(m,1H),8.13-8.11(m,1H),7.95(d,J＝8.0MHz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.21-7.20(m,1H),6.75(d,J＝16.0MHz,1H),3.98-3.80(m,8H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：617.0[M+H] +。
实施例37
N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000225
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备
将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.0g,4.925mmol)、5-氯噻吩-2-磺酰氯(1.02g,4.679mmol)溶于吡啶(10mL)中，加毕，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺，产率：78.5％。ESI-MS(m/z)：384.9[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-(5-氯噻吩)-2-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺(300mg,0.782mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg,0.782mmol)、Pd(dppf)Cl 2(114mg,0.156mmol)和碳酸铯(750mg,2.346mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到40/1)，得4-(6-(5-(5-氯噻吩)-2-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率50.7％；ESI-MS(m/z)：617.1[M+H] +。
步骤c)：5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的制备
将4-(6-(5-(5-氯噻吩)-2-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.804mmol)溶 于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺。ESI-MS(m/z)：517.1[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备
将5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺(100mg,0.193mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.960mmol)、丙烯酸(14mg,0.193mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(245mg,0.386mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺，产率16.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),8.51-8.50(m,1H),8.15-8.09(m,1H),8.02-8.01(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.23-7.21(m,1H)，6.86-6.80(m,1H),6.19-6.14(m,4H),5.75-5.72(m,1H),3.91-3.79(m,8H),3.78(s,3H)；ESI-MS(m/z)：571.0[M+H] +。
实施例38
(E)-5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000226
将5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺(100mg,0.193mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，搅拌混匀，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.960mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(22mg,0.193mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(245mg,0.386mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC纯化，得(E)-5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺，产率18.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.42(s,1H),8.69(s,1H),8.53-8.52(m,1H),8.17-8.11(m,2H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H)，6.77-6.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.96-3.80(m,8H),3.78(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：613.0[M+H] +。
实施例39
(E)-2，4-二氟-N-(1-甲基-2-氧代-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000227
步骤a)：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg,2.46mmol)、4-二甲氨基吡啶(30mg,0.25mmol)和吡啶(600mg，7.38mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，降至0℃，加入2,4-二氟苯磺酰氯(1.57g,7.38mmol)，升温至25℃搅拌4小时。反应结束后，加二氯甲烷(20mL)稀释，依次用水(15mL×1)，5％的柠檬酸水溶液(30mL×1)，饱和食盐水(15mL×1)洗涤有机相，有机相减压浓缩，所得粗品加入乙腈(8mL)，在45℃下搅拌1小时,然后在25℃搅拌20小时有固体析出，过滤，得N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率70.0％；ESI-MS(m/z)：378.9[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(156mg,0.413mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.454mmol)、Pd(dppf)Cl 2(45mg,0.06mmol)和碳酸铯(402mg,1.24mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下升温至95℃搅拌0.5小时。反应结束后，冷却至25℃，加水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率31.7％；ESI-MS(m/z)：613.2[M+H] +。
步骤c)：2,4-二氟-N-(1-甲基-2-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,13mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，加毕，室温搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩得到油状物粗品，粗品加入甲基叔丁基醚(5mL)搅拌30min有固体析出，过滤，得2,4-二氟-N-(1-甲基-2-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率73.7％。ESI-MS(m/z)：513.14[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,4-二氟-N-(1-甲基-2-氧代-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(1-甲基-2-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(60mg,0.096mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，将反应体系冷却至-70℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(75mg,0.575mmol)、3-乙酰基丙烯酸(11mg,0.096mmol)和T 3P(122mg,0.193mmol)，加毕，在-70℃搅拌0.5小时。反应结束后，过滤经Prep-HPLC纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(1-甲基-2-氧代-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺，收率39.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.86(brs,1H),8.66(s,1H),8.11(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.96-7.92(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.46(d,J＝16Hz,1H),7.27-7.22(m,1H)，6.76(d,J＝16.0Hz,1H),3.87-3.82(m,8H),3.53(s,3H),2.36(s,3H)；ESI-MS(m/z)：609.0[M+H] +。
实施例40
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000228
步骤a)：4-(7-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将7-溴-4-氯喹唑啉(500mg,2.053mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420mg,2.255mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(796mg，6.159mmol)，加毕，升温至55℃搅拌1小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得4-(7-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率82.6％；ESI-MS(m/z)：393.1[M+H] +。
步骤b)：4-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(7-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.034mmol)、双联频哪醇硼酸酯(775mg,3.051mmol)、Pd(dppf)Cl 2(149mg,0.203mmol)和醋酸钾(599mg,6.102mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，过滤、滤液加压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到10/1)，得4-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率66.6％；ESI-MS(m/z)：441.3[M+H] +。
步骤c)：4-(7-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(735mg,1.668mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(500mg,1.319mmol)、Pd(dppf)Cl 2(96mg,0.132mmol)和碳酸铯(1.289g,3.957mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(25mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(7-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率37.8％；ESI-MS(m/z)：613.2[M+H] +。
步骤d)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(7-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.326mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：513.1[M+H] +。
步骤e)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(100mg,0.195mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(126mg,0.975mmol)、丙烯酸(14.0mg,0.195mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(124mg,0.390mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加入乙 腈(2mL)淬灭反应，将反应液经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率13.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.37(brs,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),8.16-8.13(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.84-7.76(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.20-6.15(m,1H)，5.76-5.73(m,1H),3.84-3.77(m,8H),3.70(s,3H)；ESI-MS(m/z)：567.0[M+H] +。
实施例41
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000229
步骤a)：4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-d]嘧啶的制备
将4-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(3.0g,11.111mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入盐酸二氧六环溶液(4M，10mL)，加毕，升至室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-d]嘧啶，产率90.3％；ESI-MS(m/z)：170.1[M+H] +。
步骤b)：4-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯的制备
将4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶[4,3-d]嘧啶(1.7g,1.003mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰浴下加入三乙胺(5.1g,5.015mmol)和氯甲酸苄酯(2.6g,1.505mmol)加毕，升至室温反应2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得4-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯，产率98.6％；ESI-MS(m/z)：304.3[M+H] +。
步骤c)：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯的制备
将4-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯(2.9g,9.539mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，加入三乙胺(2.9g,28.617mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.7g,14.309mmol)，加毕，升温至130℃搅拌3小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯，产率92.4％；ESI-MS(m/z)：454.1[M+H] +。
步骤d)：4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸苄酯(500mg,1.101mmol)溶于异丙醇(10mL)中，加入Pd/C(500mg,10％)，加毕，在室温搅拌3小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率85.5％；ESI-MS(m/z)：320.1[M+H] +。
步骤e)：4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.940mmol)、N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(427.7mg,1.128mmol)、Pd 2(dba) 3(172.3mg,0.188mmol)、RuPhos(131.8mg,0.282mmol)和碳酸铯(919.7mg,2.821mmol)加入甲苯(10mL)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/2)，得4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率34.4％；ESI-MS(m/z)：618.3[M+H] +。
步骤f)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-(2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.324mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：518.2[M+H] +。
步骤g)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(150.0mg,0.289mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(188.2mg,1.445mmol)、丙烯酸(31.3mg,0.434mmol)和HATU(165.1mg,0.434mmol)，加毕，在-78℃搅拌1小时。反应结束后，加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率13.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10(s,2H),6.88-6.80(m,3H),6.15(d,J＝16.0Hz,1H),5.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.01(s,2H),3.70-3.64(m,7H),3.40-3.36(m,6H),2.77-2.74(m,2H)；ESI-MS(m/z)：572.0[M+H] +。
实施例42
(E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000230
步骤a)：6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(500mg,2.053mmol)、2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(436mg,2.464mmol)和三乙胺(623mg,6.159mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加毕，升温至60℃搅拌反应2h。反应结束后， 加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(150mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，产率83.9％；ESI-MS(m/z)：419.1[M+H] +。
步骤b)：6-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(400mg,0.954mmol)、2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(447mg,1.049mmol)、Pd(dppf)Cl 2(140mg,0.191mmol)和碳酸铯(932mg,2.862mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得6-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，产率90.5％；ESI-MS(m/z)：639.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将6-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(500mg,0.783mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1.5mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品加入甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，得N-(5-(4-(2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率92.8％；ESI-MS(m/z)：539.2[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.230mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(178mg,1.380mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(26mg,0.230mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(293mg,0.460mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应，将反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率：19.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.01-7.99(m,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.27-7.22(m,2H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),4.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.24-4.17(m,2H),4.10-4.07(m,1H),4.02-3.96(m,3H),3.65(s,3H),2.83(s,3H),2.28-2.24(m,2H)；ESI-MS(m/z)：635.0[M+H] +。
参考实施例42的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000231
Figure PCTCN2022120154-appb-000232
Figure PCTCN2022120154-appb-000233
Figure PCTCN2022120154-appb-000234
实施例59
2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000235
步骤a)：4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(1.9g,7.820mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g,9.380mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，加入三乙胺(2.4g，23.470mmol)，加毕，升温至60℃搅拌6小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到10/1)，得4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率65.4％；ESI-MS(m/z)：393.1[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,5.10mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.9g,7.640mmol)、Pd(dppf)Cl 2(373mg,0.510mmol)和醋酸钾(1.5g,15.310mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，过滤、滤液加压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝ 50/1到10/1)，得4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率62.5％；ESI-MS(m/z)：441.3[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟本苯磺酰胺(300mg,0.790mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(698mg,1.580mmol)、Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.080mmol)和碳酸铯(779mg,2.390mmol)溶于二氧六环/水(4:1，,10mL)中，加毕，氮气保护下110℃搅拌4小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/3)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯,收率：82.5％。ESI-MS(m/z)：613.1[M+H] +。
步骤d)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.650mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：513.1[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(35mg,0.388mmol)和2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(80mg,0.128mmol)溶于THF(2mL)中，将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(99mg,0.766mmol)和T 3P(244mg,0.383mmol,50％wt)。加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率12.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),8.66(s,1H),8.46(s,1H),8.13-8.07(m,2H),8.02-7.99(m,1H),7.91(d,J＝12.0Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.38-5.19(m,2H),3.92-3.88(m,4H),3.82-3.76(m,4H),3.68(s,3H)；ESI-MS(m/z)：585.0[M+H] +。
参考实施例59的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000236
Figure PCTCN2022120154-appb-000237
Figure PCTCN2022120154-appb-000238
实施例70
2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧代-8-氮杂螺[4.5]-2-烯-8-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000239
步骤a)：1-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-2-烯盐酸盐的制备
将1-氧代-8-氮杂螺环[4.5]癸-2-烯-8-甲酸叔丁酯(260mg,1.032mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，在0℃搅拌条件下，缓慢加入HCl/1,4-二氧六环溶液(4M，4mL)，加毕，自然升温至室温反应1h。反应完毕，减压浓缩，残余物不经纯化直接投下一步反应。ESI-MS(m/z)：152.2[M+H] +。
步骤b-c)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧代-8-氮杂螺[4.5]-2-烯-8-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例42的步骤a-b，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧代-8-氮杂螺[4.5]-2-烯-8-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率69.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),8.64(s,1H),8.38(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.95-7.88(m,3H),7.80-7.75(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.23-6.20(m,1H),4.36(d,J＝12.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.42(d,J＝12.0Hz,2H),2.78(s,2H),1.89-1.81(m,2H),1.43(d,J＝12.0Hz,2H)；ESI-MS(m/z)：578.6[M+H] +。
实施例71
2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧基-8-氮杂螺环[4.5]癸-2-烯-8-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000240
制备方法参考实施例42的步骤b，得2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-氧基-8-氮杂螺环[4.5]癸-2-烯-8-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率42.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.57(s,1H),8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.09-8.07(m,2H),7.99-7.92(m,3H),7.72-7.69(m,1H),7.30-7.25(m,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.26-6.24(m,1H),4.41-4.38(m,2H),3.70(s,3H),3.50-3.44(m,2H),2.82(t,J＝4.0Hz,1H),1.89-1.86(m,2H),1.48-1.45(m,2H)；ESI-MS(m/z)： 578.1[M+H] +。
实施例72
2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-氧代环己烷-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000241
步骤a)：3-氧代环己烷-1-烯-1-甲酸的制备
将3-氧代环己烷-1-烯-1-甲酸甲酯(300mg,1.948mmol)、碳酸钠(309.7mg,2.922mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(4:1:1,6mL)中，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用盐酸(2M)调pH＝3～4，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得3-氧代环己烷-1-烯-1-甲酸，产率55.1％。
步骤b)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-氧代环己烷-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(200.0mg,0.390mmol)和HATU(222.2mg,0.585mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(253.4mg,0.975mmol)、3-氧代环己烷-1-烯-1-甲酸(81.9mg,1.950mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-氧代环己烷-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率15.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),8.09-8.07(m,2H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.55-7.54(m,1H),7.21-7.18(m,1H),5.93(s,1H),3.86-3.68(m,11H),2.53-2.52(m,2H),2.41-2.38(m,2H),2.04-2.01(m,2H)；ESI-MS(m/z)：635.0[M+H] +。
实施例73
5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-氧代环己烷-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000242
制备方法参考实施例72，得5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-氧代环己烷-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)噻吩-2-磺酰胺，产率16.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.41(s,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J＝4.0Hz,1H),8.11-8.09(m,2H),8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),5.94(s,1H),3.90-3.84(m,4H),3.78(s,3H),3.71-3.68(m,4H),3.28-3.25(m,2H),2.49-2.38(m,2H),2.06-1.99(m,2H)；ESI-MS(m/z)：639.0[M+H] +。
实施例74
2，4-二氟-N-(2-甲氧基5-(4-(4-(3-氧代环戊基-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000243
制备方法参考实施例72，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-氧代环戊基-1-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率10.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(s,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),8.27-8.26(m,2H),8.05(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.31(s,1H),4.24-4.10(m,3H),3.77(s,2H),3.74(s,2H),3.67(s,3H),3.48-3.46(m,1H),2.86-2.84(m,2H),2.45-2.42(m,2H)；ESI-MS(m/z)：621.0[M+H] +。
实施例75
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000244
步骤a)：(E)-3-(甲基磺酰基)丙烯酸的制备
将2,3-二溴丙酸(500mg,2.155mmol)和甲烷亚磺酸钠(263.8mg,2.586mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/水(4:1，,10mL)中，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得(E)-3-(甲基磺酰基)丙烯酸，产率61.9％。无需进一步纯化直接用于下一部反应。
步骤b)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例72的步骤b，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(3-(甲基磺酰基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率10.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),7.92-7.78(m,5H),7.56(s,1H),7.55-7.37(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.09-7.05(m,1H),3.85-3.79(m,11H),3.17(s,3H)；ESI-MS(m/z)：645.0[M+H] +。
实施例76
(E)-N-(5-(4-(4-(3-(二甲基磷酰基)丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000245
步骤a)：(E)-3-(二甲基磷酰)丙烯酸叔丁酯的制备
将丙炔酸叔丁酯(1.0g,9.730mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二甲基氧化膦(620mg,9.730mmol)，加完，升温50℃搅拌12h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10/1)，得(E)-3-(二甲基磷酰)丙烯酸叔丁酯，产率58.7％。
步骤b)：(E)-3-(二甲基磷酰)丙烯酸的制备
将(E)-3-(二甲基磷酰)丙烯酸叔丁酯(50mg,0.240mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加毕，降温0℃，缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，保温搅拌30min。反应结束后，减压浓缩，得(E)-3-(二甲基磷酰)丙烯酸。ESI-MS(m/z)：147[M-H] +。
步骤c)：(E)-N-(5-(4-(4-(3-(二甲基磷酰基)丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(60mg,0.098mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(76mg,0.590mmol)、(E)-3-(二甲基磷酰)丙烯酸(15mg,0.098mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(62mg,0.098mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)淬灭反应，将反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-N-(5-(4-(4-(3-(二甲基磷酰基)丙烯酰)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率21.9％： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.27(s,1H),8.72(s,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.24-7.03(m,3H),4.01(m,4H),3.95-3.80(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.69(s,3H),1.55(s,3H),1.51(s,3H)；ESI-MS(m/z)：643.0[M+H] +。
实施例77
(Z)-2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000246
步骤a)：(Z)-2-氟-4-氧代戊-2-烯酸乙酯的制备
将丙酮(1.0g,17.218mmol)、碘化亚铜(328mg,1.722mmol)和乙腈(20mL)加入反应瓶中，冰水浴下再依次加入五甲基二乙烯三胺(4.48g,25.827mmol)、三甲基碘硅烷(5.17g,25.827mmol)、二氟溴乙酸乙酯(8.74g,43.045mmol)，加完室温反应10min，然后升温60℃反应过夜。反应结束后，冰水浴下加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/100到1/20)，得(Z)-2-氟-4-氧代戊-2-烯酸乙酯，产率34.2％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.40(d,J＝34.0Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),2.46(d,J＝2.8Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤b)：(Z)-2-氟-4-氧代戊-2-烯酸的制备
将(Z)-2-氟-4-氧代戊-2-烯酸乙酯(150mg,0.937mmol)加入四氢呋喃(2mL)中，再加入碳酸氢钠溶液(2mL,8.4％w/w)，加完升温至70℃反应2h。反应结束后，冰水浴下加稀盐酸(2M)调至pH＝1，用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得(Z)-2-氟-4-氧代戊-2-烯酸，产率58.8％；ESI-MS(m/z)：131.0[M-H] -。
步骤c)：(Z)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例72的步骤b，得(Z)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率20.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(s,1H),8.68(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.16-8.08(m,2H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.27-7.17(m,1H),6.12(d,J＝40 0Hz,1H),3.95-3.79(m,8H),3.68(s,3H),2.37(d,J＝4.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：627.0[M+H] +。
实施例78
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000247
步骤a)：4-(6-(5-((2,4-二氟-N-甲基苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.817mmol)、碘甲烷(580mg,4.085mmol)、碳酸铯(1.34g,4.085mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，加毕，室温搅拌反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟-N-甲基苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率45.2％；ESI-MS(m/z)：627.2[M+H] +。
步骤b)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟-N-甲基苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.319mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率95.6％；ESI-MS(m/z)：513.1[M+H] +。
步骤c)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺(85mg,0.133mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(86mg,0.665mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(15mg,0.133mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(169mg,0.266mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应，将反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺，产率15.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ8.65(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.18-8.13(m,3H),7.94(d,J＝12.0Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.96-3.80(m,8H),3.65(s,3H),3.29(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：623.0[M+H] +。
实施例79
2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000248
制备方法参考实施例78的步骤c，得2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺，产率14.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O)δ8.66-8.63(m,2H),8.18-8.13(m,3H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.28-7.24(m,1H),5.38-5.20(m,2H),3.96-3.81(m,8H),3.65(s,3H),3.29(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：623.0[M+H] +。
实施例80
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧庚-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000249
制备方法参考实施例78的步骤c，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧庚-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲苯磺酰胺，产率18.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.18-8.13(m,3H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),6.82(d,J＝16.0Hz,1H),3.94-3.79(m,8H),3.79(s,3H),3.32-3.29(m,3H),2.73(t,J＝8.0Hz,2H),1.60-1.51(m,2H),0.89.(t,J＝12.0Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：651.0[M+H] +。
实施例81
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000250
步骤a)：6-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷--2-甲酸叔丁酯的制备
依次将6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.478mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(204mg,0.478mmol)、Pd(dppf)Cl 2(70mg,0.096mmol)和碳酸铯(311mg,0.956mmol)加入二氧六环/水混合溶剂(v/v＝10:1，4.4mL)中，加毕，氮气保护下100℃搅拌3h。反应结束后，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)，得6-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷--2-甲酸叔丁酯，产率65.6％；ESI-MS(m/z)：639.2[M+H] +。
步骤b-d)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例78的步骤a-c，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺，产率48.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(t,J＝4.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.41(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,1H),4.22(m,2H),4.10-3.97(m,4H),3.63(s,3H),3.29(s,3H),2.32-2.24(m,5H)；ESI-MS(m/z)：649.2[M+H] +。
实施例82
N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，6-二氟-N-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000251
步骤a)：4-(6-(5-((2,6-二氟-N-甲基苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.392mmol)和碳酸铯(255mg,0.784mmol)溶于乙腈(8mL)中，加入碘甲烷(111mg,0.784mmol)，加毕，室温搅拌2h。 反应结束后，加水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/2)，得4-(6-(5-((2,6-二氟-N-甲基苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率61.2％；ESI-MS(m/z)：627.1[M+H] +。
步骤b)：2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,6-二氟-N-甲基苯基)磺酰氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.239mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：527.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟-N-甲基苯磺酰胺的制备
将2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺(120mg,0.228mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(148mg,1.140mmol)、丙烯酸(25mg,0.342mmol)和HATU(130mg,0.342mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2次)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得N-(5-(4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟-N-甲基苯磺酰胺，产率24.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(s,2H),8.20-8.15(m,3H),7.93-7.90(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.35-7.30(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.20-6.15(m,1H),5.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.90-3.75(m,8H),3.61(s,3H),3.34(s,3H)；ESI-MS(m/z)：581.0[M+H] +。
实施例83
(E)-N-(2-乙基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000252
步骤a)：N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-乙基吡啶-3-胺(550mg,2.736mmol)和2,4-二氟苯磺酰氯(582mg,2.737mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(33mg,0.270mmol)和吡啶(433mg,5.474mmol)。加毕，在室温下搅拌1h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到2/1)，得N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率92.1％；ESI-MS(m/z)：377.0[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-乙基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(550mg,1.458mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(706mg,1.603mmol)、Pd(dppf)Cl 2(107mg,0.146mmol)和碳酸铯(1.4g,4.297mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(6mL，v/v＝5:1)中，加毕，氮气保护下100℃搅拌1h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/3)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-乙基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，收率：78.7％。ESI-MS(m/z)：611.2[M+H] +。
步骤c)：N-(2-乙基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-乙基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.246mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品加入甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，得N-(2-乙基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率93.8％；ESI-MS(m/z)：511.2[M+H] +。
步骤d)：(E)-N-(2-乙基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将3-乙酰基丙烯酸(44mg,0.386mmol)和N-(2-乙基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(120mg,0.192mmol)溶于THF(2mL)中，将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.959mmol)和1-丙基磷酸酐(367mg,0.576mmol,50％wt)。加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-N-(2-乙基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率30.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.14(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.85-7.77(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.93-3.87(m,6H),3.82-3.77(m,2H),2.72-2.65(m,2H),2.36(s,3H),1.08-1.02(m,3H)；ESI-MS(m/z)：607.0[M+H] +。
参考实施例83的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000253
Figure PCTCN2022120154-appb-000254
Figure PCTCN2022120154-appb-000255
实施例96
(E)-8-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)萘-1-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000256
步骤a)：8-氯萘-1-磺酰氯的制备
将8-氯萘-1-磺酸(200mg,0.820mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入DMF(0.6mg,0.008mmol)，加完，降温0℃，滴加草酰氯(210mg,1.640mmol)加完，升温40℃搅拌3h，反应结束后，减压浓缩，得8-氯萘-1-磺酰氯，直接用于下一步反应。
步骤b-e)：(E)-8-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)萘-1-磺酰胺的制备
制备方法参考实施例83，得(E)-8-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)萘-1-磺酰胺，产率20.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),8.64(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.85(m,4H),7.76(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),3.86-3.71(m,11H),2.38(s,3H)；ESI-MS(m/z)：657.0[M+H] +。
实施例97
(E)-2，4，6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊基-2-烯酰基)-2，6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000257
步骤a)：6-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g,2.387mmol)、联硼酸频那醇酯(725mg,2.864mmol)、Pd(dppf)Cl 2(174mg,0.239mmol)和醋酸钾(701mg,7.161mmol)加入二氧六环(20mL)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得6-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，产率81.1％；ESI-MS(m/z)：467.0[M+H] +。
步骤b)：6-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺(300mg,0.756mmol)、6-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(425mg,0.907mmol)、Pd(dppf)Cl 2(56mg,0.076mmol)和碳酸铯(743g,2.268mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×1次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得6-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，产率50.4％；ESI-MS(m/z)：657.6[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺的制备
将6-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(250mg,0.381mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(2mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，反应结束，直接旋干溶剂，加入5mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，收集固体，得N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺。ESI-MS(m/z)：557.2[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺(100mg,0.180mmol)和(E)-4-氧代戊-2-烯酸(31mg,0.270mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(116mg,0.900mmol)和1-丙基磷酸酐(115mg,0.360mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。 反应结束后，加入乙腈(2ml)，经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊基-2-烯酰基)-2,6-二氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率20.4％； 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.48(s,1H),8.47-8.34(m,2H),7.98-7.91(m,2H),7.80(d,J＝12Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.88(d,J＝16Hz,1H),6.71(d,J＝16Hz,1H),4.43-4.41(m,1H),4.32-4.30(m,1H),4.21-4.19(m,2H),4.11-4.08(m,1H),4.05-3.96(m,3H),3.71(s,3H),2.32(s,3H),2.28-2.24(m,2H)；ESI-MS(m/z)：653.0[M+H] +。
参考实施例97的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000258
实施例102
(E)-3，5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000259
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二氟吡啶-4-磺酰胺的制备
将3,5-二氟吡啶(500mg,4.345mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下，将反应液降温至-78℃，加入丁基锂溶液(1.54g,18％wt)，加完，维持-78℃反应1h，再于-78℃向反应液通入二氧化硫气体鼓泡10min，然后升至室温反应1h，反应结束后，减压浓缩，残余物用二氯甲烷(20mL)溶解，加入N-氯代丁二酰亚胺(2.35g，17.600mmoL)，室温反应2h，反应结束后，冰浴下加饱和亚硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应液，加二氯甲烷(100mL×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、加压浓缩，残余物加吡啶(5mL)溶解，加入5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(882mg,4.345mmol)，室温反应过夜，反应结束后，加水(30mL)淬灭反应液，加二氯甲烷(50mL×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/50)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二氟吡啶-4-磺酰胺，产率12.8％；ESI-MS(m/z)：382.0[M+H] +。
步骤b-d)：(E)-3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
制备方法参考实施例83的步骤b-d，得(E)-3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺，产率23.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.19(brs,1H),8.72(s,2H),8.67(s,1H),8.44(s,1H),8.14-8.09(m,2H),8.03-8.02(m,1H),7.92(d,J＝16.0Hz,1H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.91-3.80(m,8H),3.62(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：610.0[M+H] +。
实施例103
(E)-3-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000260
步骤a)：3-氟吡啶-4-亚磺酸锂的制备
将3-氟吡啶(600mg,6.184mmol)置于三口瓶中，氮气保护加入四氢呋喃(25mL)，降温至-78℃，缓慢加入正丁基锂(3.23mL,6.184mmol，1.6M的正己烷溶液)，滴毕，保温反应0.5h，然后通入二氧化硫气体10分钟，继续室温反应2h。反应结束后，直接将反应液旋干，得3-氟吡啶-4-亚磺酸锂，无需纯化直接用于下一步反应； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.60(t,J＝5.2Hz,1H)；ESI-MS(m/z)：162.0[M-Li+H+H] +。
步骤b)：3-氟吡啶-4-磺酰氯的制备
将3-氟吡啶-4-亚磺酸锂(2945mg)分散于二氯甲烷(20mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.7g,12.364mmol)，加毕，氮气保护室温反应2小时。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液直接用于下一步反应。
步骤c)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟吡啶-4-磺酰胺的制备
向盛有3-氟吡啶-4-磺酰氯反应滤液的反应瓶中加入5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.4g,6.800mmol)、4-二甲氨基吡啶(76mg,0.620mmol)和吡啶(2.4g,30.854mmol)，氮气保护室温反应15h。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液(80mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟吡啶-4-磺酰胺，三步产率16.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.88(s,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(t,J＝6.0,4.8Hz,1H),3.55(s,3H)；ESI-MS(m/z)：361.9[M+H] +。
步骤d-f)：(E)-3-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
制备方法参考实施例83的步骤b-d，得(E)-3-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺，产率52.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.81(s,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(s,1H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),8.53-8.49(m,1H),8.17-8.10(m,2H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.96-3.78(m,8H),3.61(s,3H),2.38(s,3H)；ESI-MS(m/z)：592.0[M+H] +。
实施例104
(E)-4-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000261
步骤a)：1-甲基-1H-吡咯-2-磺酸的制备
将1-甲基-1H-吡咯(300mg,3.704mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，降温至0℃后，将氯磺酸(433mg,3.704mmol)稀释后缓慢滴加到反应体系，加毕，该温度下搅拌2h。反应结束后，反应液直接进行下一步；ESI-MS(m/z)：160.1[M-H] -。
步骤b)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺的制备
将上一步反应液降温至0℃后，加入草酰氯(1.9g,14.816mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mg,0.111mmol)，加毕，升至室温反应2h。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物再次溶于二氯甲烷(20mL)中，室温加入4-二甲氨基吡啶(23mg,0.185mmol)、吡啶(878mg,11.112mmol)和5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.1g,5.556mmol)，加毕，室温反应3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/2)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺，产率19.5％；ESI-MS(m/z)：346.0[M+H] +。
步骤c)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺(180mg,0.520mmol)溶于四氢呋喃/醋酸混合溶剂中(10mL，v/v＝1:1)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(59mg,0.572mmol)，加毕，在80℃搅拌6h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/2)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺，产率60.6％；ESI-MS(m/z)：380.8[M+H] +。
步骤d-f)：(E)-4-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺的制备
制备方法参考实施例83的步骤b-d，得(E)-4-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺,产率20.3％； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J＝12.0Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.48-7.44(m,2H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),6.40(s,1H),3.92-3.89(m,6H),3.86(s,3H),3.84-3.80(m,2H),3.56(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：610.0[M+H] +。
实施例105
(E)-2，4-二氟-N-(2-(甲氨基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000262
步骤a)：5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5.0g,21.058mmol)、甲胺盐酸盐(4.3g,62.963mmol)、碳酸钾(14.55g,105.290mmol)加入DMF(150mL)中，加毕，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺，产率96.2％；ESI-MS(m/z)：232.0[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(6-(甲氨基)-5-硝基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(500mg,2.155mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(949mg,2.155mmol)、Pd(dppf)Cl 2(315mg,0.431mmol)和碳酸铯(2.1g,6.465mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(20mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到40/1)，得4-(6-(6-(甲氨基)-5-硝基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率88.5％；ESI-MS(m/z)：466.2[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(6-(甲氨基)-5-硝基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.075mmol)、二碳酸二叔丁酯(704mg,3.225mmol)、4-二甲氨基吡啶(6mg,0.054mmol)和N,N-二异丙基乙胺(693mg,5.375mmol)加入DMF(10mL)中，加毕，60℃搅拌反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得4-(6-(6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率90.5％；ESI-MS(m/z)：566.3[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-氨基-6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-硝基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,0.884mmol)、Fe粉(494mg,8.840mmol)、氯化铵(47mg,0.884mmol)加入乙醇/水＝5/1的混合溶剂(30mL)中，加毕，90℃ 搅拌反应4h。反应结束后，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得4-(6-(5-氨基-6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率68.6％；ESI-MS(m/z)：536.3[M+H] +。
步骤e)：4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-氨基-6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.560mmol)、2,4-二氟苯磺酰氯(357mg,1.680mmol)加入吡啶(5mL)中，加毕，80℃搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(200mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩至干，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率42.6％；ESI-MS(m/z)：712.3[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(2-(甲氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.239mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得固体2,4-二氟-N-(2-(甲氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率90.2％；ESI-MS(m/z)：512.2[M+H] +。
步骤f)：(E)-2,4-二氟-N-(2-(甲氨基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-(甲氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(110mg,0.176mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(86mg,1.056mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(22mg,0.194mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(224mg,0.352mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应，将反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-(甲氨基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率16.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.89-7.79(m,3H),7.54-7.43(m,3H),7.23-7.19(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.89-3.78(m,8H),2.86(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：608.0[M+H] +。
参考实施例105的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000263
Figure PCTCN2022120154-appb-000264
实施例111
(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000265
步骤a)：4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.0g,4.932mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g,4.932mmol)、Pd(dppf)Cl 2(361mg,0.493mmol)和碳酸铯(4.8g,14.795mmol)加入二氧六环(45mL)和水(15mL)混合溶剂中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌13h。反应结束后，冷却至室温，加饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/2)，得4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑 啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率：77.4％；ESI-MS(m/z)：437.1[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2-氟-4-甲基苯基)磺胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.340mmol)、2-氟-4-甲基苯磺酰氯(78mg,0.372mmol)、4-二甲氨基吡啶(4mg,0.034mmol)和吡啶(81mg,1.023mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加毕，室温搅拌18h。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)，得4-(6-(5-((2-氟-4-甲基苯基)磺胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率38.3％；ESI-MS(m/z)：609.2[M+H] +。
步骤c)：2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2-氟-4-甲基苯基)磺胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.132mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(2mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得到的产品溶于4mL的甲基叔丁基醚中，室温搅拌0.5h，有固体析出，过滤得2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率：97.3％；ESI-MS(m/z)：509.3[M+H] +。
步骤d)：(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺的制备
将2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺·三氟乙酸盐(122mg,0.132mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(16mg,0.143mmol)、N,N-二异丙基乙胺(84mg,0.654mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，-78℃温度下缓慢加入1-丙基磷酸酐(91mg,0.143mmol,50％wt％)。反应结束后加入1mL的乙腈过滤经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺酰胺，产率45.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.67(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.13-8.03(m,2H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝15.6Hz,1H),7.29(d,J＝11.2Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),6.74(d,J＝15.6Hz,1H),3.93-3.78(m,8H),3.69(s,3H),2.37-2.35(m,6H)；ESI-MS(m/z)：605.0[M+H] +。
实施例112
(S，E)-N-(5-(4-(3-(氰甲基)-4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000266
步骤a)：(S)-2-(4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(600mg,2.464mmol)和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈二盐酸盐(537mg,2.711mmol)溶于DMF (8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(955mg,7.389mmol)。加毕，在50℃搅拌1h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1到1/5)，得(S)-2-(4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈，产率95.2％；ESI-MS(m/z)：332.0[M+H] +。
步骤b)：(S)-N-(5-(4-(3-(氰甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将(S)-2-(4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(780mg,2.350mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(1.1g,2.581mmol)、Pd(dppf)Cl 2(172mg,0.235mmol)和碳酸铯(2.3g,7.059mmol)溶于二氧六环/水混合溶剂(8mL，v/v＝5:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌1h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1到20/1)，得(S)-N-(5-(4-(3-(氰甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率77.2％；ESI-MS(m/z)：552.2[M+H] +。
步骤c)：(S,E)-N-(5-(4-(3-(氰甲基)-4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将(S)-N-(5-(4-(3-(氰甲基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(120mg,0.217mmol)和3-乙酰基丙烯酸(50mg,0.438mmol)溶于THF(2mL)中，将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(85mg,0.658mmol)和1-丙基磷酸酐(415mg,0.653mmol,50％wt)。加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(S,E)-N-(5-(4-(3-(氰甲基)-4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率33.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.30(s,1H),8.70-8.66(m,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.13-8.07(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.59-7.40(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.82-6.69(m,1H),5.07-4.89(m,1H),4.49-4.25(m,2H),4.18-3.85(m,1H),3.68(s,3H),3.60-3.37(m,3H),3.25-3.00(m,2H),2.40-2.35(m,3H)；ESI-MS(m/z)：648.0[M+H] +。
参考实施例112的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000267
Figure PCTCN2022120154-appb-000268
实施例118
(E)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000269
步骤a)：2-(苄硫基)-5-氟吡啶的制备
将2,5-二氟吡啶(1.15g,10.000mmol)、苯甲硫醇(1.118g,9.000mmol)、Cs 2CO 3(3.26g,10.000mmol)和DMSO(30mL)加入到反应瓶中，常温搅拌反应2h。反应结束后，加水(150mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩干，残余物经硅 胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得2-(苄硫基)-5-氟吡啶，产率55.5％；ESI-MS(m/z)：220.2[M+H] +。
步骤b)：5-氟吡啶-2-磺酰氯的制备
将(2-(苄硫基)-5-氟吡啶(1.217g,5.550mmol)和乙腈(20mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入冰醋酸(1.2mL)与水(700uL)，在0℃搅拌条件下，缓慢加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(2.187g,11.100mmol)，加毕0℃搅拌条件下反应2h。反应完毕，用饱和食盐水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩干，得5-氟吡啶-2-磺酰氯，无需进一步纯化直接投下一步反应。
步骤c)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-磺酰胺的制备
将5-氟吡啶-2-磺酰氯(1085mg,5.550mmol)、5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1127mg,5.550mmol)、吡啶(1305mg,16.65mmol)和DMAP(870mg,6.720mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，将反应液室温搅拌16h。反应结束后，加水(50mL)萃灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-磺酰胺，产率59.0％；ESI-MS(m/z)：362.2[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-(5-氟吡啶)-2-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4-yl)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(594mg,1.350mmol)、N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氟吡啶-2-磺酰胺(489mg,1.350mmol)、Cs 2CO 3(880mg,2.700mmol)、Pd(dppf)Cl 2(98mg,0.135mmol)、水(1mL)和1,4-二氧六环(10mL)加入到反应瓶中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌反应2h。反应结束后，加水(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得4-(6-(5-(5-氟吡啶)-2-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率72.1％；ESI-MS(m/z)：596.5[M+H] +。
步骤e)：5-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺·三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-(5-氟吡啶)-2-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(476mg,0.800mmol)和二氯甲烷(5mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，在0℃搅拌条件下，缓慢加入HCl/1,4-二氧六环溶液(4M，5mL)，加毕，自然升温至室温反应1h。反应完毕，减压浓缩，无需纯化直接投下一步反应；ESI-MS(m/z)：496.2[M+H] +。
步骤f)：(E)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺的制备
将5-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺·三氟乙酸盐(119mg,0.200mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(23mg,0.200mmol)、DIPEA(129mg,1.000mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，在干冰/乙醇浴-78℃搅拌下加入T 3P(254mg,0.400mmol,50％乙酸乙酯溶液)，在-78℃下维持反应1h。反应结束后，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，饱和食盐水洗(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，所得粗品再经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-5-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)吡啶-2-磺酰胺，产率68.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.13-7.92(m,6H),7.43(d,J＝16.0Hz,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.90-3.80(m,8H),3.72(s,3H),2.36(s,3H)；ESI-MS(m/z)：592.6[M+H] +。
参考实施例118的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000270
Figure PCTCN2022120154-appb-000271
实施例122
(E)-2-氰基-6-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000272
制备方法参考实施例118，得(E)-2-氰基-6-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率9.3％； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.89(s,1H),8.68(s,1H),8.42-8.36(m,1H),8.15-8.06(m,3H),7.93-7.82(m,4H),7.46(d,J＝16Hz,1H),6.73(d,J＝16Hz,1H),3.94-3.90(m,6H),3.88-3.81(m,2H),3.59(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：616.1[M+H] +。
实施例123
(E)-4-氰基-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000273
制备方法参考实施例118，得(E)-4-氰基-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率14.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.67(s,1H),8.67(s,1H),8.52-8.50(m,1H),8.20-8.10(m,3H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.94-3.88(m,6H),3.83-3.78(m,2H),3.61(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：616.2[M+H] +。
实施例124
(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000274
制备方法参考实施例118，得(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，产率10.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(s,1H),8.27(s,1H),8.05-7.99(m,2H),7.91-7.84(m,4H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝16.0Hz,1H),6.79(d,J＝12.0Hz,1H),3.84-3.74(m,8H),3.59(s,3H),2.32(m,3H)；ESI-MS(m/z)：659.0[M+H] +。
实施例125
2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000275
步骤a)：3-(4-氯丁酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,11.627mmol)和三乙胺(3.5g,34.881mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入4-氯丁酰氯(2.4g，17.441mmol)，加毕，室温反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30/1到10/1)，得3-(4-氯丁酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，产率31.1％。
步骤b)：3-(2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-(4-氯丁酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(950mg,3.430mmol)溶于四氢呋喃中(15mL)中，在0℃加入氢化钠(206mg,5.145mmol)，加毕，缓慢升至室温反应过夜。反应结束后，加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经层析板纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得3-(2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，产率97.2％。
步骤c)：1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备
将3-(2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.083mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中，-78℃下缓慢滴加六甲基二硅胺基锂(4.2mL,4.166mmol)，加毕，-78℃搅拌1h，再滴加碳酸二乙酯(492mg,4.166mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，加完-78℃搅拌1h，缓慢升至0℃搅拌30min.。反应结束后，加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，产率76.9％。
步骤d)：1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备
将1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(950mg,3.430mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃加入氯化氢的二氧六环溶液(5mL)，加毕，缓慢升至室温反应2h。反应结束后，减压浓缩，得1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯。
步骤e)：1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯的制备
将1-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(400mg,1.887mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.435mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入6-溴-4-氯喹唑啉(688mg，2.831mmol)，加毕，60℃反应3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/2)，得1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，产率63.2％；ESI-MS(m/z)：419.1[M+H] +。
步骤f)：1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备
将1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯(400mg,1.887mmol)和氢氧化锂(501.2mg,18.870mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水的混合溶剂(4:1:1,10mL)中，加毕，室温反应3h。反应结束后，加2M氯化氢的水溶液将pH调至3-4，用二氯甲烷(100mL×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)，得1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸，产率27.9％；ESI-MS(m/z)：391.2[M+H] +。
步骤g)：1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁-3-基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮的制备
将1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(100mg,0.256mmol)和多聚甲醛(34.5mg,0.384mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，0℃加入二甲胺的四氢呋喃溶液(0.1mL,0.184mmol)，加毕，80℃反应3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/2)，得1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁-3-基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮，产率43.5％；ESI-MS(m/z)：359.3[M+H] +。
步骤h)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将1-(1-(6-溴喹唑啉-4-基)氮杂环丁-3-基)-3-亚甲基吡咯烷-2-酮(40mg,0.111mmol)、2,4-二氟-N-(2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(57.0mg,0.133mmol)、Pd(dppf)Cl 2(8.2mg,0.011mmol)和碳酸铯(109.0mg,0.333mmol)溶于二氧六环/水(4:1,10mL)中，加毕，升温至110℃搅拌3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-(3-亚甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率27.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),8.50(s,1H),8.42(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.95(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.19-7.16(m,1H),5.79(s,1H),5.38(s,1H),5.18-5.15(m,1H),4.85-4.75(m,4H),3.73-3.67(m,5H),2.80-2.77(m,2H)；ESI-MS(m/z)：579.0[M+H] +。
实施例126
1-(4-(6-(5-((2，4-二氟苄基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000276
步骤a)：5-溴-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
将2,4-二氟溴苄(500mg,2.415mmol)、3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶(491mg,2.419mmol)和碳酸钾(668mg,4.833mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)中，加毕，升温至50℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬 灭反应，乙酸乙酯(60mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到2/1)，得5-溴-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶-3-胺，产率75.5％；ESI-MS(m/z)：329.0[M+H] +。
步骤b)：N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-胺的制备
将5-溴-N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基吡啶-3-胺(600mg,1.823mmol)、联硼酸频那醇酯(695mg,2.737mmol)、Pd(dppf)Cl 2(134mg,0.183mmol)和醋酸钾(358mg,3.648mmol)加入二氧六环中(5mL)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-胺，产率87.5％；ESI-MS(m/z)：377.2[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-(2,4-二氟苄基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-胺(600mg,1.595mmol)、4-(6-溴喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(690mg,1.754mmol)、Pd(dppf)Cl 2(117mg,0.160mmol)和碳酸铯(1.0g,3.069mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝5:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1到1/2)，得4-(6-(5-(2,4-二氟苄基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率22.3％；ESI-MS(m/z)：563.3[M+H] +。
步骤d)：N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-胺·三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-(2,4-二氟苄基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.124mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品加入甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，得N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-胺·三氟乙酸盐，产率98.5％。ESI-MS(m/z)：463.2[M+H] +。
步骤e)：1-(4-(6-(5-((2,4-二氟苄基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将丙烯酸(21mg,0.291mmol)和HATU(44mg,0.116mmol)溶于DMF(2mL)中。将反应体系降温至-41℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.480mmol)和N-(2,4-二氟苄基)-2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐(55mg,0.095mmol)。加毕，在-41℃搅拌1h。反应结束后，反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得1-(4-(6-(5-((2,4-二氟苄基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮，产率12.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.88-7.79(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.86-6.78(m,1H),6.21-6.14(dd,J1＝16.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),6.11-5.92(m,1H),5.76-5.72(dd,J1＝12.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.51-4.46(m,2H),3.97(s,3H),3.83-3.73(m,8H)；ESI-MS(m/z)：517.0[M+H] +。
实施例127
N-(5-(4-(4-(3-乙酰环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000277
步骤a)：3-乙酰环氧乙烷-2-甲酸的制备
将(E)-4-氧代戊-2-烯酸(100mg,0.876mmol)、碳酸钾(484mg,3.504mmol)加入叔丁醇(0.5ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中，冰水浴下缓慢加入双氧水(855mg,35％wt％)，加完室温反应过夜，反应结束后，冰水浴下用盐酸(2M)调至pH＝1，用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得3-乙酰环氧乙烷-2-甲酸，产率37.3％，ESI-MS(m/z)：129.0[M-H] -。
步骤b)：N-(5-(4-(4-(3-乙酰环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(80mg,0.128mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(99mg,0.768mmol)、3-乙酰环氧乙烷-2-甲酸(17mg,0.128mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(163mg,0.256mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应，将反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得N-(5-(4-(4-(3-乙酰环氧乙烷-2-羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率：25.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.37(brs,1H),8.75(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.20-8.16(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.25-7.20(m,1H),4.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.72(m,8H),3.67(s,3H),3.65(d,J＝8.0Hz,1H),2.13(s,3H)；ESI-MS(m/z)：625.0[M+H] +。
实施例128
N-(2，4-二氟苯基)[(2-甲氧基-5-(4-(4-[(2E)-4-氧代戊-2-烯酰基]哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨基]磺酰胺
Figure PCTCN2022120154-appb-000278
步骤a)：4-(6-(5-((N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2,4-二氟苯胺(130mg,1.007mmol)、三乙胺(408mg,4.028mmol)加入二氯甲烷(5mL)，-78℃下，将磺酰氯(136mg,1.007mmol)滴加入反应液，加完升至室温反应5h。同时另取一反应瓶，加入4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(132mg,0.302mmol)、吡啶(72mg,0.906mmol)、4-二甲氨基吡啶 (12mg,0.100mmol)、二氯甲烷(5mL)，搅拌溶清后，加入上述磺酰氯反应液，加毕，室温反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2次)提取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/1)，得4-(6-(5-((N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率15.3％；ESI-MS(m/z)：628.2[M+H] +。
步骤b)：N-(2,4-二氟苯基)[(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨基]磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.143mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得N-(2,4-二氟苯基)[(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨基]磺酰胺三氟乙酸盐，产率92.5％；ESI-MS(m/z)：528.2[M+H] +。
步骤c)：N-(2,4-二氟苯基)[(2-甲氧基-5-(4-(4-[(2E)-4-氧代戊-2-烯酰基]哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨基]磺酰胺的制备
制备方法参考实施例109步骤e，得N-(2,4-二氟苯基)[(2-甲氧基-5-(4-(4-[(2E)-4-氧代戊-2-烯酰基]哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨基]磺酰胺，产率22.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(brs,1H),9.65(brs,1H),8.67(s,1H),8.37(d,J＝4.0Hz,1H),8.17-8.11(m,3H),7.94(d,J＝16.0Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),3.91-3.88(m,5H),3.87(s,3H),3.81-3.80(m,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：624.0[M+H] +。
实施例129
(E)-2，4-二氟-N-(2-羟基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000279
将(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(120mg,0.197mmol)溶于乙腈(1mL)和蒸馏水(2mL)中，向反应体系中滴加2M的稀盐酸(2mL)，加毕，反应液升温至45℃搅拌2h，冷冻干燥，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-羟基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率8.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.26(s,1H),9.86(s,1H),8.65(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.85-7.71(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.89-3.84(m,6H),3.82-3.78(m,2H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：595.0[M+H] +。
实施例130
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000280
步骤a)：4-((6-溴喹唑啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(500.0mg,2.053mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(492.8mg，2.464mol)加入DMF(25mL)中，室温搅拌条件下加入DIPEA(533.8mg,4.106mmol)加毕，升温至80℃搅拌1h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)搅拌10min，分液，有机相用水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)，得4-((6-溴喹唑啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率98.1％；ESI-MS(m/z)：407.1[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-((6-溴喹唑啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400.0mg,0.982mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(586.2mg，1.375mmol)、Pd(dppf)Cl 2(115.0mg，0.098mmol)、碳酸铯(640.5mg，1.963mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)加至反应瓶中，氮气置换3次，升温至85℃搅拌反应2h。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率63.3％；ESI-MS(m/z)：627.2[M+H] +。
步骤c)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.380mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1h，将反应液减压浓缩，再加入甲基叔丁基醚(5mL)室温搅拌30min，过滤，滤饼干燥得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，收率98.4％；ESI-MS(m/z)：527.6[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(4-氧代-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(160.0mg，0.257mmol)、乙酰基丙烯酸(29.2mg，0.257mmol)、N,N-二异丙基乙胺(100.0mg，0.769mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，在-78℃搅拌条件下，缓慢加入1-丙基磷酸酐(123.2mg，0.385mmol)，加毕，维持-78℃反应30min。反应结束后，向反应液中加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，自然升温至室温搅拌10min，分液，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(4-氧代-2-烯酰基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，收率39.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.49(s,1H),8.45-8.37(m,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.79-7.68(m,2H),7.57-7.43(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.69(d,J＝16.0Hz,1H),4.63-4.44(m,2H),4.18(d,J＝14.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.28(s,1H),2.94-2.87(m,1H),2.37(s,3H),2.08(s,2H),1.63-1.51(m,2H)；ESI-MS(m/z)：623.2[M+H]+。
实施例131
(E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000281
步骤a)：4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(250mg,1.250mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.875mmol)、N,N-二异丙基乙胺(485mg，3.750mmol)和DMF(5mL)加至反应瓶中，升温至55℃反应2h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，搅拌10min，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率99.1％；ESI-MS(m/z)：350.0[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(430mg，1.230mmol)、2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(550mg，1.290mmol)、Pd(dppf)Cl 2(47mg，0.065mmol)、碳酸铯(840mg，2.50mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(1.5mL)加至反应瓶中，氮气置换3次，氮气保护下升温至85℃搅拌1h。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/3)，得4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率95.2％；ESI-MS(m/z)：614.0[M+H] +。
步骤c)：2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg,0.260mmol)和二氯甲烷(1mL)加至反应瓶中，搅拌混匀，再加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1h，将反应液减压浓缩，再加入甲基叔丁基醚(5mL)，室温搅拌30min，过滤，滤饼减压干燥，得2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，收率99.9％；ESI-MS(m/z)：514.2[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(220mg,0.260mmol)、(E)-乙酰丙烯酸(40mg，0.350mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，在-78℃下搅拌10min，再加入N,N-二异丙基乙胺(189.8mg，1.460mmol)，继续在-78℃下搅拌10min，再缓慢加入50％的1-丙基磷酸酐(185.7mg，0.584mmol)，加毕，维持-78℃反应30min。反应结束后，向体系加入水(10mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，合并有机相、无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物经Prep-HPLC(方法2) 纯化，得(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，收率68.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.55(s,1H),8.39(s,2H),8.18(d,J＝8.8Hz，1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝16.0Hz，1H),7.15(t,J＝9.2Hz，3H),6.71(d,J＝15.6Hz,1H),4.56-4.43(m,4H),3.94-3.91(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.75(s,3H),2.33(s,3H)；ESI-MS(m/z)：610.0[M+H] +。
实施例132
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000282
步骤a)：4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(145mg,0.725mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(135mg,0.725mmol)、二异丙基乙基胺(281mg,2.175mmol)加入DMF(3mL)中，60℃反应2小时。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/50)，得4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率90.8％；ESI-MS(m/z)：350.1[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.372mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(190mg,0.446mmol)、Pd(dppf)Cl 2(27mg,0.037mmol)和碳酸铯(364mg,1.116mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(5mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护升温至100℃搅拌反应3h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率79.0％；ESI-MS(m/z)：614.2[M+H] +。
步骤c)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.212mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率97.1％；ESI-MS(m/z)：514.2[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例131的步骤d，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率21.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.36(brs,1H),8.79(d,J＝2.4 Hz,1H),8.58(s,1H),8.45-8.38(m,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.47(d,J＝15.6Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.75-4.30(m,4H),4.00-3.80(m,4H),3.75(s,3H),2.36(s,3H)；ESI-MS(m/z)：610.0[M+H] +。
实施例133
(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000283
步骤a)：2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺(2.16g,5.980mmol)、联硼酸频那醇酯(2.28g,8.970mmol)、Pd(dppf)Cl 2(438mg,0.598mmol)、醋酸钾(1.76g,17.940mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下90℃反应3小时。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/50)，得2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率97.2％；ESI-MS(m/z)：409.2[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(152mg,0.372mmol)、4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.372mmol)、Pd(dppf)Cl 2(27mg,0.037mmol)和碳酸铯(364mg,1.116mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(5mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护升温至100℃搅拌反应3h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-(6-(5-((2-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率45.4％；ESI-MS(m/z)：596.2[M+H] +。
步骤c)：2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.168mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆,析出固体，过滤，得2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率98.6％；ESI-MS(m/z)：496.2[M+H] +。
步骤d)：(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例131的步骤d，得(E)-2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率29.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.28(brs,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.45-8.35(m,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.34-7.26(m,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.73-4.30(m,4H),3.99-3.88(m,2H),3.88-3.78(m,2H),3.73(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：592.0[M+H] +。
实施例134
(E)-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000284
制备方法参考实施例3，经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率15.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.07(brs,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.46-8.38(m,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.76(m,2H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),4.54(s,4H),4.00-3.89(m,2H),3.89-3.79(m,2H),3.75(s,3H),2.36(s,3H)；ESI-MS(m/z)：592.0[M+H] +。
实施例135
(E)-2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000285
步骤a)：4-(6-(5-((2-氯-4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.286mmol)、2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(152mg,0.343mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21mg,0.029mmol)和碳酸铯(280mg,0.858mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(10mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护升温至100℃搅拌反应3h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-(6-(5-((2-氯-4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率87.6％；ESI-MS(m/z)：630.2[M+H] +。
步骤b)：2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2-氯-4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(160mg, 0.254mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率74.5％；ESI-MS(m/z)：530.2[M+H] +。
步骤c)：(E)-2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
制备方法参考实施例131步骤d，得(E)-2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率18.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23(brs,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.44-8.34(m,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),6.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.51(s,4H),3.99-3.89(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.77(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：626.0[M+H] +。
实施例136
(E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000286
步骤a)：7-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(150mg,0.750mmol)、2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(186mg,0.825mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(290mg,2.250mmol)，加毕，升温40℃搅拌4h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得7-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，产率85.5％；ESI-MS(m/z)：390.5[M+H] +。
步骤b)：7-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将7-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg,0.641mmol)、2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(328mg,0.769mmol)、Pd(dppf)Cl 2(47mg,0.064mmol)和碳酸铯(627mg,1.923mmol)加入二氧六环/水混合溶剂(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下升温至回流搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得7-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，产率95.5％；ESI-MS(m/z)：654.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将7-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(400mg,0.612mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1.5mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品中加入甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，得N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：545.5[M+H] +。
步骤d)：(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.230mmol)和四氢呋喃(6mL)加入反应瓶中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(150mg,1.150mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(29mg,0.253mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(293mg,0.460mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率16.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.82-8.71(m,1H),8.51(s,1H),8.43-8.34(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,2H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.49-4.32(m,4H),4.15(s,2H),3.79(s,2H),3.71(s,3H),2.35(s,3H),1.97-1.87(m,4H)；ESI-MS(m/z)：650.0[M+H] +。
实施例137
2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶基[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000287
步骤a)：3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(150mg,0.750mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(175mg,0.825mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(290mg,2.250mmol)，加毕，升温40℃搅拌4h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，产率92.2％；ESI-MS(m/z)：376.2[M+H] +。
步骤b)：3-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备
将3-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(260mg,0.691mmol)、2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(353mg,0.830mmol)、Pd(dppf)Cl 2(51mg,0.069mmol)和碳酸铯(676mg,2.073mmol)加入二氧六环/水混合溶剂(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯 化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得3-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，产率90.3％；ESI-MS(m/z)：640.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将3-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(400mg,0.612mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1.5mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品中加入甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，得N-(5-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：540.5[M+H] +。
步骤d)：2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.235mmol)和四氢呋喃(6mL)加入反应瓶中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(152mg,1.175mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(29mg,0.259mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(299mg,0.470mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(8-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率15.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.62(s,1H),8.77(s,1H),8.57(s,1H),8.49-8.35(m,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.41(d,J＝15.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,2H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),5.74-5.23(m,2H),4.97-4.75(m,2H),3.74(s,3H),3.59-3.34(m,2H),2.38(s,3H),2.04-1.79(m,4H)；ESI-MS(m/z)：636.0[M+H] +。
实施例138
(S，E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000288
步骤a)：(S)-4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(150mg,0.750mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(165mg,0.825mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(290mg,2.250mmol)，加毕，升温40℃搅拌4h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得(S)-4-(6-氯吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率95.2％；ESI-MS(m/z)：364.2[M+H] +。
步骤b)：(S)-4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将(S)-4-(6-氯吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg,0.714mmol)、2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(365mg,0.857mmol)、Pd(dppf)Cl 2(52mg,0.071mmol)和碳酸铯(698mg,2.142mmol)加入二氧六环/水混合溶剂(10mL，v/v＝4:1)中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得(S)-4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率89.1％；ESI-MS(m/z)：628.2[M+H] +。
步骤c)：(S)-4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐的制备
将(S)-4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.637mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1.5mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品中加入甲基叔丁基醚，搅拌析出固体，过滤，得(S)-4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：528.5[M+H] +。
步骤d)：(S,E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将(S)-4-(6-(5-((2,6-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(150mg,0.240mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，将反应体系降温-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(156mg,1.200mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(30mg,0.264mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(305mg,0.480mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(S,E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-甲基-4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率15.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),8.49-8.31(m,2H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.63(m,1H),7.46(dd,J 1＝29.6Hz,J 2＝16.0Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,2H),6.75(dd,J 1＝15.6Hz,J 2＝3.6Hz,1H),4.55-4.02(m,3H),3.91-3.73(m,1H),3.72(s,3H),3.64-3.44(m,1H),3.32-3.08(m,2H),2.37(s,3H),1.46-1.24(m,3H)；ESI-MS(m/z)：624.0[M+H] +。
实施例139
(E)-2，6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000289
制备方法参考实施例131，得(E)-2,6-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，收率45.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),9.27(s,1H),8.74(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.44(d,J＝15.6Hz，1H),7.23(t,J＝18.4Hz，2H),6.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.02-3.98(m,4H),3.90-3.88(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.66(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：610.0 [M+H]+。
实施例140
2，4，6-三氟-N-(5-(4-(2-(2-氟丙烯酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000290
步骤a)：7-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(1.5g,6.160mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g,6.160mmol)溶于二甲基亚砜(25mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.349mmol)，加毕，升温至50℃搅拌4h。反应结束后，加冰水(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品超声分散至10mL的石油醚中，室温搅拌0.5h，过滤收集固体，干燥得7-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，产率99.9％；ESI-MS(m/z)：434.3[M+H] +。
步骤b)：7-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的制备
将7-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.464mmol)、2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氮氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(206mg,0.464mmol)、Pd(dppf)Cl 2(34mg,0.046mmol)、碳酸铯(450mg,1.382mmol)、二氧六环(5mL)和水(0.5mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下100℃搅拌5h。反应结束后，降至室温，加饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/2)，得7-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，产率：98.6％；ESI-MS(m/z)：671.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将7-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(338mg,0.504mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(3mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得到的产品分散于10mL的甲基叔丁基醚中，室温搅拌0.5h，过滤收集固体干燥，得N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率：88.1％；ESI-MS(m/z)：571.1[M+H] +。
步骤d)：2,4,6-三氟-N-(5-(4-(2-(2-氟丙烯酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.154mmol)、2-氟丙烯酸(16mg,0.182mmol)、N,N-二异丙基乙胺(97mg,0.753mmol)溶于四氢呋喃(2mL) 中，-78℃温度下缓慢加入T 3P(111mg,0.174mmol,50％wt％)加毕，在-78℃搅拌0.5h。反应结束后加入1mL的乙腈过滤经Prep-HPLC(方法3)纯化，得2,4,6-三氟-N-(5-(4-(2-(2-氟丙烯酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率26.7％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.68(s,1H),8.62(s,1H),8.49-8.41(m,1H),8.12-8.00(m,3H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),5.48(dd,J 1＝48.4Hz,J 2＝3.6Hz,1H),5.29(dd,J 1＝16.4Hz,J 2＝3.6Hz,1H),4.21-4.14(m,2H),3.82-3.71(m,6H),3.69(s,3H),1.99-1.90(m,4H)；ESI-MS(m/z)：643.0[M+H] +。
参考实施例140的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000291
Figure PCTCN2022120154-appb-000292
Figure PCTCN2022120154-appb-000293
Figure PCTCN2022120154-appb-000294
实施例161
(E)-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2，7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000295
步骤a)：7-(6-(5-(4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺(100mg，0.277mmol)、7-(6-(四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(133mg，0.277mmol)、Pd(dppf)Cl 2(20mg,0.027mmol)和碳酸铯(180mg,0.554mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(4.4mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃ 搅拌3h。反应结束后，加水(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)，得7-(6-(5-(4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯，产率63.9％；ESI-MS(m/z)：635.6[M+H] +。
步骤b)：N-(5-(4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将7-(6-(5-(4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.190mmol)和二氯甲烷(4mL)加入反应瓶中，冷却至至0℃，缓慢滴加三氟乙酸(2mL)，加毕，自然升温至室温反应0.5h。反应结束后，减压浓缩，得N-(5-(4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：535.2[M+H] +。
步骤c)：(E)-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.230mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应液冷却至-78℃，依次加入DIPEA(180mg,1.380mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(26mg,0.230mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(150mg,0.230mmol)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，向反应液加入乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(2-(4-氧代戊-2-烯酰基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬基-7-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率62.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.04(s,1H),8.64(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.81(m,2H),7.45-7.39(m,2H),6.93(d,J＝16.0Hz,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),4.15(s,2H),3.80-3.70(m,9H),2.35(s,3H),1.98-1.95(m,4H)；ESI-MS(m/z)：631.0[M+H] +。
参考实施例161的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000296
Figure PCTCN2022120154-appb-000297
实施例166
(E)-N-(2，4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000298
步骤a)：3-(苄硫基)-5-溴-2-甲氧基吡啶的制备
将氢化钠(720mg,17.994mmol)加入三口瓶中，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，冷却至0℃，缓慢加入苄硫醇(1.2g,14.994mmol)，搅拌反应10min，加入3,5-二溴-2-甲氧基吡啶(4.0g,14.994mmol)，室温反应3h。反应结束后，将反应液倒入冰水(45mL)中，用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)，得3-(苄硫基)-5-溴-2-甲氧基吡啶，产率68.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.29-7.23(m,1H),4.29(s,2H),3.89(s,3H)；ESI-MS(m/z)：309.9[M+H] +。
步骤b)：5-溴-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯的制备
将3-(苄硫基)-5-溴-2-甲氧基吡啶(600mg,1.934mmol)、醋酸(6mL)和水(2mL)加入反应瓶中，分批加入N-氯代丁二酰亚胺(1.0g,7.489mmol)，加毕，室温反应3小时。反应结束后，减压浓缩，残余物加乙酸乙酯(25mL)溶解，用水(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得5-溴-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c)：5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的制备
向置有5-溴-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(500mg,粗品)的反应瓶中加入2,4-二氟苯胺(248mg,1.921mmol)、4-二甲氨基吡啶(24mg,0.194mmol)和吡啶(456mg,5.764mmol)，氮气保护下室温反应15h。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经石油醚/乙酸乙酯混合溶剂(5mL,v/v＝3/1)打浆，过滤，得5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺，两步产率92.8％；ESI-MS(m/z)：378.9[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-(N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(170mg,0.448mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.454mmol)、Pd(dppf)Cl 2(33mg,0.045mmol)、碳酸铯(440mg,1.352mmol)和二氧六环(15mL)与水(5mL)混合溶剂加入反应瓶中，加毕，氮气保护下100℃搅拌5h。反应结束后，冷却至室温，加饱和氯化铵(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到35/1)，得4-(6-(5-(N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率：85.3％；ESI-MS(m/z)：613.5[M+H] +。
步骤e)：N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-(N-(2,4-二氟苯基)氨磺酰基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(331mg，0.540mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(3mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品经甲基叔丁基醚(10mL)打浆0.5h，过滤，减压干燥，得N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐，产率81.4％；ESI-MS(m/z)：513.0[M+H] +。
步骤f)：(E)-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-磺酰胺的制备
将N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.160mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(27mg,0.234mmol)、DIPEA(126mg,0.976mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，-78℃下缓慢加入50％的1-丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(149mg，0.234mmol)，-78℃反应1h。反应结束后，加乙腈(1mL)稀释，经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-磺胺，产率27.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.20(s,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.27-7.19(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.95-3.74(m,8H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：609.0[M+H] +。
实施例167
2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(3-羟基-2-亚甲基丁酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000299
步骤a)：3-羟基-2-亚甲基丁酸叔丁酯的制备
将三乙烯二胺(6.4g,57.056mmol)、二氧六环(10mL)、水(10mL)和丙烯酸叔丁酯(14.6g，113.672mmol)置于封管反应器中，加入乙醛(22.5mL,113.672mmol,5M的四氢呋喃溶液)室温反应48h。反应结束后，向反应液中加入水(30mL)和甲基叔丁基醚(30mL)，水相再用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液(40mL)、饱和氯化钠(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)，得3-羟基-2-亚甲基丁酸叔丁酯，产率17.4％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.11(s,1H),5.72(s,1H),4.64-4.51(m,1H),1.52(s,9H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤b)：3-羟基-2-亚甲基丁酸的制备
将3-羟基-2-亚甲基丁酸叔丁酯(200mg,1.161mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h，40℃反应0.5h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品分散于甲基叔丁基醚(5mL)中， 减压蒸干，得3-羟基-2-亚甲基丁酸，产率：83.3％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.42(s,1H),5.99(s,1H),4.81-4.64(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤c)：2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(3-羟基-2-亚甲基丁酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.160mmol)、3-羟基-2-亚甲基丁酸(28mg,0.241mmol)、DIPEA(129mg,1.000mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，在-78℃下缓慢加入T 3P的乙酸乙酯溶液(155mg,0.244mmol，50％)，-78℃反应1h。反应结束后，加乙腈(1mL)稀释，过滤，经Prep-HPLC(方法3)纯化，得2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(3-羟基-2-亚甲基丁酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率6.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(s,1H),8.67(s,1H),8.53-8.45(m,1H),8.15-8.08(m,2H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.26-7.18(m,1H),5.38(s,1H),5.12-5.05(m,2H),4.44-4.34(m,1H),3.92-3.70(m,8H),3.67(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：611.0[M+H] +。
实施例168
2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(2-亚甲基-3-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000300
将2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(3-羟基-2-亚甲基丁酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺(70mg,0.115mmol)溶于无水乙腈(15mL)中，加入二氧化锰(2999mg，34.500mmol)，氮气保护下升温至回流搅拌反应10h。反应结束后，冷却至室温，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(2-亚甲基-3-氧代丁酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率24.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.35(s,1H),8.67(s,1H),8.46(s,1H),8.13-8.06(m,2H),8.05-8.00(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.26-7.15(m,1H),6.45(s,1H),6.16(s,1H),3.90-3.73(m,6H),3.68(s,3H),3.54-3.45(m,2H),2.38(s,3H)；ESI-MS(m/z)：609.0[M+H] +。
实施例169
(E)-2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000301
步骤a)：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺的制备
将2-氯-4-氟苯磺酰氯(350mg,1.528mmol)、5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(310mg,1.528mmol)、4-二甲氨基吡啶 (19mg,0.153mmol)和二氯甲烷(6mL)加入反应瓶中，搅拌混匀，冷却至0℃，滴加吡啶(242mg,3.056mmol)，加毕，室温反应12h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)，得N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺，产率69.5％；ESI-MS(m/z)：396.9[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2-氯-4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺(210mg,0.531mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(245mg,0.556mmol)、Pd(dppf)Cl 2(39mg,0.053mmol)和碳酸铯(519mg,1.593mmol)以及二氧六环/水混合溶剂(5mL，v/v＝5:1)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至回流搅拌反应2h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得4-(6-(5-((2-氯-4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率65.9％；ESI-MS(m/z)：629.0[M+H] +。
步骤c)：2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2-氯-4-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.350mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率94.7％；ESI-MS(m/z)：529.1[M+H] +。
步骤d)：(E)-2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(90mg,0.140mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(19mg,0.168mmol)和四氢呋喃(2mL)加入到反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(145mg,1.120mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(178mg,0.28mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃加水(1mL)淬灭反应，体系于室温下减压浓缩，加入乙腈(2mL)稀释，经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-2-氯-4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率39.7％ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23(s,1H),8.67(s,1H),8.46-8.42(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.98-7.90(m,3H),7.76-7.71(m,1H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),6.75(d,J＝16.0Hz,1H),3.94-3.86(m,6H),3.83-3.78(m,2H),3.70(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：625.0[M+H] +。
参考实施例169的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000302
Figure PCTCN2022120154-appb-000303
Figure PCTCN2022120154-appb-000304
Figure PCTCN2022120154-appb-000305
Figure PCTCN2022120154-appb-000306
实施例193
N-(5-(4-((2R，6S)-2，6-二甲基-4-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000307
步骤a)：(3R,5S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(500mg,2.053mmol)、(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(880mg,4.106mmol)、碳酸 氢钠(517mg,6.159mmol)和乙腈(20mL)加入反应瓶中，加毕，微波110℃反应8h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到20/1)，得(3R,5S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率76.9％；ESI-MS(m/z)：421.1[M+H] +。
步骤b)：(3R,5S)-4-(6-(5-((2-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将(3R,5S)-4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.475mmol)、2-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(194mg,0.475mmol)、Pd(dppf)Cl 2(35mg,0.048mmol)和碳酸铯(464mg,1.425mmol)、二氧六环/水混合溶剂(10mL，v/v＝10:1)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至100℃反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得(3R,5S)-4-(6-(5-((2-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率64.5％；ESI-MS(m/z)：623.2[M+H] +。
步骤c)：N-(5-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将(3R,5S)-4-(6-(5-((2-氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.161mmol)、二氯甲烷(4mL)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得N-(5-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率90.4％；ESI-MS(m/z)：523.2[M+H] +。
步骤d)：N-(5-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(60mg,0.094mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(73mg,0.564mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(11mg,0.094mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(120mg,0.188mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应液，将反应液经Prep-HPLC(方法3)纯化，得N-(5-(4-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-((E)-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺，产率28.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.74(s,1H),8.16-8.13(m,2H),8.07-8.01(m,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.32(t,J＝9.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),4.61-4.47(m,2H),3.97-3.74(m,3H),3.73(s,3H),3.47(dd,J 1＝13.2,J 2＝4.0Hz,1H),2.38(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H).；ESI-MS(m/z)：619.0[M+H] +。
实施例194
(E)-2，4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000308
步骤a)：N-(5-溴吡啶-3-基)羟胺的制备
将3-溴-5-硝基吡啶(15g,0.074mol)和四氢呋喃(150mL)加入反应瓶，搅拌溶解，加入10％Pd/C(3.93g，含水55％)，再缓慢滴加水合肼(6g，0.089mol，80％水溶液)，加毕，室温搅拌反应3h。反应结束后，过滤，滤饼用甲醇(100mL×2)洗涤，合并滤液，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝35/1)，得N-(5-溴吡啶-3-基)羟胺，产率76.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.38-7.33(m,1H)。
步骤b)：(5-溴吡啶-3-基)(羟基)氨基甲酸异丙酯的制备
将N-(5-溴吡啶-3-基)羟胺(3000mg,15.872mmol)、碳酸氢钠(1600mg,19.047mmol)、4-二甲氨基吡啶(1939mg,15.872mmol)和四氢呋喃(70mL)加入三口瓶中，氮气保护下冷却至-78℃，缓慢加入氯甲酸异丙酯(2139mg,17.459mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。加毕，缓慢升温至室温搅拌18h。反应结束后，加水溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(70mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到3/1)，得(5-溴吡啶-3-基)(羟基)氨基甲酸异丙酯，产率28.3％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),5.19-5.07(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS(m/z)：274.9[M+H] +。
步骤c)：(5-溴吡啶-3-基)(三氟甲氧基)氨基甲酸异丙酯的制备
将(5-溴吡啶-3-基)(羟基)氨基甲酸异丙酯(1237mg,4.496mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧杂戊环(1484mg,4.496mmol)，加毕，氮气保护下室温搅拌反应15h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得(5-溴吡啶-3-基)(三氟甲氧基)氨基甲酸异丙酯，产率：70.0％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66-8.58(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.16-5.05(m,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS(m/z)：343.1[M+H] +。
步骤d)：(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸异丙酯的制备
将(5-溴吡啶-3-基)(三氟甲氧基)氨基甲酸异丙酯(1350mg,3.935mmol)和硝基甲烷(36mL)混匀，微波升温至160℃下搅拌4小时。反应结束后，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸异丙酯，产率31.0％； 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.76(br s,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(s,1H),5.10-4.98(m,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS(m/z)：343.1[M+H] +。
步骤e)：5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺的制备
将(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸异丙酯(420mg，1.224mmol)和甲醇(15mL)与水(2mL)混合溶解加入反应瓶中，加入一水合氢氧化锂(206mg，4.896mmol)，加毕，氮气保护下60℃搅拌反应15h。反应结束后，加入二氯甲烷(30mL)和水(20mL)萃取，水相再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺，产率78.5％；ESI-MS(m/z)：257.0[M+H] +。
步骤f)：N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((2,4-二氟苯基)磺酰基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺(246mg,0.957mmol)溶解于吡啶(9mL)中，加入2,4-二氟苯磺酰氯(1017mg,4.786mmol)，加毕，40℃搅拌反应18h。反应结束后，减压浓缩，得N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((2,4-二氟苯基)磺酰基)-2,4-二氟苯磺酰胺，无需纯化直接用于下一步反应；ESI-MS(m/z)：609.0[M+H] +。
步骤g)：N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((2,4-二氟苯基)磺酰基)-2,4-二氟苯磺酰胺粗品(500mg)、四氢呋喃(6mL)和水(6mL)混合溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，加入6M的氢氧化钾水溶液(6mL)，室温搅拌1h。反应结束后，加入二氯甲烷(30mL)和水(20mL)萃取，水相再用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率70.1％；ESI-MS(m/z)：432.8[M+H] +。
步骤h)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(180mg,0.416mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(202mg,0.458mmol)、Pd(dppf)Cl 2(31mg,0.042mmol)和碳酸铯(406mg,1.248mmol)、二氧六环(16mL)和水(2mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下100毕搅拌3h。 反应结束后，降温至室温，加饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL，用)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到35/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率：84.3％；ESI-MS(m/z)：667.5[M+H] +。
步骤i)：2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(347mg,0.521mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(3mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品分散于甲基叔丁基醚(10mL)中，室温搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥，得2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率：96.5％；ESI-MS(m/z)：567.5[M+H] +。
步骤j)：(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(119mg,0.179mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(22mg,0.197mmol)、DIPEA(116mg,0.895mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，-78℃温度下缓慢加入1-丙基磷酸酐(171mg,0.269mmol,50％wt的乙酸乙酯溶液)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后加饱和氯化铵(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率29.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.96(br s,1H),8.67(s,1H),8.23-7.96(m,4H),7.95-7.88(m,1H),7.86-7.75(m,1H),7.48-7.30(m,2H),7.18-7.09(m,1H),6.73(d,J＝15.6Hz,1H),3.92-3.76(m,8H),2.36(s,3H)；ESI-MS(m/z)：663.0[M+H] +。
实施例195
(E)-N-(2-(二甲氨基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000309
步骤a)：5-溴-N,N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(550mg,2.316mmol)、DIPEA(748mg,5.790mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入二甲胺盐酸盐(283mg,3.474mmol)，加毕，升温至100℃反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1)，得5-溴-N,N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺，产率87.7％；ESI-MS(m/z)：246.0[M+H] +。
步骤b)：5-溴-N 2,N 2-二甲基吡啶-2,3-二胺的制备
将5-溴-N,N-二甲基-3-硝基吡啶-2-胺(500mg,2.032mmol)、铁粉(567mg,10.160mmol)和氯化铵(109mg,2.032mmol)加入甲醇和水混合溶剂(12.5mL，v/v＝4/1)中，加毕，升温至60℃搅拌反应4h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，加入水(50mL)稀释，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝5/1到2/1)，得5-溴-N 2,N 2-二甲基吡啶-2,3-二胺，产率91.1％；ESI-MS(m/z)：216.0[M+H] +。
步骤c)：N-(5-溴-2-(二甲氨基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将5-溴-N 2,N 2-二甲基吡啶-2,3-二胺(400mg,1.851mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入2,4-二氟苯磺酰氯(590mg,2.777mmol)，室温反应4h。反应结束后，加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL，加)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)，得N-(5-溴-2-(二甲氨基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率22.0％；ESI-MS(m/z)：392.0[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-(二甲氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将N-(5-溴-2-(二甲氨基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(160mg,0.408mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(216mg,0.490mmol)，Pd(dppf)Cl 2(30mg,0.041mmol)和碳酸铯(399mg,1.224mmol)加入二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加毕，氮气保护下升温110℃反应2h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL，用)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30到1/10)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-(二甲氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率76.3％；ESI-MS(m/z)：626.2[M+H] +。
步骤e)：N-(2-(二甲氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-(二甲氨基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.320mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-(二甲氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：526.2[M+H] +。
步骤f)：(E)-N-(2-(二甲氨基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(2-(二甲氨基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.156mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，将反应体系降温-78℃，依次加入DIPEA(102mg,0.780mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(20mg,0.172mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(204mg,0.312mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL二氯)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-N-(2-(二甲氨基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率24.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.95-7.76(m,4H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝15.6Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),3.95-3.72(m,8H),2.94(s,6H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：622.0[M+H] +。
实施例196
(E)-2，4-二氟-N-(5-(8-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基）-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000310
步骤a)：6-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸(500mg,2.137mmol)加入甲酰胺(8mL)中，180℃微波反应1小时。反应结束后，反应液直接过滤，滤饼用水洗(10mL×3)，烘干，得6-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮，产率96.3％；ESI-MS(m/z)：243.0[M+H] +。
步骤b)：6-溴-4-氯-8-氟喹唑啉的制备
将6-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(500mg,2.057mmol)加入二氯亚砜(10mL)中，加入DMF(8mg,0.103mmol)，升温至回流反应2小时。反应结束后，反应液直接减压浓缩，得6-溴-4-氯-8-氟喹唑啉，产率92.9％；ESI-MS(m/z)：261.0[M+H] +。
步骤c)：4-(6-溴-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯-8-氟喹唑啉(200mg,0.765mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg,1.128mmol)、DIPEA(562mg,4.325mmol)加入DMF(10mL)中，升温至60℃反应2小时。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/50)，得4-(6-溴-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率95.2％；ESI-MS(m/z)：411.0[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.729mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(466mg,1.094mmol)、Pd(dppf)Cl 2(53mg,0.073mmol)和碳酸铯(712mg,2.187mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(11mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至回流反应3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率65.2％；ESI-MS(m/z)：631.2[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(5-(8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.476mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得2,4-二氟-N-(5-(8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率97.1％；ESI-MS(m/z)：531.1[M+H] +。
步骤f)：(E)-2,4-二氟-N-(5-(8-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(5-(8-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.233mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入DIPEA(149mg,1.165mmol)、(E)-4-氧代 戊-2-烯酸(29mg,0.256mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(293mg,0.466mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(5-(8-氟-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率15.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.15(brs,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),8.04-7.88(m,3H),7.82-7.72(m,1H),7.54-7.41(m,2H),7.22-7.12(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),4.06-3.74(m,8H),3.69(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：627.0[M+H] +。
实施例197
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000311
步骤a)：4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(500mg,2.053mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(634.81mg,2.053mmol)、Pd(dppf)Cl 2(150mg,0.205mmol)、碳酸钠(653mg,6.159mmol)、二氧六环(25mL)和水(7mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至45℃搅拌6h。反应结束后，冷却至室温，加饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到35/1)，得4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，产率：48.0％；ESI-MS(m/z)：390.0[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(256mg,0.656mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(308mg,0.722mmol)、Pd(dppf)Cl 2(48mg,0.066mmol)、碳酸铯(640mg,1.968mmol)、二氧六环(16mL)和水(2mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下100℃搅拌3h。反应结束后，降温至室温，加饱和氯化铵(80mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到35/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，产率：90.0％；ESI-MS(m/z)：610.6[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg,0.246mmol)溶解于甲醇(6mL)中，加入10％Pd/C(150mg,含水55％)和醋酸(150mg,2.500mmol)，加毕，氢气氛围下25℃搅拌5.5h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到35/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率：30.6％；ESI-MS(m/z)：612.0[M+H] +。
步骤d)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg,0.092mmol) 溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品分散于甲基叔丁基醚(10mL)中，室温搅拌0.5h，过滤，滤饼减压真空干燥，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率：91.2％；ESI-MS(m/z)：512.0[M+H] +。
步骤e)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(56mg,0.090mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(12mg,0.099mmol)、DIPEA(58mg,0.450mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，-78℃温度下缓慢加入1-丙基磷酸酐(86mg,0.135mmol，50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率21.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.24(brs,1H),9.14(s,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.19-8.12(m,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.76-7.66(m,1H),7.49-7.37(m,2H),7.17-7.09(m,1H),6.63(d,J＝15.6Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.24-4.11(m,2H),3.63(s,3H),3.38(t,J＝12.8Hz,1H),2.97(t,J＝12.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.97-1.66(m,4H)；ESI-MS(m/z)：608.0[M+H]+。
实施例198
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基))喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000312
步骤a)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(50mg,0.082mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，所得粗品分散于甲基叔丁基醚(10mL)中，室温搅拌0.5h，过滤，滤饼干燥，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺酰胺三氟乙酸盐，产率：84.2％；ESI-MS(m/z)：510.1[M+H] +。
步骤b)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺酰胺三氟乙酸盐(50mg,0.080mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(12mg,0.104mmol)、DIPEA(52mg,0.400mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，-78℃温度下缓慢加入T 3P(56mg,0.088mmol,50％wt)加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺胺酰胺，产率11.4％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(brs,1H),9.25(s,1H),8.47-8.39(m,2H),8.31-8.24(m,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.84-7.70(m,1H),7.58-7.41(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),6.51-6.41(m,1H),4.57-4.35(m,2H),3.98-3.87(m,2H),3.70(s,3H),2.87-2.72(m,2H),2.37(d,J＝13.2Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：606.0[M+H] +。
参考实施例198的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000313
实施例203
(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000314
步骤a)：4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.329mmol)加入甲醇(10mL)中，再加入冰乙酸(197mg,3.290mmol)、10％钯碳(100mg)，加毕，氢气氛下30℃反应5h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率39.4％；ESI-MS(m/z)：611.2[M+H] +。
步骤b)：N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐的制备将4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.082mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐，产率88.3％；ESI-MS(m/z)：511.1[M+H] +。
步骤c)：(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制备
将N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐(30mg,0.048mmol)、四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入N,N-二异丙基乙胺(11mg,0.288mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(6mg,0.048mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(61mg,0.096mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应液，将反应液经Prep-HPLC(方法3)纯化，冻干，得(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺，产率19.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.27(br s,1H),9.20(s,1H),8.53(s,1H),8.29(s,1H),8.19-8.16(m,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.50(d,J＝15.6Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),4.66-4.56(m,1H),4.29-4.18(m,2H),3.77(s,3H),3.53-3.40(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.55(s,3H),2.40(s,3H),2.37(s,3H),2.02-1.77(m,4H)；ESI-MS(m/z)：607.0[M+H] +。
参考实施例203的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000315
Figure PCTCN2022120154-appb-000316
实施例207
2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000317
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.160mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，在0℃下加入4A分子筛(200mg)，再缓慢加入三乙胺(81mg,0.800mmol)，氮气保护下滴加2-氯乙烷-1-磺酰氯(20mg,0.124mmol)的四氢呋喃溶液(0.5mL)，加毕，0℃下反应1h。反应结束后，加饱和氯化铵(15mL)淬灭反应，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率38.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.35(s,1H),8.69(s,1H),8.45(s,1H),8.15-8.06(m,2H),8.03-7.98(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.73(m,1H),7.56(t,J＝9.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.93-6.82(m,1H),6.24-6.13(m,2H),3.96-3.80(m,4H),3.69(s,3H),3.32-3.27(m,4H)；ESI-MS(m/z)：503.1[M+H] +。
实施例208
(E)-N-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000318
步骤a)：5-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基吡啶的制备
将5-溴-3-硝基吡啶-2-醇(1.0g,4.566mmol)和碳酸钠(532mg,5.023mmol)加入乙腈(30mL)中，升温至60℃反应15min，缓慢将(溴二氟甲基)三甲基硅烷(1.4g,6.849mmol)加入反应液中，加毕，升温至75℃反应4h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得5-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基吡啶，产率28.5％；ESI-MS(m/z)：268.9[M+H] +。
步骤b)：5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺的制备
将5-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基吡啶(650mg,2.416mmol)和铂碳(700mg，0.179mmol，5％wt％)和乙酸乙酯(10mL)加入反应瓶中，在氢气氛围中室温反应4h。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺，产率74.5％；ESI-MS(m/z)：239.0[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(200mg，0.837mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(442mg，1.004mmol)、Pd(dppf)Cl 2(61mg，0.084mmol)、碳酸铯(821mg，2.511mmol)、1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)加至反应瓶中，氮气保护下升温至回流搅拌反应2h。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)，得4-(6-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率86.0％；ESI-MS(m/z)：473.6[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(6-(二氟甲氧基)-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg,0.762mmol)和2,4-二氟苯磺酰氯(162mg,0.914mmol)溶于吡啶(8mL)中，室温反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL二氯次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL并有)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1/1)，得4-(6-(6-(二氟甲氧基)-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率54.7％；ESI-MS(m/z)：649.6[M+H] +。
步骤e)：N-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(6-(二氟甲氧基)-5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg,0.416mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：549.1[M+H] +。
步骤f)：(E)-N-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺的制备
将N-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.226mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(149mg,1.130mmol)、 (E)-4-氧代戊-2-烯酸(29mg,0.249mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(293mg,0.452mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，以二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-N-(2-(二氟甲氧基)-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺，产率13.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.73(s,1H),8.65(s,1H),8.17-8.03(m,1H),7.99-7.82(m,4H),7.65-7.52(m,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,2H),7.36-7.27(m,1H),7.19-7.09(m,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.02-3.72(m,8H),2.36(s,3H)；ESI-MS(m/z)：645.0[M+H] +。
实施例209
(E)-3-氟-4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000319
步骤a)：4-(苄硫基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
将4-氯-3-氟苯甲酸乙酯(1.0g,4.936mmol)、碳酸铯(1.61g,4.936mmol)和DMF(10mL)加入反应瓶中，加入苄硫醇(736mg,5.923mmol)，加毕，室温搅拌反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/20到1/5)，得4-(苄硫基)-3-氟苯甲酸乙酯，产率59.3％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.73(dd,J 1＝8.0,J 2＝1.6Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.35-7.25(m,3H),4.37(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤b)：4-(氯磺酰基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
将4-(苄硫基)-3-氟苯甲酸乙酯(400mg,1.378mmol)加入乙腈(8mL)中，再加入冰乙酸(414mg,6.890mmol)、水(2mg,0.138mmol)，加毕，冰水浴下加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(543mg,2.756mmol)，加毕，维持冰水浴反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得4-(氯磺酰基)-3-氟苯甲酸乙酯，产率97.8％。
步骤c)：4-(N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸乙酯的制备
将4-(氯磺酰基)-3-氟苯甲酸乙酯(180mg,0.675mmol)、5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(137mg,0.675mmol)、吡啶(160mg,2.025mmol),4-二甲胺基吡啶(8mg,0.068mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，加毕，室温反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-(N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸乙酯，产率45.7％；ESI-MS(m/z)：433.0[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸乙酯(200mg,0.462mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(203mg,0.462mmol)、Pd(dppf)Cl 2(34mg,0.046mmol)和碳酸铯(452mg,1.386mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(5mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至回流搅拌反应3h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-(6-(5-((4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率59.6％；ESI-MS(m/z)：667.2[M+H] +。
步骤e)：4-(N-(5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸的制备
将4-(6-(5-((4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.300mmol)加入甲醇(10mL)中，再加入氢氧化钠溶液(4mL,2M)，加毕，室温反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去甲醇，加水(30mL)稀释残余物，加乙酸乙酯(50mL)萃取杂质，水相稀盐酸溶液(2M)调至pH＝3，析出固体，过滤，收集滤饼，真空干燥，得4-(N-(5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸，产率48.3％；ESI-MS(m/z)：639.2[M+H] +。
步骤f)：3-氟-4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸三氟乙酸盐的制备
将4-(N-(5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氟苯甲酸(60mg,0.094mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得3-氟-4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸三氟乙酸盐，产率91.2％；ESI-MS(m/z)：539.1[M+H] +。
步骤g)：(E)-3-氟-4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸的制备
将3-氟-4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸三氟乙酸盐(40mg,0.061mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(47mg,0.366mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(7mg,0.061mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(78mg,0.122mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应液，将反应液经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-3-氟-4-(N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)氨磺酰基)苯甲酸，产率10.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.66(s,1H),8.14(s,1H),8.12-8.01(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.85-7.69(m,3H),7.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.02-3.72(m,8H),3.67(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：635.0[M+H] +。
实施例210
(E)-3，5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000320
步骤a)：3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3,5-二氟吡啶-4-磺酰胺(100mg,0.263mmol)、联硼酸频那醇酯(90mg,0.354 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(19mg,0.026mmol)和醋酸钾(77mg,0.789mmol)加入1,4-二氧六环(10mL)中，加毕，氮气保护下升温至90℃反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺，产率91.2％；ESI-MS(m/z)：428.1[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(5-((3,5-二氟吡啶)-4-磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺(100mg,0.234mmol)、4-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(82mg,0.234mmol)、Pd(dppf)Cl 2(17mg,0.023mmol)和碳酸铯(229mg,0.702mmol)加入1,4-二氧六环/水混合溶剂(5mL，v/v＝10:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到50/1)，得4-(6-(5-((3,5-二氟吡啶)-4-磺酰胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率78.6％；ESI-MS(m/z)：615.2[M+H] +。
步骤c)：3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((3,5-二氟吡啶)-4-磺胺)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.114mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺三氟乙酸盐，产率90.6％；ESI-MS(m/z)：515.1[M+H] +。
步骤d)：(E)-3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺的制备
将3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺三氟乙酸盐(50mg,0.080mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(62mg,0.480mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(9mg,0.080mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(102mg,0.160mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应液，将反应液经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-3,5-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺，产率16.1％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.20(brs,1H),8.73-8.40(m,4H),8.38-8.26(m,2H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝16.0Hz,1H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),4.78-4.22(m,4H),4.01-3.76(m,4H),3.72(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：611.0[M+H] +。
参考实施例210的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000321
Figure PCTCN2022120154-appb-000322
Figure PCTCN2022120154-appb-000323
Figure PCTCN2022120154-appb-000324
实施例230
(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)吡啶基[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2，4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000325
步骤a)：2-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶的制备
将5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2.0g,8.583mmol)、联硼酸频那醇酯(2.6g,10.300mmol)、Pd(dppf)Cl 2(628mg,0.858mmol)和乙酸钾(2.5g,25.749mmol)加入1,4-二氧六环(30mL)中，加毕，氮气保护下升温至110℃反应2h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)，得2-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶，产率91.7％；ESI-MS(m/z)：281.3[M+H] +。
步骤b)：6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇的制备
将2-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.2g,4.284mmol)、6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(856mg,4.712mmol)、Pd(dppf)Cl 2(313mg,0.428mmol)和碳酸铯(4.2g,12.852mmol)加入二氧六环/水混合溶剂中(50mL，v/v＝9:1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌反应3h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇，产率62.5％；ESI-MS(m/z)：300.3[M+H] +。
步骤c)：4-氯-6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶的制备
将6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇(850mg，2.841mmol)加入二氯亚砜(30mL)中，再加入DMF(21mg,0.284mmo)，加毕，100℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩，在冰浴冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液将反应液调至pH＝7-8，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/30)，得4-氯-6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶，产率51.0％；ESI-MS(m/z)：318.3[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(460mg,1.448mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(537mg,1.738mmol)和Pd(dppf)Cl 2(106mg,0.145mmol)加入二氧六环(10mL)中，氮气保护下将碳酸铯(1.4g,4.344mmol)溶于水(2mL)缓慢加入反应液中，加毕，室温搅拌反应6h。反应结束后，加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/10)，得4-(6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，产率89.2％；ESI-MS(m/z)：465.1[M+H] +。
步骤e)：4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(600mg,1.292mmol)、铁粉(720mg,12.920mmol)和氯化铵(69mg,1.292mmol)加入甲醇和水混合溶剂(25mL，v/v＝4:1)中，加毕，升温至60℃搅拌反应4h。反应结束后，过滤，滤液中加入水(40mL)稀释，以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/10)，得4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，产率82.0％；ESI-MS(m/z)：435.3[M+H] +。
步骤f)：4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(430mg,0.990mmol)溶于吡啶(10mL)中，加入2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氯(419mg,1.980mmol)，室温反应4h。反应结束后，加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)，得4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，产率38.1％；ESI-MS(m/z)：610.3[M+H] +。
步骤g)：4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的 制备
将4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(180mg,0.295mmol)、10％Pd/C(100mg)、冰醋酸(18mg,0.295mmol)和甲醇(10mL)加入反应瓶中，在氢气氛围下30℃反应6h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1到10/1)，得4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，产率55.2％；ESI-MS(m/z)：612.1[M+H] +。
步骤h)：N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二甲基噻唑)-5-磺胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.163mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：512.5[M+H] +。
步骤i)：(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺的制备
将N-(2-甲氧基-5-(4-(哌啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.160mmol)和四氢呋喃(4mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(103mg,0.800mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(20mg,0.176mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(204mg,0.320mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺，产率17.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(brs,1H),9.27(s,1H),8.89(s,1H),8.68-8.58(m,2H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝16.0Hz,1H),6.70(d,J＝15.6Hz,1H),4.64(d,J＝12.8Hz,1H),4.57-4.46(m,1H),4.30(d,J＝13.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.50-3.38(m,1H),3.12-2.98(m,1H),2.55(s,3H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.99-1.75(m,2H)；ESI-MS(m/z)：608.0[M+H] +。
参考实施例230的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000326
Figure PCTCN2022120154-appb-000327
实施例236
(E)-2，4，6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基))吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000328
步骤a)：4-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(90mg,0.207 mmol)加入吡啶(3mL)中，再加入2,4,6-三氟苯磺酰氯(143mg,0.621mmol)，加毕，室温反应2h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10到1/1)，得4-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，产率85.5％；ESI-MS(m/z)：629.2[M+H] +。
步骤b)：2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(6-甲氧基-5-((2,4,6-三氟苯基)磺酰胺基)吡啶-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.159mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率85.2％；ESI-MS(m/z)：529.1[M+H] +。
步骤c)：(E)-2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(60mg,0.093mmol)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(72mg,0.558mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(11mg,0.093mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(118mg,0.186mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应液，将反应液经Prep-HPLC(方法3)纯化，冻干，得(E)-2,4,6-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基))吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率13.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.40-8.36(m,2H),8.28-8.25(m,1H),7.97-7.88(m,1H),7.87-7.79(m,1H),7.56(dd,J 1＝36.4Hz,J 2＝16.0Hz,1H),7.03-6.98(m,2H),6.67(dd,J 1＝16.0Hz,J 2＝12.4Hz,1H),4.71(d,J＝3.6Hz,1H),4.45(d,J＝3.2Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.82(d,J＝1.6Hz,3H),3.10-3.00(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.39(d,J＝9.6Hz,3H)；ESI-MS(m/z)：625.0[M+H] +。
参考实施例236的制备方法，以相应的原料，制得了以下实施例中的化合物。
Figure PCTCN2022120154-appb-000329
Figure PCTCN2022120154-appb-000330
实施例242
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(7-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000331
步骤a)：6-溴-7-甲基喹唑啉-4-醇的制备
将2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸(1g,4.347mmol)和甲酰胺(8mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下反应升温至180℃搅拌8h。反应结束后，冷却至室温，加水(30mL)淬灭，室温继续搅拌0.5h，过滤、干燥滤饼得6- 溴-7-甲基喹唑啉-4-醇，产率79.1％；ESI-MS(m/z)：241.1[M+H] +。
步骤b)：6-溴-4-氯-7-甲基喹唑啉的制备
将6-溴-7-甲基喹唑啉-4-醇(823mg,3.443mmol)、氯化亚砜(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)加入反应瓶中，加毕，升温至110℃搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去氯化亚砜，粗品用二氯甲烷(20mL)溶解，加冰水(50mL)淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝7-8，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得6-溴-4-氯-7-甲基喹唑啉，无需进一步纯化直接用于下一步反应；ESI-MS(m/z)：259.0[M+H] +。
步骤c)：4-(6-溴-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯-7-甲基喹唑啉(850mg,3.301mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(922mg,4.952mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.28g,9.903mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，加毕，升温至50℃搅拌反应1h。反应结束后，加水(50mL)淬灭，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到4/1)，得4-(6-溴-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率56.5％；ESI-MS(m/z)：407.1[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.368mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(188mg,0.442mmol)、Pd(dppf)Cl 2(54mg,0.074mmol)、碳酸铯(240mg,0.736mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至110℃搅拌3h。反应结束后，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率73.3％；ESI-MS(m/z)：627.3[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.271mmol)、三氟乙酸(1.5mL)和二氯甲烷(5mL)加入反应瓶中，室温下搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品加入甲基叔丁基醚(5mL)打浆，过滤、干燥得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐，产率92.5％；ESI-MS(m/z)：527.2[M+H] +。
步骤f)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(7-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(110mg,0.172mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(22mg,0.189mmol)和四氢呋喃(2mL)加入到反应瓶中，将反应体系降温至-78到，依次加入DIPEA(156mg,1.204mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(164mg,0.258mmol,50％wt)，加毕，在-78毕搅拌0.5h。反应结束后，向体系加入水(1mL)淬灭反应，体系于室温下减压浓缩，残余物加入乙腈(1mL)稀释后，经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(7-甲基-4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率58.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.30(s,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.62(s,1H),7.52(t,J＝10.0Hz,1H),7.43(d,J＝15.6Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),3.87-3.81(m,6H),3.77-3.73(m,2H),3.71(s,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)；ESI-MS(m/z)：623.0[M+H] +。
实施例243
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000332
步骤a)：2-氨基-5-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸的制备
将2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.0g,9.749mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)加入反应瓶中，在氮气保护下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(1.7g,9.749mmol)，加毕，在室温反应3h。反应结束后，将反应液倒入水中，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(50mL×2)淋洗，滤饼烘干，得2-氨基-5-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸，产率79.4％；ESI-MS(m/z)：282.0[M-H] -。
步骤b)：6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇的制备
将2-氨基-5-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.2g,7.746mmol)、甲酰胺(20mL)加入反应瓶中，放入微波反应器加热至180℃反应1h。反应结束后，冷却至室温，有固体析出并过滤，滤饼用水洗(10mL×3)，烘干，得6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇，产率83.7％；ESI-MS(m/z)：292.9[M+H] +。
步骤c)：6-溴-4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉的制备
将6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(1.9g,6.483mmol)、氯化亚砜(40mL)，N,N-二甲基甲酰胺(24mg,0.324mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至100℃反应2h。反应结束后，减压浓缩，得6-溴-4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉，产率99.0％；ESI-MS(m/z)：311.0[M+H] +。
步骤d)：4-(6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉(2g,6.421mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、DIPEA(2.5g,19.263mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,7.063mmol)加入反应瓶中，加毕，升温40℃反应3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，以乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到2/1)，得4-(6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率94.6％；ESI-MS(m/z)：461.2[M+H] +。
步骤e)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.434mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(222mg,0.521mmol)、Pd(dppf)Cl 2(31mg,0.043mmol)和碳酸铯(424mg,1.302mmol)、二氧六环/水混合溶剂(10mL，v/v＝4:1)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌反应3h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂： 甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/10)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率67.8％；ESI-MS(m/z)：681.5[M+H] +。
步骤f)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.294mmol)、二氯甲烷(4mL)加入反应瓶中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，然后加入甲基叔丁基醚(10mL)，室温搅拌0.5h，有固体沉淀析出、过滤，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：581.2[M+H] +。
步骤g)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(150mg,0.162mmol)和四氢呋喃(6mL)加入反应瓶中，将反应体系降温至-78℃，依次加入DIPEA(105mg,0.810mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(20mg,0.178mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(206mg,0.324mmol,50％wt)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率38.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),8.73(s,1H),8.45-8.26(m,3H),7.97(s,1H),7.85-7.70(m,1H),7.61-7.37(m,2H),7.26-7.08(m,1H),6.74(d,J＝16.0Hz,1H),4.15-3.75(m,8H),3.70(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：677.0[M+H] +。
实施例244
(E)-2，4-二氟-N-(1-(甲基-d 3)-2-氧代-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1，2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000333
步骤a)：5-溴-1-(甲基-d 3)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮的制备
将氢化钠(73mg,1.827mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)加入反应瓶中，冷却至0℃，滴加5-溴-3-硝基吡啶-2-醇(200mg,0.913mmol)，加毕，维持0℃搅拌反应30min，滴加氘代碘甲烷(265mg,1.827mmol)，加毕，室温搅拌反应2h。反应结束后，加水(3mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)，得5-溴-1-(甲基-d 3)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮，产率41.6％；ESI-MS(m/z)：236.1[M+H] +。
步骤b)：4-(6-(1-(甲基-d 3)-5-硝基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-1-(甲基-d 3)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.424mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(187mg,0.424mmol)、Pd(dppf)Cl 2(62mg,0.085mmol)和碳酸铯(276mg,0.848mmol)和二氧六环/水混合溶剂(3.3mL，v/v＝10:1)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌 反应3h。反应结束后，加水(3mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)，得4-(6-(1-(甲基-d 3)-5-硝基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率74.1％；ESI-MS(m/z)：470.3[M+H] +。
步骤c)：4-(6-(5-氨基-1-(甲基-d 3)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(1-(甲基-d 3)-5-硝基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.213mmol)、铁粉(59mg,1.065mmol)、氯化铵(2mg,0.043mmol)和乙醇/水混合溶剂(4mL，v/v＝3:1)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至80℃搅拌3h。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，残余物加水(3mL)稀释，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得4-(6-(5-氨基-1-(甲基-d 3)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率74.5％；ESI-MS(m/z)：440.0[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺胺基)-1-(甲基-d 3)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-氨基-1-(甲基-d 3)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.182mmol)和2,4-二氟苯磺酰氯(39mg,0.182mmol)溶于吡啶(2mL)中，升温至70℃搅拌反应1h。反应结束后，减压浓缩，向浓缩物中加水(3mL)稀释，二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺胺基)-1-(甲基-d 3)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,产率21.4％；ESI-MS(m/z)：616.2[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(1-(甲基-d 3)-2-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺胺基)-1-(甲基-d 3)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.049mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得2,4-二氟-N-(1-(甲基-d 3)-2-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：516.4[M+H] +。
步骤f)：(E)-2,4-二氟-N-(1-(甲基-d 3)-2-氧代-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(1-(甲基-d 3)-2-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(300mg,0.477mmol)和四氢呋喃(4mL)加入反应瓶中，将反应体系降温-60降，依次加入DIPEA(308mg,2.383mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(54mg,0.477mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(304mg,0.477mmol)，加毕，在-60毕搅拌1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释，将反应体系经Prep-HPLC纯化(方法3)，得(E)-2,4-二氟-N-(1-(甲基-d 3)-2-氧代-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率23.9％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64(s,1H),7.97-7.86(m,5H),7.63(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.74(d,J＝18.8Hz,1H),3.88-3.80(m,8H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：612.0[M+H] +。
实施例245
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000334
步骤a)：6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇的制备
将5-氨基-2-溴异烟酸(1g,4.608mmol)和甲酰胺(10mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下反应升温至170℃搅拌6h。反应结束后，冷却至室温有固体析出，过滤，滤饼用水(20mL)淋洗，真空干燥，得6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇，产率68.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.73(s,1H),8.88(s,1H),8.25(s,1H),8.10(s,1H)。
步骤b)：6-溴-4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶的制备
将6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(350mg,1.548mmol)、二氯亚砜(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)加入反应瓶中，加毕，反应升温至120℃搅拌12h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去二氯亚砜，得6-溴-4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶；ESI-MS(m/z)：246.0[M+H] +。
步骤c)：4-(6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(300mg,1.227mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg,1.288mmol)、DIPEA(634mg,4.908mmol)和DMF(5mL)加入反应瓶中，加毕，反应升温至55℃搅拌1h。反应结束后，用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1到4/1)，得4-(6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率82.7％；ESI-MS(m/z)：394.1[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-溴吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.507mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(238mg,0.558mmol)、Pd(dppf)Cl 2(37mg,0.051mmol)、碳酸铯(496mg,1.521mmol)、1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至100℃搅拌1.5h。反应结束后，冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率80.4％；ESI-MS(m/z)：614.3[M+H] +。
步骤e)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.407mmol)和二氯甲烷(3mL)加入反应瓶中，室温下缓慢滴加三氟乙酸(1mL)并搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，向粗品加入适量甲基叔丁基醚打浆，过滤、滤饼干燥，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：514.0[M+H] +。
步骤f)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.159mmol)和(E)-4-氧代戊-2-烯酸(20mg,0.175mmol)和四氢呋喃(2.5mL)加入反应瓶中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入50％的T 3P乙酸乙酯溶液(152mg,0.239mmol)和DIPEA(164mg,1.272mmol)，加毕，在-78℃搅拌0.5h。反应结束后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率28.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),9.28(s,1H),8.82-8.79(m,1H),8.76(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.44(d,J＝15.6Hz,1H),7.25-7.18(m,1H),6.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.13-4.05(m,4H),3.95-3.89(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.69(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：610.0[M+H] +。
实施例246
(E)-S-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)2，4-二氟苯基硫代磺酸酯制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000335
步骤a)：2-((2,4-二氟苯基)磺酰基)肼-1-甲酸叔丁酯的制备
将肼甲酸叔丁酯(5.0g,0.038mol)、吡啶(15.0g,0.190mol)和入二氯甲烷(60mL)加入反应瓶中，缓慢滴加2,4-二氟苯磺酰氯(8.5g,0.040mol)，滴毕，室温反应15h。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)，得2-((2,4-二氟苯基)磺酰基)肼-1-甲酸叔丁酯，产率：49.6％； 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.97-7.82(m,1H),7.25-7.02(m,2H),1.28(s,9H)。
步骤b)：2,4-二氟苯磺酰肼的制备
将2-((2,4-二氟苯基)磺酰基)肼-1-甲酸叔丁酯(4.8g,0.016mol)溶解于4M的盐酸乙酸乙酯(80mL)中，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，将所得粗品悬浮在四氢呋喃(15mL)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL) 和乙酸乙酯(50mL)，水相继续用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得2,4-二氟苯磺酰肼，产率：87.8％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(s,1H),7.92-7.78(m,1H),7.59-7.46(m,1H),7.36-7.22(m,1H),4.33(br s,2H)。
步骤c)：3-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)硫代)丙酸甲酯的制备
将5-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(1000mg,3.186mmol)、3-巯基丙酸甲酯(345mg,2.867mmol)、XantPhos(184mg,0.319mmol)、Pd(OAc) 2(72mg,0.319mmol)和DIPEA(1235mg,9.558mmol)加入反应瓶中，加入二氧六环(80mL)，加毕，氮气保护下升温至50℃搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，加饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)，得3-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)硫代)丙酸甲酯，产率：78.3％；ESI-MS(m/z)：305.9[M+H] +。
步骤d)：4-(6-(6-甲氧基-5-((3-甲氧基-3-丙酰基)硫代)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)硫代)丙酸甲酯(939mg,3.067mmol)、4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1485mg,3.374mmol)、Pd(dppf)Cl 2(224mg,0.307mmol)和碳酸氢钠(773mg,9.201mmol)加入反应容瓶中，加入二氧六环(60mL)和水(0.5mL)，加毕，氮气保护下升温至60℃搅拌15h。反应结束后，冷却至室温，加饱和氯化铵(150mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0到1/2)，得4-(6-(6-甲氧基-5-((3-甲氧基-3-丙酰基)硫代)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，产率：29.3％；ESI-MS(m/z)：540.3[M+H] +。
步骤e)：4-(6-(5-巯基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(6-甲氧基-5-((3-甲氧基-3-丙酰基)硫代)吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(485mg,0.899mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入叔丁醇钾(345mg,3.595mmol)，加毕，室温搅拌0.5h。反应结束后，加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得4-(6-(5-巯基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，无需纯化直接用于下一步反应；ESI-MS(m/z)：454.0[M+H] +。
步骤f)：4-(6-(5-(((2,4-二氟苯基)磺酰基)硫代)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-(5-巯基-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(408mg,crude)、2,4-二氟苯磺酰肼(282mg,1.356mmol)、碘化钠(68mg,0.452mmol)加入反应瓶中，加入乙腈(15mL)，将过氧化叔丁醇(204mg,2.260mmol)缓慢滴加入反应体系，加毕，氮气保护下室温搅拌15h。反应结束后，直接减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1/0到33/1)，得4-(6-(5-(((2,4-二氟苯基)磺酰基)硫代)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，两步产率：45.0％；ESI-MS(m/z)：630.5[M+H] +。
步骤g)：S-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)2,4-二氟苯基硫代磺酸酯三氟乙酸盐的制备
将4-(6-(5-(((2,4-二氟苯基)磺酰基)硫代)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.238mmol)溶于二氯甲烷(9mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(3mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，得到的粗品分散于10mL的甲基叔丁基醚中，室温搅拌0.5h，收集固体干燥，得S-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)2,4-二氟苯基硫代磺酸酯三氟乙酸盐，产率：98.9％；ESI-MS(m/z)：530.1[M+H] +。
步骤h)：(E)-S-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)2,4-二氟苯基硫代磺酸酯的制备
将S-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)2,4-二氟苯基硫代磺酸酯三氟乙酸盐(150mg,0.233mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(30mg,0.257mmol)、DIPEA(150mg,1.165mmol)置于反应瓶中，加入四氢呋喃(6mL)，在-78℃条件下缓慢加入T 3P(193mg,0.303mmol,50％wt的乙酸乙酯溶液)，加毕，在-78℃搅拌1h。反应结束后加饱和氯化铵(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法2)纯化，得(E)-S-(2-甲氧基-5-(4-(4-(4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)2,4-二氟苯基硫代磺酸酯，产率25.2％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(br s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.70(m, 1H),7.64-7.54(m,1H),7.44(d,J＝16.0Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),6.76(d,J＝15.6Hz,1H),4.16-4.02(m,4H),3.96-3.87(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.60(s,3H),2.37(s,3H)；ESI-MS(m/z)：626.0[M+H] +。
实施例247
(E)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000336
步骤a)：3-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-氯喹唑啉(500mg,2.053mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(606mg,2.053mmol)、Pd(dppf)Cl 2(150mg,0.205mmol)和碳酸铯(2.01g,6.159mmol)加入1,4-二氧六环/水混合溶剂(20mL，v/v＝10/1)中，加毕，氮气保护下室温反应过夜。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/100到1/10)，得3-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯，产率67.5％；ESI-MS(m/z)：376.1[M+H] +。
步骤b)：3-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.797mmol)、2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(340mg,0.797mmol)、Pd(dppf)Cl 2(59mg,0.080mmol)和碳酸铯(779mg,2.391mmol)加入1,4-二氧六环/水混合溶剂(10mL，v/v＝10/1)中，加毕，氮气保护下升温至100℃反应3h。反应结束后，加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1到10/1)，得3-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯，产率74.3％；ESI-MS(m/z)：596.2[M+H] +。
步骤c)：3-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.336mmol)、10％Pd/C(100mg)、冰乙酸(0.2mL)加入甲醇(20mL)中，氢气置换3次，氢气氛围下30℃反应3h。反应结束后，过滤反应液，滤液减压浓缩，残余物加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，得3-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，产率86.3％；ESI-MS(m/z)：598.2[M+H] +。
步骤d)：2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐的制备
将3-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.251mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(1mL)，加毕，室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，析出固体，过滤，得2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐；ESI-MS(m/z)：498.2[M+H] +。
步骤e)：(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的 制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(80mg,0.131mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，将反应体系冷却至-78℃，依次加入DIPEA(102mg,0.786mmol)、(E)-4-氧代戊-2-烯酸(15mg,0.131mmol)和50％的T 3P乙酸乙酯溶液(167mg,0.262mmol,50％wt)，加毕，在-78℃反应1h。反应结束后，加入乙腈(1mL)稀释反应液，将反应液经Prep-HPLC(方法3)纯化，冻干，得(E)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(1-(4-氧代戊-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率18.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.34(br s,1H),9.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.67-8.56(m,2H),8.33-8.29(m,1H),8.14-8.10(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.24(dd,J 1＝15.6,J 2＝4.4Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.77(dd,J 1＝15.6,J 2＝13.2Hz,2H),4.85-4.74(m,1H),4.33-4.18(m,1H),4.09-3.84(m,3H),3.73-3.68(m,1H),3.67(d,J＝2.0Hz,3H),3.64-3.57(m,1H),2.36(d,J＝18.0Hz,3H).；ESI-MS(m/z)：594.0[M+H] +。
实施例248
(Z)-2，4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(5，5，5-三氟-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022120154-appb-000337
步骤a)：(Z)-5,5,5-三氟-4-氧代戊-2-烯酸的制备
将顺丁烯二酸酐(5.0g,0.051mol)和氟化铯(9.3g,0.061mol)在0℃氮气保护下悬浮于乙腈(60mL)中，缓慢滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(8.7g,0.061mol)，加毕，氮气保护下维持0℃搅拌1h。反应结束后，0℃下加2M氢氧化钠水溶液(60mL)淬灭反应，用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取。有机相弃去，水相用40％的硫酸调至pH＝1，用二氯甲烷(50mL×10)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0到2/1)，得(Z)-5,5,5-三氟-4-氧代戊-2-烯酸，产率14.0％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.45(s,1H),7.82(d,J＝5.6Hz,1H),6.75(d,J＝5.6Hz,1H)；ESI-MS(m/z)：167.0[M-H] -。
步骤b)：(Z)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(5,5,5-三氟-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的制备
将2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺三氟乙酸盐(100mg,0.160mmol)、(Z)-5,5,5-三氟-4-氧代戊-2-烯酸(27mg,0.160mmol)、N,N-二异丙基乙胺(83mg,0.640mmol)加入DMF(5mL)中，加毕，冰水浴下加入HATU(61mg,0.160mmol)，维持冰水浴下反应1h。反应结束后，加水(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(方法3)纯化，得(Z)-2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4-(4-(5,5,5-三氟-4-氧代戊-2-烯酰基)哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺，产率23.5％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.29(s,1H),8.66(s,1H),8.45-8.32(m,1H),8.15-8.00(m,3H),8.00-7.93(m,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.82-7.72(m,1H),7.58-7.45(m,1H),7.24-7.15(m,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,1H),3.97-3.75(m,4H),3.69(s,3H),3.15-2.93(m,4H)；ESI-MS(m/z)：663.0[M+H] +。
生物活性测试
本发明使用的PI3Kα阳参是如下结构化合物(Alpelisib，NVP-BYL-719)：
Figure PCTCN2022120154-appb-000338
本发明使用的PI3Kδ阳参是如下结构化合物(Linperlisib，YY-20394)：
Figure PCTCN2022120154-appb-000339
或如下结构化合物(Parsaclisib，IBI-376)：
Figure PCTCN2022120154-appb-000340
本发明使用的G12C阳参是如下结构化合物(AMG-510)：
Figure PCTCN2022120154-appb-000341
测试例1:PI3Kα抑制活性测定
通过ADP-Glo技术检测筛测化合物对PI3Kα亚型酶活的影响，从而评估其对PI3K蛋白酶活的抑制水平。所用蛋白和检测试剂采用ADP-Glo TMKinase Assay Kit(Promage)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200×)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL ddH 2O中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到筛测化合物工作液2(10×)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入2μL 2.5×PI3Kα激酶溶液和1μL化合物工作液2(10×)，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入2μL 2.5×PI底物和ATP混合溶液，混匀，室温孵育60min；每孔依次加入5μL ADP-Glo(含10mM MgCl 2)试剂，混匀，室温孵育40min；每孔依次加入10μL Kinase Detection Reagent试剂，混匀，室温孵育40min；将384孔板置于多功能酶标仪上读值，选择luminescence通道，记录luminescence值，通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(阴性-受试化合物)/(阴性-Blank)]*100
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件，选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算(注：阴性为不加抑制剂组；Blank为不加酶组)。实施例化合物测试数据如表1～4所示。
测试例2：PI3K6酶抑制活性测定
通过ADP-Glo技术检测筛测化合物对PI3Kδ亚型酶活的影响，从而评估其对PI3K蛋白酶活的抑制水平。所用 蛋白和检测试剂采用ADP-Glo TMKinase Assay Kit(Promage)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200×)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL ddH 2O中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到化合物工作液2(10×)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入2μL 2.5×PI3Kδ激酶溶液和1μL筛测化合物工作液2(10×)，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入2μL 2.5×PI底物和ATP混合溶液，混匀，室温孵育60min；每孔依次加入5μL ADP-Glo(含10mM MgCl 2)试剂，混匀，室温孵育40min；每孔依次加入10μL Kinase Detection Reagent试剂，混匀，室温孵育40min；将384孔板置于多功能酶标仪上读值，选择luminescence通道，记录luminescence值，通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(阴性-受试化合物)/(阴性-Blank)]*100
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件，选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算(注：阴性为不加抑制剂组；Blank为不加酶组)。实施例化合物测试数据如表1～4所示。
表1：化合物对PI3Kα和PI3Kδ抑制活性
Figure PCTCN2022120154-appb-000342
备注：N.T.表示未进行检测。
表2：化合物对PI3Kα和PI3Kδ抑制活性
Figure PCTCN2022120154-appb-000343
Figure PCTCN2022120154-appb-000344
表3：化合物对PI3Kα和PI3Kδ抑制活性
实施例编号 PI3Kα抑制活性(IC 50,nM) PI3Kδ抑制活性(IC 50,nM)
实施例131 1.6 13.7
实施例132 3.6 29.2
实施例133 5.4 20.4
Alpelisib 10.0 N.T.
Parsaclisib N.T. 6.0
表4：化合物对PI3Kα和PI3Kδ抑制活性
Figure PCTCN2022120154-appb-000345
Figure PCTCN2022120154-appb-000346
Figure PCTCN2022120154-appb-000347
Alpelisib、Linperlisib/Parsaclisib分别是目前已知的PI3Kα抑制剂、PI3Kδ抑制剂，从以上数据可以看出，本发明化合物对PI3Kα、PI3Kδ具有明显的抑制作用，部分化合物的活性与阳性化合物相比更具优势，可用作PI3K抑制剂，在由PI3K蛋白介导的癌症等疾病领域具有广阔的应用前景。
测试例3：筛测化合物KRAS G12C靶点体外酶学水平活性检测方法(KRAS G12C-SOS1 Binding测试方法)
通过HTRF技术检测KRAS G12C抑制剂对KRAS G12C与SOS1蛋白之间相互作用的影响，从而评估其对KRAS G12C蛋白的抑制活性。所用蛋白和检测试剂采用KRAS G12C-SOS1 binding assay kits(Cisbio)，首先将2mM受试化合物母液(溶于DMSO中)用DMSO逐次进行5倍浓度梯度稀释，得到化合物工作液1(200×)共8个浓度。再依次对8个浓度的工作液1进行20倍浓度梯度稀释，即吸取5μL工作液1加入到95μL Diluent稀释缓冲液中，漩涡混合器上充分震荡混匀，得到筛测化合物工作液2(10×)共8个浓度。在384孔浅孔白板中，每孔依次加入4μL Tag2-KRAS G12C溶液、2μL化合物工作液2(10×)和4μL Tag1-SOS1溶液，混匀，室温孵育15min；每孔依次加入Anti-tag1-Tb 3+工作液和Anti-tag2-XL665工作液各5μL，混匀，于4℃孵育3h。将384孔板置于配置HTRF功能的酶标仪上，设置激发光波长为337nm，记录620nm和665nm的读值。数据结果以每孔665nm信号值与620nm信号值的比值呈现，即：Ratio＝10 4×665nm信号值/620nm信号值。通过下面公式计算抑制率：
％抑制率＝[(Ratio 阴性-Ratio 化合物)/(Ratio 阴性-Ratio Blank)]×100
注：阴性为不加抑制剂组；Blank为不加酶组。
IC50通过抑制率由GraphPad Prism软件,选择log(inhibitor)vs.response—Variable Slope(four parameters)进行拟合计算。
实施例化合物测试数据如表5所示。
表5：化合物对KRAS-G12C/SOS1结合的抑制活性
Figure PCTCN2022120154-appb-000348
Figure PCTCN2022120154-appb-000349
从以上数据可以看出，本发明化合物对KRAS G12C也具有明显的抑制作用，可用作KRAS G12C抑制剂，在由KRAS G12C蛋白介导的癌症等疾病及多靶点治疗领域具有广阔的应用前景。
测试例4：KRAS G12C突变细胞株NCI-H358细胞增殖活性抑制作用的测定
通过
Figure PCTCN2022120154-appb-000350
试剂检测活细胞数量，从而评估化合物对细胞增殖的抑制作用。收集处于对数生长期的NCI-H358细胞，接种到透明底96孔板，每孔80μl，密度4×10 3个/孔，37℃、5％CO 2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用RPMI-640(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔20μL加入细胞上清中，37℃、5％CO2条件下继续培养3天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及
Figure PCTCN2022120154-appb-000351
混合试剂保持平衡约10-30分钟；小心吸弃50μL培养基，然后加入50μL
Figure PCTCN2022120154-appb-000352
试剂。用微孔振荡器使细胞与
Figure PCTCN2022120154-appb-000353
混合试剂充分混合2min，室温下孵化10min。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
Figure PCTCN2022120154-appb-000354
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算(注：阴性对照为不加抑制剂组)。实施例化合物测试数据如表6所示。
测试例5：KRAS G12C突变细胞株MIA Paca-2细胞增殖活性抑制作用的测定
通过
Figure PCTCN2022120154-appb-000355
试剂检测活细胞数量，从而评估化合物对细胞增殖的抑制作用。收集处于对数生长期的MIA PaCa-2细胞，接种到透明底384孔板，每孔15μL，密度600个/孔，37℃、5％CO 2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行4倍稀释，得到9个浓度的梯度稀释液，然后分别用DMEM(10％FBS+2.5％马血清+1％P/S)细胞培养基稀释得到化合物工作液(2倍终浓度)，按每孔15μL加入细胞上清中，37℃、5％CO 2条件下继续培养3天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及
Figure PCTCN2022120154-appb-000356
混合试剂平衡30min；加入25μL
Figure PCTCN2022120154-appb-000357
试剂。用微孔振荡器使细胞与
Figure PCTCN2022120154-appb-000358
混合试剂充分混合2min，室温下孵化至少30min。将384孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
Figure PCTCN2022120154-appb-000359
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算(注：阴性对照为不加抑制剂组)。实施例化合物测试数据如表7所示。
表6：化合物对H358细胞(G12C变异)抑制活性
Figure PCTCN2022120154-appb-000360
Figure PCTCN2022120154-appb-000361
Figure PCTCN2022120154-appb-000362
表7：化合物对MIA Paca-2细胞抑制活性
实施例编号 MIA PaCa-2(IC 50,nM) 实施例编号 MIA PaCa-2(IC 50,nM)
实施例1 98 实施例173 9.2
实施例2 485 实施例174 15.6
实施例4 494 实施例175 22.8
实施例6 17.1 实施例176 29.3
实施例7 32.3 实施例177 25.9
实施例8 73.6 实施例178 43.1
实施例10 83.2 实施例179 87.8
实施例13 144.4 实施例180 45.2
实施例15 71.1 实施例181 56.2
实施例17 87.9 实施例182 201.6
实施例20 64.1 实施例184 60.2
实施例22 92.1 实施例185 103.6
实施例34 254.1 实施例186 52.9
实施例38 59.8 实施例187 173.3
实施例42 283.5 实施例188 865.3
实施例46 91.9 实施例190 108.2
实施例49 110 实施例191 54.22
实施例51 50.7 实施例192 827.1
实施例58 26.2 实施例193 114.9
实施例70 40.1 实施例194 782.1
实施例84 245.0 实施例195 93.3
实施例88 333.1 实施例196 154.6
实施例89 510.7 实施例197 21.3
实施例90 51.9 实施例198 8.7
实施例91 30.7 实施例199 41.1
实施例92 31.0 实施例200 40.5
实施例93 39.4 实施例201 31.9
实施例94 65.9 实施例202 11.6
实施例96 90.0 实施例203 51.4
实施例97 109.2 实施例204 114.8
实施例99 16.7 实施例205 78.9
实施例101 11.6 实施例206 21.0
实施例102 142.5 实施例207 73.3
实施例103 344.5 实施例208 1035
实施例104 138.7 实施例210 47.7
实施例109 94.2 实施例211 10.4
实施例111 44.4 实施例212 14.0
实施例116 106.7 实施例213 16.4
实施例122 105.8 实施例214 6.3
实施例123 84.1 实施例215 6.3
实施例124 58.4 实施例216 47.7
实施例131 25.0 实施例217 21.1
实施例132 16.1 实施例218 21.5
实施例133 12.0 实施例219 5.8
实施例134 19.6 实施例220 58.5
实施例135 9.1 实施例221 60.0
实施例136 6.6 实施例222 29.1
实施例137 6.8 实施例223 94.4
实施例138 10.5 实施例224 79.3
实施例144 58.7 实施例225 15.6
实施例145 77.2 实施例226 357.4
实施例150 58.5 实施例227 76.2
实施例152 68.8 实施例228 34.0
实施例153 56.7 实施例229 40.8
实施例154 28.8 实施例230 24.2
实施例155 77.6 实施例231 13.2
实施例158 139.8 实施例232 17.7
实施例159 357.4 实施例233 14.2
实施例160 48.4 实施例234 14.9
实施例161 67.8 实施例236 34.6
实施例165 250.5 实施例237 71.6
实施例166 368.9 实施例238 79.5
实施例167 111.7 实施例239 70.2
实施例168 48.5 实施例240 55.2
实施例169 31.7 实施例243 392.7
实施例170 118.0 实施例245 826.9
实施例171 12.6 实施例248 44.1
实施例172 171.2 / /
从表6-7中的数据可以看出，本发明的化合物对KRAS G12C突变的肿瘤有很强的抗细胞增殖活性。
测试例6：NCI-H358-AMGR耐药细胞株构建方法
将NCI-H358细胞接种到六孔板中，RPMI-640(10％FBS)培养基，37℃、5％CO 2条件下培养至融合度为50-70％时开始添加AMG510进行诱导。共设三个起始浓度组别：1nM、10nM、50nM组，每3天更换含相同浓度AMG510的培养基一次。当细胞达到100％融合时传代，每传2代后增加AMG510浓度，以3倍递增，如此反复直至AMG510浓度到达1μM为止。比较AMG510对耐药细胞株及亲代细胞株的抑制率，当最大给药浓度(10μM)的抑制率<50％时表明NCI-H358-AMGR耐药细胞株构建成功。
收集对数生长期的NCI-H358-AMGR细胞，接种到透明底96孔板，每孔80μl，密度4x10 3个/孔，37℃、5％CO 2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用RPMI-640(10％FBS)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔20μL加入细胞上清中，继续培养3天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及
Figure PCTCN2022120154-appb-000363
混合试剂保持平衡约10-30分钟；小心吸弃50μL培养基，然后加入50μL
Figure PCTCN2022120154-appb-000364
Figure PCTCN2022120154-appb-000365
试剂。用微孔振荡器使细胞与
Figure PCTCN2022120154-appb-000366
混合试剂充分混合2min，室温下孵化10min。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
Figure PCTCN2022120154-appb-000367
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算(注：阴性对照为不加抑制剂组)。实施例化合物测试数据如表8所示。
表8：NCI-H358-AMGR耐药细胞增殖抑制活性测试
Figure PCTCN2022120154-appb-000368
Figure PCTCN2022120154-appb-000369
测试例7：MIAPaCa-2-AMGR耐药细胞株构建方法
将MIA PaCa-2细胞接种到六孔板中，DMEM(10％FBS+2.5％马血清)培养基，37℃、5％CO 2条件下培养至融合度为50-70％时开始添加AMG510进行诱导。共设三个起始浓度组别：1nM、10nM、50nM组，每3天更换含相同浓度AMG510的培养基一次。当细胞达到100％融合时传代，每传2代后增加AMG510浓度，以3倍递增，如此反复直至AMG510浓度到达1μM为止。比较AMG510对耐药细胞株及亲代细胞株的抑制率，当最大给药浓度(10μM)的抑制率<50％时表明MIA PaCa-2-AMGR耐药细胞株构建成功。
收集对数生长期的MIA PaCa-2-AMGR细胞，接种到透明底96孔板，每孔80μl，密度4x10 3个/孔，37℃、5％CO 2培养过夜；化合物用DMSO逐次进行5倍稀释，得到8个浓度的梯度稀释液，然后分别用DMEM(10％FBS+2.5％马血清)细胞培养基稀释得到化合物工作液(5×)，按每孔20μL加入细胞上清中，继续培养3天。取出孔板，在室温下(25℃)使孔板及
Figure PCTCN2022120154-appb-000370
混合试剂保持平衡约10-30分钟；小心吸弃50μL培养基，然后加入50μL
Figure PCTCN2022120154-appb-000371
试剂。用微孔振荡器使细胞与
Figure PCTCN2022120154-appb-000372
混合试剂充分混合2min，室温下孵化10min。将96孔板置于多功能酶标仪上记录发光值(RLU)。
通过下面公式计算抑制率：
Figure PCTCN2022120154-appb-000373
IC 50通过抑制率由GraphPad Prism软件进行计算(注：阴性对照为不加抑制剂组)。实施例化合物测试数据如表9所示。
表9：MIA PaCa2-AMGR耐药细胞增殖抑制活性测试
Figure PCTCN2022120154-appb-000374
Figure PCTCN2022120154-appb-000375
从表9数据可以看出，本发明化合物对于KRAS G12C抑制剂耐药癌细胞(如对AMG-510耐药)具有极强的抑制作用，可用于克服由单纯KRAS G12C抑制剂所产生的耐药问题。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (42)

  1. 一种化合物，其特征在于，具有式I””所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100001
    其中：
    T选自S(O) 2、C＝O、CH 2或NHS(O) 2；
    X选自NR 1、S或S(O) 2；
    A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C、CH或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N，A 4选自CR 29、CR 9R 10或N；
    Z 1为键或O；
    E 1为NR 11、CH或CH 2；
    B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100002
    B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基或5～10元氮杂环烯基，所述环烷基或环烯基为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
    或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100003
    B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
    或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100004
    B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3所在的环为4～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 3选自CR 12’或N；
    B 1与L端连接；
    L选自键、NR 15；
    Y选自C＝O、S(O) 2；
    R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a；
    R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
    n 1、n 5分别独立选自0、1、2、3、4；
    R 12、R 12’、R 13、R 13’、R 13”、R 7、R 7’每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
    或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，其中，环烯基、脂杂环基、脂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
    R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)R eR f、-C(O)OR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代；
    R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)NR eR f、-C(O)OR d；
    R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-SR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)R hR i、-C(O)OR g，当环E中的“-----”为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代；
    R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)NR hR i、-C(O)OR g；
    R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代；
    R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j；
    R 8、R 9、R 10、R 29每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代；
    当环E中的“-----”为一键时，R 11为无；
    R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
    R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、烷基取代或未取代的脂杂环基；
    R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
  2. 一种化合物，其特征在于，具有式I”’所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100005
    其中：
    T选自S(O) 2、C＝O、CH 2或NHS(O) 2；
    A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C、CH或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N，A 4选自CR 29、CR 9R 10或N；
    Z 1为键或O；
    B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100006
    B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
    或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100007
    B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
    或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100008
    B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选 自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3所在的环为4～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 3选自CR 12’或N；
    B 1与L端连接；
    L选自键、NR 15；
    R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-C(O)R 16、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a；
    R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
    n 1、n 5分别独立选自0、1、2、3、4；
    R 12、R 12’、R 13、R 13’、R 13”、R 7、R 7’每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
    或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，其中，环烯基、脂杂环基、脂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
    R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)R eR f、-C(O)OR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代；
    R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-C(O)R 22、-C(O)NR eR f、-C(O)OR d；
    R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)R hR i、-C(O)OR g，当环E中的“-----”为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代；
    R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-C(O)R 24、-C(O)NR hR i、-C(O)OR g；
    R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代；
    R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j；
    R 8、R 9、R 10、R 29每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳 基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代；
    当环E中的“-----”为一键时，R 11为无；
    R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 30、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
    R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-C(O)R 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
    R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100009
    选自如下基团：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100010
    优选地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100011
    选自如下基团：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100012
    Figure PCTCN2022120154-appb-100013
    优选
    Figure PCTCN2022120154-appb-100014
    更优选
    Figure PCTCN2022120154-appb-100015
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，具有式I’所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100016
    其中：
    T选自S(O) 2、C＝O、CH 2或NHS(O) 2；
    A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N；
    Z 1、B、L、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、环E、R 29各自定义同式I””或I”’化合物。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100017
    其中：
    T选自S(O) 2或C＝O；
    B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100018
    B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；
    或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100019
    B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14；
    B 1与L端连接；
    R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    或R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基；
    A 1、A 2、A 3、L、R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、R 11、R 16、R 17、R a、R b、R c、R 12、R 13、R 13’、R 14、R 18、环E、R 29、n 1各自定义同式I’化合物。
  6. 根据权利要求1～4任一项所述化合物，其特征在于，具有式I”所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100020
    其中：T选自S(O) 2或C＝O；
    A 1、A 2、A 3、L、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 11、环E、R 29各自定义同式I’化合物。
  7. 根据权利要求1～3任一项所述化合物，其特征在于，具有式(I”’-1)或式(I”’-2)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100021
    Figure PCTCN2022120154-appb-100022
    其中：T选自S(O) 2或C＝O。
  8. 根据权利要求1～7任一项所述化合物，其特征在于，L为键，B 1为N；或L为NR 15，B 1为CR 12；
    进一步地，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100023
    时，B 1为N，B 2为NR 14。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述化合物，其特征在于，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100024
    B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂环烷基或6～9元氮杂环烯基,所述环烷基或环烯基为单环或螺环；或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100025
    B 1所在的环为4～6元氮杂单环烷基；
    进一步地，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100026
    B 1、B 2所在的环为5～6元氮杂单环烷基、6元氮杂单环烯基或8～9元氮杂螺环烷基；或，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100027
    B 1所在的环为4元氮杂单环烷基；
    进一步地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100028
    选自如下基团：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100029
    R 12选自氢、卤素、C1～C6烷基，优选氢、卤素、C1～C3烷基，更优选氢；
    R 13选自氢、卤素、C1～C6烷基，优选氢、卤素、C1～C3烷基，或R 13与R 6及其相连的链段共同组成4～6元环烯基，优选R 13与R 6及其相连的链段共同组成5元环烯基；
    R 14选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，优选氢、C1～C3烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基，或R 14与R 5及其相连的链段共同组成4～6元脂杂环基，优选R 14与R 5及其相连的链段共同组成5元脂杂环基；
    进一步地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100030
    选自
    Figure PCTCN2022120154-appb-100031
    优选
    Figure PCTCN2022120154-appb-100032
    Figure PCTCN2022120154-appb-100033
    更优选地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100034
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100035
  10. 根据权利要求1～8任一项所述化合物，其特征在于，B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100036
    B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂桥环烷基，优选为7～8元氮杂桥环烷基，更优选为8元氮杂桥环烷基；
    或B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100037
    B 1、B 2所在的环为5～8元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，优选为5～8元氮杂单环烷基，更优选为6～7元氮杂单环烷基；B 3所在的环为4～8元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，优选为4～8元氮杂单环烷基，更优选为4～6元氮杂单环烷基；
    进一步地，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3选自CR 12’或N；R 12、R 12’、R 13”分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基，优选氢、卤素、C1～C3烷基，更优选氢；
    进一步地，B 1、B 2、B 3均为N；
    进一步地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100038
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100039
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100040
  11. 根据权利要求1～10任一项所述化合物，其特征在于，具有式II或式III所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100041
    式II中：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100042
    不为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100043
    不为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100044
    优选地，式II中： 当
    Figure PCTCN2022120154-appb-100045
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100046
    时，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100047
    优选为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100048
  12. 根据权利要求1～10任一项所述化合物，其特征在于，具有式IV或式V所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100049
  13. 根据权利要求1～12任一项所述化合物，其特征在于，n 1选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1；
    优选地n 5选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1。
  14. 根据权利要求1～13任一项所述化合物，其特征在于，R 1、R 11、R 15分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基；当环E中的“-----”为一键时，R 11为无；
    进一步地，R 1、R 11、R 15分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基；
    更进一步地，R 1、R 15分别独立选自氢或甲基，优选氢；
    R 11选自氢或甲基，优选甲基，当环E中的“-----”为一键时，R 11为无。
  15. 根据权利要求11～14任一项所述化合物，其特征在于，具有式II’、式III’、式IV’或式V’ 所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100050
    Figure PCTCN2022120154-appb-100051
  16. 根据权利要求1～10任一项所述化合物，其特征在于，具有式VI、VII、VIII或IX所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100052
    Figure PCTCN2022120154-appb-100053
    其中，n 1选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1。
  17. 根据权利要求1～16任一项所述化合物，其特征在于，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR a、-NR bR c；
    或R 5、R 6及其相连的原子共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100054
    n 2选自0、1、2、3、4；
    或R 5、R 14及其相连的链段共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100055
    n 3选自0、1、2、3、4；
    或R 6、R 13及其相连的链段共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100056
    n 4选自0、1、2、3、4；
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
    或R 5、R 6及其相连的原子共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100057
    n 2选自1、2、3；
    或R 5、R 14及其相连的链段共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100058
    n 3选自1、2、3；
    或R 6、R 13及其相连的链段共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100059
    n 4选自1、2、3；
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100060
    或R 5、R 6及其相连的原子共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100061
    或R 5、R 14及其相连的链段共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100062
    或R 6、R 13及其相连的链段共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100063
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2F、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100064
    进一步地，R 5选自H、F，R 6选自H、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2F、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100065
    进一步地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100066
    的构型为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100067
    优选地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a、-NR bR c，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR a、-NR bR c；
    或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基，其中，芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基；
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
    或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成苯基，其中，苯基任选地被1～2个如下取代基取 代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C3烷基；
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)O-C1～C3烷基、-O-C1～C3烷基、1H-1,2,3-三氮唑基、恶唑基，其中，所述烷基、1H-1,2,3-三氮唑基、恶唑基任选地被1～3个R 18取代；
    R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
    或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成被1个羟基取代的苯基；
    进一步地，R 5、R 6分别独立选自H、F、CN、-C(CH 3) 3、-CH(OH)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2CH 3、-C(O)CH 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100068
    -CHCH 3CH 3、-CH 2OCH 3、CF 3、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100069
    -C(O)OCH 3、-OCH 3；
    或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成
    Figure PCTCN2022120154-appb-100070
    进一步地，R 5选自H、F、CN、-CH(CH 3) 2、-CH(OH)CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-C(O)CH 3，R 6选自H、-C(CH 3) 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100071
    -CH 2OCH 3、CF 3、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100072
    -C(O)OCH 3、-P(O)(CH 3)、-S(O) 2CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2CH 3；
    进一步地，Z 1为键；R 5为H；R 6选自H、-C(CH 3) 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100073
    -CH 2OCH 3、CF 3、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100074
    -C(O)OCH 3、-P(O)(CH 3)、-S(O) 2CH 3、-C(O)CF 3；优选地，R 6选自H和-C(O)CH 3；
    进一步优选地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100075
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100076
  18. 根据权利要求1～17任一项所述化合物，其特征在于，R a、R b、R c每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、-C(O)R 13，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
    进一步地，R a、R b、R c每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
    更进一步地，R a、R b、R c每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H、甲基；更优选甲基。
  19. 根据权利要求1～18任一项所述化合物，其特征在于，R 2选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR d、-NR eR f，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 14取代，R 14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR d、-NR eR f；
    进一步地，R 2选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR d、-NR eR f，其中，烷基任选地被一个或多个R 14取代，R 14每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR d、-NR eR f；
    进一步地，R 2为氢。
  20. 根据权利要求1～19任一项所述化合物，其特征在于，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、 氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、烷基取代或未取代的C3～C6杂环烷基；
    进一步地，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基、烷基取代或未取代的5元氮杂环烷基；
    更进一步地，R d、R e、R f每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100077
    R 33选自H、C1～C6烷基，优选C1～C3烷基，更优选甲基。
  21. 根据权利要求1～20任一项所述化合物，其特征在于，R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，当环E中的“-----”为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R 25取代，所述R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR g、-NR hR i；
    进一步地，R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，当环E中的“-----”为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基任选地被一个或多个卤素或-OH取代；
    进一步地，R 3选自氢、卤素、C1～C3烷基、-OR g、-NR hR i，当环E中的“-----”为无时，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基任选地被一个或多个R 25取代，R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR g、-NR hR i；
    进一步地，R 3选自氢、F、Cl、Br、甲基、-OR g、-NR hR i，当环E中的“-----”为无时，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基；
    进一步地，R 3选自氢、Cl、甲基、-OR g，当环E中的“-----”为无时，R 3与其连接的碳原子共同组成羰基；
    进一步地，R 3选自氢、Cl、-OR g；
    进一步地，R 3选自氢、Cl、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-N(CH3) 2、-CH 3、-CH 2OH、-OCH 2CF 3、-OH、-NHCH 3、-SCH 3、-OCD 3、-CN、-C(O)OCH 3；
    进一步地，R 3选自氢、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-N(CH3) 2、-CH 2OH、-OCH 2CF 3、-SCH 3、-OCD 3、-CN、-C(O)OCH 3；优选地，R 3为-OCH 3。
  22. 根据权利要求1～21任一项所述化合物，其特征在于，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
    进一步地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、C1～C3烷基、环丙基、环戊基，其中，所述烷基、环丙基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；
    更进一步地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基，优选甲基。
  23. 根据权利要求22任一项所述化合物，其特征在于，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、氘代甲基；
    优选地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基；
    优选地，R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、乙基。
  24. 根据权利要求1～23任一项所述化合物，其特征在于，R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR q、-NR rR s，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 31取代；
    R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR q、-NR rR s、-C(O)R 15、-C(O)NR rR s、-C(O)OR q；
    进一步地，R 8、R 9、R 10、R 29分别独立选自氢、卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR q，其中，烷基、环烷基任选地被一个或多个R 31取代；
    R 31每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR q；
    进一步地，R 8、R 29分别独立选自氢、F、Cl、Br、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、-CN、-OR q，优选氢、Cl、OH；
    R 9、R 10为氢；
    进一步地，R 8选自氢、Cl、-CH 3，优选氢；R 29选自氢、OH、-CN、F、-CF 3，优选地，R 29选自氢、OH、-CN、F；更优选R 29为氢。
  25. 根据权利要求1～24任一项所述化合物，其特征在于，R q、R r、R s每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
    进一步地，R q、R r、R s每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选H。
  26. 根据权利要求1～25任一项所述化合物，其特征在于，R 4选自C1～C6烷基、C3～C9环烷基、3～6元杂环烷基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、-OR j、-NR kR m、-C(O)R 27、-C(O)NR kR m、-C(O)OR j，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个R 28取代；
    R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、-OR j、-NR kR m；
    进一步地，R 4选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、苯基、5～6元氮杂芳基、5～6元硫杂芳基，其中，烷基、环烷基、芳基、氮杂芳基、硫杂芳基任选地被1～3个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-OR j、-NR kR m；
    进一步地，R 4选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、苯基、萘基、5～6元氮杂芳基、5～6元硫杂芳基，其中，烷基、环烷基、芳基、氮杂芳基、硫杂芳基任选地被1～3个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、-O(C1～C3烷基)、-C(O)OH；
    进一步地，R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基，其中，烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基任选地被1～2个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、C1～C3烷基、-OR j，优选F、Cl、甲基、甲氧基；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、-OR j、-NR kR m，其中，所述烷基、环烷基任选地被1～3个R 28取代；
    R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR j、-NR kR m；
    进一步地，R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、氰基、非取代或被1～3个卤素取代的C1～C3烷基、-OR j、-C(O)OR j，更优选为F、Cl、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、-COOH；
    进一步地，R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡咯基、噻唑基，其中，烷基、环己基、苯基、吡咯基、噻唑基任选地被1～2个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、C1～C3烷基、-OR j，优选F、Cl、甲基、甲氧基；
    进一步地，R 4选自甲基、环己基、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100078
    Figure PCTCN2022120154-appb-100079
    Figure PCTCN2022120154-appb-100080
    Figure PCTCN2022120154-appb-100081
    优选甲基、环己基、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100082
    Figure PCTCN2022120154-appb-100083
    更优选
    Figure PCTCN2022120154-appb-100084
    优选地，R 4选自
    Figure PCTCN2022120154-appb-100085
    Figure PCTCN2022120154-appb-100086
    优选地，R 4选自
    Figure PCTCN2022120154-appb-100087
  27. 根据权利要求26所述化合物，其特征在于，所述R 4选自萘基、吡咯基，其中，萘基、吡咯基任选地被1～3个R 26取代；R 26如权利要求24或26中所定义；
    进一步地，所述R 4选自非取代或被1～3个R 26取代的如下基团：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100088
    R 36选自H、C1～C6烷基，优选C1～C3烷基，更优选甲基；
    进一步地，所述R 4选自
    Figure PCTCN2022120154-appb-100089
  28. 根据权利要求1～27任一项所述化合物，其特征在于，R j、R k、R m每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
    进一步地，R j、R k、R m每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，优选C1～C3烷基，更优选甲基。
  29. 根据权利要求1～28任一项所述化合物，其特征在于，R 7每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n，其中，烷基任选地被一个或多个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)NR oR p、-C(O)OR n；
    进一步地，R 7每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR，其中，烷基任选地被一个或多个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR p；
    进一步地，R 7每次出现时分别独立选自C1～C3烷基，其中，烷基任选地被一个或多个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基，优选氰基；
    进一步地，R 7选自氢、甲基或-CH 2CN；
    进一步地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100090
    选自
    Figure PCTCN2022120154-appb-100091
    Figure PCTCN2022120154-appb-100092
    优选地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100093
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100094
  30. 根据权利要求1～29任一项所述化合物，其特征在于，R 7’每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p、-C(O)R 20、-C(O)OR n，其中，烷基任选地被1～3个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR n、-NR oR p；
    进一步地，R 7’每次出现时分别独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR，其中，烷基任选地被1～2个R 21取代；
    R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、-OR n、-NR oR p；
    进一步地，n 5选自0、1、2、3，优选0、1、2，更优选0或1。
  31. 根据权利要求1～30任一项所述化合物，其特征在于，R n、R o、R p每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
    进一步地，R n、R o、R p每次出现时独立选自H、C1～C3烷基。
  32. 根据权利要求1～31任意一项所述化合物，其特征在于，R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时独立选自H、C1～C6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；
    进一步地，R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1～C3烷基；
    进一步地，R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时独立选自C1～C3烷基，优选甲基、丙基。
  33. 根据权利要求1～32任一项所述的化合物，其特征在于，具有式II所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、 溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100095
    其中，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100096
    为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100097
    B为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100098
    B 1、B 2所在的环为6～9元氮杂环烷基或6～9元氮杂环烯基,所述环烷基或环烯基为单环或螺环或桥环；
    R 1为H；
    R 2为H；
    环E中的“-----”表示“-----”可以为一键或无，当“-----”为一键时，此时R 11为无，即环E为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100099
    当“-----”为无时，即环E为
    Figure PCTCN2022120154-appb-100100
    当R 11存在时，R 11选自氢或甲基；
    R 8选自氢、Cl、-CH 3；优选R 8为氢；
    R 29选自氢、OH、-CN、F、-CF 3；优选R 29为氢；
    R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，当环E中的“-----”为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基任选地被一个或多个卤素或-OH取代；
    R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基；优选为甲基；
    R 4选自C1～C3烷基、C3～C6环烷基、苯基、萘基、5～6元氮杂芳基、5～6元硫杂芳基，其中，烷基、环烷基、芳基、氮杂芳基、硫杂芳基任选地被1～3个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、卤代C1～C3烷基、-O(C1～C3烷基)、-C(O)OH；
    R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 16、R 17独立选自C1～C3烷基；
    R a、R b、R c每次出现时独立选自H和C1～C3烷基；
    R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
    R 7每次出现时分别独立选自C1～C3烷基，其中，烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1～C3烷基的取代基取代；
    n 1选自0或1；
    优选地，
    Figure PCTCN2022120154-appb-100101
    选自如下基团：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100102
  34. 根据权利要求1～33任一项所述的化合物，其特征在于，具有式VIII所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100103
    其中，
    R 1为H；
    R 3选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、-OR g、-C(O)OR g、-SR g、-NR hR i，其中，烷基任选地被一个或多个卤素或-OH取代；
    R g、R h、R i每次出现时独立选自H、甲基、环丙基、环戊基、乙基；优选为甲基；
    R 4选自C1～C3烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基，其中，烷基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、吡咯基、噻唑基任选地被1～2个R 26取代；
    R 26每次出现时独立选自F、Cl、Br、氰基、非取代或被1～3个卤素取代的C1～C3烷基、-OR j、-C(O)OR j；
    R j选自H和C1～C3烷基；
    R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基、5～6元杂芳基、-C(O)R 16、-S(O) 2R 16、-P(O)R 16R 17、-C(O)NR bR c、-C(O)OR a、-OR a，其中，所述烷基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代；
    R 16、R 17独立选自C1～C3烷基；
    R 18每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、-OR a、-NR bR c；
    R a、R b、R c每次出现时独立地选自H和C1～C3烷基；
    R 7每次出现时分别独立选自C1～C3烷基，其中，烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C1～C3烷基的取代基取代；
    n 1选自0或1。
  35. 根据权利要求34所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    其中，
    R 1为H；
    R 3选自氢、Cl、-CF 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCF 3、-OCHF 2、-N(CH3) 2、-CH 3、-CH 2OH、-OCH 2CF 3、-OH、-NHCH 3、-SCH 3、-OCD 3、-CN、-C(O)OCH 3；
    R 4选自甲基、环己基、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100104
    Figure PCTCN2022120154-appb-100105
    R 5选自H、F、CN、-CH(CH 3) 2、-CH(OH)CH 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-C(O)CH 3；
    R 6选自H、-C(CH 3) 3、-C(O)CH 3、-C(O)CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2F、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100106
    -CH 2OCH 3、CF 3、
    Figure PCTCN2022120154-appb-100107
    -C(O)OCH 3、-P(O)(CH 3)、-S(O) 2CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2CH 3；
    R 7选自氢、甲基或-CH 2CN；
    n 1选自0或1。
  36. 以下化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
    Figure PCTCN2022120154-appb-100108
    Figure PCTCN2022120154-appb-100109
    Figure PCTCN2022120154-appb-100110
    Figure PCTCN2022120154-appb-100111
    Figure PCTCN2022120154-appb-100112
    Figure PCTCN2022120154-appb-100113
    Figure PCTCN2022120154-appb-100114
    Figure PCTCN2022120154-appb-100115
    Figure PCTCN2022120154-appb-100116
  37. 一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1～36任一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐中的一种或两种以上的组合。
  38. 权利要求1～36任一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或权利要求37所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂和/或PI3K抑制剂中的用途；
    进一步地，所述KRAS抑制剂选自KRAS G12C抑制剂、KRAS G12V抑制剂、KRAS G12D抑制剂、KRAS G12S抑制剂，优选KRAS G12C抑制剂；
    所述PI3K抑制剂为PI3Kα抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂。
  39. 权利要求1～36任意一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或权利要求37所述的药物组合物在制备用于治疗由KRAS和/或PI3K介导的疾病的药物中的用途；
    进一步地，所述由KRAS和/或PI3K介导的疾病包括由KRAS G12C、PI3Kα、PI3Kδ中的一种或多种介导的疾病；
    优选地，所述疾病为癌症或自身免疫性疾病；
    优选地，所述癌症选自：非小细胞肺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、慢性粒细胞白血病、结直肠癌、脑癌、肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、皮肤癌、黑色素癌、头颈癌、骨癌、宫颈癌、盆腔癌、阴道癌、口腔癌、淋巴癌、血癌、食管癌、尿道癌、鼻腔癌。
  40. 权利要求1～36任一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或权利要求37所述的药物组合物在制备用于治疗对抗癌剂产生耐药的疾病的药物中的用途；
    进一步地，所述抗癌剂选自KRAS G12C抑制剂、KRAS G12V抑制剂、KRAS G12D抑制剂、KRAS G12S抑制剂，优选KRAS G12C抑制剂；
    进一步地，所述KRAS G12C抑制剂选自AMG-510、MRTX-849，优选AMG-510。
  41. 权利要求1～36任一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或权利要求37所述的药物组合物在制备治疗致使PI3K蛋白和/或KRAS G12C蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。
  42. 权利要求1～36任一项所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐或权利要求37所述的药物组合物在制备治疗PI3K蛋白和/或KRAS G12C蛋白过度表达所致疾病的药物中的用途。
PCT/CN2022/120154 2021-09-22 2022-09-21 一种吡啶类衍生物及其用途 Ceased WO2023045960A1 (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18/692,386 US20250145589A1 (en) 2021-09-22 2022-09-21 Pyridine derivative and use thereof
CN202280062853.0A CN117957219A (zh) 2021-09-22 2022-09-21 一种吡啶类衍生物及其用途
CA3232128A CA3232128A1 (en) 2021-09-22 2022-09-21 Pyridine derivative and use thereof
KR1020247008901A KR20240069725A (ko) 2021-09-22 2022-09-21 피리딘 유도체 및 이의 용도
JP2024517515A JP2024534526A (ja) 2021-09-22 2022-09-21 ピリジン系誘導体及びその使用
EP22872006.6A EP4406948A4 (en) 2021-09-22 2022-09-21 PYRIDINE DERIVATIVE AND ITS USE
MX2024003363A MX2024003363A (es) 2021-09-22 2022-09-21 Derivado de piridina y uso del mismo.
AU2022349569A AU2022349569A1 (en) 2021-09-22 2022-09-21 Pyridine derivative and use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111108176 2021-09-22
CN202111108176.5 2021-09-22
CN202210089257 2022-01-25
CN202210089257.3 2022-01-25
CN202210227315 2022-03-08
CN202210227315.4 2022-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023045960A1 true WO2023045960A1 (zh) 2023-03-30

Family

ID=85720081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/120154 Ceased WO2023045960A1 (zh) 2021-09-22 2022-09-21 一种吡啶类衍生物及其用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20250145589A1 (zh)
EP (1) EP4406948A4 (zh)
JP (1) JP2024534526A (zh)
KR (1) KR20240069725A (zh)
CN (1) CN117957219A (zh)
AU (1) AU2022349569A1 (zh)
CA (1) CA3232128A1 (zh)
MX (1) MX2024003363A (zh)
WO (1) WO2023045960A1 (zh)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023165581A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途
WO2024109233A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 四川汇宇制药股份有限公司 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途
WO2024188229A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 四川汇宇制药股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐型、晶型、其制备方法及应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025252655A1 (en) * 2024-06-06 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridopyrimidone compounds
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035945A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a topoisomerase payload
WO2026035947A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a topoisomerase payload
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026064520A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026064527A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2026035776A1 (en) * 2024-08-05 2026-02-12 Frontier Medicines Corporation Pi3k-alpha binding compounds and uses thereof

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103987699A (zh) * 2011-10-21 2014-08-13 诺华股份有限公司 作为pi3k调节剂的喹唑啉衍生物
WO2014160177A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Exelixis, Inc. Quinazoline inhibitors of pi3k
CN104302647A (zh) * 2012-03-19 2015-01-21 Cmg制药有限公司 新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途
WO2016044772A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Araxes Pharma Llc Combination therapies for treatment of cancer
WO2016164675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN106488910A (zh) * 2013-10-10 2017-03-08 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
WO2017070256A2 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US20180118757A1 (en) * 2013-10-10 2018-05-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazolines as inhibitors of kras g12c
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2018206539A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Astrazeneca Ab Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
CN110022878A (zh) * 2016-11-03 2019-07-16 密执安大学评议会 Egfr/pi3k的小分子双重抑制剂及其用途
WO2020216190A1 (zh) 2019-04-22 2020-10-29 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9422298B2 (en) * 2011-03-17 2016-08-23 Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridopyrimidine derivatives and use thereof
CN118632843A (zh) * 2022-03-03 2024-09-10 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103987699A (zh) * 2011-10-21 2014-08-13 诺华股份有限公司 作为pi3k调节剂的喹唑啉衍生物
CN104302647A (zh) * 2012-03-19 2015-01-21 Cmg制药有限公司 新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途
WO2014160177A2 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Exelixis, Inc. Quinazoline inhibitors of pi3k
CN106488910A (zh) * 2013-10-10 2017-03-08 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
US20180118757A1 (en) * 2013-10-10 2018-05-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazolines as inhibitors of kras g12c
WO2016044772A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Araxes Pharma Llc Combination therapies for treatment of cancer
WO2016164675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
WO2017070256A2 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
CN110022878A (zh) * 2016-11-03 2019-07-16 密执安大学评议会 Egfr/pi3k的小分子双重抑制剂及其用途
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2018206539A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Astrazeneca Ab Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
WO2020216190A1 (zh) 2019-04-22 2020-10-29 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADACHI, Y ET AL., CLIN CANCER RES, 8 September 2020 (2020-09-08)
CANCER DISCOV, vol. 6, 2016, pages 316 - 29
MATTHEW, R. JANESYI LIU ET AL., CELL, vol. 172, 2018, pages 578 - 589
NAT REV DRUG DISCOV, vol. 13, 2014, pages 828 - 851
NATURE, vol. 503, 2013, pages 548 - 551
SCIENCE, vol. 351, 2016, pages 604 - 608
See also references of EP4406948A4
XIE, J.Y ET AL., NATURE, vol. 577, 2020, pages 421 - 425

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023165581A1 (zh) * 2022-03-03 2023-09-07 四川汇宇制药股份有限公司 一种吡啶类衍生物及其用途
WO2024109233A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 四川汇宇制药股份有限公司 一种嘧啶并芳环化合物及其制备方法和用途
WO2024188229A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 四川汇宇制药股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐型、晶型、其制备方法及应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025252655A1 (en) * 2024-06-06 2025-12-11 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyridopyrimidone compounds
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035945A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a topoisomerase payload
WO2026035947A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a topoisomerase payload
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026064520A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Covalent-induced drug conjugates targeting kras and comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026064527A1 (en) 2024-09-19 2026-03-26 Tesseract Medicines Us, Llc Kras-targeting covalent-induced drug conjugates comprising a tubulin inhibitor payload
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN117957219A (zh) 2024-04-30
EP4406948A1 (en) 2024-07-31
CA3232128A1 (en) 2023-03-30
EP4406948A4 (en) 2025-10-08
AU2022349569A1 (en) 2024-04-04
JP2024534526A (ja) 2024-09-20
MX2024003363A (es) 2024-04-04
US20250145589A1 (en) 2025-05-08
KR20240069725A (ko) 2024-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023045960A1 (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
CN111217797B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110582491B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP6977111B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての二環式ヘテロシクリル誘導体
CN102665718B (zh) 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物
CN109195965B (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
WO2019000682A1 (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN111386118A (zh) 作为rsv抑制剂的组合药物剂
CN115427035B (zh) Enl/af9 yeats抑制剂
CN107922407B (zh) 呼吸道合胞病毒抑制剂
WO2022199662A1 (zh) 一种多环化合物及其应用
WO2023006097A1 (zh) 一种双功能嵌合体杂环化合物及其作为雄激素受体降解剂的用途
CN112028870B (zh) 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
CN112969694A (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2014006554A1 (en) 3-(PYRAZOLYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
CN116710453A (zh) 激酶抑制剂及其用途
TW202028210A (zh) 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物
CN103874697A (zh) 二苯并氧杂*衍生物
WO2023165581A1 (zh) 一种吡啶类衍生物及其用途
CN112513041B (zh) 三环化合物
JP7843780B2 (ja) 癌の処置に使用するための２，８－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］インドール誘導体
CN103443107A (zh) 噻唑并嘧啶化合物
WO2025237389A1 (zh) 三环wrn抑制剂、其制备方法及其应用
HK40100224A (zh) 激酶抑制剂及其用途
HK40082693B (zh) 8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷类化合物或其盐及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22872006

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280062853.0

Country of ref document: CN

Ref document number: 2022349569

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024517515

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3232128

Country of ref document: CA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112024005332

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022349569

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20220921

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022872006

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022872006

Country of ref document: EP

Effective date: 20240422

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112024005332

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20240318

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 18692386

Country of ref document: US