WO2023285387A1 - Infusionsvorrichtung - Google Patents

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WO2023285387A1
WO2023285387A1 PCT/EP2022/069330 EP2022069330W WO2023285387A1 WO 2023285387 A1 WO2023285387 A1 WO 2023285387A1 EP 2022069330 W EP2022069330 W EP 2022069330W WO 2023285387 A1 WO2023285387 A1 WO 2023285387A1
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Michael Becker
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Definitions

  • the invention relates to an infusion device for inducing and carrying out anesthesia or sedation of a patient.
  • the aim is to significantly improve the accuracy in determining the depth of anesthesia and keep it constant over time by using a broader database including pharmaco-kinetically and dynamically calculated model data (PkPd model) of the effective drug concentration and patient-specific physiological real-time data maintained or corrected as necessary.
  • PkPd model pharmaco-kinetically and dynamically calculated model data
  • TCI target-controlled infusion
  • an anesthetic such as propofol
  • PkPd models which, however, only insufficiently estimate the effective drug concentration for the individual patient.
  • the measurement of patient-specific EEG data and index values derived from them as a measure of the depth of anesthesia is also an established method.
  • the correlation between these index values and the target concentration of the anesthetic to be set is unsatisfactory due to large inter-individual variability.
  • US Pat. No. 6,186,977 B1 describes a device system with at least one module for the intravenous administration of at least one drug and at least one module for monitoring physiological data such as an electrocardiogram (ECG), blood pressure or respiratory data that is related to the effect of the administered medicinal products.
  • ECG electrocardiogram
  • the device system provides the user with information from multiple physiological data sources as a decision support for maintaining or correcting the drug dose rate.
  • the patent does not go into how a concrete decision-making aid could be derived from this independent monitoring data.
  • a TIVA TCI system (TIVA: total intravenous anesthesia) is known from EP 1 278564 B1, which contains several sensor modules for recording physiological data such as blood pressure sensors and EEG sensors in order to assess the anesthetic state of a patient monitor.
  • the system contains a historical data record of a population, which describes the effect of a connection between a physiological date, for example an EEG index date, and a pharmacokinetically - dynamically calculated drug concentration.
  • This causal relationship of the population data is represented as a sigmoid function using a least-square-distance analysis.
  • Drug delivery through the TIVA-TCl system is regulated with this population-based sigmoid function, which only references sensor data from a single health indicator.
  • the sigmoid function of the population is shifted until the current patient status is congruent with the sigmoid function .
  • the form of the function is not changed.
  • the shifted sigmoid function defines an effect relationship between the currently measured EEG index value and the pharmaco-kinetically, -dynamically calculated and adjusted drug concentration.
  • a target value is defined on the EEG index scale, which generally does not initially coincide with the current EEG index datum.
  • the shifted sigmoid function provides the functional connection as to how the current pharmacokinetically and dynamically calculated drug concentration must be changed in order to bring the current EEG index closer to the defined target value.
  • EP 1 725278 B1 describes a further development of EP 1 278564 B1, in which a method is described to determine the sigmoid function as a regression function from a sequence of patient-specific states, which are derived from pharmaco-kinetically, -dynamically calculated drug concentrations and assigned net, current, physiological data, for example EEG index data, together.
  • the sigmoid function is fitted to this current data using a least-square-distance fit method and used as the control function of a unimodal TCI method.
  • the form of the sigmoid function is now determined by the sequence of patient-specific states.
  • the scattering of patient conditions around the regression function is disadvantageously large due to the inter-individual variability of the EEG index and the inter-individual variability of the pharmaco-kinetically and dynamically calculated drug concentration, which are each effective along their axis in a coordinate system .
  • the patient-individual correlation curves of the EEG index over the calculated drug concentration relatively frequently show flat plateaus and areas with steep flanks. For example, the measured EEG index can drop steeply even at small calculated drug concentrations and asymptotically transition to a horizontal plateau even at medium drug concentrations.
  • the EEG index can initially be flat with a large index value and only drop with relatively high calculated drug concentrations.
  • the applicability of the methods described in EP 1 725278 B1 is therefore restricted.
  • the methods described in EP 1 278564 B1 and EP 1 725278 B1 only use a single indicator to determine the depth of anesthesia in a patient, which is used as a control variable for a unimodal TCI method. The methods are therefore not very robust and their convergence behavior is insufficient.
  • US 2006/0217614 A1 discloses a method for describing a patient condition, such as a pain condition, using data from a number of sensors.
  • the different sensor data are each transformed and normalized on a nameless index scale.
  • the transformation and normalization algorithm is based on historical data from a population.
  • Weighted, multimodal index values are then calculated using the transformed and normalized index data from different sensor sources. For example, these are weighted averages. However, no statement is made about the type of weighting. How the normalized index values could be combined with a TCI is not discussed.
  • US Pat. No. 7,925,338 B2 describes a method based on the method described above in US 2006/0217614 A1, in which physiological data are transformed and presented as a normalized anesthesia index and as a pain index. A patient's condition is then graphically visualized in a two-dimensional plot, with one coordinate axis each being assigned to the pain index and the anesthesia index.
  • WO2009/06346 discloses a method for mapping physiological data from a number of sensor modules, which are indicative of a patient's current pain condition, in a multi-dimensional state space. The state cloud of historical data of a population also exists in this state space.
  • the pain state is projected onto a common main axis of the state cloud with an index scale in order to reduce the pain state in the state space to one dimension.
  • the current patient condition projected onto the scaled main axis is then the multimodal datum of a current pain condition.
  • Inter-individual variabilities of the unimodal status indicators are filtered out methodically and remain unconsidered, especially for their relative weighting.
  • non-linear data correlations are only insufficiently taken into account when projecting onto a linear main axis.
  • US 2011/0137297 A1 also describes a system consisting of several sensors for the acquisition of physiological data, which are monitored by a status monitor and which provides an output to regulate the dose rate of drug delivery devices. Essentially, the hardware architecture for anesthesia and analgesia monitoring and drug delivery control is discussed. The methods of data analysis and generation of a control signal for the drug dose are not discussed.
  • a method is known from WO 2012/171610 A1 for combining physiological data from a number of monitoring sources in order to determine a multi-modal patient condition therefrom, with the number of data sources being able to be selected variably during the monitoring.
  • Various established mathematical methods such as adaptive neuro-fuzzy logic, neural network methods, regression methods, vector machines or self-learning machines based on statistical methods are listed in order to calculate this multimodal state.
  • the adaptive fuzzy logic method is described in detail.
  • the TCI regulation of drug delivery by means of multimodal patient conditions is not discussed.
  • US 2016/0074582 discloses a method of controlling an infusion pump with a controller in order to achieve and maintain a defined target value.
  • a multi-compartment model of the patient is used as a basis and the concentrations that change over time in the individual compartments are calculated pharmacokinetically and dynamically using a rate equation model.
  • a drug concentration is assigned to the model compartment lungs with a time sequence of measurements, for example the measurement of the drug concentration in the exhaled air.
  • the PkPd model is adapted in such a way that it can reproduce the time course of the measurement in the lung compartment.
  • the rate equation system personalized in this way, a drug-dose profile is then determined in order to achieve and maintain the defined target concentration.
  • the disadvantage here is that the rate equation system is characterized by a large number of parameters corresponding to the assumed number of compartments and can only be insufficiently personalized by measuring the drug concentration in a single accessible compartment of the lung.
  • US 2017/0181694 describes a system consisting of several sensors for acquiring physiological data which together are indicative of a continuum of the depth of sedation. Their data are processed in a control module (transition monitor), which regulates the drug supply for a patient. Different sensors are more or less suitable for determining the depth of sedation in different areas of light, moderate or deep sedation. The sensor data is transformed to a nameless index scale for the depth of sedation.
  • the control module identifies the area of the sedation depth and, in a subsequent step, weights a subset of suitable sensors, which then enable a more precise determination of the sedation depth in the identified area. Methods of processing the data in the control module to generate a drug delivery control signal are not discussed.
  • Physiological data from different sensor sources indicative of the hypnotic state or the analgesic state generally have different inter-individual variability.
  • the transformation and standardization of the physiological data from several sensor modules on index axes without a name did not sufficiently take this fact into account.
  • a weighting of the different sensor data for the calculation of a multimodal index datum is an option but also arbitrary without further information.
  • PCA algorithms separate the statistical noise generated by the inter-individual variability of the data from the information on the main axis. In particular, they do not weight the different quality of the sensor data.
  • the PCA method also has weaknesses when non-linear correlations between the sensor data have to be taken into account.
  • adaptive fuzzy logic processes or neural networks for calculating multimodal patient conditions are able to take different data quality or non-linearities into account.
  • the parameters stored in the fuzzy logic methods and in the networks are determined in a training process that generally leads to a large set of parameters that has no physical or physiological meaning and which therefore remains non-transparent and only costly is to be validated.
  • the invention is based on the object of specifying an infusion device with which a desired quantity of an anesthetic preparation can be administered to a patient in a substantially automated or automatic manner, as well as specifying a corresponding method for operating the device. According to the invention, these objects are achieved by the features of the independent claims.
  • a device such as an infusion device is set up such that a control unit with a data memory and a data processing device is provided, as well as an input interface for receiving a plurality of unimodal patient data, and an output interface for controlling an infusion device for administering at least one anesthetic preparation to a patient, the infusion device according to the received Patient data and the information stored in the data memory, such as in particular the historical data record, can be used to calculate a quantity of the anesthetic preparation in order to be able to put the patient under a sufficiently deep anesthetic and the infusion device can be controlled via the output interface to deliver the corresponding quantity of the anesthetic preparation with regard to duration and quantity is.
  • an infusion device is equipped with a corresponding pump in order to infuse a liquid anesthetic preparation into a patient in the desired amount over a desired period of time.
  • the anesthetic preparation can also be a gas.
  • an EEG index, blood pressure, heart rate and other human factors known to the anesthetist serve as input signals, for example.
  • the device can be pre-programmed for a desired depth profile of the anesthesia. Warning or signaling devices can also be provided in order to output an alarm signal if the respiratory rate falls below a minimum or a minimum blood pressure.
  • the device can also be switched off if an anesthesiologist so desires.
  • the new system solution consists of a controller with a communication interface that exchanges data with established monitoring devices and infusion pumps.
  • This can be physiological patient data, for example blood pressure (MAP), or an EEG index derived from an electroencephalogram.
  • MAP blood pressure
  • EEG index derived from an electroencephalogram
  • a model-based, pharmacokinetically and dynamically calculated drug concentration in the blood or at the patient's site of action is also suitable as a unimodal condition indicator.
  • the system solution uses a calibrated, historical population data set that maps the correlation of the condition indicators Xk as dependent variables on the one hand and at least one reference indicator Xo as independent variables on the other hand.
  • Data of the reference indicator are, for example, the effective drug concentrations xo measured in blood samples.
  • a reference indicator is a precisely measurable observable that defines a gold standard.
  • the population data set calibrated in this way covers a clinically relevant area Area and can be represented in an orthogonal state space whose coordinate axes are assigned to the state indicators and the reference indicators.
  • the population data are mapped into regression functions and density of states functions and stored in the instrument system as historical knowledge.
  • a current patient condition consisting of data from at least two unimodal condition indicators
  • a reference indicator for example the true but not measurable in real time and therefore unknown, effective drug concentration xo
  • probability densities are also assigned to the expected values, with the multimodal probability density in particular being the personalized, adaptive confidence interval of the multimodal expected value.
  • a particular embodiment of the method and the apparatus implements a robust, personalized, multimodal target-controlled infusion algorithm (PMM-TCI), which is implemented as an "open-loop” or “closed-loop” control in order to obtain a current to iteratively approach the multimodal expected value m PM to a defined target value C T on the reference axis Xo.
  • PMM-TCI multimodal target-controlled infusion algorithm
  • Simulations based on clinical data provide multimodal expected values with adaptive confidence intervals that show an accuracy improved by a factor of two to three compared to classic unimodal TCI methods or unimodal monitoring devices.
  • a homogeneous population contains, in addition to the status indicators Xk, at least one reference indicator Xo, which is measured with high accuracy. From a mathematical point of view, this is a necessary prerequisite for least-square-distance fits (LSD fits) in order to calculate the correlation between the data of the state indicators Xk and data of the reference indicator Xo with minimal interference from statistical noise.
  • LSD fits least-square-distance fits
  • the historical (population) data set is calibrated with the reference indicator.
  • the inter-individual variability Ok 2 (xo) of the unimodal status indicators with regard to any but fixed reference data xo in the preferred [Xo; Xk] - determines levels of the state space.
  • the inter-individual variability is generally changeable over the clinically relevant range and can be represented as a regression function Ok 2 (xo).
  • the multimodal expected values and multimodal probability densities are calculated from the X k data of the unimodal status indicators, which are ideally weighted in each section of the clinically relevant area with regard to their local inter-individual variability.
  • a regression function fok(xo) of population data in a [Xo; Xk] - Level of the state space is used as a control function (“Response Curve”) to calculate the multimodal To iteratively approximate the expected value m PM with a control variable X k to a defined target value CT on the reference axis Xo.
  • the correction data xi j is transferred to an infusion pump, with which the infusion pump calculates and activates a suitable drug dose-time profile pharmaco-kinetically and dynamically in order to set and maintain the adopted drug concentration xi j in the model as a constant.
  • the X data of the other status indicators Xk with k 2; ...; /? recorded to generate a corrected multimodal expected value m PM j , which is then iteratively approximated to the target value CT on the reference axis Xo.
  • At least one regression function fo kP ers_j(xo) with regard to this sequence of current states is used as a personalized multimodal control function in order to iteratively approximate the multimodal expected value m PM j to a defined target value C T on the at least one reference axis Xo.
  • the multimodal control functions fok(xo) or fok_ P ers_j(xo) result from the broad database of several status indicators, and thus enable robust, personalized, multimodal PMM-TCI, which can be used as "open loop” or “closed loop” - Regulations are implemented.
  • control functions foi(xo) and foi_ P ers_j(xo), which determine the correlation between the multimodal expected values m PM j and the pharmaco-kinetically dynamically calculated drug concentrations xi j with j 1; ...; J depict generally no flat sections, making them well suited for PMM TCI control over the entire clinically relevant range.
  • the multimodal expected values m PM retain their physical and physiological meaning as effective drug concentration in contrast to unnamed multimodal index values on corresponding index axes.
  • the multimodal expected values m PM open a bridge to existing empirical knowledge regarding effective drug concentration and depth of anesthesia and classic TCI models;
  • the inventive method is based on a Bayesian statistical method for calculating multimodal expected values and is a mathematically transparent, well-determined "top down” algorithm.
  • AI algorithms based on neural networks or fuzzy logic algorithms are "bottom up” algorithms that first have to be trained and whose parameters generally no longer have any physical or physiological relationship and lead to black box solutions :
  • the inventive method is therefore much easier to validate, especially for clinical applications, due to its mathematical transparency.
  • the inventive method only has to be validated once; the population can be gradually increased under defined inclusion criteria without the inventive method having to be re-validated.
  • the inventive method is variable with regard to the number of unimodal status indicators used.
  • the Xk_j + i - calculated data of the status indicators Xk which at target achievement are to be expected in order to display and avoid possible limit violations of this data even before the correction and achievement of the target value CT.
  • n > 2 unimodal state indicators ⁇ Xk ⁇ k 1, ... /? ⁇ whose data X k can be represented as a state vector in an n-dimensional state space:
  • the unimodal state indicators Xk are, for example, physiological patient data, for example blood pressure (mean arterial blood pressure MAP), heart rate (HR heart rate), heart rate variability (HRV), EEG index data (electro-encephalogram). They are easily measurable in routine clinical practice.
  • a unimodal state indicator can also be a pharmacokinetic-dynamically calculated drug concentration.
  • the state vector in is currently variable. In stationary equilibrium, it is independent of time. In particular, different time constants of the status indicators are then not effective.
  • the stationary n-dimensional state vector is then written as:
  • a reference indicator is the independent variable that has an effect on the dependent variable Xk. Reference indicators are used to calibrate the unimodal status indicators, the absolute accuracies of which are determined by calibration over a clinically relevant range. The reference indicators are precisely measurable observables and established gold standards.
  • the xo data of the reference indicators are usually not determined in clinical routine due to the increased measurement effort.
  • these are drug concentrations of various drugs in test persons' blood samples measured with high accuracy in the laboratory using an HPLC (High Precision Liquid Chromatograph).
  • a sequence of state vectors S t with i - 1, m creates the population data set:
  • the data analysis is preferably carried out in the [Xo; Xk] - levels of this state space.
  • the scatter functions Ok(xo) are the absolute accuracies of the indicators Xk calibrated with the reference indicator Xo.
  • the scatter so(co) of the reference indicator Xo is the repeatability with which a datum xo can be measured.
  • the reference indicator which is established as the gold standard, is suitable for calibrating the status indicators if the relative accuracy so(co)/xo of the reference indicator is significantly better than the relative accuracy Ok(xo)/ X k (xo) of the status indicators Xk: With regard to the scatter of the status indicators, the following should apply:
  • the reference indicator Xo has an approximately constant absolute accuracy oo(xo) s const over the relevant range.
  • the invention is explained in more detail below with reference to a drawing.
  • the drawing contains a total of 18 figures. Quantities are given in the usual units.
  • ⁇ Xo reference indicator
  • ⁇ Xi Pharmaco-kinetically - dynamically calculated drug concentration of the anesthetic propofol at the site of action (or in the blood plasma),
  • ⁇ X2 EEG index for determining the depth of anesthesia
  • ⁇ X3 MAP blood pressure (mean arterial pressure)
  • the simulated population POP consists of 750 states, for example, and is mapped in a state space that is spanned by the three state indicators Xi, X2, X3 and a reference indicator Xo.
  • the reference indicator is the independent variable
  • the status indicators Xk with k F 0 are the dependent variables.
  • Figure 1 shows the procedure for configuring the population.
  • the status indicator Xi which is the pharmaco-kinetically and dynamically calculated target concentration of the anesthetic, is preferably changed gradually as a manipulated variable with the infusion pump.
  • Fig. 2 shows a simulated population data set based on clinical data (1) in the [Xo; Xi] - level of the state space with manipulated variable Xi.
  • the regression function cannot be calculated with simple least square distance methods either, which calculate the sum of the squared distances parallel to the Xi-axis minimize.
  • the status indicator X2 represents an EEG index for the depth of anesthesia.
  • the X2 data is recorded at the same time as the Xk data from the other condition indicators and the blood sample collection.
  • the variance O2 2 (xo) develops parallel to the X2 axis.
  • the measured drug concentrations xo are not available at the time of the X measurements.
  • You are the X k - data subsequently in all [Xo; Xk] levels assigned, and they act as true, unknown, independent variables on all measured Xk data with k 1; ... n.
  • the variance O2 2 (xo) is not clipped.
  • FIG. 4 shows the population in which [Xo; X3] -Level of the status space with the status indicators X3, this is the MAP (Mean Arterial Blood Pressure), which is also indicative of the depth of anesthesia.
  • MAP Mean Arterial Blood Pressure
  • O3 2 (xo) const was assumed.
  • Narrow-band analysis bands are used for the variance and regression analysis of the population, which are narrow-band intervals in the preferred [Xo; Xk] - levels of state space. Each analysis band is aligned parallel to an indicator axis and is swept across the clinically relevant range to perform data analysis.
  • the analysis bands are preferably oriented parallel to the Xo reference axis and around an arbitrary but fixed datum xm - datum of the indicator Xk, because along the reference axis no boundary condition is effective .
  • the state indicator Xi is selected as the manipulated variable with boundary conditions and that a frequency Fi(xm) is selected in the stage, the state density is written in the [Xo; Xi] - plane in the analysis band parallel to the Xo reference axis around an arbitrary but fixed xm - datum:
  • Ok 2 (xo) The variance term is the inter-individual variability of the condition indicator Xk with respect to a reference value xo; Where Ok(xo) is the absolute accuracy of the Xk indicator.
  • Co 2 and Ck 2 are constant variance terms of the states parallel to the indicator axes Xo and Xk. in the origin of the [Xo; Xk] - level.
  • the regression analysis is carried out in the [Xo; Xi] - plane preferably performed in analysis bands parallel to the reference axis Xo.
  • 5 shows a fit of the frequency distribution (frequency fit) in the analysis band around an xm datum parallel to the reference axis Xo.
  • the density of states function D01 is fitted to the frequency distribution in this band by means of an LSD fit.
  • Polynomial sets of the functions foi(xo) and si(co) are used as fit variables. Averaging the polynomial coefficients in the respective analysis bands provides the regression function and variance function over the entire clinical range in the [Xo; Xi] - level.
  • the regression functions fok(xo) and variance functions o 2 ke(xo) determined from the analysis data contain the complete, in principle legible information of the population in parameterized form, which is used according to the invention in the application of the method and the apparatus for the calculation of expected values and probability densities are used, which are immediately available without the need for repeated LSD fits.
  • current patient data X kM of the status indicators Xk are measured or calculated pharmaco-kinetically and dynamically.
  • no current reference data XOM of the reference indicator Xo is determined because the effort involved is too great, or these XOM data are not accessible in real time because they are the result of a laboratory analysis, for example.
  • the current X km - patient data with k- 1; ...; /? the status indicators without the XOM data of a blood sample analysis are therefore superimposed on the historical population data set, and instead of measured XOM data of the reference indicator Xo, the expected values or the probability densities of the true but unknown effective drug concentration on the reference are used -Axis Xo calculated.
  • the multimodal expected values m PM replace the XOM data from blood sample analyzes that are not available in routine use according to the invention.
  • From the density of states functions in the analysis bands in the [Xo; Xk ] levels are the probability densities Po k ( xo; XOM) of the unknown, effective drug concentration xo for a current, measured or model-based calculated patient date X kM parallel to the reference Axis Xo determines:
  • the function Po k (xo; XkM) is the probability that, knowing the current measured value X km , the variable xo on the reference axis Xo is identical to the true but unknown reference datum XOM.
  • the multimodal probability density R P M (CO; XIM; ...CPM) is the convolution of the dicator-specific, unimodal probability densities Po k (xo; X ki vi) along the common reference axis Xo, which is also the result axis .
  • the function PnM (xo; xm; is the probability that, knowing all currently measured or calculated X kM values with k-1, n, the variable xo is identical to the unknown but true reference indicator value XOM, which corresponds to all unimodal patient data X kM is jointly assigned to the reference axis Xo.
  • the reference indicator axis becomes the result axis.
  • This method is shown in FIG. 12 as an example.
  • the effective drug concentration XOM assumed in the simulation is plotted as a vertical bar.
  • the probability densities P01 with regard to the pharmaco-kinetically - dynamically calculated effect site concentration xm for the intravenously administered anesthetic propofol and the probability density P02 with regard to the measured EEG index X 2M are asymmetrical functions parallel to the reference axis Xo. The asymmetry is due to the changing variances s 2 i(co) and s 2 2 (co) and the non-linearity of the regression function fo2(xo) causes.
  • the probability densities Po-i, P 02, Po3 are normalized to the surface normal 1, and their maxima are grouped around the effective reference value XOM, which is not known in real use.
  • the profile of the multimodal probability density P3M(XO) is significantly narrower than the indicator-specific, unimodal probability densities Pok. This shows the inventive advantage that multimodal expectation values and multimodal probability densities estimate the active drug concentration, which is not known in real time, much more precisely than is possible with unimodal expectation values and unimodal probability densities.
  • the multimodal expected value of the drug concentration that is effective but not known at the time the current patient condition is measured can be determined in various ways.
  • the unimodal expected value m (X M ) with regard to a currently measured or calculated data X M of the unimodal state indicator Xk can be determined by the inverse of fok 1 , provided this exists:
  • the mean of the indicator-specific expected values m (X M ) with k- 1; ...; /? is then the multimodal expected value PM (M: Mean):
  • M Mean
  • the disadvantage here is that the indicator-specific, unimodal expected values mi ⁇ are equally weighted.
  • the probability densities Pok have different profile widths, which are caused by the different inter-individual variabilities of the indicators and/or possibly given non-linearities of the regression functions fok . A simple averaging does not take this information into account and thus leads to systematic errors.
  • the disadvantage here is that the asymmetries of the probability densities Pok, which are caused by the non-constant scattering functions O k (o) and non-linearities of the regression functions, are not taken into account.
  • the calculation of the expected value takes into account the asymmetry caused by non-constant scattering functions Ok(xo) and by non-linearities of the regression functions fo k , which is represented in the probability density Pok. This means that the complete information content of the population is used to calculate the expected values.
  • the expected value m PM is the projection of the center of area of the asymmetric multimodal probability density PnM onto the reference axis. This is an average relative to repeated measurements on a cohort with approximately the same effective drug concentration, XOM.
  • the expected value m / w n/ w (MnM: maximum of the n-modal probability density) for a single measurement of a current patient condition (xm X2 M ; ...; C PM ) is determined by the maximum of the probability density:
  • V-MnM — max PTIM(. X 1M> — > x nM )
  • the confidence intervals are variable depending on the currently measured X km data of the condition indicators.
  • the breadth of the multimodal probability density P3M is a personalized dynamically adaptive confidence interval with regard to the expected value m3 M. It is of inventive advantage, in addition to displaying the multimodal expected values, also the indicator-specific unimodal and/or the multimodal probability density and/or the Display confidence intervals on an apparatus monitor to determine and visualize the quality of the current measurement in relation to historical data.
  • the expected values and assigned confidence intervals must be confirmed in a validation process.
  • PnM multimodal probability densities
  • PnM drug concentration
  • the 14 simulates the standard deviation based on clinical data different unimodal and multimodal expected values mi ⁇ and m PM with respect to the true measured drug concentration XOM in blood samples.
  • the lowest standard deviation SÜ3M is found in the triple-modal expected value mb M using the three unimodal condition indicators Xi (pharmaco-kinetic dynamically calculated drug concentration at the site of action) and X2 (EEG index) and X3 (MAC).
  • the standard deviation SD2M for the double-modal expected value m2 M using the two unimodal condition indicators Xi and X2 is somewhat larger.
  • the standard deviations SD1 of the unimodal expectation values mi when using the state indicator Xi and SD2 of the unimodal expectation values m2 when using the state indicator X2 are also shown.
  • the expected values scatter around the true reference value XOM to varying extents due to the indicator-specific inter-individual variabilities that change over the clinically relevant range and the non-linear correlations between the indicators.
  • the multimodal expected values m PM estimate the true drug concentration much more precisely than is possible with unimodal expected values m / ⁇ . This applies in particular to the edge areas with a high drug concentration.
  • Advantages and differences between the personalized, multi-modal PMM-TCl methods and established, classic TCI methods are:
  • the PMM-TCl method uses the multimodal expected value m PM of the effective but unknown drug concentration xo, which is essentially determined by current physiological patient data.
  • the multimodal expected value m PM is approximated to a defined target concentration C T on the reference axis Xo with an “open-loop” or “closed-loop” regulation and also corrected if necessary.
  • the use of current physiological patient data to calculate a multimodal expected value of an effective drug concentration personalizes the PMM-TCl method. In a classic TCI method, the drug concentration is only calculated based on a model, pharmaco-kinetically, -dynamically.
  • the multimodal probability density has a significantly lower standard deviation than a unimodal probability density.
  • a defined target concentration can be set and maintained with the PMM-TCl method using the multimodal expected value of the effective drug concentration with much greater accuracy than is possible with classic TCI methods;
  • the patient's reactions caused by stress induction are regulated to a stress-free level with the PMM-TCI.
  • the target concentration of the anesthetic, for example propofol, or the analgesic, for example remifentanil is increased, and the multimodal expected values or unimodal expected values of the effective but unknown drug concentrations o_p rop or xo_ e/T are approximated to the corrected target values c eT _p mp and c e r_ Rem/ controlled on the respective drug-specific reference axis Xo_Pro P or Xo_Remi.
  • the target concentration of the anesthetic c eT _p p is preferably changed in order to minimize the stress-induced reactions of the patients. If necessary, for example if the propofol target concentration c eT _p mp is already selected very high, or boundary conditions would be violated, the preset target concentration of the analgesic is also corrected according to the invention in order to minimize the patient's reaction to stress-induced disorders.
  • the inventive system for using a PMM-TCI consists of hardware and software modules as shown in FIG.
  • At least one module for the infusion 8.4 (hypnosis infusion module and analgesia infusion module) of medicinal products is connected to patient P.
  • At least one sensor 8.1 records physiological patient data that are indicative of the effect of the drug.
  • These sensor-based condition indicators are, for example, the EEG index X2, or a mean arterial blood pressure (MAP) X3.
  • MAP mean arterial blood pressure
  • sensors that record the patient's reactions to stress induction are, for example, haemodynamic data such as heart rate (HR) or heart rate variability (HRV).
  • HR heart rate
  • HRV heart rate variability
  • the controller is connected on the one hand to a data input and output interface 8.7 and on the other hand to at least one module for drug administration. This is, for example, an infusion pump 8.4.
  • the controller is also connected to a storage module 8.6 in which is stored a calibrated population data set with the historical knowledge of the application.
  • the infusion of hypnotics or analgesics with a defined dose-time profile is controlled with the classic PkPd-TCI software modules 8.5 (PkPd-TCl module hypnosis and PkPd-TCl module analgesia).
  • the PkPd-TCl software modules 8.5 are established pharmaco-kinetic-dynamic models, such as the Marsh model or the Minto model. They are integrated in the infusion pumps or in the controller. The controller monitors the Infusion pumps and regulates drug delivery in an "open-loop” or "closed-loop” mode of operation.
  • the personalized, multimodal TCI software modules (PMM-TCl modules) 8.3 for anesthesia (optionally also for analgesia) of the controller work with data from the unimodal status indicators Xk with k-1; ...; n.
  • PMM-TCl modules 8.3 for anesthesia (optionally also for analgesia) of the controller
  • Xk unimodal status indicators
  • n pharmacokinetically and dynamically calculated drug concentrations for an anesthetic, for example Propofol Xi_proP , and/or for an analgesic, for example Remifentanil Xi_Remi , and these are the physiological patient data of the sensor modules X2; ... ; Xn.
  • the current, measured or pharmaco-kinetically dynamically calculated patient data X kM of the unimodal condition indicators Xk are superimposed on the population data set, and at least one drug-specific PMM-TCl module 8.3 of the controller calculates a personalized, multimodal expected value m PM at least a reference axis Xo and compares it with at least one target concentration c e 7 entered via the user interface, which is also defined on the respective reference axis. At least one PMM-TCl module 8.3 of the controller calculates a correction value for the model-based drug concentration xi depending on the target deviation of the multimodal expected value m PM from the defined target value c e r and transfers this to the classic PkPd-TCl software module 8.5.
  • the PkPd-TCl software module corrects the drug dose-time profile of the infusion pump 8.4 with the adopted correction date xi in order to avoid the x ? -Keep the date constant in the model.
  • the correction datum xi is a dependent, iteratively variable controlled variable in order to approximate the multimodal expected value m PM to the target value c e r on the reference axis Xo.
  • the x ? -Correction date is not to be confused with the target value c e r defined on the reference axis Xo.
  • the user writes data into the controller via the user interface 8.7 in order to configure the system, and data from the controller is visualized.
  • data from the controller is visualized.
  • the user is shown suggestions for drug correction. He can confirm the suggestions or if necessary change manually.
  • the modules of the system can be standalone devices or they can be built in various integrated configurations.
  • TCI Mode A Partially personalized TCI with population regression functions
  • the multimodal expected value m h i ⁇ i can be interpreted as an effect-site concentration. Any drift that occurs is interpreted as a change in the effect-site concentration, which is not covered by the PkPD model.
  • inventive personalized, multimodal PMM-TCI methods are explained in detail using the example of a TIVA-TCI for propofol. They are also suitable for sedation with a low-dose anesthetic.
  • the innovative PMM-TCl methods start with the induction phase, in which the patient is anesthetized and the system is calibrated.
  • the target concentrations in the blood plasma or at the site of action for propofol c e T_p p and for remifentanil c e r_Remi are defined and adjusted one after the other.
  • a personalized, multimodal Propofol-PMM-TCI is used as well as a classic analgesic TCI, for example a Remi-TCI based on the Minto model.
  • Equivalent PMM-TCIs could be implemented for the analgesic, but a detailed description is not given.
  • the inventive, personalized, multimodal PMM-TCl method A uses the regression function foi of the population POP as a control curve in order to approximate the multimodal expected value m PM _r r to the target value c eT _p p in an iterative process.
  • a stress-induced disorder is initially ruled out.
  • the target value c e r_Remi is defined and set.
  • a Minto model which is a classic Remi-TCl algorithm, is used for this.
  • a target value c e r_p mp on the reference axis Xo_Pro P is defined.
  • the detailed description of the inventive PMM-TCl method A is shown in the flow chart of FIG. 9 and in the sequence of FIGS. 10 a-g using the example of a TIVA.
  • a TCI in mode A is shown in FIG.
  • the xi j date is passed to a classic (!) PkPd-TCl module 8.5, which is a Marsh or Schnider model, for example, with which the infusion pump 8.4 calculates a suitable drug dose-time profile pharmacokinetically and dynamically and activated in order to constantly set and maintain the adopted drug concentration xi j in the model.
  • the xi j data is a dependent control variable and should not be confused with the target value c eT _p mp defined on the reference axis.
  • the multimodal probability density R PM J and the multimodal expectation value m PM j of the iteration level j are then calculated in 18.4.
  • the true drug concentration xo j which was not known at the time of the measurement, is substituted by the multimodal expected value m PM j .
  • the dependent variable xi j is changed iteratively until the deviation finally satisfies the boundary condition Ao j ⁇ Amin for target achievement.
  • the active concentration of the drug is to be increased in order to bring the multimodal expected value m PM j closer to the target value c e r on the reference axis Xo.
  • the necessary correction Ai j of the datum xi j can be roughly estimated using the control function foi of the population: Ai j ⁇ foi( ce r) - foi nM j ).
  • FIG. 10e shows an example of a drift in the patient status Sj+i ⁇ Sj+2 over time.
  • the iterative correction is shown in Figures 10f and 10g.
  • the process steps required for this are shown in the flow chart from FIG. 19 as control loops 9.6 and 9.7.
  • the PMM-TCl method A uses the regression function foi of the population as a control function in order to determine the necessary correction steps for the manipulated variable xi.
  • PMM-TCl methods B, C, D, personalized, multimodal control functions fok_ P ers are generated in order to calculate the need for correction of the xi_j data for an iterative target approximation of the multimodal expected value m PM j to the defined target value c e r .
  • the system configuration is entered in field 11.1, for example the choice of indicators or the target concentrations of the drugs, and in field 11.2 the starting point (zero point) is determined with the measurement by at least one sensor 8.1. This determines the initial state without drug effect 5 0 .
  • the model-based drug concentration xi is then increased in several steps of the increment Dci and in the Infusion pump 8.4 activated.
  • the sensors 8.1 deliver, for example, the data of the status indicators X2: EEG index and X3: MAP.
  • This current patient data, from field 11.3, is overlaid on the population data held in the memory of system 8.6.
  • a current, multimodal expected value m PM j of the drug concentration is then calculated for each stage in field 11.4 and assigned to the current, unimodal patient data X kj .
  • FIGS. 12a and 12b show, by way of example, the projection of these patient-specific data points S j into the [Xo; Xi]-plane and the [Xo; X2] - level of the state space.
  • the regression function fok_P ers_j(xo) personalized with LSD fits is used in Field 11.7 in the [Xo; Xk] levels of the state space are computed.
  • these personalized regression functions fok_P ers_j are shown in FIGS. 12a and 12b.
  • For the one in the [Xo; Xi] - plane projected data point Sj also shows the probability densities Pk_j and P n M_j calculated in Field 11.4.
  • the personalized regression functions fok_ P ers_j describe the patient-individual functional relationship between a unimodal indicator datum Xk j and the multimodal expected value m PM j , which substitutes the true but unknown drug concentration xo j .
  • This personalized Regression functions are used as personalized control functions for "open-loop” or "closed-loop” applications to achieve or maintain a target concentration C e 7 on the reference axis Xo.
  • control function foi_ P ers_j(xo) shown in FIG. 12 a is used in a PMM-TCI, with which the pharmacokinetically calculated drug concentrations xi j is determined as a dependent control variable in order to multimodal expected values m PM j to approach the defined target date c e r.
  • a limit condition X2_m /n of the status indicator X2 is defined as an example, which should not be fallen below:
  • a target value c e r is defined on the reference axis Xo. Then the expected X2 date, X2_J+I ⁇ fo2(c e r) or X2_J+I ⁇ fo2_pers_j(c e T), can be estimated prospectively with the regression function fo2 or the personalized regression function fo2_ P ers_j in order to limit violation X2_J+I ⁇ X2_min.
  • the MAP could also drop below a critical value (flyotension) in the event of a planned, corrective increase in the drug concentration xi_j+i.
  • a critical value for example, the MAP could also drop below a critical value (flyotension) in the event of a planned, corrective increase in the drug concentration xi_j+i.
  • the PMM-TCl method B described below uses the previously determined personalized regression functions fok_ P ers_j in order to improve the convergence behavior when the multimodal expected value approaches the target value.
  • the personalized, multimodal PMM-TCl method B is summarized in the flow chart in FIG. 13 and the individual steps are visualized in FIGS. 14a-14c.
  • Method B uses in particular the control function foi_ P ers_j generated in advance according to field 13.1 in the [Xo; Xi] - Level of the state space that was generated without stress-induced disturbance of the x / r data in order to increase the multimodal expected value m PM- ⁇ to the defined target value c e in an iterative "open loop” or "closed loop” control process Approach reference axis Xo.
  • the control function foi_ P ers_j is used to achieve the goal.
  • the other personalized regression functions fok_P ers_j are used for the prospective evaluation of possible security-relevant violations of indicator-specific boundary conditions. In the following example, it is assumed that this monitoring is active, but that the boundary conditions are not violated. Fig.
  • 14a shows the initial situation from [Xo; Xi] - plane with the regression function of the population foi and the personalized control function foi_ P ers_j.
  • a target concentration c e r of the drug is defined on the Xo-axis.
  • the i_j + i - date is passed to an established classic PkPd-TCl module 8.5, with which the infusion pump 8.4 calculates and activates a suitable drug dose-time profile pharmaco-kinetically and dynamically in order to take over the drug concentration xi_j + i to be set and maintained constant in the model.
  • a suitable drug dose-time profile pharmaco-kinetically and dynamically in order to take over the drug concentration xi_j + i to be set and maintained constant in the model.
  • a stationary equilibrium of the drug concentration in the patient is assumed to have been reached.
  • 14 c shows that the updated multimodal expected value m PM _ ⁇ + i already approximately matches the target value c e r .
  • the updated control function foi_ P ers_j+i is calculated in a further iteration step, taking into account the current patient condition 5 /+1 according to field 13.7, which is used to achieve or maintain the goal in further iteration steps.
  • the PMM-TCl method B has an improved convergence behavior compared to the PMM-TCl method A, since the personalized control function foi_ P ers_j is used instead of the regression function foi of the population, and the updated multi-modal expected value m P M_ ⁇ +i therefore with the target value can be approached with fewer iteration steps.
  • a system configuration takes place, such as entering the target value, and in field 15.2 the measurement with the sensors 8.1 becomes the zero point Determination carried out to determine the starting point S 0 still without drug effect.
  • a stationary equilibrium of the medicinal product concentration in the patient is reached, and the X k _i data of the current unimodal state indicators Xk with k- 2; ...; /? of the patient is measured according to box 15.4.
  • These patient-specific Xk_i data are superimposed on the population data in order to calculate the multimodal expected value m P M_i and probability densities according to field 15.5 Pnivu ZU (FIG. 16b).
  • the difference Do_i>Amin, and m PM_i is close to the defined target value c e r , but further correction is required to bring the patient condition closer to the target.
  • FIG. 16 c shows the result in the [Xo; Xi] - level of the state space.
  • the corrected dependent variable xi_2 is passed to the classic PkPd-TCl module 8.5 to pharmaco-kinetically and dynamically calculate an appropriate drug-dose-time profile.
  • the infusion pump 8.4 activates this profile in order to reach the corrected date xi_2 and keep it constant in this model.
  • the corrected patient condition S 2 is then determined (FIG. 16e).
  • the patient state S2 is in the [Xo; Xi] - level not on the correlation function foi_ P ers_i, but clearly next to it, and for the difference Do_2 applies: Do_2 > Din ⁇ h.
  • the correction of the deviation Do_i was obviously overcompensated in the example.
  • the regression functions fok_ P ers_j are therefore well defined locally around the target value Cer, but not far outside of this target range. However, the local accuracy is sufficient for the iterative target adjustment of the expected value m PM j to the target value.
  • the time weighting of the 5' patient states takes this possible drift into account and updates the personalized regression functions fok_ P ers_j according to the drift behavior, with older states being weighted less to provide updated, personalized regression functions of the 5' patient states with least squares Distance method to calculate.
  • the PMM-TCl method D corrects the target concentration of the anesthetic, for example Propofol C eT-ProP and also the target concentration of the analgesic, for example Remi-fentanil c e T_Remi, in an open-loop or a closed-loop application to patient reactions due to minimize stress induction during a surgical procedure.
  • a population data set for the anesthetic for example POP-Propofol, exists, which contains the X k data of at least two unimodal state indicators Xk_Pro P and a reference indicator Xo_Pro P , which are indicative of the depth of anesthesia hold.
  • the analgesic for example POP remifentanil
  • at least one unimodal condition indicator Xi_Remi and one reference indicator Xo_Remi which are indicative of analgesia.
  • the POP-Remi data set consists only of the data of the two condition indicators Xi_Remi and Xo_Remi, and cross-correlations of the effect of the two drugs the state indicators are excluded.
  • the data sets are mapped in a common population in the extended state space.
  • the multimodal expected value m P M j of the target concentration for propofol c e T_Pro P is approximated with the PMM-TCl methods A, B or C and maintained.
  • the target concentration c e r_Remi of the remifentanil is set using an established PkPd-TCl algorithm, for example a Minto model, and achieved in the model.
  • Xo_Remi] level of the state space that essentially coincides with the target point (c e T_pm P ; Cer_Remi).
  • the triple modal probability density P 3M_Pro P provides a narrow, personalized confidence interval for the expected value m3 M _r G0r on the reference axis Xo_prop .
  • the unimodal probability density Pi_Remi delivers a broader confidence interval for the unimodal expected value m1_Remi. Together, this results in an adaptive, elliptical confidence interval in the plane that is assigned to the coordinate point (m3M_Rh R ; m1_Remi).
  • the multimodal expected value m3 M _r G0r can be regulated around the defined target value according to the PMM-TCl methods A, B, C in a "closed-loop” or a manual "open-loop” process c e T_p P to get.
  • regulation according to PMM-TCl methods A, B, C would also be feasible for the remifentanil expected value along the Xo_Remi axis if, in addition to the condition indicator Xi_Remi, at least one remifentanil-specific unimodal condition indicator Xk_Remi referencing physiological data is used would be used to calculate personalized, multimodal expected values mnM_Remi.
  • the LOC curve shows an example of the additive effect of the anesthetic and the analgesic over the clinically relevant range.
  • the representation of the distance between the target state and the expected state of these landmarks and their associated confidence intervals is helpful as risk-minimising information.
  • upper and lower limits can be set, which should not be exceeded or undershot in "open loop” or “closed loop” processes. An alarm is displayed if a limit violation is expected.
  • ANI Index scales (Analgesia Nociception Index) (10) which, on the basis of physiological data, quantify the current stress induced by the surgical intervention. They are based, for example, on hemodynamic measurement data such as heart rate HR or heart rate variability (HRV). The hemodynamic measurement data can also be displayed directly on a scale of the 8.7 monitor. In FIG. 18, an unnamed ANI index scale is visualized as an example on the right-hand side of the plot. If defined limit values for the induced stress regarding the HR data or the HRV data or the ANI index values are violated, or it is foreseeable that they will be violated, the target state (CeT_Pro P ; c e T_Remi) can be shifted.
  • the direction of the shift in the [Xo_Pro P ; Xo_Remi] - level is to be selected in such a way that expected limit violations are avoided.
  • the expected state fa3M_Pro P , m1_Remi) is then approximated to the shifted target state.
  • Manual “open loop” or automatic “closed loop” methods, or a combination of both methods, can be used for this.

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Abstract

Bei einem Verfahren zur Bestimmung eines multimodalen (Patienten -) Zustandes - wird ein aktueller (Patienten-) Zustand bestehend aus Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k= 1; n und n ≥ 2 gemessen oder berechnet; - existiert ein historischer (Populations-) Datensatz mit Daten von mindestens zwei Zustands-Indikatoren Xk und mindestens einem Referenz-Indikator X0; - besteht zwischen den mindestens zwei Zustands-Indikatoren einerseits und dem mindestens einen Referenz-Indikator andererseits eine Korrelation; spannen die mindestens zwei Zustands-Indikatoren Xk und der mindestens eine Referenz-Indikator X0 einen orthogonalen Zustandsraum auf; werden Regressions-Funktionen im Zustandsraum mit dem historischen (Populations-) Datensatz berechnet, die den mindestens einen Referenz-Indikator X0 als unabhängige Variable enthalten; und für einen aktuellen (Patienten-) Zustand wird mit den Regressionsfunktionen mindestens ein aktueller, n-modaler (n ≥ 2) Erwartungswert pnM des aktuell nicht bekannten Referenzwertes auf mindestens einer Referenz-Achse X0 des Zustandsraumes berechnet.

Description

Infusionsvorrichtung
Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf eine Infusionsvorrichtung zur Herbeiführung und Durchführung einer Anästhesie oder Sedierung eines Patienten.
Ziel ist es, durch eine verbreiterte Datenbasis unter Einbeziehung pharmako-kine- tisch und -dynamisch berechneter Modelldaten (PkPd-Modell) der wirksamen Arz neimittelkonzentration sowie patienten-individueller physiologischer Echtzeitdaten die Genauigkeit in der Bestimmung der Anästhesietiefe wesentlich zu verbessern und über die Zeit konstant zu erhalten oder nach Bedarf zu korrigieren.
Bekannte Methoden wie die zielkontrollierte Infusion (TCI) mit einem Anästhetikum, beispielsweise Propofol, basiert auf PkPd-Modellen, welche die patientenindividu elle wirksame Arzneimittelkonzentration aber nur unzureichend abschätzen. Die Messung von patientenindividuellen EEG-Daten und daraus abgeleiteter Indexwerte als Maß für die Anästhesietiefe, ist ebenfalls eine etablierte Methode. Die Korrela tion zwischen diesen Index-Werten und der einzustellenden Zielkonzentration des Anästhetikums ist aber aufgrund großer interindividueller Variabilität unbefriedigend.
Bekannt sind auch medizinische Systeme und Methoden, die aus Monitoring-Modu len, Steuermodulen und Applikationsgeräten für Arzneimittel bestehen, welche ge messene physiologische Daten zur Regelung der Arzneimittelzufuhr einsetzen.
Die US 6 186977 B1 beschreibt ein Geräte-System mit mindestens einem Modul für die intravenöse Verabreichung mindestens eines Arzneimittels und mindestens einem Modul für das Monitoring physiologischer Daten wie beispielsweise einem Elektrokardiogramm (EKG), Blutdruck oder respiratorische Daten, die im Wirkungs zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel stehen. Das Geräte-System lie fert dem Anwender Informationen aus mehreren physiologischen Datenquellen als Entscheidungshilfe für den Erhalt oder die Korrektur der Arzneimittel-Dosisrate. Das Patent geht aber nicht darauf ein, wie aus diesen unabhängigen Monitoring- Daten eine konkrete Entscheidungshilfe abgeleitet werden könnte.
Aus der EP 1 278564 B1 ist ein TIVA TCI-System (TIVA: totale intravenöse Anäs thesie) bekannt, das mehrere Sensor-Module zur Erfassung physiologischer Daten wie Blutdruck-Sensor und EEG-Sensoren enthält, um den Anästhesie-Zustand ei nes Patienten zu überwachen. Zusätzlich enthält das System einen historischen Datensatz einer Population, der den Wirkungszusammenhang zwischen einem phy siologischen Datum, beispielsweise einem EEG-Index-Datum, und einer pharmako kinetisch, - dynamisch berechneten Arzneimittel-Konzentration beschreibt. Dieser Wirkungszusammenhang der Populationsdaten wird mit einer Least-Square-Dis- tance-Analyse als Sigmoid-Funktion dargestellt. Die Arzneimittelzufuhr durch das TIVA-TCl-System wird mit dieser auf Populationsdaten basierenden Sigmoid-Funk tion geregelt, die nur auf Sensordaten eines einzelnen Zustands-Indikators referen- ziert. Bezüglich eines aktuellen Patienten-Zustandes, der sich aus der modellbasier ten berechneten Arzneimittelkonzentration und einem aktuell EEG-Index-Datum zu sammensetzt, wird die Sigmoid-Funktion der Population verschoben, bis der aktu elle Patienten-Zustand in Deckung mit der Sigmoid-Funktion ist. Dabei wird die Form der Funktion nicht verändert. Die verschobene Sigmoid-Funktion definiert ei nen Wirkungszusammenhang zwischen aktuell gemessenem EEG-Index-Wert und der pharmako-kinetisch, -dynamisch berechneten und eingestellten Arzneimittelkon zentration. Ein Zielwert ist auf der EEG-Index-Skala definiert, der im Allgemeinen zunächst nicht mit dem aktuellen EEG-Index-Datum übereinstimmt. Die verscho bene Sigmoid-Funktion liefert aber den funktionalen Zusammenhang, wie die aktu elle pharmako-kinetisch, -dynamisch berechnete Arzneimittelkonzentration verän dert werden muss, um den aktuellen EEG-Index dem definierten Zielwert anzunä hern. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass die pharmako-kinetisch, -dynamisch berechnete Arzneimittelkonzentration und das gemessene EEG-Index-Datum eine große inter-individuelle Variabilität bezüglich der wahren, wirksamen aber nicht be kannten Arzneimittelkonzentration haben. Nichtlineare Least-Square-Fit-Algorith- men (LSD-Fit) zur Bestimmung der Sigmoid-Regressions-Funktion sind daher we nig robust, da eine im Allgemeinen große, veränderliche interindividuelle Variabilität der Daten entlang beider Zustands-Achsen existiert. Die zu berechnende Sigmoid- Regressionsfunktion, die als Regelfunktion der TCI-Methode verwendet wird, ist be reits von nur wenigen Zuständen mit zufällig großem Abstand zur Regressionsfunk tion dominiert. Selbst orthogonale LSD-Verfahren sind ungenau und wenig robust hinsichtlich des Konvergenzverhaltens bei der Erzeugung der Regressionsfunktion. Über die Verwendung weiterer Zustands-Indikatoren wird keine Aussage gemacht.
Die EP 1 725278 B1 beschreibt eine Weiterentwicklung der EP 1 278564 B1, in der ein Verfahren beschrieben wird, die Sigmoid-Funktion als Regressionsfunktion aus einer Abfolge patientenindividueller Zustände zu bestimmen, die sich aus phar- mako-kinetisch, -dynamisch berechneten Arzneimittelkonzentrationen und zugeord neten, aktuellen, physiologischen Daten, beispielsweise EEG-Index-Daten, zusam mensetzten. Die Sigmoid-Funktion wird mit einem Least-Square-Distance-Fitverfah- ren diesen aktuellen Daten angepasst und als Regelungs-Funktion einer unimoda- len TCI-Methode verwendet. Damit wird im Gegensatz zur EP 1 278564 B1 nun die Form der Sigmoid-Funktion durch die Abfolge patientenindividueller Zustände be stimmt. Die Streuung der Patientenzustände um die Regressionsfunktion ist aber durch die inter-individuelle Variabilität des EEG-Index und die inter-individuelle Vari abilität der pharmako-kinetisch, -dynamisch berechneten Arzneimittelkonzentration, die jeweils entlang ihrer Achse in einem Koordinatensystem wirksam sind, nachtei lig groß. Wie bereits bei der EP 1 278564 B1 angemerkt, wird dadurch die Berech nung der Regressionsfunktion wesentlich gestört. Ferner ist bekannt, dass die pati- enten-individuellen Korrelations-Kurven von EEG-Index über berechneter Arzneimit telkonzentration, relativ häufig flache Plateaus und auch Bereiche mit steilen Flan ken aufweisen. Beispielsweise kann der gemessene EEG-Index schon bei kleinen berechneten Arzneimittelkonzentrationen steil abfallen und schon bei mittleren Arz neimittelkonzentrationen asymptotisch in ein horizontales Plateau übergehen. Der EEG-Index kann aber auch in Abhängigkeit modellbasierter, berechneter Arzneimit telkonzentrationen zunächst mit großem Index-Wert flach verlaufen und erst mit re lativ hohen berechneten Arzneimittel-Konzentrationen abfallen. Die individualisier ten Regressions-Kurven eignen sich nur dann, um einen Zielwert auf der EEG-In- dex-Skala über eine Veränderung der modellbasierten Arzneimittelkonzentration mit gutem Konvergenzverhalten zu erreichen, zu erhalten oder bei Bedarf zu korrigie ren, wenn die Wirkungsprofile (=Response-Profile) der Regressionsfunktionen keine flachen Plateaus über weite Bereiche ausbilden. Die Anwendbarkeit der in der EP 1 725278 B1 beschriebenen Methoden ist somit eingeschränkt. Die in EP 1 278564 B1 und EP 1 725278 B1 beschriebenen Methoden verwenden nur einen einzelnen Indikator zur Bestimmung der Anästhesietiefe eines Patienten, der als Regelgröße für eine unimodale TCI-Methode dient. Die Methoden sind deshalb we nig robust und besitzen ein unzureichendes Konvergenzverhalten.
Bekannt sind auch medizinische Geräte, Systeme und Methoden, die physiologi sche Daten mehrerer Monitoring-Geräte, die indikativ für die Anästhesietiefe oder den Analgesie-Zustand sind, auf benennungslose Index-Skalen transformieren, um die Index-Werte mit geeigneten mathematischen Methoden zu kombinieren.
Die US 2006/0217614 A1 offenbart ein Verfahren, um einen Patientenzustand wie beispielsweise einen Schmerzzustand durch die Daten mehrerer Sensoren zu be schreiben. Dabei werden die unterschiedlichen Sensordaten jeweils auf eine benen nungslose Index-Skala transformiert und normalisiert. Der Transformations- und Normalisierung-Algorithmus basiert dabei auf historischen Daten einer Population. Mit den transformierten und normalisierten Index-Daten aus unterschiedlichen Sen sorquellen werden dann gewichtete, multimodale Index-Werte berechnet. Bei spielsweise sind dies gewichtete Mittelwerte. Über die Art der Gewichtung wird aber keine Aussage gemacht. Nicht diskutiert wird, wie die normalisierten Index-Werte mit einer TCI kombiniert werden könnten.
Die US 7,925,338 B2 beschreibt ein Verfahren, basierend auf dem oben in der US 2006/0217614 A1 beschriebenen Verfahren, bei dem physiologische Daten trans formiert und als normierter Anästhesie-Index und als Schmerz-Index dargestellt werden. Ein Patientenzustand wird dann in einem zweidimensionalen Plot gra phisch visualisiert, wobei je eine Koordinaten-Achse dem Schmerz-Index und dem Anästhesie-Index zugeordnet ist. Die W02009/06346 offenbart eine Methode, physiologische Daten aus mehreren Sensor-Modulen, die indikativ für einen aktuellen Schmerzzustand eines Patienten sind, in einem mehrdimensionalen Zustandsraum abzubilden. In diesem Zustands raum existiert auch die Zustandswolke historischer Daten einer Population. Mit PCA - Methoden (Principal Component Analysis) wird der Schmerz-Zustand auf eine ge meinsame Hauptachse der Zustandswolke mit einer Index-Skala projiziert, um da mit den Schmerz-Zustand im Zustandsraum auf eine Dimension zu reduzieren. Der aktuelle, auf die skalierte Hauptachse projizierte Patientenzustand ist dann das mul timodale Datum eines aktuellen Schmerzzustandes. Interindividuelle Variabilitäten der unimodalen Zustands-Indikatoren werden methodisch herausgefiltert und blei ben insbesondere für ihre relative Gewichtung unberücksichtigt. Außerdem werden nichtlineare Daten-Korrelationen bei der Projektion auf eine lineare Hauptachse nur unzureichend berücksichtigt.
Die US 2011/0137297 A1 beschreibt ebenfalls ein System, bestehend aus mehre ren Sensoren, für die Erfassung physiologischer Daten, die von einem Status-Moni tor überwacht werden und der einen Output liefert, um die Dosisrate von Geräten für die Arzneimittelzuführung zu regeln. Im Wesentlichen wird die Hardware-Archi tektur für das Anästhesie- und Analgesie-Monitoring und die Regelung einer Arznei mittelzufuhr diskutiert. Auf die Methodik der Datenanalyse und der Generierung ei nes Regelsignals für die Arzneimitteldosis wird nicht eingegangen.
Aus der WO 2012/171610 A1 ist eine Methode bekannt, physiologische Daten aus mehreren Monitoring-Quellen miteinanderzu kombinieren, um daraus einen multi modalen Patientenzustand zu bestimmen, wobei die Anzahl der Datenquellen wäh rend dem Monitoring variabel gewählt werden kann. Dazu werden verschiedene etablierte mathematische Methoden wie adaptive Neuro-Fuzzy Logik, neuronale Netzwerk-Methoden, Regressions-Methoden, Vektor-Maschinen oder auf statisti schen Methoden basierende selbstlernende Maschinen, aufgezählt, um diesen mul timodalen Zustand zu berechnen. Detailliert beschrieben wird die adaptive Fuzzy- Logik-Methode. Auf die TCI-Regelung einer Arzneimittelzufuhr mittels multimodaler Patientenzustände wird nicht eingegangen. Die US 2016/0074582 offenbart eine Methode mit einem Controller eine Infusions pumpe zu steuern, um einen definierten Zielwert zu erreichen und zu erhalten. Da bei wird ein Multi-Kompartiment Modell des Patienten zugrunde gelegt und die zeit lich veränderlichen Konzentrationen in den einzelnen Kompartimenten werden mit einem Ratengleichungsmodell pharmaco-kinetisch und dynamisch berechnet. Mit einer zeitlichen Abfolge von Messungen, beispielsweise die Messung der Arzneimit tel-Konzentration in der Ausatem luft, wird dem Modell-Kompartiment Lunge eine Arzneimittelkonzentration zugeordnet. Das PkPd-Modell wird hinsichtlich der Mes sungen so angepasst, dass es den zeitlichen Verlauf der Messung in dem Kompar timent Lunge reproduzieren kann. Mit dem so personalisierten Ratengleichungssys tem wird dann ein Arzneimittel-Dosis-Profil bestimmt, um die definierte Zielkonzent ration zu erreichen und zu erhalten. Nachteilig dabei ist, dass das Ratengleichungs system entsprechend der angenommenen Anzahl von Kompartimenten durch eine Vielzahl von Parametern charakterisiert ist, und nur unzureichend durch eine Mes sung der Arzneimittelkonzentration in einem einzelnen zugänglichen Kompartiment Lunge personalisiert werden kann.
Die US 2017/0181694 beschreibt ein System bestehend aus mehreren Sensoren zur Erfassung physiologischer Daten, die zusammen indikativ für ein Kontinuum der Sedierungstiefe sind. Deren Daten werden in einem Steuermodul (Transition Moni tor) verarbeitet, welches die Arzneimittelzufuhr für einen Patienten regelt. Verschie dene Sensoren eigenen sich mehr oder weniger gut zur Bestimmung der Sedie rungstiefe in verschiedenen Bereichen einer leichten, moderaten oder tiefen Sedie- rung. Die Sensordaten werden auf eine benennungslose Index-Skala für die Sedie rungstiefe transformiert. Das Steuermodul identifiziert in einem ersten Schritt den Bereich der Sedierungstiefe und gewichtet in einem Folgeschritt eine Teilmenge ge eigneter Sensoren, die dann in dem identifizierten Bereich eine genauere Bestim mung der Sedierungstiefe ermöglichen. Auf Methoden, wie die Daten im Steuermo dul verarbeitet werden, um ein Regelsignal für die Arzneimittelzufuhr zu erzeugen, wird nicht eingegangen. Physiologische Daten aus verschiedenen Sensorquellen, die indikativ für die Hyp nose-Zustand oder den Analgesie-Zustand sind, haben im Allgemeinen eine unter schiedliche interindividuelle Variabilität. Die Transformation und Normierung der physiologischen Daten von mehreren Sensormodulen auf benennungslose Index- Achsen berücksichtigten diesen Sachverhalt nur unzureichend. Eine Gewichtung der verschiedenen Sensordaten zur Berechnung eines multimodalen Index-Datums ist eine Option aber ohne weitere Informationen auch willkürlich. PCA-Algorithmen separieren das statistische Rauschen, welches durch die inter-individuelle Variabili tät der Daten erzeugt ist, von der Information auf der Hauptachse. Insbesondere ge wichten sie die unterschiedliche Qualität der Sensordaten nicht. Das PCA-Verfah- ren hat auch Schwächen, wenn nichtlineare Korrelationen zwischen den Sensorda ten zu berücksichtigen sind. Adaptive Fuzzy-Logik-Verfahren oder neuronale Netz werke zur Berechnung multimodaler Patientenzustände sind als selbstlernende Systeme in der Lage, die unterschiedliche Datenqualität oder Nichtlinearitäten zu berücksichtigen. Die in den Fuzzy-Logik-Verfahren und in den Netzwerken hinter legten Parameter sind in einem Trainings-Prozess bestimmt, der im Allgemeinen zu einem großen Parametersatz führt, der keine physikalische oder physiologische Be deutung hat, und der deshalb der intransparent bleibt und nur aufwendig zu validie ren ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Infusionsvorrichtung anzugeben, mit der im Wesentlichen automatisiert oder selbsttätig eine gewünschte Menge eines Narkosepräparats an einen Patienten verabreichbar ist sowie ein entsprechendes Verfahren zum Betreiben der Vorrichtung anzugeben. Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Eine Vorrichtung wie eine Infusionsvorrichtung ist dazu eingerichtet, dass eine Steuereinheit mit einem Datenspeicher und einer Datenverarbeitungseinrichtung vorgesehen ist sowie eine Eingangsschnittstelle zum Empfang mehrerer unimodaler Patientendaten, sowie einer Ausgangsschnittstelle zur Ansteuerung einer Infusions vorrichtung zur Verabreichung mindestens eines Narkosepräparats an einen Pati enten, wobei die Infusionsvorrichtung entsprechend der eingegangenen Patientendaten sowie der in dem Datenspeicher gespeicherten Informationen wie insbesondere des historischen Datensatzes eine Menge des Narkosepräparats be rechnen kann, um den Patienten in eine ausreichend tiefe Narkose versetzen zu können und über die Ausgangsschnittstelle die Infusionsvorrichtung zur Abgabe der entsprechenden Menge des Narkosepräparats hinsichtlich Zeitdauer und Menge ansteuerbar ist. Es versteht sich, dass beispielsweise eine Infusionsvorrichtung mit einer entsprechenden Pumpe ausgestattet ist, um ein flüssiges Narkosepräparat in gewünschter Menge über einen gewünschten Zeitraum in einen Patienten zu infun dieren. Das Narkosepräparat kann auch ein Gas sein. Weiterhin dienen als Ein gangssignale beispielsweise ein EEG-Index, der Blutdruck, die Herzschlagfrequenz und sonstige dem Anästhesisten bekannten menschlichen Faktoren. Selbstver ständlich ist die Vorrichtung vorprogrammierbar für ein gewünschtes Tiefenprofil der Narkose. Auch können Warn- oder Signaleinrichtungen vorgesehen sein, um bei Unterschreiten beispielsweise einer Mindestatemfrequenz oder eines minimalen Blutdrucks ein Alarmsignal auszugeben. Ebenso ist die Vorrichtung auch abschalt bar, wenn ein Anästhesist dies wünscht.
Die neuartige Systemlösung besteht aus einem Controller mit Kommunikations- Schnittstelle, der im Datenaustausch mit etablierten Monitoring-Geräten und Infusi onspumpen steht. Dabei werden aktuelle Patientendaten Xk von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k = 1; ...; /? und n > 2 erfasst. Das können physiologische Patientendaten, beispielsweise ein Blutdruck (MAP), oder ein aus einem Elektro-Enzephalogramm abgeleiteter EEG-Index sein. Als unimodaler Zu stands-Indikator eignet sich aber auch eine modellbasierte, pharmako-kinetisch und dynamisch berechnete Arzneimittel-Konzentrationen im Blut oder am Wirkort des Patienten. Die Systemlösung nutzt einen kalibrierten, historischen Populations-Da tensatz, der die Korrelation der Zustands-Indikatoren Xk als abhängige Variablen ei nerseits von mindestens einem Referenz-Indikator Xo als unabhängige Variable an dererseits, abbildet. Daten des Referenz-Indikators sind beispielsweise die in Blut proben gemessenen, wirksamen Arzneimittel-Konzentrationen xo. Ein Referenz-In dikator ist eine genau messbare Observable, die einen Goldstandard definiert. Der so kalibrierte Populationsdatensatz erstreckt sich über einen klinisch relevanten Bereich und ist in einem orthogonalen Zustandsraum darstellbar, dessen Koordina tenachsen den Zustands-Indikatoren und den Referenz-Indikatoren zugeordnet sind. Die Populationsdaten sind in Regressionsfunktionen und Zustandsdichte- Funktionen abgebildet und im Gerätesystem als historisches Wissen gespeichert.
In Anwendung der Apparatur und des Verfahrens wird ein aktueller Patienten-Zu- stand, bestehend aus Daten der mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikato ren, dem historischen Populationsdatensatz überlagert, um daraus mindestens ei nen multimodalen Erwartungswert m„M eines Referenz-Indikators, beispielsweise der wahren aber in Echtzeit nicht messbaren und deshalb unbekannten, wirksamen Arzneimittel-Konzentration xo, auf mindestens einer Referenz-Achse des Zustands raumes zu berechnen. In einem bevorzugten Verfahren sind den Erwartungswerten auch Wahrscheinlichkeitsdichten zugeordnet, wobei insbesondere die multimodale Wahrscheinlichkeitsdichte das personalisierte, adaptive Konfidenz-Intervall des mul timodalen Erwartungswertes ist.
Eine besondere Ausführungsform des Verfahrens und der Apparatur realisiert einen robusten, personalisierten, multimodalen Target-Controlled-infusion - Algorithmus (PMM-TCI), die als „Open-Loop“- oder „Closed- Loop“- Regelung implementiert ist, um einen aktuellen multimodalen Erwartungswert mPM einem definierten Zielwert CT auf der Referenz-Achse Xo iterativ anzunähern. Die relevanten Informationen wer den in intuitiver Darstellung auf einem Monitor der Apparatur visualisiert.
Simulationen, die an klinische Daten angelehnt sind, liefern multimodale Erwar tungswerte mit adaptiven Konfidenz-Intervallen, die eine um den Faktor zwei bis drei verbesserte Genauigkeit im Vergleich zu klassischen unimodalen TCI-Metho- den oder unimodalen Monitoring-Geräten zeigen.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläu ternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert. Im Folgenden werden noch einige Vorteile der Erfindung genannt:
■ Die Verwendung mehrerer, unimodaler Zustands-Indikatoren verbreitert die Da tenbasis und verbessert damit grundsätzlich die Genauigkeit des berechneten multimodalen Erwartungswertes im Vergleich zu Xk - Daten der unimodalen Zu stands-Indikatoren und ihrer unimodalen Erwartungswerte.
■ Die verbreiterte Datenbasis erhöht die Robustheit der Regelung einer personali sierten multimodalen TCI.
■ Eine homogene Population, enthält neben den Zustands-Indikatoren Xk, min destens einen Referenz-Indikator Xo, der mit hoher Genauigkeit gemessen wird. Das ist aus mathematischer Sicht eine notwendige Voraussetzung für Least- Square-Distance Fits (LSD-Fits), um die Korrelation zwischen den Daten der Zustands-Indikatoren Xk und Daten des Referenz-Indikators Xo mit minimaler Störung durch statistisches Rauschen zu berechnen.
■ Mit dem Referenz-Indikator wird der historische (Populations-) Datensatz kalib riert. Dazu wird die inter-individuelle Variabilität Ok2(xo) der unimodalen Zu stands-Indikatoren bezüglich beliebiger aber fester Referenz-Daten xo in den bevorzugten [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes bestimmt. Die inter-indivi duellen Variabilitäten sind im Allgemeinen über den klinisch relevanten Bereich veränderlich und als Regressionsfunktion Ok2(xo) darstellbar.
■ Die multimodalen Erwartungswerte und multimodalen Wahrscheinlichkeitsdich ten berechnen sich aus den Xk - Daten der unimodalen Zustands-Indikatoren, die in idealer Weise in jedem Abschnitt des klinisch relevanten Bereiches hin sichtlich ihrer lokalen inter-individuellen Variabilität gewichtet sind.
■ Ein erfinderischer, personalisierter, multimodaler PMM-TCl-Algorithmus basiert auf multimodalen Erwartungswerten mPM bezüglich wahrer, wirksamer, aber zum Zeitpunkt der Messungen nicht bekannten Arzneimittel-Konzentrationen xo, wo bei die mPM aus aktuellen Daten Xk mehrerer unimodaler Zustands-Indikatoren Xk mit k = 1; ...; /? berechnet werden. Eine Regressionsfunktion fok(xo) von Po pulationsdaten in einer [Xo; Xk] - Ebene des Zustandsraumes wird als Rege lungsfunktion („Response Curve“) verwendet, um den multimodalen Erwartungswert mPM mit einer Regelungsvariablen Xk einem definierten Zielwert CT auf der Referenz-Achse Xo iterativ anzunähern. Insbesondere wird die Re gressionsfunktion foi(xo) der Population als Regelungsfunktion verwendet, wel che die Korrelation zwischen der pharmako-kinetisch -dynamisch berechneten Arzneimittelkonzentration xi und den xo - Daten des Referenz-Indikators Xo be schreibt, um iterativ Korrektur-Daten {xij \j = 1 ; 2; ...} zu berechnen. Das Kor rekturdatum xi jwird an eine Infusionspumpe übergeben, mit dem die Infusions pumpe ein geeignetes Arzneimittel-Dosis-Zeitprofil pharmako-kinetisch und dy namisch berechnet und aktiviert, um damit die übernommene Arzneimittelkon zentration xi j im Modell konstant einzustellen und zu erhalten. In jeder Korrek turstufe j werden auch die X - Daten der anderen Zustands-Indikatoren Xk mit k = 2; ...; /? erfasst, um einen korrigierten multimodalen Erwartungswert mPM j zu erzeugen, der dann auf der Referenz-Achse Xo dem Zielwert CT iterativ angenä hert wird.
■ In einem weiteren bevorzugten PMM-TCl-Algorithmus werden Abfolgen aktuel ler Patientendaten {Xk j\ k = 7; ..; n;j = 1; 2; ...; J} der unimodalen Zustand-Indi katoren Xk einer Abfolge von aktuellen multimodalen Erwartungswerten {mPM j\j = 1; 2; .. J} paarweise zugeordnet und eine Abfolge von aktuellen Zuständen {(mhM j; Xkj) | k = 7; ..; n; j = 7; 2; ...; J} in den [Xo; Xk] - Ebenen eines Zu standsraumes erzeugt. Mindestens eine Regressionsfunktion fok-Pers_j(xo) be züglich dieser Abfolge aktueller Zustände wird als personalisierte multimodale Regelungsfunktionen verwendet, um den multimodalen Erwartungswert mPM j ei nem definierten Zielwert CT auf der mindestens einer Referenzachse Xo iterativ anzunähen. Insbesondere wird die personalisierte Regelungsfunktion foi_Pers_j(xo) verwendet, welche die patienten-individuelle Korrelation zwischen der pharmako-kinetisch -dynamisch berechneten Arzneimittelkonzentration xi und dem multimodalen Erwartungswert mPM auf der Referenz-Achse Xo be schreibt, um Korrektur-Daten xi_j+i = foi_Pers_j(CT) zu berechnen. Nach Über gabe des korrigierten Datums xi_j+i an ein klassisches TCI-Modul, das bei spielsweise in einer Infusionspumpe implementiert ist, erzeugt diese ein korri giertes Arzneimittel-Dosis-Profil, um die Arzneimittelkonzentration xi_j+i im Mo dell konstant zu erhalten. In jeder Korrekturstufe J werden auch die Xk_j+i - Daten der anderen Zustands-Indikatoren Xk mit k = 2; ...; /? erfasst, um einen korrigierten multimodalen Erwartungswert mPM-ϋ+i zu erzeugen, der einem defi nierten Zielwert CT auf mindestens einer Referenzachse Xo iterativ angenähert wird.
■ Die multimodalen Regelungsfunktionen fok(xo) oder fok_Pers_j(xo) resultieren aus der breiten Datenbasis mehrerer Zustands-Indikatoren, und ermöglichen so ro buste, personalisierte, multimodale PMM-TCI, die als „Open Loop“- oder „Closed Loop“- Regelung implementiert sind.
■ Insbesondere haben die Regelungs-Funktionen foi(xo) und foi_Pers_j(xo), welche die Korrelation zwischen den multimodalen Erwartungswerten mPM j und den pharmako-kinetisch -dynamisch berechneten Arzneimittelkonzentrationen xi j mit j = 1; ...; J abbilden, im Allgemeinen keine flachen Abschnitte, sodass sie sich für eine PMM TCI - Regelung über den gesamten klinisch relevanten Be reich gut eignen.
■ Die multimodalen Erwartungswerte mPM behalten ihre physikalische und physio logische Bedeutung als wirksame Arzneimittel-Konzentration im Gegensatz zu benennungslosen multimodalen Index-Werten auf entsprechenden Index-Ach sen. Die multimodalen Erwartungswerte mPM eröffnen eine Brücke zu bereits vorhandenem empirischem Wissen bezüglich wirksamer Arzneimittelkonzentra tion und Anästhesietiefe und klassischen TCI-Modellen;
■ Die erfinderische Methode basiert auf einer Bayesschen-Statistik-Methode zur Berechnung multimodaler Erwartungswerte und ist ein mathematisch transpa renter wohl determinierter „top down“- Algorithmus. Im Gegensatz dazu sind Kl- Algorithmen auf der Basis neuronaler Netzwerke oder Fuzzy-Logic-Algorithmen „bottom up“- Algorithmen, die erst trainiert werden müssen und deren Parame ter im Allgemeinen keinen physikalischen und physiologischen Bezug mehr ha ben und zu Black Box Lösungen führen: Im Gegensatz dazu ist die erfinderi sche Methode aufgrund ihrer mathematischen Transparenz deshalb insbeson dere für die klinische Anwendungen wesentlich einfacher validierbar.
■ Das erfinderische Verfahren muss nur einmal validiert werden; die Population kann unter definierten Einschlusskriterien schrittweise vergrößert werden ohne dass das erfinderische Verfahren neu validiert werden muss. ■ Das erfinderische Verfahren ist variabel hinsichtlich der Anzahl verwendeter unimodaler Zustands-Indikatoren.
Weitere Aspekte der Erfindung werden zur Verdeutlichung im Folgenden aufgelis tet.
- Die Abfolge von Daten {(mPM j; Xkj) \ k = 1; ...; n;j = 1; 2; ...; J} werden in Abhän gigkeit ihres Entstehungszeitpunktes gewichtet.
- Mit den Regelungsfunktionen fb/cder Population oder mit den personalisierten multimodalen Regelungsfunktionen fok_Pers jwerden in jeder Iterationsstufe j pros pektiv noch vor Aktivierung des Korrektur-Datums in der Infusionspumpe die Xk_j+i - Daten der Zustands-Indikatoren Xk berechnet, die bei Zielerreichung zu erwarten sind, um mögliche Grenzverletzungen dieser Daten noch vor der Kor rektur und Erreichen des Zielwertes CT anzuzeigen und zu vermeiden.
Es folgt eine detaillierte Beschreibung der Erfindung.
Es existieren n > 2 unimodale Zustands-Indikatoren {Xk \k = 1, ... /?}, deren Daten Xk als Zustandsvektor in einem n-dimensionalen Zustandsraum darstellbar sind:
Figure imgf000015_0001
Die unimodalen Zustands-Indikatoren Xk sind beispielsweise physiologische Patien tendaten, beispielsweise Blutdruck (mean arterial blood pressure MAP), Herzfre quenz (heart rate HR), Variabilität der Herzfrequenz (HRV), EEG-Index-Daten (Elektro-Enzephalogramm). Sie sind im klinischen Routinebetrieb leicht messbar. Ein unimodaler Zustands-Indikator kann auch eine pharmakokinetisch -dynamisch berechnete Arzneimittelkonzentration sein. Im Allgemeinen ist der Zustandsvektor in derzeit veränderlich. Im stationären Gleichgewicht ist er zeitunabhängig. Insbesondere sind dann unterschiedliche Zeit konstanten der Zustands-Indikatoren nicht wirksam. Der stationäre n-dimensionale Zustandsvektor schreibt sich dann:
Figure imgf000016_0001
Zusätzlich existiert mindestens ein Referenz- Indikator Xo dessen xo - Daten mit den Xk -Daten der unimodalen Zustands-Indikatoren Xk {k = 1, n) korrelieren. Sofern die unimodalen Zustandsindikatoren physiologische Daten sind, besteht ein kausa ler Zusammenhang. Ein Referenz-Indikator ist die unabhängige Variable, die eine Wirkung auf die abhängigen Variablen Xk hat. Referenz-Indikatoren dienen der Ka libration der unimodalen Zustands-Indikatoren, deren Absolutgenauigkeiten über ei nen klinisch relevanten Bereich durch eine Kalibration bestimmt werden. Die Refe renz-Indikatoren sind genau messbare Observable und etablierte Goldstandards.
Die xo - Daten der Referenz-Indikatoren werden im klinischen Routinebetrieb wegen eines erhöhten Messaufwandes in der Regel aber nicht bestimmt. Beispielsweise sind das im Labor mit einem HPLC (High Precision Liquid Chromatograph) mit ho her Genauigkeit gemessene Arzneimittelkonzentrationen verschiedener Arzneimittel in Blutproben von Probanden.
Der um einen Referenz-Indikator Xo erweiterte Zustandsvektor S in einem (n+1) - dimensionalen Zustandsraum schreibt sich dann:
Figure imgf000016_0002
Eine Abfolge von Zustandsvektoren St mit / = 1, m mit veränderlichen Arznei mittel-Konzentrationen xoj, die dem Referenz-Indikator Xo zugeordnet sind, schreibt sich: Eine Abfolge von Zustandsvektoren St mit i - 1, m erzeugt den Populationsda tensatz:
POP : =
Figure imgf000017_0001
Die unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k = 1, n spannen zusammen mit den Referenz-Indikator Xo einen (n+1) - dimensionalen Zustandsraum auf, und die Population POP ist als Zustandswolke miteinander korrelierter Indikatordaten in die sem Raum darstellbar. Die Datenanalyse erfolgt bevorzugt in den [Xo; Xk] - Ebenen dieses Zustandsraumes.
In diesen Ebenen bestimmen Regressionsfunktion fok(xo) mit k = 7; ...; n, die mit „Least Square Distance“- Fit-Methoden (LSD-Methoden) berechnet sind, den funkti onalen Zusammenhang zwischen unabhängiger Variable Xo und den abhängigen Variablen Xk. Die Datenpunkte (xo; Xk) in den [Xo; Xk] - Ebenen streuen um die Re gressionsfunktionen fok(xo). Die Streuung ist mit indikatorspezifischen Varianzen o2o(xo) und o2k(xo) beschrieben, die jeweils parallel zu den Indikator-Achsen Xo und Xk wirken. Je genauer die Daten des Referenz-Indikators bestimmbar sind, umso besser eignet er sich als Referenz und Goldstandard. Die Varianzen Ok2(xo) mit k =
7; ...; /? sind die indikatorspezifischen, inter-individuellen Variabilitäten der Indikato ren Xk bezogen auf ein beliebiges aber festes Referenz-Datum xo einer Population. Die Streufunktionen Ok(xo) sind die mit dem Referenz-Indikator Xo kalibrierten Abso lutgenauigkeiten der Indikatoren Xk. Die Streuung so(co) des Referenz-Indikators Xo ist die Wiederholgenauigkeit, mit der ein Datum xo gemessen werden kann. Erfin dungsgemäß eignet sich der Referenz-Indikator, der als Goldstandard etabliert ist, zur Kalibration der Zustands-Indikatoren, wenn die relative Genauigkeit so(co) /xo des Referenz-Indikators wesentlich besser ist als die relative Genauigkeit Ok(xo) / Xk(xo) der Zustands-Indikatoren Xk: Bezüglich der Streuung der Zustands-Indikato ren soll gelten:
Oo(xo) /xo < Ok(Xo) /Xk und bevorzugt soll gelten:
Oo(xo) /xo « Ok(Xo) /Xk-
Von erfinderischem Vorteil ist insbesondere auch, wenn der Referenz-Indikator Xo eine annährend konstante Absolutgenauigkeit oo(xo) s const überden relevanten Bereich hat. Diese Bedingungen erleichtern wesentlich die Re gressions- und Varianzanalyse des Populationsdatensatzes.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand einer Zeichnung näher erläutert. Die Zeichnung enthält insgesamt 18 Fig.. Mengenangaben sind in den üblichen Einhei ten angegeben.
In Anlehnung an klinische Daten (1-5) einer Anästhesie wird in einer Simulation ein Datensatz POP konfiguriert, der beispielhaft aus n = 3 Zustands-Indikatoren Xk mit k = 7; ...; 3 und einem Referenz-Indikator Xo besteht:
■ Xo: Referenz-Indikator, ist die in einer Blutprobe gemessene Propofol-Kon- zentration
■ Xi: Pharmaco-kinetisch -dynamisch berechnete Arzneimittelkonzentration des Anästhetikums Propofol am Wirkort (oder im Blutplasma),
■ X2: EEG-Index zur Bestimmung der Anästhesietiefe,
■ X3: MAP-B lutdruck (mean arterial pressure),
Die simulierte Population POP besteht beispielhaft aus 750 Zuständen und ist in ei nem Zustandsraum abgebildet, der von den drei Zustands-Indikatoren Xi, X2, X3 und einem Referenz-Indikator Xo aufgespannt wird.
In der Simulation ist das Referenzdatum xo des Referenz-Indikators Xo die im statio nären Gleichgewicht gemessene Arzneimittelkonzentration in Blutproben, die mit einem Flüssigkeit-Spektrometer HPLC (Liquid High Performance Chromatograph) mit hoher Genauigkeit bestimmt wird (Annahme: so - 0.1 mV/hhI-= const. Der Refe renz-Indikator ist die unabhängige Variable, die Zustands-Indikatoren Xk mit k F 0 sind die abhängigen Variablen.
Die Konfiguration einer Population erfordert einen wohldefinierten Prozessablauf und eine wohldefinierte Struktur, um systematische Fehler bei der anschließenden Berechnung der Regressionsfunktionen und Varianzen zu vermeiden. In Fig. 1 ist die Vorgehensweise für die Konfiguration der Population dargestellt. Dazu wird be vorzugt der Zustands-Indikator Xi, das ist die pharmako-kinetisch und- dynamisch berechnete Zielkonzentration des Anästhetikums, als Stellgröße mit der Infusions pumpe stufenweise verändert. In jeder Stufe werden alle Xk - Daten der Zustands- Indikatoren Xk sowie Blutproben zur Bestimmung der wirksamen Arzneimittelkon zentration xo entnommen.
Fig. 2 zeigt einen simulierten Populations-Datensatz in Anlehnung an klinische Da ten (1) in der [Xo; Xi] - Ebene des Zustandsraumes mit der Stellgröße Xi. Die Stell größe wird stufenweise verändert, wobei beispielhaft die gleiche Anzahl von Daten pro Stufe mit der Häufigkeit Fi(xi) = const mit einem Grenzwert xi_max = 5 mV/hhϊ L ge wählt ist, der das Risiko einer Überdosierung vermeidet. Für jeden Zustands-Indika tor Xk mit k 1; ...; /? werden in jeder Stufe zeitgleich Abfolgen von Daten {X j \ i =
1; m} erfasst. In jeder Stufe werden auch Blutproben entnommen. Die xoj Da ten der Blutprobenanalyse sind während des Konfigurationsprozesses nicht be kannt aber wirksam. Sie werden nachträglich den Xkj - Daten zugeordnet und bil den den Populationszustand St = (xoj; xij; ...; xnj). Die Varianz si2(co) const ist parallel zur Zustands-Indikator-Achse Xi wirksam, und sie ist wegen der Grenzbe dingung xi < x i_max = 5 mm/hhϊ L für größer werdende xo - Daten in der [Xo; Xi] - Ebene beschnitten und deshalb nicht direkt messbar. Die Regressionsfunktion ist wegen der Grenzbedingung und einem im Allgemeinen nicht konstanten Häufigkeitsprofil entlang derXi-Achse auch nicht mit einfachen Least Square Distance Methoden berechenbar, welche die Summe der quadratischen Abstände parallel zur Xi-Achse minimieren. Die Wiederholgenauigkeit bei der Messung der Arzneimittelkonzentra tion in Blutproben so ist als Varianz Oo 2 parallel zur Xo - Achse wirksam. Es wird an genommen, dass die xo - Daten mit einem HPLC-Messverfahren im Labor sehr ge nau bestimmbar sind, und es gelte: so2 ~ const = 0.1 « si2(co).
In Fig. 3 ist der simulierte Populationsdatensatz in Anlehnung an klinische Daten (11) in der [Xo; X2] - Ebene gezeigt. Der Zustands-Indikator X2, repräsentiert einen EEG-Index für die Anästhesietiefe. Die X2 - Daten sind zeitgleich mit den Xk - Daten der anderen Zustands- Indikatoren und dem Abgriff der Blutproben erfasst. Die Va rianz O22(xo) bildet sich parallel zurX2-Achse aus. Die gemessenen Arzneimittelkon zentrationen xo liegen zum Zeitpunkt der X - Messungen nicht vor. Sie sind den Xk - Daten nachträglich in allen [Xo; Xk] - Ebenen zugordnet, und sie wirken als wahre, nicht bekannte unabhängige Variable auf alle gemessenen Xk - Daten mit k = 1; ... n. Entlang der X2 - Zustands-Indikatorachse ist kein von außen aufgeprägtes Häu figkeitsprofil und keine Grenzbedingungen wirksam, und die Varianz O22(xo) ist nicht beschnitten.
Fig. 4 zeigt beispielhaft in Anlehnung an klinische Daten (3) die Population in der [Xo; X3] -Ebene des Zustandsraumes mit den Zustands-Indikatoren X3, das ist der MAP (Mean Arterial Blood Pressure), der auch indikativ für die Anästhesietiefe ist. Dabei wurde eine Varianz O32(xo) = const angenommen. Für X3 gelte eine sicher heitsrelevante Grenzbedingung X3 > 60 mmHg. (3).
Um die multimodalen Erwartungswerte und Wahrscheinlichkeitsdichten zu berech nen, ist es hinreichend, die Analysen in den bevorzugten [Xo; Xk] - Ebenen des Zu standsraumes durchzuführen, die jeweils den Referenz-Indikator Xo als unabhän gige Variable enthalten. Zur Varianz- und Regressionsanalyse der Population wer den schmalbandige Analysebänder verwendet, das sind schmalbandige Intervalle in den bevorzugten [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes. Jedes Analyseband ist parallel zu einer Indikator-Achse ausgerichtet, und es wird über den klinisch rele vanten Bereich verschoben, um eine Datenanalyse durchzuführen. In [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes mit Grenzbedingungen entlang der Xk- Achse werden die Analysebänder bevorzugt parallel zur Xo-Referenz-Achse und um ein beliebiges aber festes Datum xm - Datum des Indikators Xk orientiert, weil ent lang der Referenz-Achse keine Grenzbedingung wirksam ist. Unter der Annahme, dass der Zustands-Indikator Xi als Stellgröße mit Grenzbedingung gewählt ist, und in der Stufe eine Häufigkeit Fi(xm) gewählt ist, schreibt sich die Zustandsdichte in der [Xo; Xi] - Ebene im Analyseband parallel zurXo- Referenzachse um ein beliebi ges aber festes xm - Datum:
Figure imgf000021_0001
Die Zustandsdichten in den Analysebändern der anderen [Xo; Xk] - Ebenen mit k = 2, n im Abstand xm und parallel zur Xo-Referenzachse schreiben sich:
Figure imgf000021_0002
Die Sub-Funktionen sind:
F (x ): Häufigkeit entlang der Indikator-Achse Xk fok(xo): Die Regressions-Funktion in der [Xo; Xk] - Ebene des Zustandsrau mes beschreibt die Korrelation zwischen der abhängigen Variablen Xk und der unabhängigen Variablen Xo go (x ) := fok1 ist die Inverse von fok. f‘ok(xo) := dfok/dxo. Erste Ableitung (Steigung) der Regressions-Funktion bei xo Oo2(gok(xk)): Varianzterm zur Wiederholgenauigkeit oodes Referenz-Indika tors Xo bezüglich der Koordinate xo = gok(xk) entlang der Xo-Achse;
Ok2(xo): Der Varianzterm ist die inter-individuelle Variabilität des Zustands-In dikators Xk bezüglich eines Referenz-Wertes xo; Dabei ist Ok(xo) die Absolut genauigkeit des Indikators Xk.
Ok2(xo) + (fok‘(xo) * Oo(gok(xk))z Der Varianz-Summenterm addiert die inter-indi viduelle Variabilität Ok2(xo) des Zustands-Indikators Xk und die transformierte Varianz (fok‘(xo) * Oo(gok(xk))2, welche durch die endliche Messgenauigkeit so2 > 0 des Referenz-Indikators verursacht ist. Die Transformation beschreibt die transformierte Wirkung von so entlang derXk-Achse. Beide Varianzterme können wegen derselben Wirkrichtung addiert werden. Dabei ist der allge meinste Fall angenommen: o2o + const.
Co2 und Ck2 sind konstante Varianzterme der Zustände parallel zu den Indika tor-Achsen Xo und Xk. im Ursprung der [Xo; Xk] - Ebene.
Die Wurzelterme vor der Exponentialfunktion normieren die Funktion im Ursprung auf !
Da die Stellgröße Xi mit einer Grenzbedingung xi_max verknüpft ist, wird die Regres sionsanalyse in der [Xo; Xi] - Ebene bevorzugt in Analysebändern parallel zur Refe renz-Achse Xo durchgeführt. Fig. 5 zeigt einen Fit der Häufigkeitsverteilung (Fre- quency-Fit) im Analyseband um ein xm- Datum parallel zur Referenz-Achse Xo. In jedem Analyseband wird die Zustandsdichtefunktion D01 der Häufigkeitsverteilung in diesem Band durch einen LSD-Fit angepasst. Als Fit-Variablen werden Polynoma- nasätze der Funktionen foi(xo) und si(co) verwendet. Mittelwertbildung der Polynom- Koeffizienten in den jeweiligen Analysebändern liefert die Regressionsfunktion und Varianzfunktion über den gesamten klinischen Bereich in der [Xo; Xi] - Ebene.
In [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes, in denen keine Grenzbedingungen wirk sam sind, werden klassische Least-Square-Distance-Methoden zur Berechnung der Regressionsfunktionen fok((xo) verwendet. In diesen Ebenen werden auch die effek tiven Varianzen Oke 2 der Population in Analysebändern parallel zu der jeweiligen Xk- Achse gemessen, da entlang dieser Achsen keine Grenzbedingungen wirksam sind:
Oke2(Xo) := Ok2(xo) + (fok‘(xo) * o)2
Das ist die gemessene inter-individuelle Variabilität der Population in Anwendung des Indikators Xk in Bezug auf einen beliebigen aber festen Referenzwert xo. Sie enthält den kleinen nicht konstanten Varianzterm (fok‘(xo) * Oo)2 der endlichen aber näherungsweise konstanten Wiederholgenauigkeit oo für Messungen des Refe renz-Indikators.
Die aus den Analysedaten bestimmten Regressionsfunktionen fok(xo) und Varianz funktionen o2ke(xo) enthalten die vollständige, prinzipiell lesbare Information der Po pulation in parametrisierter Form, die erfindungsgemäß in der Anwendung des Ver fahrens und der Apparatur für die Berechnung von Erwartungswerten und Wahr scheinlichkeitsdichten verwendet wird, die sofort zur Verfügung stehen, ohne dass wiederholte LSD-Fits notwendig sind.
In der klinischen Routine-Anwendung des erfinderischen Verfahrens und der Appa ratur werden aktuelle Patienten-Daten XkM der Zustands-Indikatoren Xk gemessen oder pharmaco-kinetisch und - dynamisch berechnet. Es werden aber keine aktuel len Referenzdaten XOM des Referenz-Indikators Xo bestimmt, da der Aufwand dafür zu groß ist, oder diese XOM - Daten in Echtzeit nicht zugänglich sind, weil sie bei spielsweise das Ergebnis einer Laboranalyse sind. Die aktuellen XkM - Patienten-Da ten mit k- 1; ...; /? der Zustands-Indikatoren ohne die XOM - Daten einer Blutpro benanalyse werden deshalb dem historischen Populations-Datensatz überlagert, und es werden statt gemessener XOM - Daten des Referenz-Indikators Xo die Erwar tungswerte oder die Wahrscheinlichkeitsdichten der wahren aber nicht bekannten wirksamen Arzneimittelkonzentration auf der Referenz-Achse Xo berechnet. Die Erwartungswerte
Figure imgf000023_0001
insbesondere die multimodalen Erwartungswerte mPM, ersetz ten erfindungsgemäß die in der Routineanwendung nicht verfügbaren XOM - Daten aus Blutprobenanalysen. Aus den Zustandsdichtefunktionen in den Analysebändern in den [Xo; Xk] - Ebenen sind durch Renormierung mit der Normierungskonstanten Nk(xkm) die Wahrschein lichkeitsdichten Pok (xo; XOM) der nicht bekannten, wirksamen Arzneimittelkonzentra tion xo für ein aktuelles, gemessenes oder modellbasiert berechnetes Patientenda tum XkM parallel zur Referenz-Achse Xo bestimmt:
Figure imgf000024_0001
Die Funktion Pok(xo; XkM) ist die Wahrscheinlichkeit, dass in Kenntnis des aktuellen Messwertes XkM die Variable xo auf der Referenz-Achse Xo identisch mit dem wah ren aber nicht bekannten Referenz-Datum XOM ist.
Die multimodale Wahrscheinlichkeitsdichte RPM (CO; XIM; ...CPM) ist die Faltung der in dikator-spezifischen, unimodalen Wahrscheinlichkeitsdichten Pok(xo; Xkivi) entlang der gemeinsamen Referenz-Achse Xo, die auch Ergebnis-Achse ist. Die Funktion PnM (xo; xm;
Figure imgf000024_0002
ist die Wahrscheinlichkeit, dass in Kenntnis aller aktuell gemes senen oder berechneten XkM - Werte mit k- 1, n, die Variable xo identisch mit dem nicht bekannten aber wahren Referenz-Indikator-Wert XOM ist, der allen unimo dalen Patientendaten XkM auf der Referenz-Achse Xo gemeinsam zugeordnet ist.
Die Referenz-Indikator-Achse wird erfindungsgemäß zur Ergebnis-Achse.
Beispielhaft ist dieses Verfahren in Fig. 12 gezeigt.
Die in der Simulation angenommene, wirksame Arzneimittelkonzentrationen XOM ist als vertikaler Balken eingezeichnet. Die Wahrscheinlichkeitsdichten P01 bezüglich der pharmaco-kinetisch - dynamisch berechneten Effekt-Site-Konzentration xm für das intravenös verabreichte Anästhetikum Propofol und die Wahrscheinlichkeits dichte P02 bezüglich des gemessenen EEG-Index X2M sind asymmetrische Funktio nen parallel zur Referenz-Achse Xo. Die Asymmetrie ist durch die veränderlichen Varianzen s2i(co) und s2 2(co) und durch die Nicht-Linearität der Regressionsfunktion fo2(xo) verursacht. Die Wahrscheinlichkeitsdichten P03 für den Blutdruck (MAP: mean arterial pressure) ist eine symmetrische Funktion bezüglich eines Maximal wertes, weil in der Simulation mit s23(co) = const gearbeitet wurde. Die Wahrschein lichkeitsdichten Po-i, P 02, Po3 sind normiert auf das Flächennormal 1, und ihre Ma- xima gruppieren sich um den wirksamen aber in der realen Anwendung nicht be kannten Referenzwert XOM. Auch die dreifach-modale Wahrscheinlichkeitsdichte P3M ist eine asymmetrische Funktion bezüglich ihres Maximalwertes und auf das Flä chennormal 1 normiert. Bemerkenswert ist, dass die Maxima von P3M sehr nahe an den wirksamen aber in der realen Anwendung nicht bekannten Blutkonzentrationen XOM = 3.25 pg/mL. Außerdem ist das Profil der multimodalen Wahrscheinlichkeits dichte P3M(XO) wesentlich schmaler als die indikatorspezifischen, unimodalen Wahr scheinlichkeitsdichten Pok. Das zeigt den erfinderischen Vorteil, dass multimodale Erwartungswerte und multimodale Wahrscheinlichkeitsdichten die wirksamen aber in Echtzeit nicht bekannten wahren Arzneimittelkonzentration wesentlich genauer abschätzen, als dies mit unimodalen Erwartungswerten und unimodalen Wahr scheinlichkeitsdichten möglich ist.
Der multimodale Erwartungswert der wirksamen aber zum Zeitpunkt der Messung eines aktuellen Patienten- Zustandes nicht bekannten Arzneimittelkonzentration kann auf verschiede Art bestimmt werden.
In Kenntnis der Regressionsfunktion fok(xo) kann der unimodale Erwartungswert m (X M) bezüglich eines aktuell gemessenen oder berechneten Datums X M des uni modalen Zustands-Indikators Xk durch die Inverse von fok 1 bestimmt werden, sofern diese existiert:
Figure imgf000025_0001
Der Mittelwert der indikatorspezifischen Erwartungswerte m (X M) mit k- 1; ...; /? ist dann der multimodale Erwartungswert PM (M: Mean):
Figure imgf000025_0002
Nachteilig dabei ist, dass die indikatorspezifischen, unimodalen Erwartungswerte mi< gleich gewichtet sind. Die Wahrscheinlichkeitsdichten Pok, haben aber unterschiedli che Profilbreiten, die durch die unterschiedlichen inter-individuellen Variabilitäten der Indikatoren und/oder eventuell gegebener Nicht-Linearitäten der Regressions funktionen fok verursacht sind. Eine einfache Mittelwertbildung berücksichtigt diese Information nicht und führt damit zu systematischen Fehlern.
Es ist deshalb vorteilhaft, die indikatorspezifische Absolutgenauigkeiten Ok(xo) als Gewichtsfaktoren zur Berechnung des multimodalen Erwartungswertes UH/M(WM: Weighted Mean) zu verwenden:
Figure imgf000026_0001
Nachteilig dabei ist, dass die Asymmetrien der Wahrscheinlichkeitsdichten Pok, wel che durch die nichtkonstanten Streufunktionen Ok{ o) und Nicht-Linearitäten der Re gressionsfunktionen verursacht werden, dabei nicht berücksichtigt sind.
Die klassische Definition des Erwartungswertes bezüglich eines XkM - Datums des Zustands-Indikators Xk ist:
Figure imgf000026_0002
Die Berechnung des Erwartungswertes berücksichtigt die Asymmetrie, welche durch nichtkonstante Streufunktionen Ok(xo) und durch Nichtlinearitäten der Regres sionsfunktionen fok verursacht werden, die in der Wahrscheinlichkeitsdichte Pok ab gebildet ist. Damit wird der vollständige Informationsinhalt der Population für die Be rechnung der Erwartungswerte genutzt. Der multimodale Erwartungswert mPM (nM: ] fach-Modal) bezüglich der aktuellen Patientendaten {Xkivi\ k= 1; ...; n} der unimo dalen Zustands-Indikatoren Xk schreibt sich dann:
Figure imgf000026_0003
Der Erwartungswert mPM ist die Projektion des Flächenschwerpunktes der asymmet rischen multimodalen Wahrscheinlichkeitsdichte PnM auf die Referenz-Achse. Das ist ein Mittelwert bezüglich sich wiederholender Messungen an einer Kohorte mit näherungsweise derselben wirksamen Arzneimittelkonzentration XOM.
Der Erwartungswert m/wn/w (MnM: Maximum der n-Modalen Wahrscheinlichkeits dichte) für eine einzelne Messung eines aktuellen Patientenzustandes (xm X2M; ...; CPM) wird aber durch das Maximum der Wahrscheinlichkeitsdichte bestimmt:
V-MnM — max (PTIM(.X1M> — > xnM ))
Die Berechnung der Erwartungswerte nach Methode 3 und 4 liefert im Beispiel, das an klinische Daten angelehnt ist, aber nur unwesentliche Unterschiede, wobei gilt:
PMnM < PnM.
Die unimodalen Wahrscheinlichkeitsdichten aus Fig. 7 sind unimodale Konfidenz intervalle für die Erwartungswerte mk bezüglich aktueller unimodaler Messwerte XkM mit k = 1; ...; 3. Die Konfidenz-Intervalle sind veränderlich in Abhängigkeit der aktu ell gemessenen XkM - Daten der Zustands-Indikatoren. Die dreifach-modale Wahr scheinlichkeitsdichte P3M (xo; x ; X2M; X3M) aus Fig. 7 ist eine Funktion der aktuellen patientenindividuellen Messungen xmmit k = 1; ...; n, die der Population überlagert werden. Die Breite der multimodalen Wahrscheinlichkeitsdichte P3M ist ein perso nalisiertes dynamisch adaptives Konfidenz-Intervall bezüglich des Erwartungswer tes m3M· Es ist von erfinderischem Vorteil, zusätzlich zur Anzeige der multimodalen Erwartungswerte, auch die indikatorspezifischen unimodalen und/oder die multimo dale Wahrscheinlichkeitsdichte und/oder die Konfidenz-Intervalle auf einem Monitor der Apparatur anzuzeigen, um die Qualität der aktuellen Messung in Bezug auf his torische Daten zu bestimmen und zu visualisieren.
Die Erwartungswerte und zugeordnete Konfidenz-Intervalle sind in einem Validie rungsprozess zu bestätigen. Dabei ist auf der Basis eines historischen Populations datensatzes zu zeigen, wie gut die multimodalen Wahrscheinlichkeitsdichten PnM die wahre, wirksame und in einer Laboranalyse bestimmten Arzneimittelkonzentration XOM einschließen. In der Simulation liegen mehr als 75 % der wahren Referenz-Werte XOM innerhalb der einfachen FWHM-Breite der dreifach modalen Wahrscheinlichkeitsdichte P3M.
Fig. 14 simuliert in Anlehnung an klinische Daten die Standardabweichung
Figure imgf000028_0001
verschiedener unimodaler und multimodaler Erwartungswerte mi< und mPM bezüglich der wahren gemessenen Arzneimittelkonzentration XOM in Blutproben. Die geringste Standardabweichung SÜ3M besitzt der dreifach-modale Erwartungswert mbM unter Anwendung der drei unimodalen Zustands-Indikatoren Xi (pharmaco-kinetisch- dy namisch berechnete Arzneimittelkonzentration am Wirkort) und X2 (EEG-Index) und X3 (MAC). Etwas größer ist die Standardabweichung SD2M für den zweifach-moda len Erwartungswert m2M unter Anwendung der beiden unimodalen Zustands-Indika toren Xi und X2. Im Vergleich dazu sind die Standardabweichungen SD1 der unimo dalen Erwartungswerte mi bei Anwendung des Zustands-Indikators Xi und SD2 der unimodalen Erwartungswerte m2 bei Anwendung des Zustands-Indikators X2 eben falls gezeigt. Zu sehen ist, dass die Erwartungswerte aufgrund der über den klinisch relevanten Bereich veränderlichen indikatorspezifischen inter-individuellen Variabili täten und den nichtlinearen Korrelationen zwischen den Indikatoren unterschiedlich stark um den wahren Referenzwert XOM streuen. Insbesondere ist zu erkennen, dass die multimodalen Erwartungswerte mPM aber wesentlich genauer die wahre Arzneimittelkonzentration abschätzen, als dies mit unimodalen Erwartungswerten m/< möglich ist. Das gilt insbesondere in den Randbereichen bei hoher Arzneimittelkon zentration.
Im Folgenden werden die „Open Loop“- und „Closed Loop“ - Verfahren und die Ap paratur für eine personalisierte, multimodale TCI (PMM-TCI) beschrieben, welche die breite Datenbasis mehrerer Zustands-Indikatoren Xk mit k = 1; ...; /? nutzt, um multimodale Erwartungswerte mPM von wahren, wirksamen aber nicht bekannten Arzneimittelkonzentrationen xo einem Zielwert CT auf der Referenzachse Xo iterativ anzunähern und zu erhalten. Vorteile und Unterschiede der personalisierten, multi modalen PMM-TCl-Methoden zu etablierten, klassischen TCI-Methoden sind:
Die PMM-TCl-Methode verwendet den multimodalen Erwartungswert mPM der wirk samen aber nicht bekannten Arzneimittelkonzentration xo, der wesentlich durch ak tuelle physiologische Patientendaten bestimmt ist. Der multimodale Erwartungswert mPM wird mit einer „Open-Loop“- oder „Closed-Loop“- Regelung einer definierten Zielkonzentration CT auf der Referenz-Achse Xo angenähert, und bei Bedarf auch korrigiert. Die Nutzung aktueller physiologischer Patientendaten zur Berechnung ei nes multimodalen Erwartungswertes einer wirksamen Arzneimittelkonzentration personalisiert die PMM-TCl-Methode. In einer klassischen TCI-Methode wird die Arzneimittel-Konzentration nur modellbasiert pharmaco-kinetisch, -dynamisch be rechnet.
Die multimodale Wahrscheinlichkeitsdichte hat eine wesentlich geringere Stan dardabweichung als eine unimodale Wahrscheinlichkeitsdichte. Eine definierte Ziel konzentration kann mit der PMM-TCl-Methode unter Verwendung des multimodalen Erwartungswertes der wirksamen Arzneimittelkonzentration mit wesentlich erhöhter Genauigkeit eingestellt und erhalten werden, als dies mit klassischen TCI-Methoden möglich ist;
Das Konvergenzverhalten und die Robustheit einer personalisierten, multimodalen PMM-TCl-Methode für die Zielerreichung und Zielerhaltung sind wesentlich besser im Vergleich zu unimodalen TCI-Methoden, da der PMM-TCI die breitere Datenba sis mit mehreren Zustands-Indikatoren nutzt.
Die durch Stressinduktion verursachten Reaktionen des Patienten, beispielsweise eine erhöhte Herzfrequenz während eines chirurgischen Eingriffes, werden mit der PMM-TCI auf ein stressfreies Niveau geregelt. Dazu werden die Zielkonzentration des Anästhetikums, beispielsweise Propofol, oder des Analgetikums, beispielsweise Remifentanil, erhöht, und die multimodalen Erwartungswerte oder unimodalen Er wartungswerte der wirksamen aber nicht bekannten Arzneimittel-Konzentrationen o_prop oder xo_ e/T werden den korrigierten Zielwerten ceT_pmp und cer_ Rem/ geregelt auf der jeweiligen arzneimittelspezifischen Referenzachse Xo_ProP oder Xo_Remi ange nähert. Unter Vorgabe einer festen, voreingestellten Zielkonzentration des Analgeti kums CeT-Remi, wird bevorzugt die Zielkonzentration des Anästhetikums ceT_p p ver ändert, um die stressinduzierten Reaktionen der Patienten zu minimieren. Bei Be darf, beispielsweise wenn die Propofol-Zielkonzentration ceT_pmp schon sehr hoch gewählt ist, oder Grenzbedingungen verletzt würden, wird erfindungsgemäß auch die voreingestellte Zielkonzentration des Analgetikums korrigiert, um die Reaktion des Patienten auf stressinduzierte Störung zu minimieren.
Das erfinderische System für die Anwendung einer PMM-TCI besteht aus Hard ware- und Software-Modulen, wie in Fig. 8 gezeigt. Mindestens ein Modul für die In fusion 8.4 (Infusions-Modul Hypnose und Infusions-Modul Analgesie) von Arzneimit tel ist mit dem Patienten P verbunden. Mindestens ein Sensor 8.1 erfasst physiolo gische Patientendaten, die indikativ für die Arzneimittelwirkung sind. Diese sensor basierten Zustands-Indikatoren sind beispielsweise der EEG-Index X2, oder ein mittlerer, arterieller Blutdruck (MAP) X3. Zusätzlich existieren Sensoren, die Reakti onen des Patienten auf Stressinduktion erfassen. Das sind beispielsweise hämody- namische Daten wie Herzfrequenz (HR) oder die Variabilität der Herzfrequenz (HRV). Die x/rDaten der Zustands-Indikatoren Xk mit k = 1; ...; /? werden vom Con troller 8.2 gelesen und von den PMM-TCl-Software-Modulen 8.3 (PMM-TCI Hyp nose und PMM-TCI Analgesie) weiterverarbeitet. Der Controller ist einerseits mit ei nem Daten-Eingabe- und Ausgabe-Interface 8.7 verbunden und andererseits mit mindestens einem Modul zur Arzneimittelapplikation verbunden. Das ist beispiels weise eine Infusionspumpe 8.4. Der Controller ist auch mit einem Speichermodul 8.6 verbunden, in dem ein kalibrierter Populationsdatensatz mit dem historischen Wissen der Anwendung hinterlegt ist. Die Infusion von Hypnotika oder Analgetika mit einem definierten Dosis-Zeit-Profil wird mit den klassischen PkPd-TCI Software- Modulen 8.5 (PkPd-TCl-Modul Hypnose und PkPd-TCl-Modul Analgesie) gesteuert. Die PkPd-TCl-Software-Module 8.5 sind etablierte pharmaco-kinetische -dynami sche Modelle, beispielsweise das Marsh-Modell oder das Minto-Modell. Sie sind in den Infusionspumpen oder im Controller integriert. Der Controller überwacht die Infusionspumpen und regelt die Arzneimittelzufuhr in einem „Open-Loop“- oder „Closed-Loop“ Betriebsmode.
Die personalisierten, multimodalen TCI Software-Module (PMM-TCl-Module) 8.3 für die Anästhesie (optional auch für die Analgesie) des Controllers arbeiten mit Daten der unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k- 1; ...; n. Das sind pharmaco-kine- tisch und -dynamisch berechnete Arzneimittelkonzentrationen für ein Anästhetikum, beispielsweise Propofol Xi_proP, und/oder für ein Analgetikum, beispielsweise Remi- fentanil Xi_Remi, und das sind die physiologischen Patientendaten der Sensor-Mo- dule X2; ... ; Xn. Die aktuellen, gemessenen oder pharmako-kinetisch -dynamisch berechneten Patienten-Daten XkM der unimodalen Zustands-Indikatoren Xk werden dem Populationsdatensatz überlagert, und mindestens ein arzneimittelspezifisches PMM-TCl-Modul 8.3 des Controllers berechnet einen personalisierten, multimoda len Erwartungswert mPM auf mindestens einer Referenz-Achse Xo und vergleicht ihn mit mindestens einer über das User Interface eingeschriebenen Ziel-Konzentration ce 7, die auch auf der jeweiligen Referenz-Achse definiert ist. Mindestens ein PMM- TCl-Modul 8.3 des Controllers berechnet in Abhängigkeit von der Zielabweichung des multimodalen Erwartungswertes mPM vom definierten Zielwert cer einen Korrek turwert der modellbasierten Arzneimittelkonzentration xi und übergibt diesen an das klassische PkPd-TCl-Software-Modul 8.5. Das PkPd-TCl-Software-Modul korrigiert mit dem übernommenen Korrekturdatum xi das Arzneimittel-Dosis-Zeit-Profil der In fusionspumpe 8.4, um das x?-Datum im Modell konstant zu erhalten. Der Korrek turdatum xi ist dabei eine abhängige, iterativ veränderliche Regelgröße, um den multimodalen Erwartungswert mPM an den Zielwert cer auf der Referenz-Achse Xo anzunähern. Das x?-Korrekturdatum ist nicht zu verwechseln mit dem auf der Refe renz-Achse Xo definierten Zielwert cer.
Über das User Interface 8.7 werden Daten vom Anwender in den Controller einge schrieben, um das System zu konfigurieren, und es werden Daten des Controllers visualisiert. Im „Open-Loop“-Mode werden dem Anwender Vorschläge zur Arznei mittelkorrektur angezeigt. Er kann die Vorschläge bestätigen oder bei Bedarf manuell verändern. Die Module des Systems können Einzelgeräte sein, oder sie können in unterschiedlich integrierter Konfiguration aufgebaut sein.
TCI Mode A: Teilpersonalisierte TCI mit Regressionsfunktionen der Population
■ Personalisierte Patientendaten werden den Populationsdaten überlagert
■ Referenz sind die Regressionsfunktionen der POP
■ Zielerhaltung durch Korrektur von Langzeit- Shifts, die durch zeitlich nicht konstante Effect Site-Konzentration verursacht werden;
■ Ein abgeschätzter Korrektur-Step, basiert auf der Annahme, dass der neue, korrigierte Zustand parallel zur Regressions-Funktion verschoben wird
■ Keine personalisierten Korrelations-Funktionen.
■ Keine Stressinduzierte Wirkung angenommen
■ Wiederholte Messung des Patientenzustandes, der in Zeitintervallen gemes sen wird, und einer ggf. notwendigen Korrektur des X1 -Datums, minimiert den Abstand D des multimodalen Erwartungswertes mhi\i vom Zielwert CeT
Ohne Stress-Induktion kann der multimodale Erwartungswert mhi\i als Effect-Site- Konzentration interpretiert werden. Eine eventuell auftretende Drift wird als Ände rung der Effect-Site-Konzentration interpretiert, die durch das PkPD-Modell nicht er fasst ist.
Im Folgenden werden die erfinderischen personalisierten, multimodalen PMM-TCI- Methoden im Detail am Beispiel einer TIVA-TCI für Propofol erläutert. Sie eignen sich auch für eine Sedierung mit einem niedrig dosierten Anästhetikum.
Die erfinderischen PMM-TCl-Methoden starten mit der Induktionsphase, in der die Anästhesie des Patienten eingeleitet und das System kalibriert wird. Nacheinander werden die Zielkonzentrationen im Blutplasma oder am Wirkort für Propofol ceT_p p und für Remifentanil cer_Remi definiert und eingestellt. Im Folgenden wird dazu ein personalisierter, multimodaler Propofol-PMM-TCI verwendet sowie ein klassischer Analgetikum-TCI, beispielsweise ein auf dem Minto-Modell basierender Remi-TCI, eingesetzt. Für das Analgetikum wären äquivalente PMM-TCI realisierbar, auf eine detaillierte Beschreibung wird aber verzichtet. Schließlich wird je nach klinischer Indikation ein Muskel-Relaxant vor dem Intubieren in Vorbereitung einer mechani schen Ventilation verabreicht.
Verschiedene erfinderische personalisierte, multimodale PMM-TCl-Methoden A, B, C, D werden im Folgenden detailliert am Beispiel einer Totalen-Intravenösen-Anäs- thesie (TIVA) mit Propofol erläutert.
Die erfinderische, personalisierte, multimodale PMM-TCl-Methode A nutzt die Re gressions-Funktion foi der Population POP als Regelungskurve, um in einem iterati ven Prozess den multimodalen Erwartungswert mPM_r r dem Zielwert ceT_p p anzu nähern. Dabei sei zunächst eine stressinduzierte Störung ausgeschlossen. In der Induktionsphase wird der Zielwert cer_Remi definiert und eingestellt. Dazu wird bei spielsweise ein Minto-Model, das ist ein klassischer Remi-TCl-Algorithmus, verwen det. Dann wird ein Zielwert ce r_pmp auf der Referenz-Achse Xo_ProP definiert. Die de taillierte Beschreibung der erfinderischen PMM-TCl-Methode A ist im Fluss-Dia gramm der Fig. 9 und in der Abfolge der Fig. 10 a - g am Beispiel einer TIVA erläu tert. In Fig. 9 ist ein TCI im Modus A dargestellt.
Die Regressionsfunktion foi(Cer) der Populationsdaten in der [Xo; Xi] -Ebene des Zustandsraumes wird als Regelungsfunktion verwendet, um das erste abhängige xi j- Datum des Indikators Xi in der ersten Iterationsstufe j = 1 zu bestimmen (18.1): xi foi(cer)· Fig. 10a visualisiert diesen Schritt. Das xi j- Datum wird an ein klassisches (!) PkPd-TCl-Modul 8.5 übergeben, das ist beispielsweise ein Marsh- oder Schnider-Modell, mit dem die Infusionspumpe 8.4 ein geeignetes Arzneimittel- Dosis-Zeitprofil pharmako-kinetisch und dynamisch berechnet und aktiviert, um da mit die übernommene Arzneimittelkonzentration xi j im Modell konstant einzustellen und zu erhalten. Das xi j - Datum ist eine abhängige Regelungs-Variable und nicht mit dem auf der Referenz-Achse definierten Zielwert ceT_pmp zu verwechseln. Nach einer Intervallzeit 18.2 At~ 3-4 Minuten ist ein stationäres Gleichgewicht der Arznei mittelkonzentration im Patienten erreicht, und es werden dann auch die anderen ab hängigen Daten 18.3 {Xk j\ k = 2; ...; njder Zustands-Indikatoren Xk mit den Senso ren 8.1 gemessen. Die Überlagerung der aktuellen Patienten-Daten 18.3 {X j\ k = 1; ...; n} mit der Population liefert die zugehörigen unimodalen Erwartungswerte mk j und die Wahrscheinlichkeitsdichten P k j mit k= 1; ...; n. Daraus wird dann in 18.4 die multimodale Wahrscheinlichkeitsdichte RPM J sowie der multimodale Erwartungswert mPM j der Iterationsstufe j berechnet. Fig. 10 b zeigt die Projektion dieses aktuell ge messenen Patientenzustandes Sj = (mPM xis j X2 j ...; xn j) in der [Xo; Xi] - Ebene des Zustandsraumes für die Anzahl n = 3 der Zustands-Indikatoren. Darin ist die wahre aber zum Zeitpunkt der Messung nicht bekannte Arzneimittel-Konzentration xo j durch den multimodalen Erwartungswert mPM j subsituiert. Dann wird die Abwei chung Do j = Cer - mhM j des multimodalen Erwartungswertes mPM_ϋ vom definierten Zielwert cerauf der Referenz-Achse Xo bestimmt (18.5). Sie ist im Beispiel zunächst größer als die definierte Grenzbedingung Amin. In weiteren Iterationsschritten j = 2;
3; ...; J wird die abhängige Variable xi j iterativ solange verändert, bis die Abwei chung schließlich die Grenzbedingung Ao j< Amin für die Zielerreichung erfüllt. Im gezeigten Beispiel der Fig. 10 b ist die Wirkkonzentration des Arzneimittels zu erhö hen, um den multimodalen Erwartungswert mPM jdem Zielwert cer auf der Referenz- Achse Xo anzunähern. Die notwendige Korrektur Ai jdes Datums xi jkann mit der Regelungsfunktion foi der Population grob abgeschätzt werden: Ai j~ foi(cer) - foi nM j). Damit ist das korrigierte Datum xi j+i := xi_ + Ai_ des Zustands-Indikators Xi in der Iterationsstufe j+1 bestimmt (Fig. 10 c). Das Arzneimittel-Dosis-Zeit-Profil der Infusionspumpe wird entsprechend angepasst, um den korrigierten modell-ba- sierten Gleichgewichts-Zustand der Stellgröße xi j+i zu erreichen. Bei dieser Ab schätzung des Korrekturschrittes Ai jist der neue, korrigierte Patientenzustand Sj+1 im Wesentlichen eine parallele Verschiebung bezüglich der Regressionsfunktion foi. Die Fig. 10 c und 10 d zeigen das Ergebnis einer solchen Korrektur mit Zielerrei chung Ai j+i < Amin Diese grobe Abschätzung des Korrekturschrittes führt unter Um ständen zu unbefriedigendem Konvergenzverhalten im Iterationsprozess, um den multimodalen Erwartungswert mPM der Zielkonzentration cer anzunähern. Um ein besseres Konvergenzverhalten zu erreichen, ist es deshalb vorteilhaft, die Korrektur in mehreren kleineren Teilschritten durchzuführen: xi j+i = xi j + e* Ai j, mit e < 1.
Sobald der Zielwert mit der Bedingung Ao j< Amin erreicht ist, wird in definierten Zeit intervallen überprüft, ob der multimodale Erwartungswert auch über die Zeit erhalten bleibt, oder ob die nicht bekannte, wahre Arzneimittel-Konzentration, die durch den multimodalen Erwartungswert mPM näherungsweise beschrieben ist, einer zeitlichen Drift unterliegt. Die Fig. 10 e zeigt beispielhaft eine Drift des Patientenzu standes Sj+i - Sj+2 über die Zeit. Die iterative Korrektur wird in den Fig. 10 f und 10 g dargestellt. Die dazu notwendigen Prozessschritte sind im Flussdiagramm aus Fig. 19 als Regelungsschleifen 9.6 und 9.7 dargestellt.
Die PMM-TCl-Methode A benutzt die Regressionsfunktion foi der Population als Re gelungsfunktion, um die notwendigen Korrekturschritte der Stellgröße xi zu bestim men. In folgenden PMM-TCl-Methoden B, C, D werden personalisierte, multimo dale Regelungsfunktionen fok_Pers erzeugt, um damit den Korrekturbedarf des xi_j - Datums für eine iterative Zielannährung des multimodalen Erwartungswertes mPM j an den definierten Zielwert cer zu berechnen.
Die personalisierten Regelungsfunktionen fok_Pers_j sind patienten-individuelle, Kor relationsfunktionen zwischen den patientenindividuellen Xk - Daten der unimodalen Zustands-Indikatoren Xk und den daraus berechneten multimodalen Erwartungs werten mPM· Aus der Abfolge aktuell bestimmter Patientenzustände Sj = (mPM xis j X2 j; xn j) mitj = 1; ...; J werden mit einer Least-Square-Distance-Methode-perso- nalisierte Regelungs-Funktionen fb/<_pere_j berechnet, um in einer „Open-Loop“- oder „Closed-Loop“-Regelung einen multimodalen Erwartungswert ^wdem Zielwert cer auf der Referenz-Achse Xo mit der abhängigen Variablen xi anzunähern. Fig. 11 be schreibt in einem Fluss-Diagramm den Prozess, wie die Regelungsfunktionen fokjpers mit k = 7; ...; /? bestimmt werden. Eine stressinduzierte Störung derxk- Da ten wird während der Erzeugung der Funktionen fok_ pers ausgeschlossen.
Zunächst wird bei Feld 11.1 die System-Konfiguration eingegeben, das ist beispiels weise die Wahl der Indikatoren oder die Zielkonzentrationen der Arzneimittel, und in Feld 11.2 erfolgt die Festlegung des Ausgangspunktes (Nullpunktes) mit der Mes sung durch mindestens einen Sensor 8.1. Damit wird der Ausgangszustand ohne Arzneimittelwirkung 50 bestimmt. Idealerweise wird dann die modellbasierte Arznei mittelkonzentration xi in mehreren Stufen der Schrittweite Dci erhöht und in der Infusionspumpe 8.4 aktiviert. In jeder Stufe xi jwerden nach Erreichen eines statio nären Gleichgewichtes der Arzneimittelkonzentration im Patienten nach einer Zeit spanne At mit den Sensoren 8.1 die Sensor-Daten Xkj mit k = 2; ...; /? gemäß Feld 11.3 erfasst, und den xi j - Daten zugeordnet. So entsteht eine Abfolge von Patien tendaten {xk j\ k = 7; ...; n undj = 1; ...; J}. Die Sensoren 8.1 liefern beispielsweise die Daten der Zustands-Indikatoren X2: EEG-Index und X3: MAP. Diese aktuellen Patientendaten aus Feld 11.3, werden den Populationsdaten, die im Speicher des Systems 8.6 vorgehalten sind, überlagert. Für jede Stufe wird dann in Feld 11.4 ein aktueller, multimodaler Erwartungswert mPM j der Arzneimittelkonzentration be rechnet und den aktuellen, unimodalen Patienten-Daten Xk j zugeordnet. Daraus ergibt sich in Feld 11.5 eine Abfolge von patientenindividuellen Datenpunkten Sj = (mhM j xi j X2 j; ...; xn j) mit j = 1; ...; J im n+7-dimensionalen Zustandsraum, indem die Stellgröße xi_ ü ber den klinisch relevanten Bereich in der Rückkopplungs schleife 11.6 stufenweise erhöht wird. Dabei sind in Feld 11.5 die wahren zum Zeit punkt der Messung aber nicht bekannten Arzneimittelkonzentrationen xo j durch die multimodalen Erwartungswerte mPM jsubsituiert.
Die Fig. 12 a und 12 b zeigen beispielhaft die Projektion dieser patientenindividuel len Datenpunkte Sj in die [Xo; Xi] - Ebene und die [Xo; X2] - Ebene des Zustands raumes. Für diese Abfolge von Datenpunkten werden in Feld 11.7 mit LSD-Fits per sonalisierte Regressions-Funktion fok_Pers_j(xo) in den [Xo; Xk] Ebenen des Zu standsraumes berechnet. In den Fig. 12 a und 12 b sind neben den Regressions funktionen fok der Populationsdaten (durchgezogene Kurven) diese personalisierten Regressions-Funktionen fok_Pers_j (gestrichelte Kurven) gezeigt. Für den in die [Xo; Xi] - Ebene projizierten Datenpunkt Sj sind auch die in Feld 11.4 berechneten Wahrscheinlichkeitsdichten Pk_j und PnM_j dargestellt.
Die personalisierten Regressionsfunktionen fok_Pers_j beschreiben den patienten-indi- viduellen funktionalen Zusammenhang zwischen einem unimodalen Indikatordatum Xk jund dem multimodalen Erwartungswert mPM j, der die wahre aber nicht bekannte Arzneimittelkonzentration xo j substituiert. Diese personalisierten Regressionsfunktionen werden als personalisierte Regelungsfunktionen für „Open- Loop“ - oder „Closed-Loop“ Anwendungen zum Erreichen oder Erhalten einer Ziel konzentration Ce 7 auf der Referenz-Achse Xo genutzt.
Im Folgenden wird insbesondere die in Fig. 12 a gezeigte Regelungsfunktion foi_Pers_j(xo) in einer PMM-TCI verwendet, mit der die pharmaco-kinetisch berechne ten Arzneimittelkonzentrationen xi jals abhängige Regelungs-Variable bestimmt wird, um den multimodalen Erwartungswerten mPM jdem definierten Zieldatum cer anzunähern. Die anderen personalisierten Regressionsfunktionen fok_Pers_j(xo) mit k = 2; ...; /? sind auch von erfinderischer, sicherheitsrelevanter Bedeutung, um pros pektiv mögliche Verletzungen von Grenzbedingungen der Zustands-Indikatoren Xk abzuschätzen, die bei der Zielannährung auftreten könnten. Sie können mit Xk_j+i := fok_pers_j(CeT_ProP) abgeschätzt werden noch bevor die neue korrigierte Variable xi_j+i eingestellt und aktiviert wird.
In Fig. 12 b ist beispielhaft eine Grenzbedingung X2_m/ndes Zustands-Indikators X2 definiert, die nicht unterschritten werden soll: Auf der Referenz-Achse Xo ist ein Zielwert cer definiert. Dann kann mit der Regressionsfunktion fo2 oder der personali sierten Regressionsfunktion fo2_Pers_j prospektiv auch das zu erwartende X2 -Datum, X2_J+I ~ fo2(cer) oder X2_J+I ~ fo2_pers_j(ceT), abgeschätzt werden, um eine Grenzwert verletzung X2_J+I ^ X2_min anzuzeigen. Beispielsweise könnte auch der MAP bei einer geplanten, korrektiven Erhöhung der Arzneimittel-Konzentration xi_j+i unter einen kritischen Wert abfallen (Flypotension). Solche potentiellen Patientenrisiken können durch eine prospektive Bewertung der Regressionsfunktionen fok(xo), insbesondere mit der personalisierten Regressionsfunktion fok_Pers(xo) mit k = 2; ...; /? noch vor An passungen der Arzneimittelkonzentration mit der zu korrigierenden Regelgröße xi_j+i vermieden werden.
Die im Folgenden beschriebene PMM-TCl-Methode B nutzt die vorab bestimmten personalisierten Regressionsfunktionen fok_Pers_j, um das Konvergenzverhalten bei der Annährung des multimodalen Erwartungswertes an den Zielwert zu verbessern. Die personalisierte, multimodale PMM-TCl-Methode B ist im Fluss-Diagramm in Fig. 13 zusammengefasst und die Einzelschritte sind in den Fig. 14 a - 14 c visualisiert. Die Methode B nutzt insbesondere die vorab gemäß Feld 13.1 erzeugte Regelungs funktion foi_Pers_j in der [Xo; Xi] - Ebene des Zustandsraumes, die ohne stressindu zierte Störung derx/rDaten erzeugt wurde, um in einem iterativen „Open Loop“- oder „Closed Loop“ -Regelungs-Prozess den multimodalen Erwartungswert mPM-ϋ dem definierten Zielwert cerauf der Referenz-Achse Xo anzunähern.
Die personalisierte Regelungs-Funktion foi_Pers_j in der [Xo; Xi] - Ebene und die per sonalisierten Regressionsfunktionen fok_Pers_j in den [Xo; Xk] - Ebenen des Zu standsraumes wurden mit einer Abfolge von patienten-individuellen Zuständen Sj mit j = 0; ...; J entsprechend dem Flussdiagramm aus Fig. 11 erzeugt. Für die Ziel erreichung wird die Regelungs-Funktion foi_Pers_j verwendet. Die anderen personali sierten Regressions-Funktionen fok_Pers_j dienen der prospektiven Bewertung mögli cher sicherheitsrelevanter Verletzungen von indikatorspezifischen Grenzbedingun gen. Im Folgenden Beispiel wird angenommen, dass diese Überwachung aktiv ist, aber eine Verletzung der Grenzbedingungen nicht eintritt. Fig. 14 a zeigt die Aus gangssituation in der [Xo; Xi] - Ebene mit der Regressionsfunktion der Population foi und der personalisierten Regelungsfunktion foi_Pers_j. Auf der Xo-Achse sei eine Zielkonzentration cer des Arzneimittels definiert. Im nächsten Schritt J + 1 (gemäß Feld 13.2 und Fig. 14 b) wird die abhängige Variable xi_j+i berechnet, das ist die modellbasierte Arzneimittelkonzentration xi_j+i := foi_Pers_j(ceT), mit der auf der Xo- Achse der multimodale Erwartungswert mPM diesem Zielwert angenähert werden soll. Das i_j+i- Datum wird an ein etabliertes klassisches PkPd-TCl-Modul 8.5 über geben, mit dem die Infusionspumpe 8.4 ein geeignetes Arzneimittel-Dosis-Zeitprofil pharmako-kinetisch und dynamisch berechnet und aktiviert, um damit die übernom mene Arzneimittelkonzentration xi_j+i im Modell konstant einzustellen und zu erhal ten. Nach einer Zeitspanne At gemäß Feld 13.3 sei ein stationäres Gleichgewicht der Arzneimittelkonzentration im Patienten erreicht. Es werden dann gemäß Feld 13.4 die Xk_j+i - Daten der Zustands-Indikatoren Xk k- 2; ...; /? mit den Sensoren 8. 1 gemessen. Gemäß Feld 13.5 wird dann der multimodale Erwartungswert mPM-ϋ+i berechnet und gemäß Feld 13.6 der aktualisierte Zustand SJ+1 = ( mPM_ϋ+i ; XI_J+ 1; ... ; xn_ + 1 ) im Zustandsraum dargestellt. Fig. 14 c zeigt, dass der aktualisierte multimo dale Erwartungswert mPM_ϋ+i näherungsweise bereits mit dem Zielwert cer überein stimmt.
In Fig. 14 d ist in einem weiteren Iterations-Schritt unter Berücksichtigung des aktu ellen Patientenzustands 5/+1 gemäß Feld 13.7 die aktualisierte Regelungsfunktion foi_Pers_j+i berechnet, die zur Zielerreichung oder Zielerhaltung in weiteren Iterations schritten verwendet wird.
Die PMM-TCl-Methode B hat ein verbessertes Konvergenzverhalten im Vergleich zur PMM-TCl-Methode A, da die personalisierte Regelungsfunktion foi_Pers_j anstelle der Regressionsfunktion foi der Population benutzt wird, und der aktualisierte multi modale Erwartungswert mPM_ϋ+i deshalb mit weniger Iterationsschritten dem Zielwert angenähert werden kann.
Die Induktionsphase ist im klinischen Alltag zeitlich oft knapp bemessen, sodass personalisierte Regressionsfunktionen aus einer Abfolge von Patienten-Datenpunk- ten Datenpunkten Sj = (mPM j; xis j X2 j; ...; xn j) mit j = 1; ...; J über den klinisch rele vanten Bereich aus Zeitgründen nicht berechnet werden. Um in einer PMM-TCI- Anwendung Zeit zu sparen, ist es deshalb vorteilhaft, nach Erfassen des Startpunk tes bereits im ersten Iterationsschritt j = 1 einen Patienten-Zustand
Si = ( mhM_1 ; X1_1 = foi ( Ce 7 ),' X2_Y, Xn_l) in der Nähe des anvisierten Zieldatums cer zu erreichen, um gegebenenfalls in we nigen zusätzlichen Iterationsschritten j = 2; ... J den multimodalen Erwartungswert mPM jdem Ziel cer auf der Referenz-Achse Xo anzunähern. Diese zeitlich verkürzte PMM-TCl-Methodik C ist im Fluss-Diagramm der Fig. 15 beschrieben und die Ein zelschritte in den Fig. 16 a - h visualisiert.
In Feld 15.1 erfolgt eine System konfiguration wie zum Beispiel die Zielwert-Ein gabe, und in Feld 15.2 wird mit den Sensoren 8.1 die Messung zur Nullpunkts Bestimmung durchgeführt, um den Startpunkt S0 noch ohne Arzneimittelwirkung zu bestimmen. Dann wird im ersten Iterationsschritt j = 1 gemäß Feld 15.3 mit Hilfe der Regressionsfunktion foi der Population und dem definierten Zielwert cerdie Stell größe xi_i := foi(Cer) bestimmt (Fig. 18 a) und an ein klassisches PkPd-TCl-Modul 8.5 übergeben, mit dem die Infusionspumpe 8.4 ein geeignetes Arzneimittel-Dosis- Zeitprofil pharmako-kinetisch und dynamisch berechnet und aktiviert, um damit die übernommene Arzneimittelkonzentration xi_i im Modell konstant einzustellen und zu erhalten. Nach einem Zeitintervall Zi sei ein stationäres Gleichgewicht der Arz neimittelkonzentration im Patienten erreicht, und es werden mit den Sensoren 8.1 die Xk_i - Daten der aktuellen unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k- 2; ...; /? des Patienten gemäß Feld 15.4 gemessen. Diese patientenindividuellen Xk_i - Daten werden den Populationsdaten überlagert, um den multimodalen Erwartungswert mPM_i und Wahrscheinlichkeitsdichten nach Feld 15. 5 Pnivu ZU berechnen (Fig. 16 b). Im gezeigten Beispiel ist die Differenz Do_i > Amin, und mPM_i liegt zwar in der Nähe des definierten Zielwertes cer, aber es bedarf einer weiteren Korrektur, um den Patientenzustand dem Ziel besser anzunähern. Zunächst werden mit den be reits erfassten patienten-individuellen Zuständen 50 und
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in Feld 15.6 personali sierte Regressionsfunktionen fok-Pers_i berechnet. Dazu werden die Koeffizienten der auf Populationsdaten basierenden Regressionsfunktionen fok(xo) mit einer linea ren oder nichtlinearen Least-Square-Distance-Methode, beispielsweise der Gauß- Newton Methode, der Abfolge von aktuellen Patienten-Datenpunkten So und Si in den jeweiligen [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes angepasst. Das Ergebnis dieser Anpassung sind personalisierte Regressions-Funktionen fok-Pers_i(xo) mit k =
7; ...; /? der Iterationsstufe j = 7. Fig. 16 c zeigt das Ergebnis in der [Xo; Xi] - Ebene des Zustandsraumes. Nach der ersten Iteration ist anzunehmen, dass die personali sierten Regressionsfunktionen fok_Pers_i aufgrund der geringen Anzahl von Patien tenzuständen Sj mit j = 0, 1 eine noch geringe Genauigkeit über den gesamten kli nisch relevanten Bereich haben. Im lokalen Umfeld des Zielwertes cer sollten die Iterationsstufe 1 schon geeignet sein, um den multimodalen Erwartungswert mPM_i dem Zielwert cer gemäß Feld 15.7 besser anzunähern. Gegebenenfalls schließen sich weitere Iterationsschritte an: Dazu wird im nächsten Iterationsschritt j = 2 mit der Regelungsfunktion fi_pers_i in der Rückkopplungsschleife 15.8 eine korrigierte Stellgröße xi_2 = fi_Pers_i(ceT) bestimmt (Fig. 16 d). Wieder wird die korrigierte ab hängige Variable xi_2 an das klassische PkPd-TCl-Modul 8.5 übergeben, um ein ge eignetes Arzneimittel-Dosis-Zeitprofil pharmako-kinetisch und dynamisch zu be rechnen. Die Infusionspumpe 8.4 aktiviert dieses Profil, um das korrigierte Datum xi_2 zu erreichen und in diesem Modell konstant zu erhalten. Im stationären Gleich gewicht der korrigierten Arzneimittelkonzentration wird dann der korrigierte Patien tenzustand S2 bestimmt (Fig 16 e). Im gezeigten Beispiel liegt der Patienten-Zu- stand S2 in der [Xo; Xi] - Ebene nicht auf der Korrelationsfunktion foi_Pers_i, sondern deutlich daneben, und für die Differenz Do_2 gilt: Do_2 > Dinίh. Die Korrektur der Ab weichung Do_i wurde im Beispiel offensichtlich überkompensiert. Mit dem neuen, aktuellen Zustand S2 werden dann korrigierte Regressionsfunktionen fok_Pers_2 der Iterationsstufe j = 2 gemäß Feld 15.6 berechnet (Fig. 16 f), um mit ihr dann einen neuen Korrekturwert xi_3 zu bestimmen (Fig. 16 g). Gegeben falls sind weitere Itera tionsschritte j mit aktualisierten Regressionsfunktionen fok_Pers j notwendig (Fig. 16 h), bis die Zielerreichung mit
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A™? bestätigt ist.
Mit der PMM-TCI der Methode C gruppieren sich die Projektionen der erzeugten Patientenzustände Sj mit j = 1; ...; J auf die Referenzachse um den anvisierten Ziel punkt Ce 7. Die Regressionsfunktionen fok_Pers_j sind deshalb lokal um den Zielwert Cer gut definiert, nicht aber weit außerhalb dieses Zielbereiches. Für die iterative Zielanpassung des Erwartungswertes mPM j an den Zielwert ist die lokale Genauig keit aber hinreichend.
Hier sei auch angemerkt, dass die im Beispiel gezeigte Überkompensation bei der Annäherung des multimodalen Erwartungswertes mPM j an den Zielwert cerdurch eine verkleinerte Korrekturschrittweite e*(ci j-xi j+1) mit e < 1 vermieden werden könnte. Diese Möglichkeit ist offensichtlich und wird deshalb nicht weiter diskutiert. Es kann auch vorteilhaft sein, Patientenzustände Sj hinsichtlich des Zeitpunktes ih rer Entstehung zu gewichten. Je aktueller der Zustand ist, umso stärker ist seine Gewichtung. In der Realität ist es im Allgemeinen so, dass die wahre, nicht bekannte Arzneimittelkonzentration xo j zeitlich nicht konstant bleibt, und dann eine Drift der abhängigen Xk j- Daten bewirkt. Die zeitliche Gewichtung der 5,-Patienten- zustände berücksichtigt diese mögliche Drift und aktualisiert die personalisierten Regressionsfunktionen fok_Pers_j entsprechend des Driftverhaltens, wobei ältere Zu stände geringer gewichtet sind, um aktualisierte, personalisierte Regressionsfunkti onen der 5,-Patientenzustände mit Least-Square-Distance Verfahren zu berechnen.
Die PMM-TCl-Methode D korrigiert in einer Open-Loop- oder einer Closed-Loop- Anwendung die Zielkonzentration des Anästhetikums, beispielsweise Propofol CeT-ProP und auch die Zielkonzentration des Analgetikums, beispielsweise Remi- fentanil ceT_Remi, um Patientenreaktionen aufgrund einer Stressinduktion während eines chirurgischen Eingriffs zu minimieren. Dazu wird angenommen, dass ein Po pulationsdatensatz für das Anästhetikum, beispielsweise POP-Propofol, existiert, der die Xk - Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk_ProP und einem Referenz-Indikator Xo_ProP, die indikativ für die Anästhesietiefe sind, bein haltet. Zusätzlich existiert ein Populationsdatensatz für das Analgetikum, beispiels weise POP-Remifentanil, mit mindestens einem unimodalen Zustands-Indikator Xi_Remi und einem Referenz-Indikator Xo_Remi, die indikativ für die Analgesie sind. In der folgenden detaillierten Beschreibung der PMM-TCl-Methode D wird ohne Be schränkung der Allgemeinheit vereinfachend angenommen, dass der POP-Remi- Datensatz nur aus den Daten der beiden Zustands-Indikatoren Xi_Remi und Xo_Remi besteht, und Kreuzkorrelationen der Wirkung der beiden Arzneimittel auf die Zu stands-Indikatoren werden ausgeschlossen. Die Datensätze seien in einer gemein samen Population im erweiterten Zustandsraum abgebildet.
In der Induktionsphase, einer Phase noch ohne Stresswirkung auf den Patienten, wird der multimodale Erwartungswert mPM j der Zielkonzentration für Propofol ceT_ProP mit den PMM-TCl-Verfahren A, B oder C angenähert und gehalten. In dieser Phase wird auch die Zielkonzentration cer_Remi des Remifentanil unter Anwendung eines etablierten PkPd-TCl-Algorithmus, beispielsweise eines Minto-Modells, eingestellt und im Modell erreicht. Fig. 17 visualisiert beispielhaft die [Co_rGqr; Xo_Remi] - Ebene des erweiterten Zu standsraumes mit zwei Referenz-Indikatoren Xo_ProPund Xo_Remi, die auf dem User- Interface 8.7 des Systems angezeigt ist, und in der die Zielerreichung und Erhaltung des Anästhesie- und Analgesie-Zustandes vom Anwender in einer „Open Loop“ oder „Closed Loop“ - Regelung überwacht werden kann. Entlang der Referenz- Achse Xo_ProP sind die Wahrscheinlichkeitsdichten einer Messung mit drei unimoda- len Zustands-Indikatoren und der dreifach-modale Erwartungswert m3M_rG0r~ 3.25 mV/hhϊ L sowie die dazugehörige dreifach-modale Wahrscheinlichkeitsdichte R3M_RGOR aufgetragen. Mit m3M_rG0r ~ ceT_p P = 3.0 mV/hhϊ L ist die definierte Zielkonzentration für Propofol näherungsweise erreicht. Entlang der Referenz-Achse Xo_Remi ist der uni- modale Erwartungswert m1_Remi, die dazugehörige Wahrscheinlichkeitsdichte Pi_Remi und die Zielkonzentration ce7_Re/T7 aufgetragen. Mit m1_Remi = cer_Remi = 3.9 ng/mL sei auch die definierte Zielkonzentration für Remifentanil erreicht. Der Koordinaten punkt 3M-ProP; mi_Rbpiί) ist der visualisierte Erwartungszustand in der [Xo_ProP;
Xo_Remi] - Ebene des Zustandsraumes, der mit dem Zielpunkt (ceT_pmP; Cer_Remi) im Wesentlichen übereinstimmt. Die dreifach-modale Wahrscheinlichkeitsdichte P 3M_ProP liefert ein schmales, personalisiertes Konfidenz-Intervall für den Erwar tungswert m3M_rG0r auf der Referenz-Achse Xo_prop. Auf der Xo_Remi - Achse liefert die unimodale Wahrscheinlichkeitsdichte Pi_Remiein breiteres Konfidenz-Intervall für den unimodalen Erwartungswert m1_Remi Zusammen ergibt sich ein dem Koordina tenpunkt (m3M_RhR; m1_Remi) zugeordnetes, adaptives, elliptisches Konfidenz-Intervall in der Ebene. Im gezeigten Beispiel kann der multimodale Erwartungswert m3M_rG0r bei Bedarf entsprechend der PMM-TCl-Methoden A, B, C in einem „Closed-Loop“- oder einem manuellen „Open-Loop“-Verfahren geregelt werden, um den definierten Zielwert ceT_p P zu erhalten. Eine Regelung entsprechend der PMM-TCl-Methoden A, B, C wäre auch für den Remifentanil-Erwartungswert entlang der Xo_Remi-Achse prinzipiell machbar, wenn zusätzlich zum Zustands-Indikator Xi_Remi mindestens ein Remifentanil-spezifischer unimodaler, auf physiologischen Daten referenzierender Zustandsindikator Xk_Remi verwendet würde, um personalisierte, multimodale Erwar tungswerte mnM_Remi zu berechnen. Darauf wird aber nicht näher eingegangen. Es ist vorteilhaft, wenn neben dem Zielpunkt (ceT_pmP; ceT_Remi) und dem Erwar tungszustand (mhM_RGoR, jUi em/) zusätzlich Grenzbedingungen von klinischer Rele vanz in der auf dem Monitor 8.7 visualisierten [Co_rGqr; Xo_Remi] - Ebene des Zu standsraumes definiert sind. Fig. 18 zeigt beispielhaft die LOI-Landmarke für „Löss of Consciousness“. Auch die ROC-Landmarke - „Return of Consciousness“ - wäre eine wichtige Grenzbedingung. Die LOI-Daten und die ROI-Daten sind im Speicher 8.6 im Populationsdatensatz hinterlegt. Die LOC-Kurve zeigt beispielhaft die addi tive Wirkung des Anästhetikums und des Analgetikums über dem klinisch relevan ten Bereich. Die Darstellung des Abstandes des Zielzustandes und des Erwartungs zustandes von diesen Landmarken und deren zugeordneten Konfidenz-Intervallen ist als risikominimierende Information hilfreich. Außerdem können obere und untere Grenzen gesetzt werden, die in „Open-Loop“- oder „Closed-Loop“-Verfahren nicht über- oder unterschritten werden sollen. Bei erwarteter Grenzverletzung wird ein Alarm anzeigt.
Bekannt sind auch ANI-Index-Skalen (Analgesia-Nociception-Index) (10), die auf der Basis physiologischer Daten den aktuellen, induzierten Stress aufgrund des chi rurgischen Eingriffs quantifizieren. Sie basieren beispielsweise auf hämodynami- schen Messdaten wie die Herzfrequenz HR oder die Variabilität der Herzfrequenz (HRV). Die hämodynamischen Messdaten können auch direkt auf einer Skala des Monitors 8.7 angezeigt werden. In Fig. 18 ist beispielhaft auf der rechten Seite des Plots eine benennungslose ANI-Index-Skala visualisiert. Sind definierte Grenzwerte für den induzierten Stress bezüglich der HR-Daten oder den HRV-Daten oder der ANI-Index-Werte verletzt, oder ist absehbar, dass sie verletzt werden, kann der Ziel zustand (CeT_ProP; ceT_Remi) verschoben werden. Die Richtung der Verschiebung in der [Xo_ProP; Xo_Remi] - Ebene ist so zu wählen, dass zu erwartende Grenzwertverlet zungen vermieden werden. Mit den spezifischen PMM-TCl-Prop-Methoden für das Anästhetikum und/oder TCI-Remi-Algorithmen für das Analgetikum wird der Erwar tungszustand fa3M_ProP, m1_Remi) dem verschobenen Zielzustand dann angenähert. Dazu sind manuelle „Open-Loop“- oder automatische „Closed-Loop“-Verfahren, oder die Kombination beider Verfahren anwendbar. Literaturverzeichnis
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Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Bestimmung eines multimodalen (Patienten -) Zustandes dadurch gekennzeichnet, dass a) ein aktueller (Patienten-) Zustand bestehend aus Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k- 1; ...; /? und n > 2 ge messen oder berechnet wird; b) ein historischer (Populations-) Datensatz mit Daten von mindestens zwei Zustands-Indikatoren Xk und mindestens einem Referenz-Indikator Xo existiert; c) zwischen den mindestens zwei Zustands-Indikatoren einerseits und dem mindestens einen Referenz-Indikator andererseits eine Korrelation be steht; d) die mindestens zwei Zustands-Indikatoren Xk und der mindestens eine Referenz-Indikator Xo einen orthogonalen Zustandsraum aufspannen; e) Regressions-Funktionen im Zustandsraum mit dem historischen (Popula tions-) Datensatz berechnet werden, die den mindestens einen Referenz- Indikator Xo als unabhängige Variable enthalten; f) und für einen aktuellen (Patienten-) Zustand mit den Regressionsfunktio nen mindestens ein aktueller, n-modaler ( n > 2) Erwartungswert mPM des aktuell nicht bekannten, wirksamen Referenzwertes auf mindestens einer Referenz-Achse Xo des Zustandsraumes berechnet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für einen aktuel len (Patienten-) Zustand, bestehend aus Daten von mindestens zwei unimoda len Zustands-Indikatoren Xk, ein n-modaler Erwartungswert mPM durch Mittel wertbildung der unimodalen Erwartungswerte mi< des aktuell nicht bekannten (Patienten-) Referenzwertes xoauf der Referenz-Achse Xo berechnet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass für einen aktuellen (Patienten-) Zustand, bestehend aus Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk, ein n-modaler Erwartungswert mPM durch eine gewichtete Mittelwertbildung der unimodalen Erwartungswerte mi< des ak tuell nicht bekannten (Patienten-) Referenzwertes xo auf der Referenz-Achse Xo berechnet wird, und die Gewichtungsfaktoren durch die lokalen Absolut genauigkeiten sk(mi) der Zustands-Indikatoren Xk bestimmt sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass für einen aktuellen (Patienten-) Zustand, bestehend aus Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk, aktuelle unimodale Wahrscheinlichkeits dichten Pok des aktuell nicht bekannten (Patienten-) Referenzwertes xo be stimmt werden und durch Faltung eine multimodale Wahrscheinlichkeitsdichte PnM und ein n-modaler Erwartungswert mPM berechnet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wahrscheinlichkeitsdichten Konfidenz-Intervalle für die Erwartungswerte auf der Referenz-Achse Xo definieren.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten der unimodalen Zustands-Indikatoren Xkaus physiologischen Mess daten von Probanden oder Patienten abgeleitet sind.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein unimodaler Zustands- Indikator Xk aus physiologischen Mess daten abgeleitet ist und mindestens ein unimodaler Zustands-Indikator Xk aus pharmako-kinetisch -dynamisch berechneten Modell-Daten einer Arzneimittel- Konzentration im Blutplasma oder am Wirkort von Probanden oder Patienten berechnet ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten des Referenz-Indikators Xo aus physiologischen Messdaten von Probanden oder Patienten abgeleitet sind.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten des Referenz-Indikators Xodie in Blutproben gemessenen Arznei mittel-Konzentrationen sind.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass in solchen [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes, in denen eine Grenzbedin gung für den Zustands-Indikator Xk gilt, die Regressionsfunktionen des histori schen Datensatzes mit einem Frequency-Fit berechnet werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Zielkonzentration CT eines Arzneimittels auf mindes tens einer Referenz-Achse Xo des Zustandsraumes definiert wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Ziel-Abweichung D = mPM- qt des aktuellen multimodalen Erwar tungswertes mPM vom Zielwert CT auf mindestens einer Referenz-Achse Xo des Zustandsraumes bestimmt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmako-kinetisch, -dynamisch berechnete Arzneimittelkonzentra tion xi des Zustands-Indikators Xi als abhängige Regelvariable eingesetzt wird, mit der die Zielabweichung D = mPM- CT minimiert wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Regressionsfunktion xi= foi(xo) der Population als Regelungsfunk tion verwendet wird, um Regelvariablen xi zu bestimmten, mit der die Zielab weichung D = mPM- Crminimiert wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass mit einer Abfolge aktueller Daten {Xk j\ k = 1; ..; n;j = 1; 2; ...; J} der Zu stand-Indikatoren Xk und der Abfolge von multimodalen Erwartungswerten {mhM j\ j = 1; 2; .. J} durch paarweise Zuordnung eine Abfolge von Zustän den {(mPM j; Xkj) | k = 1; ..; n; j = 1; 2; ...; J} in den [Xo; Xk] - Ebenen er zeugt werden, für die personalisierte Regressionsfunktionen fok_Pers_j(xo) mit Least-Square-Distance-Fit-Methoden berechnet werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der personalisierten Regressionsfunktionen fok_Pers_j (xo) als Regelungsfunktion verwendet wird, mit der die Zielabweichung D = mPM- Crminimiert wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Abfolge von Daten {(mPM j; Xk j)\ k = 1; ...; n; j = 1; 2; ...; J} hinsicht lich ihres Entstehungszeitpunktes gewichtet werden.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass mit den Regressionsfunktionen fb/cder Population oder mit den persona lisierten multimodalen Regressionsfunktionen fok-Pers_j prospektiv die Daten fok(cr) oder fok-Pers_j(cr) der Zustands-Indikatoren Xk mit k = 1; ...; /? berechnet werden, die bei Zielerreichung zu erwarten sind, um mögliche Grenzverlet zungen dieser Daten vor Erreichen des Zielwertes CT anzuzeigen und zu ver meiden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der iterative Prozess zur Zielerreichung und Zielerhaltung als ,Open- Loop' - Anwendung oder als ,Closed-Loop‘ - Anwendung implementiert ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Ziel-Konzentration CT und der multimodale Erwartungswert oder die unimodalen Erwartungswerte der Zustands-Indikatoren Xk auf mindestens ei ner Referenz-Achse Xo abgebildet und mit einem User-Interface visualisiert werden.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass den auf mindestens einer Referenz-Achse Xo in einem User-Interface vi- sualisierten Erwartungswerten auch die Wahrscheinlichkeitsdichten oder dar aus abgeleitete Konfidenz-Intervalle Cl(pnivi)) zugeordnet und in einem User- Interface dargestellt werden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass für zwei Arzneimittel A und B in einer Ebene, die durch die orthogonalen Referenz-Achsen Xo_Aund XO_B aufgespannt wird, der Zielzustand (CT_A; CT_B) und der multimodale Erwartungszustand (mhM-Aϊ mRM_b) mit einem User-Inter- face visualisiert werden, wobei mPM-A der n-modale Erwartungswert, mRM-B die p-modale Erwartungswert und CT_A und CT_B die Zielwerte der Arzneimittel A und B auf ihren jeweiligen Referenz-Achsen Xo_Aund XO_B sind.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 dadurch gekennzeichnet, dass für zwei Arzneimittel A und B in einer Ebene, die durch die orthogonalen Referenz-Achsen Xo_Aund XO_B aufgespannt wird, der Zielzustand (CT_A; CT_B) und der Erwartungszustand (mhM_Aϊ mib) mit einem User-Interface visualisiert werden, wobei mi_B der unimodale Erwartungswert der pharmaco-kinetisch, - dynamisch berechneten Konzentration des Arzneimittels B ist.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass für zwei Arzneimittel A und B in einer Ebene, die durch die orthogonalen Referenz-Achsen Xo_Aund XO_B aufgespannt wird, auch die Information LOC (Löss of Consciousness) und/oder ROC (Return of Consciousness) mit einem User-Interface abgebildet ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass mit einer ,Open-Loop‘ oder ,Closed-Loop‘ - Anwendung der Erwartungs zustand iterativ dem Zielzustand angenähert wird oder konstant erhalten wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass mit einer ,Open-Loop‘ oder ,Closed-Loop‘ - Anwendung der Zielzustand {CT_A ; CT_B) iterativ korrigiert wird, und nach jedem Iterationsschritt der Erwar tungszustand dem Zielzustand angenähert wird, bis eine definierte Grenzbe dingung für einen Schmerz-Indikator erfüllt ist.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass für zwei Arzneimittel A und B in einer Ebene, die durch die orthogonalen Referenz-Achsen Xo_Aund XO_B aufgespannt wird, auch Grenzbedingungen definiert und mit einem User-Interface visualisiert sind, und diese Grenzbedin gungen in einer Open-Loop“- oder „Closed-Loop“-Anwendung wirksam sind.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die zeitliche Abfolge von multimodalen Patientenzuständen dargestellt wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, aus der zeitlichen Abfolge des multimodalen Patientenzustandes eine Trend entwicklung berechnet und mit einem User-Interface visualisiert wird.
30. Vorrichtung zur Bestimmung eines multimodalen (Patienten -) Zustandes, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein aktueller (Patienten-) Zustand bestehend aus Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk mit k- 1; ...; /? und n > 2 mess bar oder berechenbar ist; b) ein historischer (Populations-) Datensatz mit Daten von mindestens zwei Zustands-Indikatoren Xk und mindestens einem Referenz-Indikator Xo existiert; c) zwischen den mindestens zwei Zustands-Indikatoren einerseits und dem mindestens einen Referenz-Indikator andererseits eine Korrelation be steht; d) die mindestens zwei Zustands-Indikatoren Xk und der mindestens eine Referenz-Indikator Xo einen orthogonalen Zustandsraum aufspannen; e) Regressions-Funktionen im Zustandsraum mit dem historischen (Popula tions-) Datensatz berechenbar sind, die den mindestens einen Referenz- Indikator Xo als unabhängige Variable enthalten; f) und für einen aktuellen (Patienten-) Zustand mit den Regressionsfunktio nen mindestens ein aktueller, n-modaler ( n > 2) Erwartungswert mPM des aktuell nicht bekannten, wirksamen Referenzwertes auf mindestens einer Referenz-Achse Xo des Zustandsraumes berechenbar sind.
31. Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass für einen ak tuellen (Patienten-) Zustand, bestehend aus Daten von mindestens zwei uni modalen Zustands-Indikatoren Xk, ein n-modaler Erwartungswert mPM durch Mittelwertbildung der unimodalen Erwartungswerte mi< des aktuell nicht be kannten (Patienten-) Referenzwertes xoauf der Referenz-Achse Xo berechnet wird.
32. Vorrichtung nach Anspruch 30 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass für einen aktuellen (Patienten-) Zustand, bestehend aus Daten von mindestens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk, ein n-modaler Erwartungswert mPM durch eine gewichtete Mittelwertbildung der unimodalen Erwartungswerte mi< des aktuell nicht bekannten (Patienten-) Referenzwertes xoauf der Referenz- Achse Xo berechnet wird, und die Gewichtungsfaktoren durch die lokalen Ab solutgenauigkeiten sk(mi) der Zustands-Indikatoren Xk bestimmt sind.
33. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass für einen aktuellen (Patienten-) Zustand, bestehend aus Daten von min destens zwei unimodalen Zustands-Indikatoren Xk, aktuelle unimodale Wahr scheinlichkeitsdichten Pok des aktuell nicht bekannten (Patienten-) Referenz wertes xo bestimmt werden und durch Faltung eine multimodale Wahrschein lichkeitsdichte PnM und ein n-modaler Erwartungswert mPM berechnet wird.
34. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Wahrscheinlichkeitsdichten Konfidenz-Intervalle für die Erwartungs werte auf der Referenz-Achse Xo definieren.
35. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten der unimodalen Zustands-Indikatoren Xkaus physiologischen Messdaten von Probanden oder Patienten abgeleitet sind.
36. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein unimodaler Zustands- Indikator Xk aus physiologischen Messdaten abgeleitet ist und mindestens ein unimodaler Zustands-Indikator Xk aus pharmaco-kinetisch -dynamisch berechneten Modell-Daten einer Arznei mittel-Konzentration im Blutplasma oder am Wirkort von Probanden oder Pati enten berechnet ist.
37. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten des Referenz-Indikators Xo aus physiologischen Messdaten von Probanden oder Patienten abgeleitet sind.
38. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Daten des Referenz-Indikators Xodie in Blutproben gemessenen Arz neimittel-Konzentrationen sind.
39. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass in solchen [Xo; Xk] - Ebenen des Zustandsraumes, in denen eine Grenzbedingung für den Zustands-Indikator Xk gilt, die Regressionsfunktionen des historischen Datensatzes mit einem Frequency-Fit berechnet werden.
40. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 30 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass eine Steuereinheit mit einem Datenspeicher und einer Datenverarbei tungseinrichtung vorgesehen ist sowie eine Eingangsschnittstelle zum Emp fang unimodaler Patientendaten, sowie einer Ausgangsschnittstelle zur An steuerung einer Infusionsvorrichtung zur Verabreichung mindestens eines Narkosepräparats an einen Patienten, wobei die Infusionsvorrichtung entspre chend der eingegangenen Patientendaten sowie der in dem Datenspeicher gespeicherten Informationen wie insbesondere des historischen Datensatzes eine Menge des Narkosepräparats berechnen kann, um den Patienten in eine ausreichend tiefe Narkose versetzen zu können und wobei über die Aus gangsschnittstelle die Infusionsvorrichtung zur Abgabe der entsprechenden Menge des Narkosepräparats hinsichtlich Zeitdauer und Menge ansteuerbar ist.
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