WO2024159287A1 - Hidroxamatos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits - Google Patents

Hidroxamatos bloqueadores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits Download PDF

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Danilo Pereira De SANT’ANA
Júlia Lammoglia MONTEIRO
Luis Eduardo Reina GAMBA
Lídia Moreira LIMA
Carlos Alberto Manssour Fraga
Eliezer Jesus de Lacerda BARREIRO
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Eurofarma Laboratorios Ltda
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to Nav 1.7 and/or Nav 1.8 blocking hydroxamates, their processes for obtaining them, compositions containing them, uses, kits and treatment methods for treating or preventing pain-related pathologies.
  • the present invention lies in the fields of medicinal chemistry, organic synthesis, as well as the treatment of pain-related diseases.
  • Physiological pain is an important protective mechanism developed to alert the body to real or potential injuries that could put its integrity at risk.
  • physiological pain can be classified into nociceptive pain and inflammatory pain.
  • Nociceptive pain is characterized by having a high activation threshold, which remains until the stimulus that generated it is eliminated.
  • Inflammatory pain which arises as a response to tissue damage, is characterized by having a low activation threshold and is a consequence of the activity of molecular mediators of the inflammatory process in the sensitization of nociceptors (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237 ).
  • neuropathic pain has a high prevalence and impact today (Smith. Pain. 2020, 161, 1:S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol (Paris).
  • Neuropathic pain is defined by the International Association for the Study of Pain (IASP) as pain initiated or caused by a dysfunction or primary injury in the central and/or peripheral nervous system (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343).
  • Central neuropathic pain comes from injuries to the spinal cord or diseases of the central nervous system, such as multiple sclerosis or Parkinson's disease (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963).
  • Peripheral neuropathic pain can be caused by trauma, metabolic disorders, chemical neurotoxicity, infection or tumor invasion, among others.
  • neuropathic pain syndromes are chemotherapy-induced neuropathic pain, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to tumor infiltration, neuropathy diabetic, phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and postsurgical neuralgia (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
  • Voltage-gated sodium channels play a fundamental role in the transmission of pain-related stimuli. These channels are activated in response to membrane depolarization, allowing the generation and propagation of action potentials in neurons (and other electrically excitable cells) by controlling the flow of sodium ions across membranes.
  • voltage-gated sodium channels are heteromeric transmembrane proteins consisting of an a subunit and two auxiliary p subunits. The a subunit is organized into four homologous domains (I-IV), each with six transmembrane segments (S1-S6). The S4 segment of each domain is characterized by a conserved region of arginine residues, which act as sensors of the intra- and extracellular electrical environment of the neuron.
  • tetrodotoxin tetrodotoxin
  • the a subunits can also be classified according to their susceptibility to blockade by tetrodotoxin (TTX), being classified as sensitive to tetrodotoxin (Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.6 and Nav 1.7) or resistant to tetrodotoxin (Nav 1.5, Nav 1.8 and Nav 1.9) (Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593).
  • TTX tetrodotoxin
  • Each of these subunits has a different profile of expression and function, so that some of them are essential for the proper functioning of organs such as the heart and/or brain. Therefore, the non-selective blocking of these channels is related to several types of adverse effects, such as migraine, epilepsy, paralysis and muscular and cardiac syndromes, among others (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal. Channels, 2015, 9(6), 360).
  • Nav channels 1.1, 1.2 and 1.3 are mainly expressed in the brain.
  • Nav 1.4 and Nav 1.5 channels are mainly in skeletal and cardiac muscles, respectively.
  • Nav 1.6 channels are expressed in the central and peripheral nervous system, while Nav 1.9 channels are selectively expressed in type C nociceptive fibers in the dorsal root ganglion.
  • Nav 1.7 and Nav 1.8 channels are mainly found in the peripheral nervous system and are directly related to pain transmission processes (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz.
  • Nav 1.7 sodium channels are widely expressed in the olfactory epithelium, sympathetic ganglion and dorsal root ganglion, predominantly in C and A ⁇ 5 nociceptive fibers.
  • a large amount of evidence supports the important role of Nav 1.7 sodium channels in pain transmission processes.
  • gain-of-function mutations in the gene (SCN9A) which encodes the Nav 1.7 sodium channel, are associated with extreme pain disorders such as congenital insensitivity to pain, paroxysmal extreme pain disorder, and primary erythromelalgia.
  • mutations related to loss of function of the gene (SCN9A) are related to congenital insensitivity to pain in individuals who, in general terms, are free from motor or cognitive impairment (Vetter. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 172, 73; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491; Chem., 2019, 62, 831; Bankar. Cell Reports, 2018, 24, 3133).
  • Nav 1.8 sodium channels show greater expression in the peripheral nervous system, largely (but not exclusively) in type C nociceptive fibers in the dorsal root ganglion. Recent evidence includes elevated expression levels of Nav 1.8 in chronic pain states, data with Nav 1.8 knockout animals, and analgesic activity of Nav 1.8-specific desensitizing oligodeoxynucleotides, among others (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27( 1), 230; , 407; Zhang. Neuropharmacology, 2010, 59, 201 and 207), support the role of the Nav 1.8 sodium channel in the development and process of pain-related pathologies (Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321; Law. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; , 7093).
  • the present invention refers to hydroxamates as an alternative and/or complement to the treatment of pain-related diseases.
  • the present invention discloses hydroxamates with blocking activity of Nav 1.7 and/or 1.8 channels, against pain-related pathologies, in addition to related compositions, uses, kits, treatment methods and preparation processes.
  • the present invention relates to compound(s) of Formula (I): Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, ester and isomer thereof, wherein:
  • X2, X3 and X4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH, COH or nitrogen; on what
  • Xe, X7, Xs and Xg are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen; on what:
  • Rg, R10, Ri 1 and R12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, hydroxy, linear or branched C1-C6 haloalkoxy, azetidinyloxy, Ci-Ce azetidinylalkoxy, Ci-Ce alkylazetidinyloxy, Ci-Ce alkylazetidinylalkoxy, Ci-Ce alkylsulfinyl, Ci-Ce alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, for example, hydrogen isotope 2 H, but not limited to the same;
  • R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkoxy, linear or branched Ci-Ce alkyl;
  • R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, linear or branched Ci-Ce haloalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl;
  • - Re is selected from the group consisting of aryl, pyridinyl or substituted pyridinyl, or R or Ru:
  • X10, X11, X12, X13 and X14 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, where:
  • R15 Rn, Rn, Ris and R19 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkyl, C3-C6 cycloalkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, C3-C6 cycloalkoxy, C1 hydroxyalkyl .C4 linear or branched, linear or branched Ci-Ce aminoalkyl, Ci-Ce alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, for example, hydrogen isotope 2H , but not limited to the same.
  • R14 is selected from the group consisting of: wherein R20 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched C1.C4 hydroxyalkyl, linear or branched C1-Ce alkyl, linear or branched C1-C4 alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, haloalkoxy, nitrile, carboxyl , C1-C3 carboxyalkyl ester, amine, /V-alkylamine, /V, /V-dialkylamine, linear or branched C1-Ce aminoalkyl, sulfonamide, C1-Ce alkylsulfonylamide, /V, /V-C1-Ce dialkylsulfonylamide.
  • sulfonyl Ci-Ce alkylsulfonyl, sulfinyl, Ci-Ce alkylsulfinyl, azetidinyloxy, C1-C3 azetidinylalkoxy, linear or branched C1-C2 alkoxy, hydroxyazetidinyl.
  • R7 is independently selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • compositions comprising one or more compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • kits according to the present invention may comprise such compositions and application devices, which may include ampoules, syringes and others.
  • kits according to the present invention comprise more than one compound of Formula (I) arranged in one or more pharmaceutical forms, including without limitation, tablets, accompanied by administration instructions.
  • the present invention further relates to methods of treating, preventing, alleviating, suppressing and/or controlling diseases related to neuropathic pain.
  • Uses of compound(s) of Formula (I) to prepare a medicament for the treatment of pathologies related to neuropathic pain are also taught.
  • the present invention teaches processes for obtaining compound(s) of Formula (I).
  • the present invention presents, in a first embodiment, the compound of Formula (I): Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, ester and isomer thereof, wherein:
  • X2, X3 and X4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH, COH or nitrogen; on what:
  • Xe, X7, Xs and Xg are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen; on what:
  • R (R8-R12) when at least one of the substituents X5-X9 is N or CH, the corresponding R (R8-R12) is null; and Rs, Rg, R10, R11 and R12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, azetidinyloxy, Ci-Ce azetidinylalkoxy, Ci-Ce alkylazetidinyloxy, alkylazetidinylalkoxy Ci-Ce, Ci-Ce alkylsulfinyl, trifluoromethoxy, hydroxy, difluoromethoxy, Ci-Ce alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, but not limited to, hydrogen isotope 2H .
  • R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkoxy, linear or branched Ci-Ce alkyl;
  • R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, linear or branched Ci-Ce haloalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl;
  • - Re is selected from the group consisting of aryl, pyridinyl or substituted pyridinyl, or R-3OR RI 4 ;
  • X10, X11, X12, X13 and X14 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, where:
  • Ris, Rn, Ris and R19 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkyl, C3-C6 cycloalkyl, saturated or unsaturated C3-C6 cycloalkoxy, linear or branched Ci-Ce alkoxy , linear or branched Ci-Ce hydroxyalkyl, linear Ci-Ce aminoalkyl or branched Ci-Ce alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, for example, hydrogen isotope 2 H, but not limited to the same;
  • R20 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched C1.C4 hydroxyalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, haloalkoxy, nitrile, carboxyl , C1-Ce carboxyalkyl ester, amine, /V-alkylamine, /V, /V-dialkylamine, linear or branched C1-Ce aminoalkyl, sulfonamide, C1-Ce alkylsulfonylamide, /V, /V-C1-Ce dialkylsulfonylamide.
  • sulfonyl Ci-Ce alkylsulfonyl, sulfinyl, Ci-Ce alkylsulfinyl, azetidinyloxy, Ci-Ce azetidinylalkoxy, linear or branched Ci-Ce alkoxy, hydroxyazetidinyl.
  • R7 is independently selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • the compounds of the present invention comprise multiple variable groups (R, Xi, etc.).
  • combinations of groups contemplated by this invention are those combinations that result in the formation of stable or chemically viable compounds.
  • stable in this context refers to compounds that are not substantially altered when subjected to conditions that allow their production, detection and preferably their recovery, purification and use for one or more of the purposes disclosed herein.
  • a stable compound or chemically viable compound is one that is not substantially changed when maintained at a temperature of 40 °C or less, in the absence of moisture or other chemically reactive conditions, for at least one week
  • R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, linear or branched C1-Ce alkoxy, linear or branched C1-C6 alkyl.
  • R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, linear or branched Ci-Ce haloalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • Re is selected from the group consisting of aryl, pyridinyl or substituted pyridinyl, or R13 or Ru, where that X, Xu, X12, X13 and
  • X are independently selected from the group consisting of carbon, CH, or nitrogen; when at least one of the substituents X -X is nitrogen or CH, the corresponding R (R15-
  • R19 is null.
  • RI 5 , Rw, Rn, Ris and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkyl, saturated or unsaturated C3-C7 cycloalkyl, linear Ci-Ce alkoxy or branched, C3-C7 cycloalkoxy, linear or branched Ci-Ce hydroxyalkyl, linear or branched Ci-Ce aminoalkyl, C1-C2 alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, but not limited to, hydrogen isotope 2H at the same.
  • Ru is selected from the group consisting of: wherein R20 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched C1-C6 hydroxyalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, saturated or unsaturated C3-C7 cycloalkoxy, Ci-haloalkoxy linear or branched Ce, nitrile, carboxyl, carboxyalkyl Ci-Ce ester, amine, /V-alkylamine, /V, /V-dialkylamine, linear or branched Ci-Ce aminoalkyl, sulfonamide, Ci-Ce alkylsulfonylamide, N, /V- Ci-Ce dialkylsulfonylamide, sulfonyl, Ci-Ce alkylsulfinyl, sulfinyl, Ci-Ce alkylsulfinyl, Ci-C
  • R7 is selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1-C6 alkyl.
  • Xi, X 2 and X 4 are carbon or nitrogen.
  • X 3 is carbon, COH or nitrogen.
  • Xs, s, X7, Xs, and Xg are independently selected from the group consisting of carbon, CH, and nitrogen.
  • Xs, X7, and Xg are carbon.
  • Xe and Xs are carbon or nitrogen.
  • Rs is hydrogen or hydroxy
  • Rg is hydrogen, hydroxy or zero when Xe is nitrogen.
  • Rw is hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, azetidinyloxy, azetidinylmethoxy, azetidinylethoxy, azetidinylpropoxy, 1-methylazetidin-3-ylmethoxy, 2-methylazetidin-3-ylmethoxy, 1-ethylazetidin-3-ylmethoxy, 2-ethylazetidin-3-ylmethoxy, 1-methylazetidin-3-ylethoxy, 2-methylazetidin-3-ylethoxy, 1-methylazetin-3-ylpropoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methylsulfinyl, ethylsulfin
  • R is selected from the group consisting of hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, azetidinyloxy, azetidinylmethoxy, 1-methylazetidin-3-ylmethoxy, 1-methylazetidin-3-ylethoxy, methylsulfinyl, ethoxy-ds, ethoxy-1,1-d2, ethoxy-2,2,2-ds, trifluoromethoxy and difluoromethoxy.
  • Rn is hydrogen or null when Xs is nitrogen.
  • Rw is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert -butoxy.
  • Rw is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, methyl and methoxy.
  • R2 is hydrogen, hydroxy, amine, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, or null when X2 is nitrogen.
  • R2 is hydrogen, hydroxy, amine, fluorine or zero when X2 is nitrogen.
  • R3 is hydrogen, hydroxy, amine, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or null when X4 is nitrogen.
  • R3 is hydrogen, hydroxy, amine, fluorine or zero when X4 is nitrogen.
  • R4 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl. In a preferred embodiment, R4 is hydrogen, deuterium or methyl.
  • Rs is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl. In a preferred embodiment, Rs is hydrogen, deuterium or methyl.
  • Re is aryl, pyridinyl, substituted pyridinyl, R or Ru.
  • Re is Ru or Ru.
  • Xw, Xu, Xu and Xu are carbon, CH or nitrogen. Preferably, they are carbon or nitrogen, where, when they are nitrogen, their respective R (Ru, RU, RU, RU) is zero.
  • X is carbon, CH or nitrogen.
  • X is carbon.
  • Ru is hydrogen or null when Xu is nitrogen.
  • Ru is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert -butoxy, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexyloxy, methoxy-di, methoxy-d2, methoxy-ds, ethoxy-1-di, ethoxy-2-di, ethoxy-1 ,1-d2, ethoxy-1 ,2-d2, ethoxy-2,2-d2, ethoxy-1,1,1-ds, ethoxy-1 ,1 ,2-ds, ethoxy-1
  • Ru is hydrogen or null when Xu is nitrogen.
  • Ru is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or null when Xu is nitrogen.
  • Ru is hydrogen, methyl, methoxy or zero when Xu is nitrogen.
  • Rw is hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cycloheptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cycloheptenyl , cyclobutenyl, cyclopropenyl, cyclohexenyl or null when X is nitrogen.
  • Rw is hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, cyclopropyl, or zero when Xu is nitrogen.
  • Ru is N-[0054] In one embodiment, Ru is N-[0054]
  • R20 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, nitrile, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy .
  • R20 is nitrile, methoxy, methyl, ethyl, isopropyl.
  • the compound(s) of Formula (I) is/are selected from the group(s) consisting of:
  • the compound(s) Formula (I) are blockers of voltage-gated sodium channels Nav 1.7 and/or Nav 1.8. In a preferred embodiment, the compound(s) Formula (I) are dual blockers of voltage-gated sodium channels Nav 1.7 and Nav 1.8.
  • the compound(s) of Formula (I) may be basic in nature and, consequently, pharmaceutically acceptable salts may be obtained by the addition of organic or inorganic acids.
  • organic acids that may be used are fumaric, maleic, benzoic, lactic acids, among others.
  • inorganic acids hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, among others, may be mentioned.
  • the compound(s) of Formula (I) can be obtained in the form of crystals, which can optionally be presented as pharmaceutically acceptable solvates, in which the solvent is incorporated in stoichiometric proportions or not to the crystal lattice.
  • the crystallization solvent is water, resulting in pharmaceutically acceptable hydrates.
  • the compound(s) of Formula (I) may have more than one isomer, including without limitation, spatial isomerism, such as geometric and optical isomerism.
  • halogen refers to the elements in family 7a of the periodic table, which are: fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), astatine (At) and tennessine (Ts).
  • linear or branched Ci-Ce alkyl refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl , but not limited to them.
  • Ci-Ce alkoxy refers to alkyl groups linked to an oxygen radical such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, but not limited to them.
  • Ci-Ce haloalkoxy refers to alkyl groups linked to a radical oxygen and at least one halogen such as, for example, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, but not limited to the same.
  • linear or branched Ci-Ce hydroxyalkyl refers to saturated, linear or branched alkyl groups, substituted with at least one hydroxyl such as, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl , 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, isopropoxy, but not limited to the same.
  • COH refers to a carbon atom linked to a hydroxyl through a single bond.
  • azetidinyl alkoxy C1-C3 refers to azetidinyl groups linked to a “C1-C3 alkoxy” group, for example, azetidinyl methoxy, azetidinyl ethoxy, azetidinyl propoxy and azetidinyl butoxy.
  • Ci-Ce alkylazetidinylalkoxy refers to azetidinylalkoxy groups linked to “Ci-Ce alkyl” groups such as, for example, 1-methylazetidin-3-ylmethoxy, 2-methylazetidin-3-ylmethoxy, 1-ethylazetidin -3-ylmethoxy, 2-ethylazetidin-3-ylmethoxy, 1-methylazetidin-3-ylethoxy, 2-methylazetidin-3-ylethoxy, 1-methylazetin-3-ylpropoxy, but not limited to these.
  • C1-C2 alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, for example, hydrogen isotope 2 H
  • saturated or unsaturated C3-C7 cycloalkyl refers to cycloalkyl groups such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, but not limited to these.
  • C3-C7 cycloalkoxy refers to cycloalkyl groups linked to an oxygen radical, such as cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy and cyclohexoxy, but not limiting to these.
  • linear or branched Ci-Ce aminoalkyl refers to amines that are linked to one or two linear or branched alkyl groups through simple bonds such as, for example, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, but not limited to these.
  • the present invention presents a composition
  • a composition comprising a therapeutically effective amount of compound(s) of Formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions are considered to be any substance, other than the active pharmaceutical ingredient, that has been evaluated for its safety and that is intentionally added to the dosage form. Such excipients are selected according to the pharmaceutical dosage form of interest, its route of administration, physicochemical compatibility with the active ingredient and the effect on efficacy.
  • excipients are widely known in the state of the art and are classified according to their function, including without limitation diluents, binders, disintegrants or disintegrants, lubricants, suspending agents, thickeners, solvents, surfactants, glidants, anti-caking agents or flow agents, coating agents, plasticizers, sweeteners, sweeteners, isotonicity agents, dyes and pigments, preservatives, antioxidants, pH modifying or controlling agents, complexing agents, chelating agents, flavorings, flavorings, viscosity modifying agents , opacifiers, permeation promoters, among others.
  • compositions of the present invention can be administered by various routes including oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular, rectal, but not limited to these .
  • the present invention presents the use of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof to prepare a medicament for treating pathologies related to neuropathic pain.
  • said pathologies are selected from the group consisting of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy, pain in the phantom limb, post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and post-surgical neuralgia.
  • the present invention presents a method of treating, preventing, relieving, suppressing and/or controlling pathologies related to neuropathic pain comprising administering an effective amount of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof.
  • the method is for the treatment, prevention, relief, suppression and/or control of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to infiltration tumor, diabetic neuropathy, phantom limb pain, post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and post-surgical neuralgia.
  • the administration of at least one compound of Formula (I) is selected from the group comprising oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular and rectal routes.
  • Xi, X2, X3 and X4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH, COH or nitrogen; where: when at least one of the substituents X2, X4 is nitrogen or CH, the corresponding R (R2, R3) is null.
  • Ri is: , on what:
  • X5, X6 , X7, Xs and Xg are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen; where: when at least one of the substituents X5-X9 is nitrogen or CH, the corresponding R (R8-R12) is null; and Rs, Rg, R10, Rn and R12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, linear or branched Ci-Ce haloalkoxy, hydroxy, azetidinyloxy, azetidinylalkoxy C1-C3, Ci-Ce alkylazetidinyloxy, Ci-Ce alkylazetidinylalkoxy, Ci-Ce alkylsulfinyl, C1-C2 alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, for example, hydrogen isotope 2 H, but
  • R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkoxy, linear or branched Ci-Ce alkyl;
  • R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, linear or branched Ci-Ce haloalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl;
  • Re is selected from the group consisting of aryl, pyridinyl or substituted pyridinyl, or R13 OR R14, wherein:
  • R13 is: , on what:
  • X10, X11, X12, X13 and X14 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen; where: when at least one of the substituents X10-14 is nitrogen or CH, the corresponding R (R15-R19) is null; It is R15 Ris, Rn, Ris and R19 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched Ci-Ce alkyl, C3-C7 cycloalkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, Ci-hydroxyalkyl Linear or branched Ce, aminoalkyl Ci- Linear or branched Ce, C1-C2 alkoxy containing one or more isotopically enriched atoms such as, but not limited to, hydrogen isotope 2H .
  • R is selected from the group consisting of: wherein R20 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, linear or branched Ci-Ce hydroxyalkyl, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, linear Ci-Ce haloalkoxy or branched, nitrile, carboxyl, carboxyalkyl Ci-Ce ester, amine, /V-alkylamine, /V, /V-dialkylamine, linear or branched C1-C4 aminoalkyl, sulfonamide, Ci-Ce alkylsulfonylamide, /V, /V-dialkylsulfonylamide Ci-Ce, sulfonyl, Ci-Ce alkylsulfonyl, sulfinyl, Ci-Ce alkylsulfinyl, aze
  • R7 is independently selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1-C6 alkyl.
  • the process additionally comprises a step (c) of forming compound(s) of Formula (I) in which R? is linear or branched Ci-Ce alkyl from the nucleophilic substitution reaction of a compound obtained in step (b), with linear or branched Ci-Ce alkyl halides in the presence of inorganic base and polar aprotic solvents.
  • step (b) the coupling agent is selected from T3P or combination between TCFH and NMI or suitable coupling agents and said selected solvent is dichloromethane or classical aprotic solvents.
  • kits comprising a pharmaceutical composition of the present invention and an application device.
  • kits of the present invention can understand such compositions and application devices, which may include ampoules, syringes and the like.
  • the kits of the present invention comprise more than one compound of Formula (I) arranged in one or more pharmaceutical forms, including without limitation, tablets, accompanied by administration instructions.
  • compounds of Formula la can be prepared from amide coupling reactions between intermediates of Formula III with intermediates of Formula II, in the presence of coupling agents in suitable solvents, such as DCM or other aprotic solvents such as DMF.
  • suitable solvents such as DCM or other aprotic solvents such as DMF.
  • the intermediates of Formula III can be prepared through a hydrolysis reaction from the corresponding esters (Formula IV) obtained following different methods.
  • Intermediates of Formula II can be prepared from the corresponding reagents following different methods, some of which can be obtained commercially. The intermediates obtained by such methodologies are described below.
  • the reaction mixture was diluted in H2O (50.0 ml_) and extracted with AcOEt (30.0 ml_ x 3). Subsequently, the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (brine) (50.0 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (petroleum ether/EtOAc: 100/1 — > 10/1). 1.60 g (33.0% yield) of the product of interest were obtained.
  • Step ll-li Precursors II-9 ⁇ - II-20 ⁇ :
  • Step ll-Ji Precursor 11-21 i:
  • Biological assays were performed in Chinese hamster ovary (CHO) cells that stably express human Nav 1.8 or Nav 1.7 sodium channels.
  • Compounds of Formula I were diluted in eight concentrations in the extracellular solution composed of physiological saline solution, buffered with HEPES (mM): NaCl, 137; KCI, 4; CaCh, 3.8; MgCh, 1; HEPES, 10; Glucose, 10; pH 7.4.
  • the extracellular solution is composed of (mM) CsCI, 50; CsF, 90; MgCh, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7.2.
  • the duration of exposure of each compound with cells expressing Nav 1.7 or Nav 1.8 was at least five minutes and the tests were carried out at room temperature.
  • a holding voltage of -100 mV was established followed by an inactivation voltage step at -40 mV for 8 seconds, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step to 10 mV for Nav 1.8 or 0 mV for Nav 1.7 (TP1 A) before returning to the holding voltage of -100 mV.
  • the protocol was repeated at a frequency of 0.05 Hz and the current amplitude was quantified throughout the TP1A phase recording.
  • the variation in the amplitude of the current peak was evaluated according to the Formula described below, after exposing the cells expressing the channels, to each concentration of the different compounds: % Block - (1 - (ITP1 A, molecule / ITP1A, basal) , respectively.
  • % Blocking' 100% - ((% Blocking - % CP) * (100% / (%V - % CP)), where %V and % CP represent the averages of the current inhibition values with a vehicle (DMSO) and positive controls, respectively. Positive control sodium currents were considered as 100%.
  • % Blocking' (% 100 / [1 + ([Test] / IC 5 o) N ], where [Test] represents the concentration of the molecule evaluated, IC50 is the concentration of the compound that generates half of the maximum inhibition, N is the Hill coefficient and %Block' is the percentage of sodium channel current (Nav 1.8 and Nav 1.7) blocked at each concentration of the molecule evaluated. Data were obtained by nonlinear regression (nonlinear least squares) with XLfit for Excel (Microsoft). , Redmond, WA).
  • the compounds were tested in at least one assay to obtain the IC50 value.
  • the results are described as the average of the IC50 values.
  • Table 5 presents the in vitro efficacy of selected compounds against Nav1.8 and Nav1.7. IC50 values lower than 500 nM are represented with the legend (+++); IC50 values between 500 nM and 1000 nM are represented with the legend (++), IC50 values greater than 1000 nM are shown with the symbol (+).
  • results indicate the possibility of using compounds of Formula (I) in the preparation of medicines for the treatment of conditions such as peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, secondary neuropathy to tumor infiltration, diabetic neuropathy, phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and postsurgical neuralgia.
  • conditions such as peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, secondary neuropathy to tumor infiltration, diabetic neuropathy, phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and postsurgical neuralgia.

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Abstract

A presente invenção refere-se a hidroxamatos bloqueadores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Mais especificamente, a presente invenção relata hidroxamatos que compreendem a Fórmula (I), em que os substituintes R1 a R10, assim como seus derivados R11 a R20, são selecionados independentemente dos grupos definidos no relatório descritivo, bem como seus processos de obtenção, composições compreendendo pelo menos um destes compostos, usos, métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor e kits. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.

Description

HIDROXAMATOS BLOQUEADORES DE Nav 1.7 E/OU Nav 1.8, SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMENTO DESTES E KITS
Figure imgf000003_0001
[0001] A presente invenção refere-se a hidroxamatos bloqueadores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8, seus processos de obtenção, composições contendo estes, usos, kits e métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.
Fundamentos da Invenção
[0002] A dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção desenvolvido para alertar o organismo sobre lesões reais ou potenciais que podem colocar em risco sua integridade. Em termos gerais, a dor fisiológica pode ser classificada em dor nociceptiva e dor inflamatória. A dor nociceptiva é caracterizada por apresentar um alto limiar de ativação, que permanece até que o estímulo que a gerou seja eliminado. A dor inflamatória, que surge como uma resposta ao dano tecidual, se caracteriza por apresentar um baixo limiar de ativação e é consequência da atividade dos mediadores moleculares do processo inflamatório na sensibilização de nociceptores (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237). Quando estes processos nociceptivos permanecem na ausência de estímulos nocivos ou em resposta a estímulos não nocivos, o papel protetor e de reparo da dor perde sua funcionalidade, configurando-se um quadro mal adaptativo da plasticidade neural e, como consequência, um estado patológico de dor crônica. Entre as síndromes incluídas nesta classificação, a dor neuropática apresenta grande prevalência e impacto na atualidade (Smith. Pain. 2020, 161 , 1 :S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol (Paris). 2019, 175(1-2):16; Scholz. Nature Neurosci., 2002, 5,1062; Costigan. Annu. Rev. Neurosci., 2009, 32, 1).
[0003] A dor neuropática é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, pelas suas siglas em inglês) como a dor iniciada ou causada por uma disfunção ou lesão primária no sistema nervoso central e/ou periférico (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343). A dor neuropática central é proveniente de lesões na medula espinhal ou doenças do sistema nervoso central, como esclerose múltipla ou doença de Parkinson (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963). Já a dor neuropática periférica pode ser causada por trauma, desordens metabólicas, neurotoxicidade química, infecção ou invasão tumoral, entre outras. Dentro das síndromes mais comuns de dor neuropática, se encontram a dor neuropática induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
[0004] Na atualidade, não existe um tratamento específico para o controle das patologias relacionadas com a dor neuropática, no entanto, a alternativa de primeira linha consiste no uso de analgésicos opioides, e - como coadjuvantes - anestésicos locais, anticonvulsivantes e antidepressivos. Não obstante, os efeitos adversos e a pouca eficácia limitam drasticamente o uso destes agentes no controle das diversas patologias relacionadas com a dor (Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975).
[0005] Os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) desempenham um papel fundamental na transmissão de estímulos relacionados à dor. Estes canais são ativados em resposta à depolarização da membrana permitindo a geração e propagação de potenciais de ação em neurônios (e outras células eletricamente excitáveis), mediante o controle do fluxo de íons de sódio através das membranas. Estruturalmente, os canais de sódio dependentes de voltagem são proteínas transmembrana heteroméricas constituídas por uma subunidade a e duas subunidades p auxiliares. A subunidade a está organizada em quatro domínios homólogos (l-IV) cada um com seis segmentos transmembrana (S1-S6). O segmento S4 de cada domínio se caracteriza por apresentar uma região conservada de resíduos de arginina, os quais atuam como sensores do ambiente elétrico intra- e extracelular do neurônio. Este mecanismo permite transformar alterações do campo elétrico celular em mudanças conformacionais específicas que, por sua vez, regulam a ativação, desativação e inativação dos canais de sódio dependentes de voltagem (Catterall. Nat. Chem. Biol., 2020, 16, 1314; Wisedchaisri. Cell., 2019, 178(4), 993; Clairfeuille. Science, 2019, 363, 1302).
[0006] Em mamíferos, têm sido identificadas nove subunidades a (Nav 1.1 - Nav 1.9) e quatro subunidades auxiliares (P1-p4). As subunidades a podem também ser classificadas quanto à sua suscetibilidade de bloqueio pela tetrodotoxina (TTX), sendo classificadas como sensíveis à tetrodotoxina (Nav 1.1 , Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.6 e Nav 1.7) ou resistentes à tetrodotoxina (Nav 1.5, Nav 1.8 e Nav 1.9) (Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593). Cada uma destas subunidades a apresentam um perfil diferenciado de expressão e função, de forma que algumas delas são essenciais para o adequado funcionamento de órgãos como coração e/ou cérebro. Desta maneira, o bloqueio não seletivo destes canais está relacionado com diversos tipos de efeitos adversos, tais como enxaqueca, epilepsia, paralisia e síndromes musculares e cardíacas, entre outros (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal. Channels, 2015, 9(6), 360).
[0007] Em termos gerais, os canais de sódio estão distribuídos principalmente no sistema nervoso central e periférico, em neurônios e glias. Os canais Nav 1.1 , 1.2 e 1.3 são principalmente expressos no cérebro. Os canais Nav 1.4 e Nav 1.5 se encontram principalmente nos músculos esqueléticos e cardíacos, respectivamente. Os canais Nav 1.6 são expressos no sistema nervoso central e periférico, enquanto os canais Nav 1.9 são expressos, de maneira seletiva, em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Por outro lado, os canais Nav 1.7 e Nav 1.8 encontram-se, principalmente, no sistema nervoso periférico e estão relacionados diretamente aos processos de transmissão da dor (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093).
[0008] Os canais de sódio Nav 1.7 são expressos amplamente no epitélio olfatório, gânglio simpático e gânglio da raiz dorsal, predominantemente nas fibras nociceptivas C e A<5. Uma grande quantidade de evidências suportam o importante papel dos canais de sódio Nav 1.7 nos processos de transmissão da dor. Por exemplo, mutações relacionadas ao ganho de função no gene (SCN9A), que codifica o canal de sódio Nav 1.7, estão associadas a distúrbios de dor extrema como insensibilidade congênita à dor, desordem de dor extrema paroxística e eritromelalgia primária. Por outro lado, mutações relacionadas à perda de função do gene (SCN9A) estão relacionadas à insensibilidade congênita à dor em indivíduos que, em termos gerais, estão livres de comprometimento motor ou cognitivo (Vetter. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 172, 73; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491 ; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Safina. J. Med. Chem., 2021 , 64, 2953; Luo. J. Med. Chem., 2019, 62, 831 ; Bankar. Cell Reports, 2018, 24, 3133).
[0009] Os canais de sódio Nav 1.8 apresentam maior expressão no sistema nervoso periférico, amplamente (mas não exclusivamente) em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Evidências recentes que incluem níveis de expressão elevada de Nav 1.8 em estados de dor crônica, dados com animais Nav 1.8 knockout e atividade analgésica de oligodeoxinucleotídeos dessensibilizantes específicos para Nav 1.8, entre outros (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27(1), 230; Payne. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; Bagal. Med. Chem. Lett. 2015, 6(6) 650; Kort. J. Med. Chem. 2008, 51 , 407; Zhang. Neuropharmacology, 2010, 59, 201 e 207), suportam o papel do canal de sódio Nav 1.8 no desenvolvimento e no processo de patologias relacionadas a dor (Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093).
[0010] Desta maneira, os canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e Nav 1.8 são considerados alvos terapêuticos promissores para o tratamento de disfunções relacionadas a dor neuropática (Kornecook. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2017, 362, 146; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Deuis. Neuropharmacology, 2017, 127, 87 e 108; Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; McKerrall. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2018, 28, 3141 ; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975; Bagal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2014, 24, 3690). [0011] Um grande número de compostos tem sido descrito na literatura por sua capacidade de atuar como bloqueadores dos canais de sódio Nav 1.7 e 1.8, no entanto, estes apresentam uma grande diversidade estrutural, fato que não permite que se estabeleça um grupamento farmacofórico em comum.
[0012] A literatura patentária contém diversos exemplos de compostos que atuam como bloqueadores dos canais de sódio. Particularmente, bloqueadores dos canais de sódio seletivos Nav 1.7 são descritos em US10550080, US9765029 e US10000475. Adicionalmente, alguns documentos descrevem bloqueadores seletivos dos canais de sódio Nav 1.8 como W02020261114, W02020092667, US9163042, W02014120808, W02014120815,
WO2018213426, WO2019014352, WO2015006280 e US7928107. Estes documentos revelam compostos com estruturas distintas da presente invenção.
[0013] Ainda, existem documentos patentários que descrevem bloqueadores duais de Nav 1.7 e 1.8, incluindo WO2018235851 , US8629149, JP2017001991 que revelam, respectivamente, piridil aminas, derivados de oxopiperazina e benzoxazolonas. Contudo todos estes documentos revelam compostos com estruturas e características físico-químicas distintas da presente invenção.
[0014] Neste contexto, é vantajoso o desenvolvimento de novas alternativas de compostos que possam atuar como bloqueadores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8 que possuam ação farmacológica adequada e, preferencialmente, propiciem efeitos adversos mitigados. Portanto, a presente invenção se refere a hidroxamatos como alternativa e/ou complementação do tratamento de doenças relacionadas à dor.
Sumário da invenção
[0015] A presente invenção divulga hidroxamatos com atividade bloqueadora dos canais de Nav 1.7 e/ou 1.8, frente a patologias relacionadas à dor, além de composições, usos, kits, métodos de tratamento e processos de preparação relacionados.
[0016] A presente invenção refere-se a composto(s) de Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
- Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH, COH ou nitrogênio; em que
- quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R2, Rs) é nulo.
- Ri é:
Figure imgf000007_0001
, em que:
- X5, Xe, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que:
- quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (Rs- R12) é nulo; e
- Rs, Rg, R10, Ri 1 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidróxi, haloalcóxi C1-C6 linear ou ramificado, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilazetidinilóxi Ci-Ce, alquilazetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilsulfinila Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo;
- R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado;
- R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, haloalquila Ci-Ce linear ou ramificada, alquila Ci-Ce linear ou ramificada;
- Re é selecionado do grupo consistindo de arila, piridinila ou piridinila substituído, ou R ou Ru:
- Rn é:
Figure imgf000007_0002
, em que:
- X10, X11 , X12, X13 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que:
- quando pelo menos um dos substituintes X10-X14 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R15- Rw) é nulo;
- R15 Rn, Rn, Ris e R19 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, cicloalquila C3-C6, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C6, hidroxialquila C1.C4 linear ou ramificada, aminoalquila Ci- Ce linear ou ramificado, alcóxi Ci-Ce contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo.
- R14 é selecionado do grupo consistindo de:
Figure imgf000008_0001
em que R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila C1.C4 linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi C1-C4 linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, haloalcóxi, nitrila, carboxila, carboxialquila éster C1-C3, amina, /V-alquilamina, /V,/V-dialquilamina, aminoalquila Ci-Ce linear ou ramificado, sulfonamida, alquilsulfonilamida Ci-Ce, /V, /V-dialquilsulfonilamida Ci-Ce. sulfonila, alquilsulfonila Ci-Ce, sulfinila, alquilsulfinila Ci-Ce, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi C1-C3, alcóxi C1-C2 lineal ou ramificado, hidroxiazetidinila.
- R7, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0017] Adicionalmente, a presente invenção também se refere composições compreendendo um ou mais composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste (s); e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] Adicionalmente, os kits de acordo com a presente invenção podem compreender tais composições e dispositivos de aplicação, que podem incluir ampolas, seringas e outros. Alternativamente, os kits de acordo com a presente invenção compreendem mais de um composto de Fórmula (I) dispostos em uma ou mais formas farmacêuticas, incluindo sem limitações, comprimidos, acompanhado de instruções de administração.
[0019] A presente invenção ainda se refere a métodos de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de doenças relacionadas à dor neuropática. Também são ensinados usos de composto(s) de Fórmula (I) para preparar um medicamento para o tratamento de patologias relacionadas à dor neuropática. Finalmente, a presente invenção ensina processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I).
Descrição detalhada da invenção [0020] A presente invenção apresenta, em uma primeira modalidade, o composto de Fórmula (I):
Figure imgf000009_0002
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
- Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH, COH ou nitrogênio; em que:
- quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R2, R3) é nulo.
- Ri é:
Figure imgf000009_0001
, em que:
- X5, Xe, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que:
- quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, o R correspondente (R8-R12) é nulo; e Rs, Rg, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilazetidinilóxi Ci-Ce, alquilazetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilsulfinila Ci-Ce, trifluorometóxi, hidróxi, difluorometóxi, alcóxi Ci-Ce contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo.
- R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado;
- R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, haloalquila Ci-Ce linear ou ramificada, alquila Ci-Ce linear ou ramificada;
- Re é selecionado do grupo consistindo de arila, piridinila ou piridinila substituído, ou R-3OU RI4;
- R13 é:
Figure imgf000010_0001
que:
- X10, X11 , X12, X13 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que:
- quando pelo menos um dos substituintes X10-X14 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R15- R19) é nulo; e
- R15 Ris, Rn, Ris e R19 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, cicloalquila C3-C6, cicloalcóxi C3-C6 saturado ou insaturado, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificada, aminoalquila Ci-Ce linear ou ramificado alcóxi Ci-Ce contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo;
- R é selecionado do grupo consistindo de:
Figure imgf000010_0002
em que R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila C1.C4 linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, haloalcóxi, nitrila, carboxila, carboxialquil éster Ci-Ce, amina, /V-alquilamina, /V,/V-dialquilamina, aminoalquila Ci-Ce linear ou ramificado, sulfonamida, alquilsulfonilamida Ci-Ce, /V, /V-dialquilsulfonilamida Ci-Ce. sulfonila, alquilsulfonila Ci-Ce, sulfinila, alquilsulfinila Ci-Ce, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidroxiazetidinila.
- R7, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0021] Conforme aqui descrito, os compostos da presente invenção compreendem múltiplos grupos variáveis (R, Xi etc.). Como um técnico no assunto reconhecerá, as combinações de grupos contempladas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
[0022] O termo “estável” neste contexto, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam sua produção, detecção e preferencialmente sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos aqui divulgados.
[0023] Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana
[0024] Adicionalmente, alguns compostos descritos na presente invenção podem existir como tautômeros, desta maneira, os tautômeros individuais, bem como suas misturas, são incluídos nos compostos de fórmula estrutural I.
[0025] Concretizações
[0026] Em uma concretização, Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH, COH ou nitrogênio, em que quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é nitrogênio, CH ou COH, o R correspondente (R2, R3) é nulo; Ri é
Figure imgf000011_0001
, em que X5, Xe, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que quando pelo menos um dos substituintes X5- Xg é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R8-R12) é nulo; Rs, Rg, R10, Rn, R12 são independentemente selecionados do grupos consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidróxi, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilazetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilsulfinila Ci-Ce, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopos de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo.
[0027] Em uma concretização, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, alquila C1-C6 linear ou ramificado.
[0028] Em uma concretização, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, haloalquila Ci-Ce linear ou ramificada, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0029] Em uma concretização, Re é selecionado do grupo consistindo de arila, piridinila ou piridinila substituída, ou R13 ou Ru, em que
Figure imgf000012_0001
que X , Xu, X12, X13 e
X são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; quando pelo menos um dos substituintes X -X é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R15-
R19) é nulo.
[0030] Em uma concretização RI5, Rw, Rn, Ris e R são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, cicloalquila C3-C7 saturada ou insaturada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificado, aminoalquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo.
[0031] Em uma concretização, Ru é selecionado do grupo consistindo de:
Figure imgf000012_0002
em que R20 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila C1-C6 linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7 saturado ou insaturado, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, nitrila, carboxila, carboxialquila éster Ci-Ce, amina, /V-alquilamina, /V,/V-dialquilamina, aminoalquil Ci-Ce linear ou ramificado, sulfonamida, alquilsulfonilamida Ci-Ce, N, /V-dialquilsulfonilamida Ci-Ce, sulfonila, alquilsulfinila Ci-Ce, sulfinila, alquilsulfinila Ci-Ce, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidroxiazetidinila.
[0032] Em uma concretização, R7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C6 linear ou ramificada.
[0033] Em uma concretização, Xi, X2 e X4 são carbono ou nitrogênio. Em uma concretização preferencial X3 é carbono, COH ou nitrogênio. [0034] Em uma concretização,
Figure imgf000013_0001
[0035] Em uma concretização, Xs, s, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH e nitrogênio. Preferencial mente, Xs, X7 e Xg são carbono. Preferencialmente Xe e Xs são carbono ou nitrogênio.
[0036] Em uma concretização preferencial, Rs é hidrogênio ou hidróxi.
[0037] Em uma concretização preferencial, Rg é hidrogênio, hidróxi ou nulo quando Xe é nitrogênio.
[0038] Em uma concretização, Rw é hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, azetidinilóxi, azetidinilmetóxi, azetidiniletóxi, azetidinilpropóxi, 1-metilazetidin- 3-ilmetóxi, 2-metilazetidin-3-il metóxi, 1-etilazetidin-3-ilmetóxi, 2-etilazetidin-3-ilmetóxi, 1- metilazetidin-3-iletóxi, 2-metilazetidin-3-iletóxi, 1-metilazetin-3-ilpropóxi,clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metilsulfinila, etilsulfinila, metóxi-di, metóxi-d2, metóxi-ds, etóxi-1-di, etóxi-2-di, etóxi-1 , 1-d2, etóxi-1 ,2-d2, etóxi- 2,2-d2, etóxi-1 ,1,1-ds, etóxi- 1,1,2-ds, etóxi-1 , 2, 2-ds, etóxi-2,2,2-ds, etóxi-1 , 1 , 2, 2-d4, etóxi-1 , 2,2,2- d4, etóxi-ds. Preferencialmente, R é selecionado do grupo consistindo em hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, azetidinilóxi, azetidinilmetóxi, 1-metilazetidin-3-ilmetóxi, 1-metilazetidin-3-iletóxi, metilsulfinila, etóxi-ds, etóxi-1 , 1-d2, etóxi-2,2,2-ds, trifluorometóxi e difluorometóxi.
[0039] Em uma concretização, Rn é hidrogênio ou nulo quando Xs é nitrogênio.
[0040] Em uma concretização, Rw é hidrogênio, hidróxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. Em uma concretização preferencial, Rw é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi, metila e metóxi.
[0041] Em uma concretização, R2 é hidrogênio, hidróxi, amina, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, ou nulo quando X2 é nitrogênio. Em uma concretização preferencial, R2 é hidrogênio, hidróxi, amina, flúor ou nulo quando X2 é nitrogênio.
[0042] Em uma concretização, R3 é hidrogênio, hidróxi, amina, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi ou nulo quando X4 é nitrogênio. Em uma concretização preferencial, R3 é hidrogênio, hidróxi, amina, flúor ou nulo quando X4 é nitrogênio.
[0043] Em uma concretização, R4 é hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila. Em uma concretização preferencial, R4 é hidrogênio, deutério ou metila.
[0044] Em uma concretização, Rs é hidrogênio, deutério, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila. Em uma concretização preferencial, Rs é hidrogênio, deutério ou metila.
[0045] Em uma concretização, Re é arila, piridinila, piridinila substituída, R ou Ru. Preferencialmente, Re é Ru ou Ru.
[0046] Em uma concretização preferencial,
Figure imgf000014_0001
[0047] Em uma concretização, Xw, Xu, Xu e Xu são carbono, CH ou nitrogênio. Preferencialmente, são carbono ou nitrogênio, em que, quando são nitrogênio, o seu respectivo R (Ru, RU, RU, RU) é nulo.
[0048] Em uma concretização X é carbono, CH ou nitrogênio. Preferencialmente, X é carbono.
[0049] Em uma concretização, Ru é hidrogênio ou nulo quando Xu é nitrogênio.
[0050] Em uma concretização, Ru é hidrogênio, hidróxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclohexilóxi, metóxi-di, metóxi-d2, metóxi-ds, etóxi-1-di, etóxi-2-di, etóxi-1 ,1-d2, etóxi-1 ,2-d2, etóxi-2,2-d2, etóxi- 1,1,1-ds, etóxi-1 ,1 ,2-ds, etóxi-1 , 2, 2-ds, etóxi-2,2,2-ds, etóxi-1 , 1 , 2, 2-d4, etóxi-1 ,2,2,2-d4, etóxi-d5 ou nulo quando Xu é nitrogênio. Em uma concretização preferencial, Ru é hidrogênio, hidróxi, metóxi, isopropóxi, etilamina, dimetilamina, metila, ciclobutóxi, metóxi-d3 ou nulo quando Xu é nitrogênio.
[0051] Em uma concretização Ru é hidrogênio ou nulo quando Xu é nitrogênio.
[0052] Em uma concretização Ru é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ou nulo quando Xu é nitrogênio. Em uma concretização preferencial, Ru é hidrogênio, metila, metóxi ou nulo quando Xu é nitrogênio.
[0053] Em uma concretização, Rw é hidrogênio, hidróxi, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, cicloheptila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloheptenila, ciclobutenila, ciclopropenila, ciclohexenila ou nulo quando X é nitrogênio. Em uma concretização preferencial, Rw é hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metila, ciclopropila, ou nulo quando Xu é nitrogênio.
[0054] Em uma concretização, Ru é
Figure imgf000015_0001
[0055] Em uma concretização, R20 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, nitrila, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi. Em uma concretização preferencial, R20 é nitrila, metóxi, metila, etila, isopropila.
[0056] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) é(são) selecionado(s) do(s) grupo(s) consistindo em:
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-hidroxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 1);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 2);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 3);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluorobenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 4);
6-(4-etoxifenil)-/V-((3-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 5);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 6);
6-(4-etoxifenil)-/V-((3-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 7);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 8);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 9);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-isopropoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 10);
/V-((2-cloro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 11);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 12);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 13);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 14);
/V-((2-ciclopropil-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 15);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-hidroxi-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 16);
/V-((5-(1-aminoetill)-2-fluorobenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 17); 6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 18);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxi-2-metilbenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 19);
/V-((3,5-dimetoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 20);
/V-((3,5-dimetilbenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 21);
6-(4-(azetidin-3-iloxi)fenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 22);
6-(4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 23);
6-(4-(2-(azetidin-3-il)etoxi)fenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 24);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-((1-metilazetidin-3-il)oxi)fenil)pirazina-2-carboxamida
(Composto 25);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida
(Composto 26);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-(2-(1-metilazetidin-3-il)etoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida
(Composto 27);
6-(4-(difluorometoxi)fenil)-/V-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 28);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-(metilsulfinil)fenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 29);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-metoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 30);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-isopropoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 31);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluorobenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 32);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 33);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 34);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 35);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 36);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 37);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 38);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
39);
/V-((5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)oxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto
40); A/-((5-(dimetilamino)-2-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 41);
/V-((5-(dimetilamino)-2-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 42);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 43);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-hidroxi-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 44);
/V-((5-(1-aminoetill)-2-fluorobenzil)oxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto
45);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
46);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metoxi-2-metilbenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 47);
6-(6-(etoxi-d5)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 48);
6-(6-(etoxi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 49);
6-(6-(etoxi-1 ,1-d2)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
50);
6-(6-(etoxi-1 ,1-d2)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
51);
6-(6-(etoxi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 52);
6-(6-(etoxi-d5)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 53);
6-(6-(etoxi-d5)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)fenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 54);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
55);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
56);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metiloxazol-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 57);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metiloxazol-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 58);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((4-metil-1/7-imidazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 59);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-metil-1/7-pirrol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 60);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1/7-imidazol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 61); 6-(6-etoxipiridin-3-il)-A/-((1-etill-1 /7-pirazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 62);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1H-pirazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 63);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1/7-pirazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 64);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((4-metiloxazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 65);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metoxifuran-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 66);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metil-1/7-pirrol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 67);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metil-1/7-pirrol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 68);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metil-1/7-pirazol-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 69);
/V-((2-fluorobenzil)oxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 70);
/V-((3-metoxibenzil)oxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 71);
/V-(piridin-2-ilmetoxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 72);
/V-(piridin-3-ilmetoxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 73);
/V-(piridin-4-ilmetoxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 74);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 75);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 76);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 77);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 78);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 79);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 80);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((3-(1-hidroxietil)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 81);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 82);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-(metilsulfinil)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 83);
6-(4-etoxi-2-hidroxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 84);
6-(4-etoxi-3-hidroxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 85); 6-(6-etoxi-4-hidroxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 86);
6-(6-etoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 87);
/V-((3,5-dimetoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)-5-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 88);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-5-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 89);
/V-((3,5-dimetoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)-3-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 90);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-3-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 91);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-5-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 92);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-3-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 93);
5-amino-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 94);
3-amino-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 95);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
96);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
97);
6'-etoxi-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (Composto 98);
6'-etoxi-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (Composto 99);
6'-etoxi-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida (Composto 100);
2-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-4-carboxamida (Composto 101);
2-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirimidina-4-carboxamida (Composto 102);
4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (Composto 103);
4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (Composto 104);
4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (Composto 105);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (Composto 106);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (Composto 107); 6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (Composto 108);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-[3,3'-bipiridina]-5-carboxamida (Composto 109);
2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-A/-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirimidina-4-carboxamida (Composto 110);
2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirimidina-4- carboxamida (Composto 111);
2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirimidina-4- carboxamida (Composto 112);
3-amino-6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirazina-2- carboxamida (Composto 113);
3-amino-6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirazina-2- carboxamida (Composto 114);
5-amino-6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi) pirazina-2-carboxamida (Composto 115);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-3-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 116);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-5-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 117);
3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-1 ,2,4-triazina-5-carboxamida (Composto 118);
5-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-1 ,2,4-triazina-3-carboxamida (Composto 119);
/V-((2-(3,5-dimetoxifenil)propan-2-il)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 120);
/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 121);
(R)-/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)etoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 122);
(S)-/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)etoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 123);
(S)-/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)etoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 124);
(R)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 125);
(S)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 126);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 127);
(R)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 128);
(S)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 129); 6-(4-etoxifenil)-/V-((3-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 130);
(R)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 131);
(S)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 132);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluorofenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 133);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)fenil)metoxi-d2)pirazina-2- carboxamida (Composto 134);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
135);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
136);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-(2-fluoro-5-metoxifenil)propan-2-il)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 137);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 138);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 139);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 140);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 141);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 142);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 143);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 144);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluorofenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 145);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi-2,2,2-d3)pirazina-2-carboxamida (Composto 146);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi-2,2,2-d3)pirazina-2-carboxamida (Composto 147);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 148);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 149);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 150);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-/\/-metilpirazina-2- carboxamida (Composto 151); 6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((3-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 152); (R*)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 153);
(S*)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 154);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((2-fluorofenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 155);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 156);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 157);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 158); e
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-N-metilpirazina-2- carboxamida (Composto 159).
[0057] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) Fórmula (I) são bloqueadores dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Em uma concretização preferencial, o(s) composto(s) Fórmula (I) são bloqueadores duais dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e Nav 1.8.
[0058] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ter natureza básica e, consequentemente, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos pela adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos não limitativos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados são ácidos fumárico, maleico, benzoico, lático, dentre outros. Dentre os ácidos inorgânicos podem-se mencionar ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, dentre outros.
[0059] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ser obtidos na forma de cristais, que podem ser opcionalmente apresentados como solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o solvente é incorporado em proporções estequiométricas ou não à rede cristalina. Em concretizações adicionais, o solvente de cristalização é a água, resultando em hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
[0060] Finalmente, em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem apresentar mais de um isõmero, incluindo sem limitação, isomeria espacial, como isomeria geométrica e ótica.
Figure imgf000022_0001
[0061] Com o objetivo de clareza ou elucidação dos termos usados na presente invenção, são apresentadas as definições a seguir, sendo que o escopo não se limita a estas.
[0062] O termo “halogênio” refere-se aos elementos da família 7a da tabela periódica, os quais são: flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), iodo (I), astato (At) e tenesso (Ts).
[0063] O termo “alquila Ci-Ce linear ou ramificada” refere-se aos grupos hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, mas não se limitando aos mesmos.
[0064] O termo “alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado” refere-se aos grupos alquila ligados a um radical de oxigênio como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi, mas não se limitando aos mesmos.
[0065] O termo “haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado” refere-se aos grupos alquila ligados a um oxigênio radicar e pelo menos um halogênio como, por exemplo, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorom etóxi, mas não se limitando aos mesmos.
[0066] O termo “hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificado” refere-se aos grupos alquila saturados, linear ou ramificados, substituídos com pelo menos uma hidroxila como, por exemplo, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, isopropóxi, mas não se limitando aos mesmos.
[0067] O termo “COH” refere-se a um átomo de carbono ligado à uma hidroxila por meio de uma ligação simples.
[0068] O termo “azetidinilalcóxi C1-C3” refere-se aos grupos azetidinila ligados a um grupo “alcóxi C1-C3”, por exemplo, azetidi nil metóxi, azetidiniletóxi, azetidinilpropóxi e azetidi nil butóxi.
[0069] O termo “alquilsulfinila Ci-Ce” refere-se aos grupos sulfinila (F?2S=O) ligado ao grupo alquila Ci-Ce, por exemplo, metilsulfinil, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, butilsulfinila, sec-butilsulfinila e terc-butilsulfinila.
[0070] O termo “alquilazetidinilalcóxi Ci-Ce” refere-se aos grupos azetidinilalcóxi ligados a grupos “alquila Ci-Ce” como, por exemplo, 1-metilazetidin-3-ilmetóxi, 2-metilazetidin-3-ilmetóxi, 1 -etilazetidin-3-ilmetóxi, 2-etilazetidin-3-ilmetóxi, 1-metilazetidin-3-iletóxi, 2-metilazetidin-3- iletóxi, 1-metilazetin-3-ilpropóxi, mas não se limitando a estes.
[0071] O termo “alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H” refere-se a espécies exemplificadas como , metóxi-di, metóxi-d2, metóxi-ds, etóxi-1-di, etóxi-2-di, etóxi-1 , 1 -d2, etóxi-1,2-d2, etóxi-2,2-d2, etóxi- 1,1,1-ds, etóxi- 1,1,2-ds, etóxi-1 , 2, 2-ds, etóxi-2,2,2-d3, etóxi-1 , 1 , 2, 2-d4, etóxi-1 ,2,2,2-d4, etóxi-ds, mas não se limitando a estas.
[0072] O termo “cicloalquila C3-C7 saturado ou insaturado” refere-se aos grupos ciclos de alquila como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila, cicloheptenila, mas não se limitando a estes.
[0073] O termo “cicloalcóxi C3-C7” refere-se aos grupos ciclos de alquila ligados a um radical de oxigênio como, por exemplo, ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi e ciclohexóxi, mas não se limitando a estes.
[0074] O termo “aminoalquila Ci-Ce linear ou ramificado” refere-se a aminas que estão ligadas a um ou dois grupos alquila lineares ou ramificados por meio de ligações simples como, por exemplo metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, mas não se limitando a estes.
[0075] Em uma segunda modalidade, a presente invenção apresenta uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0076] Considera-se como excipientes farmaceuticamente aceitáveis qualquer substância, diferente do insumo farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada quanto a sua segurança e que seja adicionada intencionalmente a forma de dosagem. Tais excipientes são selecionados de acordo com a forma de dosagem farmacêutica de interesse, sua via de administração, compatibilidade físico-química com o ingrediente ativo e o efeito na eficácia.
[0077] Além disso, os ditos excipientes são amplamente conhecidos no estado da técnica e são classificados de acordo com sua função, incluindo sem limitação diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes de suspensão, espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, adoçantes, agentes de isotonicidade, corantes e pigmentos, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes, agentes quelantes, aromatizantes, flavorizantes, agentes modificadores de viscosidade, opacificantes, promotores de permeação, dentre outros.
[0078] Em uma concretização da segunda modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por diversas vias incluindo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular, retal, mas não se limitando a estas.
[0079] Em uma terceira modalidade, a presente invenção apresenta o uso de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática.
[0080] Em uma concretização da terceira modalidade, as ditas patologias são selecionadas do grupo consistindo em dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0081] Em uma quarta modalidade, a presente invenção apresenta um método de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de patologias relacionadas à dor neuropática compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes.
[0082] Em uma concretização da quarta modalidade, o método é para o tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0083] Em uma outra concretização da quarta modalidade, a administração de pelo menos um composto de Fórmula (I) é selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal.
[0084] Em uma quinta modalidade da invenção, são apresentados processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I) compreendendo as seguintes etapas:
(a) Formação do intermediário de Fórmula III:
Figure imgf000025_0001
Fórmula III a partir da reação de hidrólise de um intermediário de Fórmula IV:
Figure imgf000025_0002
Fórmula IV
(b) obtenção de composto Fórmula I;
Figure imgf000025_0003
Fórmula II e Fórmula III com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; em que,
Xi , X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH, COH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R2, R3) é nulo.
Ri é:
Figure imgf000026_0001
, em que:
X5, X6, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R8-R12) é nulo; e Rs, Rg, R10, Rn e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificada, hidróxi, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi C1-C3, alquilazetidinilóxi Ci-Ce, alquilazetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilsulfinila Ci-Ce, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo.
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado;
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, haloalquila Ci-Ce linear ou ramificada, alquila Ci-Ce linear ou ramificada;
Re é selecionado do grupo consistindo de arila, piridinila ou piridinila substituída, ou R13 OU R14, em que:
R13 é:
Figure imgf000026_0002
, em que:
X10, X11 , X12, X13 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X10-14 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R15-R19) é nulo; e R15 Ris, Rn, Ris e R19 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, cicloalquila C3-C7, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificada, aminoalquila Ci- Ce linear ou ramificado, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo.
R é selecionado do grupo consistindo de:
Figure imgf000027_0001
em que R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, nitrila, carboxila, carboxialquila éster Ci-Ce, amina, /V-alquilamina, /V,/V-dialquilamina, aminoalquila C1-C4 linear ou ramificado, sulfonamida, alquilsulfonilamida Ci-Ce, /V, /V-dialquilsulfonilamida Ci-Ce, sulfonila, alquilsulfonila Ci-Ce, sulfinila, alquilsulfinila Ci-Ce, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alcóxi Ci- Ce linear ou ramificado, hidroxiazetidinila.
R7, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C6 linear ou ramificada.
[0085] Em uma concretização da quinta modalidade, o processo compreende adicionalmente uma etapa (c) de formação de composto(s) de Fórmula (I) em que R? é alquila Ci-Ce linear ou ramificada a partir da reação de substituição nucleofílica de um composto obtido na etapa (b), com haletos de alquila Ci-Ce linear ou ramificada em presença de base inorgânica e solventes apróticos polares.
[0086] Em uma concretização da quinta modalidade, a etapa (b) o agente de acoplamento é selecionado de T3P ou combinação entre TCFH e NMI ou agentes de acoplamento adequados e o dito solvente selecionado é diclorometano ou solventes apróticos clássicos.
[0087] Em uma sexta modalidade, a presente invenção apresenta kits compreendendo uma composição farmacêutica da presente invenção e um dispositivo de aplicação.
[0088] Em uma concretização da sexta modalidade, os kits da presente invenção podem compreender tais composições e dispositivos de aplicação, que podem incluir ampolas, seringas e outros. Alternativamente, os kits da presente invenção compreendem mais de um composto de Fórmula (I) dispostos em uma ou mais formas farmacêuticas, incluindo sem limitações, comprimidos, acompanhado de instruções de administração.
[0089] O(s) composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção foram preparados a partir da rota sintética descrita no Esquema geral 1. No entanto, aqueles versados na técnica notarão prontamente que detalhamentos adicionais e/ou modificações no arranjo de uma ou mais etapas podem ser realizados sem que se afaste dos processos aqui ensinados. Tais variações podem ser, sem limitação, combinações de solventes e catalizadores, incluindo aqueles estereosseletivos, grupos protetores, dentre outros.
[0090] No Esquema geral 1 a seguir, descreve-se a formação dos intermediários de Fórmula II, III e IV, além da formação do(s) composto(s) de Fórmula (I).
Figure imgf000028_0001
Esquema geral 1
[0091] Como ilustrado no Esquema geral 1 , os compostos da Fórmula la, podem ser preparados a partir de reações de acoplamento de amida entre os intermediários da Fórmula III com os intermediários de Fórmula II, na presença de agentes de acoplamento em solventes adequados, como DCM ou outros solventes apróticos como DMF. Por sua vez, os intermediários da Fórmula III, podem ser preparados mediante reação de hidrólise a partir dos ésteres correspondentes (Fórmula IV) obtidos seguindo os métodos diversos. Os intermediários de Fórmula II podem ser preparados a partir dos reagentes correspondentes seguindo os métodos diversos, sendo que alguns destes podem ser obtidos comercialmente. Os intermediários obtidos por tais metodologias são descritos a seguir.
Intermediários da Fórmula IV:
[0092] Seguindo o Esquema geral 1 , são apresentados os métodos de IV-A a IV-E para formação dos intermediários de fórmula IV, porem tais métodos não são limitativos. Método IV-A
Intermediários IV-1 a IV-42: dioxane/H20
[0093] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-cloropirazina-2-carboxilato (11 ,6 mmol) em dioxano (50,0 ml_) e H2O (10,0 ml_), foram adicionados ácido (4-hidroxifenil)borônico (12,8 mmol), NaHCOs (17,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (579 pmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi mantida sob agitação a 70 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo obtido foi diluído com H2O (100 ml_) e extraído com AcOEt (100 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 — > 0/1). Foram obtidos 1 ,5 g (56% de rendimento) do éster correspondente na forma de um sólido branco. Este procedimento é usado para a obtenção dos intermediários da tabela 1.
Tabela 1. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV- A.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
Método IV-B
Etapa IV-B-i:
Precursores IV-43Í a IV-46Í:
Figure imgf000031_0001
[0094] Em um balão de fundo redondo contendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol (4,54 mmol) em DMF (15 ml_) a 0 °C, foram adicionados K2CO3 (9,09 mmol) e terc-butil 3-iodoazetidin-1-carboxilate (5,45 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 80 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi diluída com H2O (100 ml_) e extraída com AcOEt (100 ml_ x 2). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné) (5,0 ml_ x 1), seca sob Na2SÜ4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna. Foram obtidos
1 ,1 g (38,4% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido marrom.
Tabela 2. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa IV-B-i.
Figure imgf000032_0002
Etapa IV-B-ii:
Intermediários IV-43 a IV-46:
Figure imgf000032_0001
[0095] Em um balão de fundo redondo contendo 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butila (2,40 mmol) e metil 6-cloropirazina-2-carboxilato (3,12 mmol) em DMF (20 ml_), foi adicionado CS2CO3 (4,80 mmol) e a mistura foi de-gaseificada por 30 minutos. Em seguida, foi adicionado Pd(dppf)Ch (0,19 mmol) sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi mantida sob agitação a 55 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi diluída com H2O (100,0 ml_) e extraída com AcOEt (100,0 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna. Foram obtidos 510 mg (34,2% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco. Tabela 3. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa IV-B- ii.
Figure imgf000033_0002
Método IV-C
Intermediário 47:
Figure imgf000033_0001
[0096] Em um balão de fundo redondo contendo 6-(4-(metiltio)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila (1,15 mmol) em H2O (10 ml_), foi adicionado periodato de sódio (1 ,09 mmol) a 25 °C. A mistura reacional foi mantida sob agitação a 55 °C por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi diluída com H2O (20 ml_) e extraída com AcOEt (50 ml_ x 3). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné), seca sob Na2SÜ4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna. Foram obtidos 311 mg (80% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Tabela 4. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método C.
Figure imgf000034_0002
Método IV-D
IV-D-i:
Precursor IV-49Í:
Figure imgf000034_0001
[0097] Em um balão de fundo redondo contendo MOMCI (79,4 mmol) em acetona (30,0 ml_), foi adicionado 4-bromobenzeno-1 ,3-diol (79,4 mmol) e K2CO3 (119 mmol) em acetona (100 ml_) a 20-30 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional se manteve a 60 °C por 12 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi resfriada a 20-30 °C e filtrada. O resíduo foi lavado com AcOEt (60,0 ml_). O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 — > 5/1). Foram obtidos 10 g (51 ,73% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo.
Etapa IV-D-ii:
Precursor IV-49H:
Figure imgf000035_0001
[0098] Em um balão de fundo redondo contendo 4-bromo-3-(metoximetoxi)fenol (42,9 mmol) e K2CO3 (64,39 mmol) em MeCN (70,0 mL), foi adicionado iodoetano (55,8 mmol) a 20-30 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi mantida sob agitação a 80 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS e CCD), a mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com AcOEt (20,0 mL x 2). A fase orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 — > 5/1 ) . Foram obtidos 7,9 g (70,51 % de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo.
Etapa ll-D-iii:
Precursor IV-49ÍH:
Figure imgf000035_0002
[0099] Em um balão de fundo redondo contendo 4-bromo-3-(metoximetoxi)fenol (21 ,5 mmol) em THF (40,0 mL), foi adicionado n-BuLi (2,50 M, 17,2 mL) a -70 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi mantida sob agitação a -70 °C por 1 hora. Em seguida, trimetilborato (85,8 mmol) foi adicionado a -70 °C. A mistura foi mantida sob agitação a 20 °C por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi diluída com H2O (10,0 mL) a 0 °C e extraída com AcOEt (10,0 mL x 3). A fase orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 4,80 g (99,0% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo marrom.
Etapa ll-D-iv:
Precursor IV-49iv:
Figure imgf000036_0001
dioxane/H20
[0100] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-cloropirazina-2-carboxilato (21 ,2 mmol), ácido (4-etoxi-2-(metoximetoxi)fenil)borônico (12,7 mmol) e NaHCCh (31 ,8 mmol) em dioxano (20,0 mL) e H2O (4,00 mL), foi adicionado Pd(dppf)Ch (1 ,06 mmol) a 20-30 °C sob atmosfera de N2. A mistura reacional se manteve a 60 °C por 12 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi diluído com H2O (20,0 mL) e extraída com AcOEt (20,0 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné) (20,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 0/1). Foram obtidos 3,50 g (51 ,7% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo.
Etapa ll-D-v:
Intermediário IV-49:
Figure imgf000036_0002
[0101] Em um balão de fundo redondo contendo 6-(4-etoxi-2-(metoximetoxi)fenil)pirazina-2- carboxilato de metila (11 ,0 mmol), em DCM (20,0 mL), foi adicionado HCI/dioxano (54,8 mmol). A mistura reacional se manteve sob agitação a 30 °C por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 3,00 g (99,5% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido laranja, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
Método IV-E
Etapa IV-E-i:
Precursores IV-50Í - IV-56Í:
Figure imgf000037_0001
[0102] Em um balão de fundo redondo contendo 1-bromo-4-etoxi-2-metilbenzeno (2,32 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolana) (3,48 mmol) em 1 ,4-dioxano (7,5 ml_), foi adicionado acetato de potássio (5,81 mmol) a temperatura ambiente e a mistura foi purgada com N2 por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado Pd(dppf)Cl2/DCM (0,23 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 80 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida, a mistura foi filtrada com celite. O filtrado foi diluído com H2O (50 ml_) e extraído com n- hexano (50 ml_ x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (25 ml_), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano 100%). Foram obtidos 460 mg (37,74% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
Tabela 5. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa IV-E-i:
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0002
Etapa IV-E-ii:
Intermediários IV-50 - IV-56:
Figure imgf000038_0001
[0103] Em um balão de fundo redondo contendo 2-(4-etoxi-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolana (1 ,75 mmol) e 6-bromopirazina-2-carboxilato de metila (1 ,75 mmol) em 1 ,4- dioxano (5 mL), foi adicionada uma solução de Na2COs (2M, 5 ml_) a temperatura ambiente e a mistura foi purgada com N2 por 10 minutos. Em seguida, foi adicionado Pd(dppf)CI2/DCM (0,17 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 50 °C por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida, a mistura foi filtrada com celite. O filtrado foi diluído com H2O (50 mL) e extraído com n-hexano (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (25 mL), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/AcOEt: 99/1). Foram obtidos 330 mg (69,07% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
Tabela 6. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa IV-E-ii
Figure imgf000039_0001
Intermediários da Fórmula III:
[0104] Seguindo o Esquema geral 1, são apresentados os intermediários da Fórmula III
NaOH
MeOH/H2O Em um balão de fundo redondo contendo 6-(4-hidroxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (3,65 mmol) e em MeOH (10,0 ml_), foram adicionados NaOH (7,29 mmol) e H2O (2,00 ml_). A mistura reacional se manteve a 20 °C por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS e HPLC), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o pH do resíduo obtido foi ajustado para 5 com solução de HCI (2 N). Em seguida, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativo ([H2O(HCI) / ACN] 25% — > 55% B). Foram obtidos 200 mg (21 ,0% de rendimento) do composto de interesse (tabela 7) na forma de um sólido amarelo.
Tabela 7. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o método descrito na obtenção dos compostos da Fórmula III.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0002
Obtenção dos Compostos da Fórmula
Figure imgf000042_0001
[0105] Seguindo o Esquema geral 1 , são apresentados sem limitações a seguir os métodos exemplificativos ll-A a ll-X para a formação dos intermediários de fórmula II.
Método ll-A
Etapa ll-A-i:
Precursor II- 1i:
Figure imgf000043_0001
[0106] Em um balão de fundo redondo contendo 2-hidroxibenzaldeido (40,9 mmol) e imidazol (49,1 mmol) em DCM anidro (30,0 ml_), foi adicionado TBSCI (45,0 mmol) a 0-10 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20-30 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi diluída com H2O (30,0 ml_) e extraída com DCM (20,0 ml_ x 2). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 10 g do produto de interesse na forma de um óleo incolor.
Etapa ll-A-ii:
Precursor II- Hi:
Figure imgf000043_0002
[0107] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzaldeido (42,3 mmol) em MeOH (70,0 ml_), foi adicionado NaBH4 (36,0 mmol) lentamente, sob atmosfera de N2 a 0-20 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20-30 °C por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi resfriada a 0-10 °C e diluída lentamente com acetona (10,0 ml_). A mistura foi mantida sob agitação a 0-10 °C por 30 minutos. Posteriormente, a mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com H2O (50,0 ml_) e extraída com AcOEt (50,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 100/1 — > 5/1). Foram obtidos 5,90 g (55,4 % de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
Etapa ll-A-iii:
Precursor II- 1iii:
Figure imgf000044_0001
[0108] Em um balão contendo (2-((terc-butildimetilsilil)oxi)fenil)metanol (21 ,8 mmol), 2- hidroxisoindolina-1 ,3-diona (28,36 mmol) e PPhs (32,7 mmol) em THF anidro (30,0 ml_) foi adicionado DEAD (32,7 mmol) a 0-10 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20-30 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 100/1 — > 5/1). Foram obtidos 5,30 g (63,3% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-A-iv:
Intermediário II- 1:
Figure imgf000044_0002
[0109] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((2-((terc- butildimetilsilil)oxi)benzil)oxi)isoindolina-1 ,3-diona (5,47 mmol) em EtOH (36,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (8,20 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 0,99 g (72,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor.
Método B
Etapa ll-B-i:
Precursor ll-2i:
Figure imgf000045_0001
[0110] Em um balão de fundo redondo contendo 2-fluoro-5-hidroxibenzoato de metila (11 ,7 mmol) em MeCN (12,0 mL), foram adicionados 2-iodopropano (23,5 mmol) e K2CO3 (23,5 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 80 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi resfriada a 25 °C e diluída com H2O (10,0 mL) e extraída com AcOEt (8,00 mL x 2). Posteriormente, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 2,10 g (84,1 % de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa ll-B-ii:
Precursor II-2H:
Figure imgf000045_0002
[0111] Em um balão de fundo redondo contendo 2-fluoro-5-isopropoxibenzoato de metila (8,81 mmol) em THF (15,0 mL), foi adicionado LiAIFL (2,50 M, 10,5 mL) a 0 °C sob atmosfera de N2. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 0-20 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), foi adicionado na mistura reacional IX^SC IOFW (1 ,50 g) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,56 g (96,1% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure imgf000045_0003
[0112] Em um balão de fundo redondo contendo (2-fluoro-5-isopropoxifenil)metanol (9,23 mmol) em THF (17,0 ml_), foram adicionados 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (10,1 mmol), PPhs (13,8 mmol) e DIAD (13,8 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 1 ,8 g (59,23% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-B-iv:
Intermediário ll-2i:
Figure imgf000046_0001
[0113] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((2-fluoro-5-isopropoxibenzil)oxi)isoindolina- 1 ,3-diona (5,47 mmol) em EtOH (36,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (8,20 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 0,99 g (72,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor.
Método C
Etapa ll-C-i:
Precursor H-3i:
Figure imgf000046_0002
[0114] Em um balão de fundo redondo contendo 2-cloro-5-metoxibenzoato de metila (5,98 mmol) em THF (3,00 ml_), foi adicionado LÍAIH4 (2,50 M, 7,18 ml_) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), foi adicionado à mistura reacional Na2SÜ4 IOH2O (1,50 g) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,02 g (98,7% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure imgf000047_0001
[0115] Em um balão de fundo redondo contendo (2-cloro-5-metoxifenil)metanol (5,91 mmol) em THF (15,0 ml_), foram adicionados 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (6,50 mmol), PPhs (8,86 mmol) e DIAD (8,86 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 1 ,2 g (63,91% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-C-iii:
Intermediário 11-3:
Figure imgf000047_0002
[0116] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((2-cloro-5-metoxibenzil)oxi)isoindolina-1 ,3- diona (3,78 mmol) em EtOH (24,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (5,67 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 3/1). Foram obtidos 680 mg (83,2% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor.
Método D ll-D-i:
Intermediário ll-4i:
Figure imgf000048_0001
[0117] Em um balão de fundo redondo contendo 2-bromo-5-metoxibenzoato de metila (20,4 mmol) em dioxano (17,0 ml_), foram adicionados ácido ciclopropilborônico (61 ,2 mmol), H2O (102 mmol), NaHCOs (40,8 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,04 mmol) sob atmosfera de N2. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 80 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi diluída em H2O (20,0 ml_) e extraída com AcOEt (15,0 ml_ x 2). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 2/1). Foram obtidos 2,00 g (30,1% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-D-ii:
Intermediário II-4H:
Figure imgf000048_0002
[0118] Em um balão de fundo redondo contendo 2-ciclopropil-5-metoxibenzoato de metila (7,27 mmol) em THF (10,0 ml_), foi adicionado LiAIFU (2,50 M, 3,49 ml_) a 0 °C sob atmosfera de N2. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 20 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), foi adicionado à mistura reacional Na2SC>4 l0H2O (5,00 g) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,23 g (94,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. ll-D-iii
Intermediário ll-4iii:
Figure imgf000049_0001
[0119] Em um balão de fundo redondo contendo (2-ciclopropil-5-metoxifenil)metanol (6,90 mmol) em THF (10,0 ml_), foram adicionados 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (7,59 mmol), DEAD (10,3 mmol) e PPhs (10,3 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 1 ,20 g (53,7% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-D-iv:
Intermediário 11-4:
Figure imgf000049_0002
[0120] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((2-ciclopropil-5-metoxibenzil)oxi)isoindolina- 1 ,3-diona (3,71 mmol) em EtOH (7,50 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (5,57 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 630 mg (87,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor.
Método E ll-E-i:
Precursor ll-5i:
Figure imgf000050_0001
[0121] Em um balão de fundo redondo contendo (3,5-dimetilfenil)metanol (7,34 mmol) em THF (10,0 ml_), foram adicionados 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (8,08 mmol), PPhs (11 ,0 mmol) e DIAD (11 ,0 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 1 ,50 g (72,6% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-E-ii:
Intermediário II-5H:
Figure imgf000050_0002
[0122] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((3,5-dimetilbenzil)oxi)isoindolina-1 ,3-diona (3,78 mmol) em EtOH (24,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (5,67 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 1/1). Foram obtidos 700 mg (83,2% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor.
Método F
Etapa ll-F-i:
Precursor ll-6i:
Figure imgf000051_0001
[0123] Em um balão de fundo redondo contendo 5-metoxinicotinaldehido (7,29 mmol) em MeOH (10,0 ml_), foi adicionado NaBH4 (7,40 mmol) lentamente a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 °C por 0,5 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), a mistura foi resfriada a 0-10 °C e diluída em acetona (10,0 ml_) lentamente. A mistura foi colocada sob agitação a 0-10 °C por 30 minutos e, posteriormente, concentrada. O resíduo foi diluído em H2O (50,0 ml_) e extraído com AcOEt (50,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foi obtido 1 ,00 g (98,5% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure imgf000051_0002
[0124] Em um balão de fundo redondo contendo (5-metoxipiridin-3-il)metanol (33,7 mmol), PPhs (50,7 mmol) em THF (25,0 ml_), foi adicionado DEAD (9,21 mmol) a 0 °C sob atmosfera de N2. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 30 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado sob agitação com MeOH (20,0 ml_) a 30 °C por 30 minutos. Foram obtidos 7,20 g (74,9% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-F-iii:
Intermediário 11-6:
Figure imgf000052_0001
[0125] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)isoindolina-1 ,3- diona (29,2 mmol) em EtOH (50,0 mL), foi adicionado NH2NH2H2O (35,8 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e lavada com EtOH (10,0 mL x 3). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 0/1). Foram obtidos 4,00 g (88,9% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
Método G
Etapa ll-G-i:
Precursor ll-7i:
Figure imgf000052_0002
[0126] Em um balão de fundo redondo contendo 2-fluoro-5-metoxipiridina (39,3 mmol) em THF (30,0 mL), foi adicionada gota-a-gota uma solução de LDA (2 M, 29,5 mL) a -60 °C. A mistura reacional se manteve a -60 °C sob agitação por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), foi adicionada uma solução de HCI (2N, 50,0 mL) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi extraída com AcOEt (50,0 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (briné) (50,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 100/1 — > 10/1). Foram obtidos 6,00 g (89,1% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido marrom. ll-G-ii
Precursor II-7H:
Figure imgf000053_0001
[0127] Em um balão de fundo redondo contendo ácido 2-fluoro-5-metoxinicotinico (35,1 mmol) em THF (60,0 ml_), foi adicionado BHsMeS (10 M, 17,5 ml_) gota-a-gota a 0 °C. A mistura reacional se manteve a 20 °C sob agitação por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), foi adicionado MeOH (50,0 ml_) lentamente a 0 °C e a mistura reacional foi concentrada. Subsequentemente, foi adicionado 1-butanol (50,0 ml_), a mistura reacional foi mantida sob agitação a 110 °C por 12 horas e, em seguida, concentrada. Foram obtidos 5,50 g (99,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo marrom, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa ll-G-iii:
Precursor ll-7iii:
Figure imgf000053_0002
[0128] Em um balão de fundo redondo contendo (2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metanol (35,0 mmol), 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (42,0 mmol) e PPhs (52,5 mmol) em THF (35,0 ml_), foi adicionado DEAD (52,5 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC- MS), a mistura reacional foi diluída em H2O (50,0 mL) e extraída com AcOEt (30,0 mL x 3). Posteriormente, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné) (50,0 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 100/1 — > 10/1). Foram obtidos 5,20 g (78,6% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-G-iv:
Intermediário ll-7iv:
Figure imgf000054_0001
[0129] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3- il)metoxi)isoindolina-1 ,3-diona (4,30 mmol) em EtOH (10,0 mL), foi adicionado NH2NH2H2O (12,0 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e lavada com EtOH (5,00 mL x 3). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 0/1). Foram obtidos 700 mg (94,5% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
Método H
Etapa ll-H-i:
Precursor ll-8i:
Figure imgf000054_0002
[0130] Em um balão de fundo redondo contendo ácido 5-fluoro-2-metoxisonicotinico (11 ,69 mmol, 2,00 g) em THF (10,0 mL), foi adicionado BHsMeS (10 M, 5,84 mL) gota-a-gota a 0 °C. A mistura reacional se manteve a 0-20 °C sob agitação por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), foi adicionado MeOH (50,0 mL) lentamente a 0 °C e a mistura reacional foi concentrada. Subsequentemente, foi adicionado 1-butanol (50,0 mL), a mistura reacional foi mantida sob agitação a 110 °C por 12 horas e, em seguida, concentrada. Foram obtidos 1 ,80 g (98,0% de rendimento) do produto de interesse, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa ll-H-ii:
Precursor II-8H:
Figure imgf000055_0001
[0131] Em um balão de fundo redondo contendo (5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metanol (11 ,45 mmol, 1 ,80 g), 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (13,73 mmol, 2,24 g) e PPhs (17,19 mmol, 4,51 g) em THF (10,0 ml_), foi adicionado DEAD (17,17 mmol, 2,99 g) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 0-20 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída em H2O (50,0 ml_) e extraída com AcOEt (30,0 ml_ x 3). Posteriormente, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné) (50,0 ml_), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 100/1 — > 10/1). Foram obtidos 1 ,60 g (33,0% de rendimento) do produto de interesse.
Etapa ll-H-iii:
Intermediário 11-8:
Figure imgf000055_0002
[0132] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4- il)metoxi)isoindolina-1 ,3-diona (5,29 mmol, 1 ,60 g) em EtOH (10,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (6,39 mmol, 0,320 g). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e lavada com EtOH (5,00 ml_ x 3). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 0/1). Foram obtidos 750 mg (82,3% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
Método I
Etapa ll-l-i: Precursores II-9Í - II-20Í:
LÍBH4
THF
SEM [0133] Em um balão de fundo redondo contendo 2-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4- il)metoxi)isoindolina-1,3-diona (1,80 mmol, 6,11 g) em THF (10,0 ml_), foi adicionado LÍNH4 (8,83e-1 eq, 2,70 g). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 60 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada e extraída com AcOEt (20,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi lavada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a pressão reduzida. Foram obtidos 1,70 g do produto de interesse na forma de um óleo incolor, que foi usado na seguinte etapa se purificação adicional.
Tabela 8. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa ll-l-i
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0002
Etapa ll-l-ii:
Precursores II-9H - II-20H:
Figure imgf000057_0001
[0134] Em um balão contendo 2-(hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1/7-pirrole-3- carbonitrila (6,34 mmol), 2-hidroxisoindolina-1 ,3-diona (8,24 mmol) e PPhs (9,51 mmol) em THF (20,0 ml_) foi adicionado DEAD (9,51 mmol) gota-a-gota, sob atmosfera de N2 a 0-10 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 20-30 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (30,0 ml_) e extraída com AcOEt (30,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi colocado sob agitação com MeOH (2,00 ml_) a 0-10 °C por 30 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com MeOH (2,00 ml_). Foram obtidos 1,60 g (63,4% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco. Tabela 9. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa ll-l-ii.
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0002
Etapa ll-l-iii:
Intermediários 11-9 - 11-20:
Figure imgf000059_0001
[0135] Em um balão de fundo redondo contendo 2-(((1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)metil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1/7-pirrole-3-carbonitrila (2,16 mmol) em EtOH (10,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (5,59 mmol). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi resfriada a 20-30 °C, filtrada, lavada com EtOH (10,0 ml_) e concentrada. Foram obtidos 570 mg (98,5% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo incolor, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. Tabela 10. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Etapa ll-l-iii.
Figure imgf000060_0001
Método J
Etapa ll-J-i: Precursor 11-21 i:
Figure imgf000061_0001
[0136] Em um balão de fundo redondo contendo 1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etan-1-ona (10,7 mmol) em THF (90,0 mL), foi adicionado NaBH4 (15,9 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 °C por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi diluída em H2O (50,0 mL), AcOEt (40,0 mL) a 0 °C e extraído com AcOEt (40,0 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné) (20,0 mL x 2), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,75 g (96,1% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo branco, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure imgf000061_0002
[0137] Em um balão de fundo redondo contendo 1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etan-1-ol (8,23 mmol) em DCM (20 mL), foi adicionado SOCh (16,4 mmol) a 0 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,50 g (96,7% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo marrom, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional ll-J-iii
Precursor 11-21 ///:
Figure imgf000062_0001
[0138] Em um balão de fundo redondo contendo 2-(1-cloroetil)-1-fluoro-4-metoxibenzeno (11 ,9 mmol) e composto 7-b (7,95 mmol) em DMF (15,0 ml_), foi adicionado TEA (15,9 mmol) a 25 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 60 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi diluída com H2O (5,00 ml_) a 0-10 °C e foi adicionado AcOEt (5,00 ml_). A mistura foi extraída com AcOEt (5,00 ml_ x 2). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (briné) (5,00 ml_ x 2), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 — > 0/1). Foram obtidos 1 ,80 g (71 ,79% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Etapa ll-J-iii:
Intermediário 11-21:
Figure imgf000062_0002
[0139] Em um balão de fundo redondo contendo 2-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)isoindolina- 1 ,3-diona (5,71 mmol) em EtOH (20,0 ml_), foi adicionado NH2NH2H2O (8,56 mmol) a 25 °C. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura reacional foi filtrada, lavada com EtOH (30 ml_ x 3) e concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 950 mg (89,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo.
[0140] Os exemplos a seguir, descritos detalhadamente, servem para ilustrar concretizações da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo ao escopo de proteção desta.
[0141] O(s) composto(s) de Fórmula geral I da presente invenção foram obtidos a partir do acoplamento de amida entre os intermediários de Fórmula III com os intermediários de Fórmula II descritos anteriormente, sintetizados de acordo com as diversas metodologias, descritas anteriormente e esquematizadas no Esquema geral 1 , mas não se limitando à estas. Exemplo 1. /V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-hidroxifenil)pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000063_0001
[0142] Em um balão de fundo redondo, foi adicionado ácido 6-(4-hidroxifenil)pirazina-2- carboxílico (768 pmol), O-[(2-fluoro-5-metoxi-fenil)metil]hidroxilamina (768 pmol), T3P (3.87 mmol, 50% pureza), DIEA (1.15 mmol) em DCM (10 ml_). A mistura reacional foi mantida sob agitação por 16 horas a 20 °C. Após o término da reação, a mistura foi diluída com agua e estraida com DCM (3 x 10 ml_). As fases orgânicas foram lavadas com Na2SÜ4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi triturado com metanol (10 mL) a 20oC por 20 min. O produto de interesse 1 foi obtido na forma de um sólido amarelo.
[0143] Os compostos 2 - 156, conforme tabela 11 , são obtidos pelo procedimento descrito para o exemplo 1 (composto 1), alterando-se os intermediários II e III correspondentes.
Tabela 11. Compostos obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o método l-A.
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Figure imgf000105_0003
(R*) (S*) = Estereoquímica relativa.
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da Fórmula lb
Exemplo 2. 6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-/\/-metilpirazina-2-carboxamida (156)
Figure imgf000105_0002
[0144] Em um balão contendo 3,57 mmol de 6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5- metoxibenzil)oxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida, dissolvidos em 50 ml_ de DMF, foram adicionados 4,28 mmol de NaH (60% de pureza) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 20 °C por 2 horas, para posteriormente, adicionar 9,86 mmol de iodometano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 20 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução de NH4CI. O produto foi filtrado e lavado com etanol (10 ml_). Foram obtidas 440 mg (30% de rendimento) do produto de interesse.
Compostos -156 - 159
Tabela 12. Compostos obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o método do exemplo 2.
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Exemplo 3. Testes in vitro:
[0145] Os ensaios biológicos foram realizados em células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam os canais de sódio humanos Nav 1.8 ou Nav 1.7 de forma estável.
[0146] O protocolo experimental voltage-clamp utilizando a configuração de células inteira foi estabelecido na plataforma automatizada ScreenPatch® 384P (SP384PE, Nanion Technologies, Livingston, NJ) e o registro dos resultados foi realizado com um Nanion 384-well Patch Clamp chip (NPC) (Nanion Technologies, Livingston, NJ).
[0147] Compostos de Fórmula I foram diluídos em oito concentrações na solução extracelular composta por solução fisiológica salina, tamponada com HEPES (mM): NaCI, 137; KCI, 4; CaCh, 3,8; MgCh, 1; HEPES, 10; Glicose, 10; pH 7,4. A solução extracelular é composta por (mM) CsCI, 50; CsF, 90; MgCh, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7,2. A duração da exposição de cada composto com as células expressando Nav 1.7 ou Nav 1.8, foi de, pelo menos, cinco minutos e os ensaios foram realizados a temperatura ambiente.
[0148] As medidas das correntes de sódio do Nav 1.8 e Nav 1.7 foram obtidas utilizando o protocolo de voltagem descrito abaixo.
[0149] Uma voltagem holding de -100 mV foi estabelecida seguida por uma etapa de voltagem de inativação a -40 mV por 8 segundos, seguido por uma etapa de -100 mV por 20 ms, seguida de uma etapa de 20 ms para 10 mV para Nav 1.8 ou 0 mV para Nav 1 .7 (TP1 A) antes de retornar para a voltagem de holding de -100 mV.
[0150] O protocolo foi repetido em uma frequência de 0,05 Hz e a amplitude da corrente foi quantificada ao longo do registro da fase TP1A. A variação na amplitude do pico da corrente foi avaliada de acordo com a Fórmula descrita abaixo, após a exposição das células expressando os canais, a cada concentração dos diferentes compostos: % Bloqueio - (1 - (ITP1 A, molécula / ITP1A, basal) X 100%, onde ITPIA, basai e ITPIA, moiécuia representam os picos de entrada de correntes de sódio no TP1 A antes da exposição ao composto e na presença do composto, respectivamente.
[0151] A diminuição na amplitude do pico da corrente, após a exposição das células aos compostos, foi utilizada para calcular a percentagem de bloqueio relativo dos canais em relação ao controle positivo de acordo com a Fórmula abaixo:
% Bloqueio’ = 100% - ((% Bloqueio - % CP) * (100% / (%V - % CP)), onde %V e % CP representam as médias dos valores da inibição da corrente com um veículo (DMSO) e controles positivos, respectivamente. As correntes de sódio do controle positivo foram consideradas como 100%.
% Bloqueio’ = (% 100 / [1 + ([Teste] / IC5o)N], onde [Teste] representa a concentração da molécula avaliada, IC50 é a concentração do composto que gera metade da inibição máxima, N é o coeficiente de Hill e % Bloqueio’ é a porcentagem da corrente do canal de sódio (Nav 1.8 e Nav 1.7) bloqueado em cada concentração da molécula avaliada. Os dados foram obtidos por regressão não linear (nonlinear least squares) com XLfit para Excel (Microsoft, Redmond, WA).
[0152] Os compostos foram testados em pelo menos um ensaio para obtenção do valor de IC50. Para os compostos que foram testados em dois ou mais ensaios, os resultados são descritos como a média dos valores de IC50.
[0153] A Tabela 5 apresenta a eficácia in vitro de compostos selecionados frente a Nav1.8 e Nav1.7. Valores de IC50 menores que 500 nM estão representados com a legenda (+++); valores de IC50 entre 500 nM e 1000 nM estão representados com a legenda (++), valores de IC50 maiores que 1000 nM são demonstrados com a simbologia (+).
Tabela 13. Valores de IC50 dos compostos da presente invenção nos canais Nav 1.8 e Nav 1.7.
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[0154] A partir desses resultados, fica comprovada a atividade bloqueadora de Nav 1.7 e/ou 1.8, cuja aplicação é prontamente realizada por aqueles versados na técnica em composições farmacêuticas, que podem compreender um ou mais dos referidos compostos de Fórmula I, kits, além de usos no tratamento de patologias relacionadas a dor.
[0155] Em particular, tais resultados indicam a possibilidade de uso dos compostos de Fórmula (I) na preparação de medicamentos para tratamento de condições como dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0156] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que diversas modificações podem ser realizadas por um técnico no assunto às mesmas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às concretizações exemplificativas descritas no presente pedido.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1 . COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (I)
Figure imgf000114_0001
ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH, COH ou nitrogênio em que quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R2, R3) é nulo;
Ri é:
Figure imgf000114_0002
, em que
X5, XB, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R8-R12) é nulo;
Rs, Rg, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidróxi, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi C1-C3, alquilazetidinilóxi Ci-Ce, alquilazetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilsulfinila Ci-Ce, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado;
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, haloalquila Ci-Ce linear ou ramificada, alquila Ci-Ce linear ou ramificada;
Re é selecionado do grupo consistindo de arila, piridinila ou piridinila substituída, ou R ou Ru, em que
R13 é:
Figure imgf000115_0001
que:
X10, Xi 1 , X12, X13 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; quando pelo menos um dos substituintes X10-X14 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R15-R19) é nulo;
R15 Ris, Rn, Ris e R19 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, cicloalquila C3-C7, alcóxi Ci- Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C6, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificada, aminoalquila C1-C6 linear ou ramificado, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo;
R14 é selecionado do grupo consistindo de:
Figure imgf000115_0002
em que R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7 saturado ou insaturado, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, nitrila, carboxila, carboxialquila éster Ci-Ce, amina, /V-alquilamina, /V,/V-dialquilamina, aminoalquil Ci-Ce linear ou ramificado, sulfonamida, alquilsulfonilamida Ci-Ce, /V,/V- dialquilsulfonilamida Ci-Ce, sulfonila, alquilsulfonila Ci-Ce, sulfinila, alquilsulfinila Ci-Ce, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidroxiazetidinila;
R7, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em:
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-hidroxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 1);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 2);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 3);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluorobenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 4);
6-(4-etoxifenil)-/V-((3-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 5);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 6);
6-(4-etoxifenil)-/V-((3-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 7);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 8);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 9);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-isopropoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 10);
/V-((2-cloro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 11);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 12);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 13);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 14);
/V-((2-ciclopropil-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 15);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-hidroxi-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 16);
/V-((5-(1-aminoetill)-2-fluorobenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 17);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 18);
6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxi-2-metilbenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 19);
/V-((3,5-dimetoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 20);
/V-((3,5-dimetilbenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 21);
6-(4-(azetidin-3-iloxi)fenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 22);
6-(4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 23);
6-(4-(2-(azetidin-3-il)etoxi)fenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 24);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-((1-metilazetidin-3-il)oxi)fenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 25); /V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-((1-metilazetidin-3-il)metoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida
(Composto 26);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-(2-(1-metilazetidin-3-il)etoxi)fenil)pirazina-2-carboxamida
(Composto 27);
6-(4-(difluorometoxi)fenil)-/V-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 28);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(4-(metilsulfinil)fenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 29);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-metoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 30);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-isopropoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 31);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluorobenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 32);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 33);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 34);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 35);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 36);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 37);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
38);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
39);
/V-((5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)oxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto
40);
/V-((5-(dimetilamino)-2-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 41);
/V-((5-(dimetilamino)-2-fluoropiridin-3-il)metoxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 42);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-hidroxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 43);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-hidroxi-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 44);
/V-((5-(1-aminoetill)-2-fluorobenzil)oxi)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto
45);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
46);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metoxi-2-metilbenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 47);
6-(6-(etoxi-d5)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 6-(6-(etoxi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 49);
6-(6-(etoxi-1 ,1-d2)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
50);
6-(6-(etoxi-1 ,1-d2)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
51);
6-(6-(etoxi-2,2,2-d3)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 52);
6-(6-(etoxi-d5)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 53);
6-(6-(etoxi-d5)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)fenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 54);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
55);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
56);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metiloxazol-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 57);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((5-metiloxazol-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 58);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((4-metil-1 H-imidazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 59);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-metil-1 H-pirrol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 60);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1 H-imidazol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 61);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1 H-pirazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 62);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1 H-pirazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 63);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((1-etill-1 H-pirazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 64);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((4-metiloxazol-5-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 65);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metoxifuran-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 66);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metil-1 H-pirrol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 67);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metil-1 H-pirrol-2-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 68);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metil-1 H-pirazol-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 69);
/V-((2-fluorobenzil)oxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 70);
/V-((3-metoxibenzil)oxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 71);
/V-(piridin-2-ilmetoxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 72); A/-(piridin-3-ilmetoxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 73);
/V-(piridin-4-ilmetoxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 74);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-(trifluorometoxi)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 75);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 76);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 77);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 78);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((5-fluoro-2-metoxipiridin-4-il)metoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 79);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((5-(dimetilamino)-2-fluorobenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 80);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((3-(1-hidroxietil)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 81);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)benzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 82);
/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-6-(6-(metilsulfinil)piridin-3-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 83);
6-(4-etoxi-2-hidroxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 84);
6-(4-etoxi-3-hidroxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 85);
6-(6-etoxi-4-hidroxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 86);
6-(6-etoxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 87);
/V-((3,5-dimetoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)-5-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 88);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-5-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 89);
/V-((3,5-dimetoxibenzil)oxi)-6-(4-etoxifenil)-3-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 90);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-3-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 91);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-5-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 92);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-3-hidroxipirazina-2-carboxamida (Composto 93); 5-amino-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 94);
3-amino-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 95);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
96);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
97);
6'-etoxi-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-[2,3'-bipiridine]-6-carboxamida (Composto 98);
6'-etoxi-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridine]-6-carboxamida (Composto 99);
6'-etoxi-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-[3,3'-bipiridine]-5-carboxamida (Composto 100);
2-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-4-carboxamida (Composto 101);
2-(6-etoxipiridin-3-il)-A/-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirimidina-4-carboxamida (Composto 102);
4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (Composto 103);
4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (Composto 104);
4-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (Composto 105);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridine]-6-carboxamida (Composto 106);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridine]-6-carboxamida (Composto 107);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-[2,3'-bipiridine]-6-carboxamida (Composto 108);
6'-(difluorometoxi)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-[3,3'-bipiridine]-5-carboxamida (Composto 109);
2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)pirimidina-4-carboxamida (Composto 110);
2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirimidina-4- carboxamida (Composto 111);
2-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirimidina-4- carboxamida (Composto 112);
3-amino-6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirazina-2- carboxamida (Composto 113);
3-amino-6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi) pirazina-2- carboxamida (Composto 114);
5-amino-6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi) pirazina-2-carboxamida (Composto 115);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-3-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 116);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-5-fluoro-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 117);
3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-1 ,2,4-triazina-5-carboxamida (Composto 118);
5-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-1 ,2,4-triazina-3-carboxamida (Composto 119);
/V-((2-(3,5-dimetoxifenil)propan-2-il)oxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 120);
/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)ciclopropoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 121);
(R)-/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)etoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 122);
(S)-/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)etoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 123);
(S)-/V-(1-(3,5-dimetoxifenil)etoxi)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 124);
(R)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 125);
(S)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 126);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluoro-5-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 127);
(R)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 128);
(S)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 129);
6-(4-etoxifenil)-/V-((3-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 130);
(R)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 131);
(S)-6-(4-etoxifenil)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 132);
6-(4-etoxifenil)-/V-((2-fluorofenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 133);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-(metoxi-d3)fenil)metoxi-d2)pirazina-2- carboxamida (Composto 134);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
135);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto
136);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-(2-fluoro-5-metoxifenil)propan-2-il)oxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 137); 6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 138);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 139);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 140);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(3-metoxifenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 141);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((3-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 142);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 143);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 144);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluorofenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 145);
(R)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi-2,2,2-d3)pirazina-2-carboxamida (Composto 146);
(S)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etoxi-2,2,2-d3)pirazina-2-carboxamida (Composto 147);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 148);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 149);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-/V-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 150);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-/\/-metilpirazina-2- carboxamida (Composto 151);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((3-metoxifenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 152);
(R*)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 153);
(S*)-6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-(1-(2-fluorofenil)etoxi)pirazina-2-carboxamida (Composto 154);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((2-fluorofenil)metoxi-d2)pirazina-2-carboxamida (Composto 155);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 156);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-N-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 157);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxibenzil)oxi)-N-metilpirazina-2-carboxamida
(Composto 158); e
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-N-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metoxi)-N-metilpirazina-2- carboxamida (Composto 159).
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e/ou Nav 1.8.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caraterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou de um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste(s), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caraterizada por ser formulada como uma composição oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular ou retal.
6. USO DE COMPOSTO(S) DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática.
7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelas ditas patologias serem selecionadas do grupo consistindo em dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
8. MÉTODO DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO, ALÍVIO, SUPRESSÃO E/OU CONTROLE de patologias relacionadas à dor neuropática caracterizado pela administração de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por a administração do pelo menos um composto de Fórmula (I) ser selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal.
11. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender as etapas:
(a) formação do intermediário de Fórmula III:
Figure imgf000124_0001
Fórmula III a partir da reação de hidrólise de um intermediário de Fórmula IV:
Figure imgf000124_0002
Fórmula IV
(b) obtenção de composto Fórmula I;
Figure imgf000124_0003
a partir da reação com os intermediários de Fórmula II:
Figure imgf000124_0004
Fórmula II e Fórmula III, com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; em que,
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH, COH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R2, R3) é nulo;
Ri é:
Figure imgf000124_0005
, em que:
X5, XB, X7, Xs e Xg são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é nitrogênio ou CH, o R correspondente (R8-R12) é nulo; e
Rs, Rg, R10, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidróxi, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi Ci-Ce, alquilazetidinilóxi Ci-Ce, alquilsulfinila, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo;
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, alcóxi Ci-Ce e alquila Ci-Ce
R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, deutério, haloalquila Ci-Ce linear ou ramificada, alquila Ci-Ce linear ou ramificada;
Re é selecionado do grupo consistindo de arila, piridinila ou piridinila substituído, OU R13 OU R14:
R13 é:
Figure imgf000125_0001
que:
X10, Xu, X12, X13 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X10-X14 é N ou CH, o R correspondente (R15-R19) é nulo; e
R15, Ris, Rn, Ris e R19 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, cicloalquila C3-C7, alcóxi Ci- Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C6, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificada, aminoalquila C1-C6 linear ou ramificado, alcóxi C1-C2 contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como, por exemplo, isótopo de hidrogênio 2H, mas não se limitando ao mesmo;
R14 é selecionado do grupo consistindo de:
Figure imgf000125_0002
em que R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidroxialquila Ci-Ce linear ou ramificado, alquila Ci-Ce linear ou ramificado, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7 saturado ou insaturado, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, nitrila, carboxila, carboxialquila éster Ci-Ce, amina, /V-alquilamina, /V,/V-dialquilamina, aminoalquil Ci-Ce linear ou ramificado, sulfonamida, alquilsulfonilamida Ci-Ce, /V,/V- dialquilsulfonilamida Ci-Ce, sulfonila, alquilsulfonila Ci-Ce, sulfinila, alquilsulfinila Ci-Ce, azetidinilóxi, azetidinilalcóxi C1-C3, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, hidroxiazetidinila; e
R7, é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11 , caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (c) de formação de composto de Fórmula (I) em que R7 é alquila Ci- Ce linear ou ramificada a partir da reação de substituição nucleofílica de um composto obtido na etapa (b), com haletos de alquila Ci-Ce linear ou ramificada em presença de base inorgânica e solventes apróticos polares.
13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12, caracterizado por na etapa (b) o dito catalisador ser selecionado dentre ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ou combinações destes e o dito solvente é selecionado dentre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, álcoois, ou combinações destes.
14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 13, caracterizado por na etapa (c) a dita base inorgânica ser selecionada dentre K2CO3 ou NaH.
15. KIT, caracterizado por compreender uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 4 e um dispositivo de aplicação.
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