WO2024242538A1 - 이버멕틴 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

이버멕틴 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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anticancer
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paclitaxel
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김수열
서유나
이호
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National Cancer Center Korea
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating cancer comprising ivermectin and an anticancer agent, and an anticancer adjuvant.
  • Normal cells can grow and suppress regularly and elastically as needed, while cancer cells grow without limit, and are a mass of cells composed of undifferentiated cells, also called a tumor. These cancer cells invade surrounding tissues and metastasize to other organs in the body, causing severe pain and eventually death.
  • the number of cancer patients in Korea has continued to increase, increasing by about 44% over the past 10 years, and the anticancer drug market has also increased internationally, and it has been reported that it has an annual size of about 100 billion dollars.
  • first-generation anticancer drugs such as chemotherapy
  • second-generation anticancer drugs such as targeted anticancer drugs
  • third-generation anticancer drugs such as immunotherapy
  • the biggest problem in current cancer treatment is the recurrence of cancer. This is because cancer mutations are diverse, making it difficult to target specific cancers, and resistance to the anticancer drugs used in the treatment of relapsed cancers is not uncommon. As a result, most patients die from metastasis and relapsed cancer even after the primary cancer is treated. Accordingly, a strategy of combining anticancer drugs to enhance the effectiveness of anticancer drugs has been proposed.
  • FXR farnesoid x receptor
  • FXR farnesoid x receptor
  • FXR activation has been confirmed to increase the expression of several pro-apoptotic genes, including FAS, BAK1, P21, KLF4, FADD, CAS9, and P27, and to induce apoptosis when activated in colon cancer cells, resulting in the elimination of genetically modified tumor cells (Guofeng Xie and Jean-Pierre Retzman, J Cancer Metastasis Treat, 2:24-28, 2016).
  • ivermectin has been reported to have antitumor effects in many cancers, including breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, head and neck cancer, colon cancer, pancreatic cancer, and malignant melanoma, in in vitro experiments, and has been reported to exhibit an antiangiogenic effect as well as an inhibition of cancer cell proliferation and induction of cell death.
  • the inventors of the present invention have made efforts to provide a combination anticancer agent capable of significantly inhibiting cancer cells, and as a result, have confirmed that when ivermectin and an anticancer agent are used in combination, the cancer cell inhibition effect is significantly increased compared to when each is used alone, and have completed the present invention.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising ivermectin and an anticancer agent as active ingredients.
  • Another object of the present invention is to provide an anticancer adjuvant comprising ivermectin and an anticancer agent as active ingredients.
  • the present invention relates to ivermectin
  • a composition for preventing or treating cancer comprising at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention relates to ivermectin
  • An anticancer adjuvant comprising at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof is provided.
  • the cancer may be pancreatic cancer, liver cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, prostate cancer, kidney cancer, breast cancer or ovarian cancer.
  • the cancer when the anticancer agent is irinotecan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the cancer is pancreatic cancer, lung cancer or stomach cancer.
  • the cancer is colon cancer or ovarian cancer
  • the cancer is breast cancer or ovarian cancer
  • the cancer is gastric cancer or breast cancer
  • the cancer is pancreatic cancer, stomach cancer, colon cancer, prostate cancer, kidney cancer, breast cancer or ovarian cancer,
  • the cancer may be pancreatic cancer, liver cancer, lung cancer, colon cancer, kidney cancer, breast cancer or ovarian cancer.
  • the ivermectin and the anticancer agent may be included in a concentration ratio of 0.2:1 to 1500:1, more preferably, the ivermectin and irinotecan are included in a concentration ratio of 0.2:1 to 2:1.
  • Ivermectin and cisplatin in a concentration ratio of 0.8:1 to 6:1,
  • Ivermectin and gemcitabine in a concentration ratio of 2:1 to 15:1,
  • Ivermectin and fluorouracil in a concentration ratio of 0.4:1 to 3:1
  • Ivermectin and paclitaxel in concentration ratios of 200:1 to 1500:1,
  • Ivermectin and doxorubicin may be included in concentration ratios ranging from 2:1 to 15:1.
  • the ivermectin and the anticancer agent may be administered sequentially or simultaneously.
  • the present invention also relates to ivermectin.
  • a method for preventing or treating cancer comprising a step of administering to a subject in need thereof a composition comprising, as an active ingredient, at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • composition comprising ivermectin and an anticancer agent of the present invention not only significantly reduced the growth of various cancer cells compared to when ivermectin or an anticancer agent was used alone, but also confirmed an anticancer synergistic effect according to combined administration of anticancer agents. Therefore, the composition of the present invention can be usefully utilized as an effective combined anticancer agent.
  • Figure 1 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs (irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil, paclitaxel, and doxorubicin) were treated alone or in combination in (A) MIA PaCa-2 cells and (B) Su.8686 cells, which are pancreatic cancer cell lines.
  • Iver. represents ivermectin
  • Irino. represents irinotecan
  • Cis. represents cisplatin
  • Gem. represents gemcitabine
  • 5-FU represents fluorouracil
  • Pacil. represents paclitaxel
  • Doxo. represents doxorubicin.
  • Figure 2 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) Hep3B cells and (B) SK-Hep1 cells, which are liver cancer cell lines.
  • Figure 3 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) A549 cell line and (B) H460 cell line, which are lung cancer cell lines.
  • Figure 4 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) MKN28 cells and (B) AGS cells, which are gastric cancer cell lines.
  • Figure 5 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) HCT116 cells and (B) HT29 cells, which are colon cancer cell lines.
  • Figure 6 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) PC-3 cells and (B) Du-145 cells, which are prostate cancer cell lines.
  • Figure 7 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) ACHN cells and (B) CAKI-1 cells, which are renal cell cancer cell lines.
  • Figure 8 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) MCF-7 cells and (B) MDA-MB-231 cells, which are breast cancer cell lines.
  • Figure 9 shows data confirming the cancer cell growth rate when ivermectin and/or various anticancer drugs were treated alone or in combination to (A) OVCAR-3 cells and (B) OVCAR-8 cells, which are ovarian cancer cell lines.
  • the present invention relates to a method for producing ivermectin
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating cancer, comprising at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention in another aspect, comprises ivermectin;
  • the present invention relates to an anticancer adjuvant comprising at least one anticancer agent selected from the group consisting of irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil (5-FU), paclitaxel, doxorubicin, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the cancer may be pancreatic cancer, liver cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, prostate cancer, kidney cancer, breast cancer or ovarian cancer.
  • the cancer is pancreatic cancer, lung cancer or stomach cancer,
  • the cancer is colon cancer or ovarian cancer
  • the cancer is breast cancer or ovarian cancer
  • the cancer is gastric cancer or breast cancer
  • the cancer is pancreatic cancer, stomach cancer, colon cancer, prostate cancer, kidney cancer, breast cancer or ovarian cancer,
  • the cancer may be pancreatic cancer, liver cancer, lung cancer, colon cancer, kidney cancer, breast cancer or ovarian cancer.
  • the ivermectin and the anticancer agent may be included in a concentration ratio of 0.2:1 to 1500:1.
  • the ivermectin and irinotecan are used in a concentration ratio of 0.2:1 to 2:1.
  • Ivermectin and cisplatin in a concentration ratio of 0.8:1 to 6:1,
  • Ivermectin and gemcitabine in a concentration ratio of 2:1 to 15:1,
  • Ivermectin and fluorouracil in a concentration ratio of 0.4:1 to 3:1
  • Ivermectin and paclitaxel in concentration ratios of 200:1 to 1500:1,
  • Ivermectin and doxorubicin may be included in concentration ratios ranging from 2:1 to 15:1.
  • the ivermectin and irinotecan are used in a concentration ratio of 0.5:1 to 1.5:1.
  • Ivermectin and gemcitabine in a concentration ratio of 4:1 to 10:1,
  • Ivermectin and fluorouracil in a concentration ratio of 0.8:1 to 2:1
  • Ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 400:1 to 1000:1,
  • Ivermectin and doxorubicin may be included in a concentration ratio of 4:1 to 10:1.
  • the ivermectin and the anticancer agent may be administered sequentially or simultaneously.
  • ivermectin and anticancer drugs irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil, paclitaxel, doxorubicin
  • irinotecan, cisplatin, gemcitabine, fluorouracil, paclitaxel, doxorubicin were treated alone or in combination to cell lines derived from pancreatic cancer, liver cancer, lung cancer, stomach cancer, colon cancer, prostate cancer, kidney cancer, breast cancer, and ovarian cancer, the anticancer synergy effect according to the combined administration of anticancer drugs was confirmed.
  • pancreatic cancer pancreas cancer
  • MIA PaCa-2 Irinotecan, paclitaxel, doxorubicin Su.86.86 Irinotecan, cisplatin, gemcitabine, paclitaxel, Doxorubicin Liver cancer (Liver Cancer) Hep3B Irinotecan, 5-FU, paclitaxel, doxorubicin SK-Hep1 Cisplatin, doxorubicin Lung cancer (Lung Cancer)
  • MKN28 Irinotecan, 5-FU, paclitaxel, doxorubicin AGS Irinotecan, cisplatin, 5-FU, paclitaxel, doxorubicin
  • the composition of the present invention may be in various oral or parenteral dosage forms. When formulating the composition, it may be prepared using one or more of a buffer (e.g., saline or PBS), an antioxidant, a bacteriostatic agent, a chelating agent (e.g., EDTA or glutathione), a filler, a bulking agent, a binder, an adjuvant (e.g., aluminum hydroxide), a suspending agent, a thickening agent, a wetting agent, a disintegrating agent, or a surfactant, a diluent, or an excipient.
  • a buffer e.g., saline or PBS
  • an antioxidant e.g., bacteriostatic agent, a chelating agent (e.g., EDTA or glutathione)
  • a filler e.g., a filler, a bulking agent, a binder, an adjuvant (e.g., aluminum hydro
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations are prepared by mixing one or more compounds with at least one excipient, such as starch (including corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, etc.), calcium carbonate, sucrose, lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol maltitol, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and hydroxypropyl methyl-cellulose or gelatin.
  • a tablet or a sugar-coated tablet can be obtained by mixing an active ingredient with a solid excipient, grinding the mixture, adding a suitable auxiliary agent, and then processing it into a granule mixture.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions or syrups, and in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances or preservatives may be included.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as disintegrants, and anticoagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers and preservatives may be additionally included.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, or suppositories.
  • Non-aqueous solutions and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • Suppository bases may include witepsol, macrogol, Tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, and gelatin.
  • composition of the present invention can be administered orally or parenterally, and when administered parenterally, it can be formulated in the form of an injection for external use on the skin; intraperitoneally, rectally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intrauterinely, or intracerebrally, according to a method known in the art.
  • suitable carriers for the injection include, but are not limited to, solvents or dispersion media including water, ethanol, polyols (e.g., glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), mixtures thereof, and/or vegetable oils. More preferably, suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) containing triethanolamine, or isotonic solutions such as sterile water for injection, 10% ethanol, 40% propylene glycol, and 5% dextrose.
  • solvents or dispersion media including water, ethanol, polyols (e.g., glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), mixtures thereof, and/or vegetable oils. More preferably, suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) containing triethanolamine, or isotonic solutions such as sterile water for injection, 10% ethanol, 40% propylene
  • various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and thimerosal may be additionally included.
  • the injection may in most cases additionally include isotonic agents such as sugars or sodium chloride.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • a pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dosage level can be determined according to the type and severity of the patient's disease, the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the excretion rate, the treatment period, the concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention can be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and can be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and can be administered singly or in multiple doses.
  • the total effective amount of the composition of the present invention can be administered to a patient as a single dose, or can be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered over a long period of time. It is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with the minimum amount without side effects by considering all of the above factors, and this can be easily determined by those skilled in the art.
  • the preferred dosage of the composition above varies depending on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, route of administration, and period, but may be appropriately selected by those skilled in the art, and may be administered, for example, at 0.0001 to 2,000 mg/kg per day, more preferably at 0.001 to 2,000 mg/kg. Administration may be once a day or divided into several times. However, the scope of the present invention is not limited by the above dosage.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • the anticancer adjuvant of the present invention refers to all forms that enhance the anticancer effect of an anticancer agent or suppress or improve the side effects of an anticancer agent.
  • the anticancer adjuvant of the present invention can be administered in combination with various types of anticancer agents or anticancer adjuvants, and when administered in combination, even if the anticancer agent is administered at a lower dose than a conventional anticancer agent, the same level of anticancer treatment effect can be exhibited, so that safer anticancer treatment can be performed.
  • the above-mentioned anticancer adjuvant may be administered via any common route as long as it can reach the target tissue.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, orally, intrapulmonary, or rectally, depending on the purpose, but is not limited thereto.
  • the above-mentioned anticancer adjuvant may be administered via any device through which the active substance can move to the target cell.
  • the anticancer adjuvant of the present invention can be preferably formulated as an anticancer adjuvant by additionally including one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the effective ingredient for administration.
  • Carriers, excipients or diluents that can be included in the anticancer treatment adjuvant of the present invention include, but are not limited to, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be a formulation for oral or parenteral administration, and the description of the formulation is replaced by the description of the formulation of the pharmaceutical composition.
  • Example 1 Confirmation of anticancer activity against pancreatic cancer according to combined administration
  • pancreatic cancer cell lines MIA PaCa-2 cells and Su.8686 cells, were prepared, and cells (100 ⁇ l) were seeded into 96-well cell culture plates at plating densities ranging from 5,000 to 20,000 cells/well depending on the doubling time of each cell line. After cell seeding, the plates were incubated for 24 h before the addition of experimental drugs.
  • Ivermectin (4 ⁇ M to 10 ⁇ M) and/or anticancer drugs (irinotecan 2.5 ⁇ M, cisplatin 1 ⁇ M, gemcitabine 2.5 ⁇ M, 5-FU 5 ⁇ M, paclitaxel 10 nM, doxorubicin 1 ⁇ M) were treated alone or in combination, and the negative control group was treated with DMSO.
  • the ivermectin treatment concentration was set based on the IC 50 value for each cell.
  • TCA trichloroacetic acid
  • Cells were fixed in situ by gently adding 50 ⁇ l of cold 50% (w/v) TCA (final concentration: 10% TCA) and incubated at 4 °C for 60 min. The supernatant was discarded, and the plates were washed five times with distilled water and then air-dried. A 0.4% (w/v) Sulforhodamine B (SRB) solution (100 ⁇ l) in 1% acetic acid was added to each well, and the plates were left at room temperature for 10 min.
  • SRB Sulforhodamine B
  • the Colby equation was used.
  • the anticancer activity of two compounds combined is greater than the simple sum (expected activity) of the anticancer activities of each compound, this is called a synergistic effect.
  • the predicted synergistic effect according to combined administration of the present invention can be calculated as follows using the Colby equation of the following mathematical formula 1 (S.R, Colby, Weeds, 1967, 15, 20-22).
  • ⁇ and ⁇ are the measured anticancer activity when each compound is treated alone, and E is the predicted value, which is the predicted anticancer activity when ⁇ and ⁇ are mixed.
  • the actual value of anticancer activity according to combined administration was taken as the cancer cell growth inhibition rate (%), and this was substituted into the Colby equation to measure the predicted value (E) according to combined administration. If the actual value is greater than the predicted value, it can be determined that there is a synergistic effect, and in the present invention, in order to additionally verify the synergistic effect of combined administration, the predicted value calculated by the Colby equation was compared with the actual value.
  • the combined administration of ivermectin and irinotecan, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in MIA PaCa-2 cells
  • the combined administration of ivermectin and irinotecan, cisplatin, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in Su.8686 cells.
  • the combined administration of ivermectin and irinotecan, paclitaxel, or doxorubicin commonly showed an enhanced anticancer effect in pancreatic cancer cell lines.
  • ivermectin and irinotecan in a concentration ratio of 0.7:1 to 1:1 for pancreatic cancer.
  • Ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 500:1 to 700:1,
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 5:1 to 7:1.
  • ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 500:1 to 600:1 for liver cancer.
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 5:1 to 6:1.
  • ivermectin and irinotecan in lung cancer at a concentration ratio of 0.8:1 to 0.9:1.
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 5.5:1 to 6.5:1.
  • MKN28 cells showed an enhanced anticancer effect following combined administration of ivermectin and irinotecan, 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin
  • AGS cells showed an enhanced anticancer effect following combined administration of ivermectin and irinotecan, cisplatin, 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin.
  • gastric cancer cell lines commonly showed an enhanced anticancer effect following combined administration of ivermectin and irinotecan, 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin.
  • ivermectin and irinotecan in a concentration ratio of 0.85:1 to 1.5:1 for gastric cancer.
  • Ivermectin and fluorouracil in a concentration ratio of 2.4:1 to 4:1
  • Ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 600:1 to 1000:1,
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 6:1 to 10:1.
  • both HCT116 cells and HT29 cells were confirmed to exhibit enhanced anticancer effects following combined administration of ivermectin and cisplatin, paclitaxel, or doxorubicin.
  • ivermectin and cisplatin in a concentration ratio of 3:1 to 3.5:1 for colon cancer.
  • Ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 750:1 to 850:1,
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 7.5:1 to 8.5:1.
  • the combined administration of ivermectin and 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in PC-3 cells
  • the combined administration of ivermectin and irinotecan, cisplatin, gemcitabine, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in Du-145 cells.
  • the combined administration of ivermectin and paclitaxel or doxorubicin commonly showed an enhanced anticancer effect in prostate cancer cell lines.
  • ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 600:1 to 800:1 for prostate cancer.
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 6:1 to 8:1.
  • the combined administration of ivermectin and irinotecan, cisplatin, gemcitabine, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in ACHN cells
  • the combined administration of ivermectin and paclitaxel or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in CAKI-1 cells.
  • the combined administration of ivermectin and paclitaxel or doxorubicin commonly showed an enhanced anticancer effect in renal cell carcinoma cell lines.
  • ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 800:1 to 1000:1 for renal cancer.
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 8:1 to 10:1.
  • Example 8 Confirmation of anticancer activity against breast cancer according to combined administration
  • the experiment was performed using MCF-7 cells and MDA-MB-231 cells, which are breast cancer cell lines, using the same method as in Example 1.
  • the combined administration of ivermectin and gemcitabine, 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in MCF-7 cells
  • the combined administration of ivermectin and irinotecan, cisplatin, gemcitabine, 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin showed an enhanced anticancer effect in MDA-MB-23 cells.
  • the combined administration of ivermectin and gemcitabine, 5-FU, paclitaxel, or doxorubicin commonly showed an enhanced anticancer effect in breast cancer cell lines.
  • ivermectin and gemcitabine in a concentration ratio of 4:1 to 8:1 for breast cancer.
  • Ivermectin and fluorouracil in a concentration ratio of 0.8:1 to 1.6:1,
  • Ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 400:1 to 800:1,
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 4:1 to 8:1.
  • Example 9 Confirmation of anticancer activity against ovarian cancer according to combined administration
  • OVCAR-3 cells and OVCAR-8 cells which are ovarian cancer cells, using the same method as in Example 1.
  • ivermectin and cisplatin in a concentration ratio of 1.1:1 to 1.2:1 for ovarian cancer.
  • Ivermectin and gemcitabine in a concentration ratio of 3:1 to 3.5:1,
  • Ivermectin and paclitaxel in a concentration ratio of 750:1 to 850:1,
  • Ivermectin and doxorubicin showed enhanced anticancer effects when treated at a concentration ratio of 7.5:1 to 8.5:1.
  • composition comprising ivermectin and an anticancer agent of the present invention not only significantly reduced the growth of various cancer cells compared to when ivermectin or the anticancer agent was used alone, but also confirmed an anticancer synergy effect according to combined administration of anticancer agents, and therefore can be usefully utilized as an effective combined anticancer agent.

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Abstract

본 발명은 이버멕틴 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물, 및 항암 보조제에 관한 것이다. 본 발명의 이버멕틴 및 항암제를 포함하는 조성물은 이버멕틴 또는 항암제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 다양한 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 효과적인 병용 항암제로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

이버멕틴 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 이버멕틴 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물, 및 항암 보조제에 관한 것이다.
정상세포는 필요에 따라 규칙적이고 탄력적인 증식과 억제를 할 수 있는 반면에 암세포는 무제한의 증식을 하며, 이는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 암세포는 주위의 조직으로 침투하고 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래한다. 의학의 발전에도 불구하고, 국내 암환자 발생자수는 지속적으로 증가하여 최근 10년간 약 44%가 증가하였으며, 국제적으로도 항암제 시장 역시 증가하여 연간 약 1000억 달러의 규모를 가지는 것으로 보고된 바 있다.
항암제는 1세대 항암제인 화학항암제, 2세대 항암제인 표적항암제가 있으며, 이들의 부작용을 극복하고자 3세대 항암제로서 면역항암제가 개발되어 계속적으로 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재 암 치료에서 가장 큰 문제가 되는 점은 암의 재발에 있는데 그 이유는 암의 돌연변이가 다양하여 특정 암을 표적으로 하는 것이 어려울 뿐더러, 재발된 암의 치료 과정에서 사용한 항암제에 내성이 발생하는 경우가 비일비재하기 때문이다. 결국, 원발암을 치료한 이후에도 전이 및 재발한 암에 의해 환자가 사망하는 경우가 대부분이다. 이에 따라, 항암제의 효과를 증진시키기 위해, 항암제를 혼합하여 병용 치료하고자 하는 전략이 제시되고 있다.
한편, 구충제로 사용되는 이버멕틴(ivermectin)는 FXR(farnesoid x receptor)의 작용제(agonist) 기능이 보고된 바 있으며, FXR은 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이고, 주로 간, 신장 및 장에서 발현된다. 일반적으로FXR은 정상세포에서 높게 발현되며 암 또는 종양에서는 발현이 하향 조절되는 것으로 알려져 있다. 또한, FXR 활성화가 FAS, BAK1, P21, KLF4, FADD, CAS9 및 P27을 포함한 여러 pro-apoptotic 유전자의 발현을 증가시키고, 대장암 세포에서 활성화되면 세포 사멸을 유도하여 유전적으로 변형된 종양 세포가 제거되는 것으로 확인되었다 (Guofeng Xie and Jean-Pierre Raufman, J Cancer Metastasis Treat, 2:24-28, 2016).
또한, 이버멕틴은 생체외 실험에서 유방암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 대장암, 췌장암, 악성 흑색종 등 많은 암에서 항종양 효과가 보고되었으며, 암 세포 증식 억제 및 세포사 유도 뿐만 아니라, 신생혈관 형성 억제 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.
이에 본 발명자들은 암세포를 유의적으로 억제할 수 있는 병용 항암제를 제공하고자 예의 노력한 결과, 이버멕틴 및 항암제를 병용하여 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 암세포 억제 효과가 유의적으로 상승하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 이버멕틴 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 이버멕틴 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 이버멕틴(ivermectin); 및
이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 이버멕틴(ivermectin); 및
이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 포함하는 항암 보조제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 폐암 또는 위암이며,
상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암 또는 난소암이고,
상기 항암제가 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 유방암 또는 난소암이며,
상기 항암제가 플루오로우라실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 위암 또는 유방암이고,
상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암이며,
상기 항암제가 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 대장암, 신장암, 유방암 또는 난소암일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 이버멕틴 및 항암제는 0.2 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 이버멕틴 및 이리노테칸은 0.2 : 1 ~ 2 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 시스플라틴은 0.8 : 1 ~ 6 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 젬시타빈은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 플루오로우라실은 0.4 : 1 ~ 3 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀은 200 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로 포함될 수 있다
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 이버멕틴 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 이버멕틴(ivermectin); 및
이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 이버멕틴 및 항암제를 포함하는 조성물은 이버멕틴 또는 항암제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 다양한 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명의 조성물은 효과적인 병용 항암제로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 췌장암 세포주인 (A) MIA PaCa-2 세포 및 (B) Su.8686 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제(이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 독소루비신)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다. 도면에서 Iver.는 이버멕틴, Irino.는 이리노테칸, Cis.는 시스플라틴, Gem.는 젬시타빈, 5-FU는 플루오로우라실, Pacil.는 파클리탁셀, Doxo.는 독소루비신을 의미한다.
도 2는 간암 세포주인 (A) Hep3B 세포 및 (B) SK-Hep1 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 3은 폐암 세포주인 (A) A549 세포주 및 (B) H460 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 4는 위암 세포주인 (A) MKN28 세포 및 (B) AGS 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 5는 대장암 세포주인 (A) HCT116 세포 및 (B) HT29 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 6은 전립선암 세포주인 (A) PC-3 세포 및 (B) Du-145 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 7은 신장암 세포주인 (A) ACHN 세포 및 (B) CAKI-1 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 8은 유방암 세포주인 (A) MCF-7 세포 및 (B) MDA-MB-231 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
도 9는 난소암 세포주인 (A) OVCAR-3 세포 및 (B) OVCAR-8 세포에 이버멕틴 및/또는 다양한 항암제를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 암세포 성장률을 확인한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일관점에서, 이버멕틴(ivermectin); 및
이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 일관점에서, 이버멕틴(ivermectin); 및
이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 포함하는 항암 보조제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암일 수 있다.
구체적으로, 상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 폐암 또는 위암이며,
상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암 또는 난소암이고,
상기 항암제가 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 유방암 또는 난소암이며,
상기 항암제가 플루오로우라실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 위암 또는 유방암이고,
상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암이며,
상기 항암제가 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 대장암, 신장암, 유방암 또는 난소암일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 이버멕틴 및 항암제는 0.2 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로 포함될 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 이버멕틴 및 이리노테칸은 0.2 : 1 ~ 2 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 시스플라틴은 0.8 : 1 ~ 6 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 젬시타빈은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 플루오로우라실은 0.4 : 1 ~ 3 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀은 200 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로 포함될 수 있다
더 바람직하게는 상기 이버멕틴 및 이리노테칸은 0.5 : 1 ~ 1.5 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 시스플라틴은 1.5 : 1 ~ 4 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 젬시타빈은 4 : 1 ~ 10 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 플루오로우라실은 0.8 : 1 ~ 2 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀은 400 : 1 ~ 1000 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 4 : 1 ~ 10 : 1의 농도비로 포함될 수 있다
본 발명에 있어서, 상기 이버멕틴 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 췌장암, 간암, 폐암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 및 난소암 유래 세포주에 이버멕틴 및 항암제(이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 플루오로우라실, 파클리탁셀, 독소루비신)를 단독 또는 병용 처리하였을 때, 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였다.
항암제 병용 투여에 따른 상승효과 확인
Cancer Cell Line Sinergy effect
췌장암
(pancreas cancer)		 MIA PaCa-2 이리노테칸, 파클리탁셀, 독소루비신
Su.86.86 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀,
독소루비신
간암
(Liver Cancer)		 Hep3B 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
SK-Hep1 시스플라틴, 독소루비신
폐암
(Lung Cancer)		 A549 이리노테칸, 시스플라틴, 독소루비신
H460 이리노테칸, 파클리탁셀, 독소루비신
위암
(Stomach Cancer)		 MKN28 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
AGS 이리노테칸, 시스플라틴, 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
대장암
(Colone Cancer)		 HCT116 시스플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신
HT29 시스플라틴, 파클리탁셀, 독소루비신
전립선암
(Prostate Cancer)		 PC-3 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
Du-145 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 독소루비신
신장암
(Kidney cancer)		 ACHN 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 독소루비신
CAKI-1 파클리탁셀, 독소루비신
유방암
(Breast Cancer)		 MCF-7 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
MDA-MB-231 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
난소암
(Ovarian Cancer)		 OVCAR-3 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀, 독소루비신
OVCAR-8 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀, 독소루비신
그 결과, 상기 표 1 및 도 1 내지 도 8에 나타난 바와 같이, 이버멕틴 + 이리노테칸 병용투여의 경우, 췌장암, 폐암 및 위암 세포주에서,
이버멕틴 + 시스플라틴 병용투여의 경우, 대장암 및 난소암 세포주에서,
이버멕틴 + 젬시타빈 병용투여의 경우, 유방암 및 난소암 세포주에서,
이버멕틴 + 플루오로우라실 병용투여의 경우, 위암 및 유방암 세포주에서,
이버멕틴 + 파클리탁셀 병용투여의 경우, 췌장암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 및 난소암 세포주에서,
이버멕틴 + 독소루비신 병용투여의 경우, 췌장암, 간암, 폐암, 대장암, 신장암, 유방암 및 난소암 세포주에서, 단독투여에 비해 암 세포 사멸 효과가 현저하게 증가한 것을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 예컨대 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대 시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용 투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암 치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 경구 또는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
실시예 1: 병용투여에 따른 췌장암에 대한 항암활성 확인
본 발명에서는 이버멕틴 및 항암제의 병용처리가 암 세포 성장에 미치는 영향을 확인하기 위해, SRB 분석(Sulforhodamine B colorimetric assay)을 통해 암 세포 사멸 정도를 확인하였으며, 대조군(100%) 기준으로 했을 때의 암 세포 성장률을 분석하였다. 모든 실험은 3번 반복하여 수행하였으며, 데이터는 평균(average) ± 표준편차(standard deviation, SD) 값으로 나타내었다.
먼저, 췌장암(Pancreatic cancer) 세포주인 MIA PaCa-2 세포 및 Su.8686 세포를 준비하였으며, 각 세포주의 배가 시간에 따라 5,000 내지 20,000 세포/웰(cells/well) 범위의 플레이팅 덴시티(plating densities)에서 세포(100 ㎕)를 96-웰 세포배양 플레이트에 접종하였다. 세포 접종 후, 실험 약물을 첨가하기 전에 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이팅하였다. 이버멕틴(4 μM ~ 10 μM) 및/또는 항암제(이리노테칸 2.5 μM, 시스플라틴 1 μM, 젬시타빈 2.5 μM, 5-FU 5 μM, 파클리탁셀 10 nM, 독소루비신 1 μM)를 단독 또는 병용 처리하였으며, 음성대조군은 DMSO를 처리하였다. 이버멕틴 처리 농도는 각 세포에 대한 IC50 값을 기준으로 설정하였다.
그 다음, 48시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양한 후, 차가운 TCA(trichloroacetic acid)를 첨가하여 분석을 종료하였다. 50 ㎕의 차가운 50 %(w/v) TCA(최종 농도: 10 % TCA)를 부드럽게 첨가하여 세포를 그 자리에서(in situ) 고정시키고 4 ℃에서 60 분 동안 배양하였다. 상층액을 버리고, 플레이트를 증류수로 5 회 세척한 다음 공기 건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 %(w/v)의 SRB (Sulforhodamine B) 용액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 결합되지 않은 염료를 제거한 후 플레이트를 공기 건조시켰다. 이어서, 결합된 염료를 10 mM 트리즈마 염기(trizma base)로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다. 약물투여에 따른 암 세포 성장율은 도면에 나타내었다.
또한, 병용투여에 따른 항암 활성 상승효과를 확인하기 위해, 콜비식을 이용하였다. 2 종의 화합물을 조합한 경우의 항암 활성이, 화합물 각각의 항암 활성의 단순한 합계(기대되는 활성)보다 커지는 경우, 이것을 상승효과라고 한다. 본 발명의 병용투여에 따른 상승 예측 작용은 하기 수학식 1의 콜비(Colby)식을 사용하여 다음과 같이 산출될 수 있다 (S.R, Colby, Weeds, 1967, 15, 20-22).
[수학식 1]
E = α + β-(α × β÷ 100)
α 및 β는 화합물 각각 단독 처리할 경우의 항암 활성 측정값이며, E는 예측치로 α 및 β가 혼합되었을 경우의 예측되는 항암 활성이다.
본 발명에서는 병용투여에 따른 항암 활성 실측치를 암세포 성장 억제율(%)로 하였으며, 이를 상기 콜비식에 대입하여 병용투여에 따른 예측치(E)를 측정하였다. 실측치가 예측치 보다 크면 상승효과가 있는 것으로 판단할 수 있으며, 본 발명에서는 병용 투여의 상승효과를 추가적으로 검증하기 위하여 콜비식으로 계산된 예측치와 실측지를 비교하였다.
췌장암 세포주(MIA PaCa-2) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (7 μM) 32.031
Irinotecan (7 μM) 23.088
Cisplatin (2.5 μM) -5.611
Gemcitabine (1 μM) 53.147
5-FU (5 μM) 7.311
Paclitaxel (10 nM) 24.823
Doxorubicin (1 μM) 95.210
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (7 μM) 32.031
Irinotecan (7 μM) 56.208 47.72
Cisplatin (2.5 μM) 27.883 28.22
Gemcitabine (1 μM) 67.803 68.15
5-FU (5 μM) 35.840 37.00
Paclitaxel (10 nM) 54.168 48.90
Doxorubicin (1 μM) 105.524 96.74
췌장암 세포주(Su.8686) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (5 μM) 38.907
Irinotecan (7 μM) 30.153
Cisplatin (2.5 μM) -18.501
Gemcitabine (1 μM) 64.399
5-FU (5 μM) 51.298
Paclitaxel (10 nM) 8.791
Doxorubicin (1 μM) 75.464
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (5 μM) 38.907
Irinotecan (7 μM) 66.569 57.33
Cisplatin (2.5 μM) 41.891 27.60
Gemcitabine (1 μM) 79.718 78.25
5-FU (5 μM) 69.657 70.25
Paclitaxel (10 nM) 53.941 44.28
Doxorubicin (1 μM) 94.079 85.01
그 결과, 도 1, 표 2 및 표 3에 나타난 바와 같이, MIA PaCa-2 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, Su.8686 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 췌장암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 췌장암에 이버멕틴 및 이리노테칸을 0.7 : 1 ~ 1 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀을 500 : 1 ~ 700 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 5 : 1 ~ 7 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 2: 병용투여에 따른 간암에 대한 항암활성 확인
간암(Liver Cancer) 세포주인 Hep-3B 세포 및 SK-Hep1 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
간암 세포주(Hep3B) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (5 μM) 58.033
Irinotecan (7 μM) 9.781
Cisplatin (2.5 μM) 5.756
Gemcitabine (1 μM) 24.859
5-FU (5 μM) 22.175
Paclitaxel (10 nM) 6.179
Doxorubicin (1 μM) 55.932
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (5 μM) 58.033
Irinotecan (7 μM) 63.312 62.14
Cisplatin (2.5 μM) 57.133 60.45
Gemcitabine (1 μM) 67.232 68.47
5-FU (5 μM) 68.326 67.34
Paclitaxel (10 nM) 63.206 60.63
Doxorubicin (1 μM) 98.554 81.51
간암 세포주(SK-Hep1) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 55.528
Irinotecan (7 μM) 50.718
Cisplatin (2.5 μM) 8.919
Gemcitabine (1 μM) 78.957
5-FU (5 μM) 64.212
Paclitaxel (10 nM) 70.650
Doxorubicin (1 μM) 97.481
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 55.528
Irinotecan (7 μM) 75.544 78.08
Cisplatin (2.5 μM) 64.008 59.49
Gemcitabine (1 μM) 87.699 90.64
5-FU (5 μM) 75.218 84.08
Paclitaxel (10 nM) 84.136 86.95
Doxorubicin (1 μM) 112.922 98.88
그 결과, 도 2, 표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, Hep3B 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, SK-Hep1 세포에서 이버멕틴과 시스플라틴 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 간암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 간암에 이버멕틴 및 파클리탁셀을 500 : 1 ~ 600 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 5 : 1 ~ 6 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 3: 병용투여에 따른 폐암에 대한 항암활성 확인
폐암(Lung Cancer) 세포인 A549 세포 및 H460세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
폐암 세포주(A549) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 68.959
Irinotecan (7 μM) 14.692
Cisplatin (2.5 μM) 4.162
Gemcitabine (1 μM) 69.811
5-FU (5 μM) 63.082
Paclitaxel (10 nM) 62.820
Doxorubicin (1 μM) 86.283
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 68.959
Irinotecan (7 μM) 80.144 73.52
Cisplatin (2.5 μM) 73.394 70.25
Gemcitabine (1 μM) 88.730 90.63
5-FU (5 μM) 81.783 88.54
Paclitaxel (10 nM) 82.285 88.46
Doxorubicin (1 μM) 147.356 95.74
폐암 세포주(H460) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 43.930
Irinotecan (7 μM) 62.824
Cisplatin (2.5 μM) 39.583
Gemcitabine (1 μM) 89.254
5-FU (5 μM) 75.200
Paclitaxel (10 nM) 58.415
Doxorubicin (1 μM) 101.241
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 43.930
Irinotecan (7 μM) 81.611 79.16
Cisplatin (2.5 μM) 58.359 66.12
Gemcitabine (1 μM) 90.809 93.97
5-FU (5 μM) 80.906 86.09
Paclitaxel (10 nM) 92.991 76.68
Doxorubicin (1 μM) 145.147 100.70
그 결과, 도 3, 표 6 및 표 7에 나타난 바와 같이, A549 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, H460 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 폐암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 이리노테칸 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 폐암에 이버멕틴 및 이리노테칸을 0.8 : 1 ~ 0.9: 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 5.5 : 1 ~ 6.5 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 4: 병용투여에 따른 위암에 대한 항암활성 확인
위암(Stomach Cancer) 세포주인 MKN28세포 및 AGS 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
위암 세포주(MKN28) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 62.726
Irinotecan (7 μM) 13.991
Cisplatin (2.5 μM) 3.424
Gemcitabine (1 μM) 39.943
5-FU (5 μM) 34.706
Paclitaxel (10 nM) 24.031
Doxorubicin (1 μM) 73.270
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 62.726
Irinotecan (7 μM) 69.985 67.94
Cisplatin (2.5 μM) 57.884 64.00
Gemcitabine (1 μM) 71.844 77.61
5-FU (5 μM) 77.406 75.66
Paclitaxel (10 nM) 73.719 71.68
Doxorubicin (1 μM) 109.827 90.04
위암 세포주(AGS) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (10 μM) 84.245
Irinotecan (7 μM) 16.366
Cisplatin (2.5 μM) -21.680
Gemcitabine (1 μM) 52.530
5-FU (5 μM) 42.965
Paclitaxel (10 nM) 39.838
Doxorubicin (1 μM) 159.579
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (10 μM) 84.245
Irinotecan (7 μM) 93.352 86.82
Cisplatin (2.5 μM) 83.319 80.83
Gemcitabine (1 μM) 87.054 92.52
5-FU (5 μM) 101.194 91.01
Paclitaxel (10 nM) 92.944 90.52
Doxorubicin (1 μM) 156.191 109.39
그 결과, 도 4, 표 8 및 표 9에 나타난 바와 같이, MKN28 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, AGS 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 위암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 이리노테칸, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 위암에 이버멕틴 및 이리노테칸을 0.85 : 1 ~ 1.5 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 플루오로우라실을 2.4 : 1 ~ 4 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀을 600 : 1 ~ 1000 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 6 : 1 ~ 10 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 5: 병용투여에 따른 대장암에 대한 항암활성 확인
대장암 세포주인 HCT116 세포 및 HT29 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
대장암 세포주(HCT116) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 72.922
Irinotecan (7 μM) 45.286
Cisplatin (2.5 μM) -9.504
Gemcitabine (1 μM) 81.864
5-FU (5 μM) 66.942
Paclitaxel (10 nM) 93.288
Doxorubicin (1 μM) 143.069
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 72.922
Irinotecan (7 μM) 79.176 85.18
Cisplatin (2.5 μM) 72.593 70.35
Gemcitabine (1 μM) 88.831 95.09
5-FU (5 μM) 78.792 91.05
Paclitaxel (10 nM) 107.960 98.18
Doxorubicin (1 μM) 159.246 111.66
대장암 세포주(HT29) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 62.447
Irinotecan (7 μM) 29.621
Cisplatin (2.5 μM) -15.964
Gemcitabine (1 μM) 69.122
5-FU (5 μM) 61.990
Paclitaxel (10 nM) 94.935
Doxorubicin (1 μM) 82.748
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 62.447
Irinotecan (7 μM) 73.140 73.57
Cisplatin (2.5 μM) 62.761 56.45
Gemcitabine (1 μM) 80.374 88.40
5-FU (5 μM) 71.722 85.73
Paclitaxel (10 nM) 103.805 98.10
Doxorubicin (1 μM) 96.579 93.52
그 결과, 도 5, 표 10 및 표 11에 나타난 바와 같이, HCT116 세포 및 HT29 세포 모두 이버멕틴과 시스플라틴, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 대장암에 이버멕틴 및 시스플라틴을 3 : 1 ~ 3.5 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀을 750 : 1 ~ 850 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 7.5 : 1 ~ 8.5 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 6: 병용투여에 따른 전립선암에 대한 항암활성 확인
전립선암(Prostate cancer) 세포인 PC-3 세포 및 DU-145 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
전립암 세포주(PC-3) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 72.651
Irinotecan (7 μM) 37.803
Cisplatin (2.5 μM) -0.753
Gemcitabine (1 μM) 56.977
5-FU (5 μM) 31.431
Paclitaxel (10 nM) 80.170
Doxorubicin (1 μM) 87.272
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (6 μM) 72.651
Irinotecan (7 μM) 81.734 82.99
Cisplatin (2.5 μM) 68.643 72.45
Gemcitabine (1 μM) 84.723 88.23
5-FU (5 μM) 81.503 81.25
Paclitaxel (10 nM) 100.075 94.58
Doxorubicin (1 μM) 122.741 96.52
전립암 세포주(DU-145) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 52.254
Irinotecan (7 μM) 85.169
Cisplatin (2.5 μM) -6.182
Gemcitabine (1 μM) 119.716
5-FU (5 μM) 38.521
Paclitaxel (10 nM) 91.987
Doxorubicin (1 μM) 110.411
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 52.254
Irinotecan (7 μM) 100.973 92.92
Cisplatin (2.5 μM) 54.919 49.30
Gemcitabine (1 μM) 125.729 109.41
5-FU (5 μM) 60.272 70.65
Paclitaxel (10 nM) 120.203 96.17
Doxorubicin (1 μM) 141.331 104.97
그 결과, 도 6, 표 12 및 표 13에 나타난 바와 같이, PC-3 세포에서 이버멕틴과 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, Du-145 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 전립암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 전립선암에 이버멕틴 및 파클리탁셀을 600 : 1 ~ 800 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 6 : 1 ~ 8 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 7: 병용투여에 따른 신장암에 대한 항암활성 확인
신장암(Kidney cancer) 세포주인 ACHN 세포 및 CAKI-1 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
신장암 세포주(ACHN) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 79.037
Irinotecan (7 μM) 75.159
Cisplatin (2.5 μM) 2.178
Gemcitabine (1 μM) 108.257
5-FU (5 μM) 42.504
Paclitaxel (10 nM) 50.118
Doxorubicin (1 μM) 122.859
이버멕틴 병용투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 79.037
Irinotecan (7 μM) 95.872 94.79
Cisplatin (2.5 μM) 81.058 79.49
Gemcitabine (1 μM) 110.133 101.73
5-FU (5 μM) 86.930 87.95
Paclitaxel (10 nM) 91.301 89.54
Doxorubicin (1 μM) 149.062 104.79
신장암 세포주(CAKI-1) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (10 μM) 72.130
Irinotecan (7 μM) 44.977
Cisplatin (2.5 μM) 11.238
Gemcitabine (1 μM) 105.189
5-FU (5 μM) 53.883
Paclitaxel (10 nM) 27.902
Doxorubicin (1 μM) 98.899
이버멕틴 병용투여 DMSO 0.000
Ivermectin (10 μM) 72.130
Irinotecan (7 μM) 83.718 84.66
Cisplatin (2.5 μM) 71.936 75.26
Gemcitabine (1 μM) 99.016 101.45
5-FU (5 μM) 77.809 87.15
Paclitaxel (10 nM) 84.552 79.91
Doxorubicin (1 μM) 124.408 99.69
그 결과, 도 7, 표 14 및 표 15에 나타난 바와 같이, ACHN 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, CAKI-1 세포에서 이버멕틴과 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 신장암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 신장암에 이버멕틴 및 파클리탁셀을 800 : 1 ~ 1000 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 8 : 1 ~ 10 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 8: 병용투여에 따른 유방암에 대한 항암활성 확인
유방암 세포주인 MCF-7 세포 및 MDA-MB-231 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
유방암 세포주(MCF-7) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (4 μM) 62.209
Irinotecan (7 μM) 19.330
Cisplatin (2.5 μM) -6.278
Gemcitabine (1 μM) 53.665
5-FU (5 μM) 48.006
Paclitaxel (10 nM) 79.847
Doxorubicin (1 μM) 107.266
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (4 μM) 62.209
Irinotecan (7 μM) 67.731 69.51
Cisplatin (2.5 μM) 57.581 59.84
Gemcitabine (1 μM) 89.390 82.49
5-FU (5 μM) 83.316 80.35
Paclitaxel (10 nM) 98.936 92.38
Doxorubicin (1 μM) 117.788 102.75
유방암 세포주(MDA-MB-231) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 73.160
Irinotecan (7 μM) 8.009
Cisplatin (2.5 μM) -5.194
Gemcitabine (1 μM) 38.281
5-FU (5 μM) 5.907
Paclitaxel (10 nM) 45.391
Doxorubicin (1 μM) 92.874
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 73.160
Irinotecan (7 μM) 91.236 75.31
Cisplatin (2.5 μM) 82.612 71.77
Gemcitabine (1 μM) 96.538 83.43
5-FU (5 μM) 87.298 74.75
Paclitaxel (10 nM) 107.477 85.34
Doxorubicin (1 μM) 124.385 98.09
그 결과, 도 8, 표 16 및 표 17에 나타난 바와 같이, MCF-7 세포에서 이버멕틴과 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, MDA-MB-23 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 유방암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 유방암에 이버멕틴 및 젬시타빈을 4 : 1 ~ 8 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 플루오로우라실을 0.8 : 1 ~ 1.6 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀을 400 : 1 ~ 800 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 4 : 1 ~ 8 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
실시예 9: 병용투여에 따른 난소암에 대한 항암활성 확인
난소암(Ovarian Cancer) 세포인 OVCAR-3 세포 및 OVCAR-8 세포를 이용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
난소암 세포주(OVCAR-3) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 72.233
Irinotecan (7 μM) 10.162
Cisplatin (2.5 μM) -7.868
Gemcitabine (1 μM) 36.343
5-FU (5 μM) 47.902
Paclitaxel (10 nM) 120.716
Doxorubicin (1 μM) 71.317
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 72.233
Irinotecan (7 μM) 81.105 75.05
Cisplatin (2.5 μM) 74.272 70.05
Gemcitabine (1 μM) 93.701 82.32
5-FU (5 μM) 96.582 85.53
Paclitaxel (10 nM) 131.326 105.75
Doxorubicin (1 μM) 118.308 92.04
난소암 세포주(OVCAR-8) 성장억제율 및 항암 상승 효과 확인
암 세포
성장 억제율(%)
(실측치)		 예측치(%)
단독투여 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 64.945
Irinotecan (7 μM) 38.954
Cisplatin (2.5 μM) -1.007
Gemcitabine (1 μM) 113.682
5-FU (5 μM) 48.733
Paclitaxel (10 nM) 96.840
Doxorubicin (1 μM) 92.138
이버멕틴
병용투여		 DMSO 0.000
Ivermectin (8 μM) 64.945
Irinotecan (7 μM) 77.680 78.60
Cisplatin (2.5 μM) 64.977 64.59
Gemcitabine (1 μM) 123.321 104.80
5-FU (5 μM) 70.955 82.03
Paclitaxel (10 nM) 136.692 98.89
Doxorubicin (1 μM) 125.995 97.24
그 결과, 도 9, 표 18 및 표 19에 나타난 바와 같이, OVCAR-3 세포에서 이버멕틴과 이리노테칸, 시스플라틴, 젬시타빈, 5-FU, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보였으며, OVCAR-8 세포에서 이버멕틴과 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 확인하였다. 또한, 난소암 세포주에서 공통적으로 이버멕틴과 시스플라틴, 젬시타빈, 파클리탁셀 또는 독소루비신의 병용투여에 따른 상승된 항암효과를 보이는 것을 확인하였다.
즉, 난소암에 이버멕틴 및 시스플라틴을 1.1 : 1 ~ 1.2 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 젬시타빈을 3 : 1 ~ 3.5 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 파클리탁셀을 750 : 1 ~ 850 : 1의 농도비로,
이버멕틴 및 독소루비신은 7.5 : 1 ~ 8.5 : 1의 농도비로 처리할 때 상승된 항암효과를 관찰할 수 있다.
본 발명의 이버멕틴 및 항암제를 포함하는 조성물은 이버멕틴 또는 항암제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 다양한 암세포 성장을 유의적으로 감소시켰을 뿐만 아니라, 항암제 병용투여에 따른 항암 시너지 효과를 확인하였으므로, 효과적인 병용 항암제로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 이버멕틴(ivermectin); 및
    이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 폐암 또는 위암이며,
    상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암 또는 난소암이고,
    상기 항암제가 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 유방암 또는 난소암이며,
    상기 항암제가 플루오로우라실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 위암 또는 유방암이고,
    상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암이며,
    상기 항암제가 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 대장암, 신장암, 유방암 또는 난소암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 이버멕틴 및 항암제는 0.2 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 이버멕틴 및 이리노테칸은 0.2 : 1 ~ 2 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 시스플라틴은 0.8 : 1 ~ 6 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 젬시타빈은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 플루오로우라실은 0.4 : 1 ~ 3 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 파클리탁셀은 200 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 독소루비신은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 이버멕틴 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 이버멕틴(ivermectin); 및
    이리노테칸(Irinotecan), 시스플라틴(Cisplatin), 젬시타빈(Gemcitabine), 플루오로우라실(5-FU; fluorouracil), 파클리탁셀(Paclitaxel), 독소루비신(Doxorubicin) 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 항암제를 포함하는, 항암 보조제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 항암제가 이리노테칸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 폐암 또는 위암이며,
    상기 항암제가 시스플라틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 대장암 또는 난소암이고,
    상기 항암제가 젬시타빈 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 유방암 또는 난소암이며,
    상기 항암제가 플루오로우라실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 위암 또는 유방암이고,
    상기 항암제가 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 위암, 대장암, 전립선암, 신장암, 유방암 또는 난소암이며,
    상기 항암제가 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 경우, 상기 암은 췌장암, 간암, 폐암, 대장암, 신장암, 유방암 또는 난소암인 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 이버멕틴 및 항암제는 0.2 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 이버멕틴 및 이리노테칸은 0.2 : 1 ~ 2 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 시스플라틴은 0.8 : 1 ~ 6 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 젬시타빈은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 플루오로우라실은 0.4 : 1 ~ 3 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 파클리탁셀은 200 : 1 ~ 1500 : 1의 농도비로,
    이버멕틴 및 독소루비신은 2 : 1 ~ 15 : 1의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 이버멕틴 및 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 항암 보조제.
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