WO2024251212A1 - Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof - Google Patents

Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2024251212A1
WO2024251212A1 PCT/CN2024/097833 CN2024097833W WO2024251212A1 WO 2024251212 A1 WO2024251212 A1 WO 2024251212A1 CN 2024097833 W CN2024097833 W CN 2024097833W WO 2024251212 A1 WO2024251212 A1 WO 2024251212A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
haloalkyl
hydroxyalkyl
aminoalkyl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2024/097833
Other languages
French (fr)
Inventor
Sridhar NARAYAN
Paul R. August
Peng YUE
Jinxing LI
Mary MCMAHON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Revir Therapeutics Inc
Original Assignee
Revir Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Revir Therapeutics Inc filed Critical Revir Therapeutics Inc
Priority to EP24818743.7A priority Critical patent/EP4724441A1/en
Priority to CN202480038288.3A priority patent/CN121335899A/en
Publication of WO2024251212A1 publication Critical patent/WO2024251212A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • Huntington's disease is a progressive, autosomal dominant neurodegenerative disorder of the brain, having symptoms characterized by involuntary movements, cognitive impairment, and mental deterioration. Death, typically caused by pneumonia or coronary artery disease, usually occurs 13 to 15 years after the onset of symptoms. The prevalence of HD is between three and seven individuals per 100,000 in populations of western European descent. In North America, an estimated 30,000 people have HD, while an additional 200,000 people are at risk of inheriting the disease from an affected parent.
  • the disease is caused by an expansion of uninterrupted trinucleotide CAG repeats in the “mutant” huntingtin (Htt) gene, leading to production of HTT (Htt protein) with an expanded poly-glutamine (polyQ) stretch, also known as a “CAG repeat” sequence.
  • Htt huntingtin
  • polyQ poly-glutamine
  • ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, a C 1 -C 3 alkylene or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl; or
  • X is absent, -CH 2 -, -O-, -OCH 2 -, -S-, or -NR 3 -;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • each A is independently N or CR 4 , wherein at least two of A are N;
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl;
  • R 3 and one of R 4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene;
  • B is N or CR 5 ;
  • D is N or CR 6 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 or R 8 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C 1 -C 6 alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p is an integer from 1-9.
  • ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, a C 1 -C 3 alkylene or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl; or
  • X is absent, -CH 2 -, -O-, -S-, or -NR 3 -;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • each A is independently N or CR 4 , wherein at least two of A are N;
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl;
  • B is N or CR 5 ;
  • D is N or CR 6 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p is an integer from 1-9.
  • composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Also disclosed herein is a method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease (HD) , Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’s disease (HD) .
  • Carboxyl refers to -COOH.
  • Cyano refers to -CN.
  • Alkyl refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopent
  • a numerical range such as “C 1 -C 6 alkyl” or “C 1-6 alkyl” means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated.
  • the alkyl is a C 1-10 alkyl.
  • the alkyl is a C 1 - 6 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-5 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-4 alkyl.
  • the alkyl is a C 1-3 alkyl.
  • an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkenyl refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkenyl” or “C 2-6 alkenyl” means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated.
  • an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkenyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkynyl refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like.
  • a numerical range such as “C 2 -C 6 alkynyl” or “C 2-6 alkynyl” means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated.
  • an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe.
  • the alkynyl is optionally substituted with halogen.
  • Alkylene refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
  • Alkoxy refers to a radical of the formula -OR a where R a is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 . In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
  • Aryl refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom.
  • the aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system can contain only hydrogen and carbon and from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) ⁇ –electron system in accordance with the Hückel theory.
  • the ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene.
  • the aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems.
  • the aryl is a 6-to 10-membered aryl.
  • the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) .
  • Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene.
  • an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
  • Carbocycle refers to a saturated, unsaturated, or aromatic rings in which each atom of the ring is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic.
  • Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle may be optionally substituted.
  • Cycloalkyl refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated.
  • Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C 3 -C 15 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C 3 -C 10 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C 3 -C 8 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C 3 -C 6 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C 3 -C 5 fully saturated cycloalkyl or C 3 -C 5 cycloalkenyl) , or three to four
  • the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl.
  • Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe.
  • the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Cycloalkenyl refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, preferably having from three to twelve carbon atoms and comprising at least one double bond.
  • a cycloalkenyl comprises three to ten carbon atoms.
  • a cycloalkenyl comprises five to seven carbon atoms.
  • the cycloalkenyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkenyls includes, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • Halo or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
  • haloalkyl or “haloalkane” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halogen radicals, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.
  • the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted.
  • halogen substituted alkanes examples include halomethane (e.g., chloromethane, bromomethane, fluoromethane, iodomethane) , di-and trihalomethane (e.g., trichloromethane, tribromomethane, trifluoromethane, triiodomethane) , 1-haloethane, 2-haloethane, 1, 2-dihaloethane, 1-halopropane, 2-halopropane, 3-halopropane, 1, 2-dihalopropane, 1, 3-dihalopropane, 2, 3-dihalopropane, 1, 2, 3-trihalopropane, and any other suitable combinations of alkanes (or substituted alkanes) and halogens (e.g., Cl, Br, F, I, etc. ) .
  • halogen substituted alkanes e.g., Cl, Br, F, I, etc.
  • Fluoroalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.
  • “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
  • Aminoalkyl refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
  • Heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof.
  • a heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • a heteroalkyl is a C 1 -C 6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g.
  • heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl.
  • heteroalkyl are, for example, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 , -CH (CH 3 ) OCH 3 , -CH 2 NHCH 3 , -CH 2 N (CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 NHCH 3 , or -CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heterocycloalkyl refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens.
  • the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen.
  • the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C 2 -C 15 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C 2 -C 10 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C 2 -C 8 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C 2 -C 7 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C 2 -C 6 fully saturated heterocycloalkyl or C 2 -C 6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon
  • heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl
  • heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides.
  • heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) .
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl.
  • the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl.
  • a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
  • Heteroaryl refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen.
  • the heteroaryl comprises one to three nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one or two nitrogens.
  • the heteroaryl comprises one nitrogen.
  • the heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl.
  • examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl,
  • a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like.
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF 3 , -OH, -OMe, -NH 2 , or -NO 2 .
  • the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF 3 , -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
  • substituted refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons or substitutable heteroatoms, e.g., NH, of the structure. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc.
  • substituted refers to moieties having substituents replacing two hydrogen atoms on the same carbon atom, such as substituting the two hydrogen atoms on a single carbon with an oxo, imino or thioxo group.
  • substituted is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds.
  • the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched, and unbranched, carbocyclic, and heterocyclic, aromatic, and non-aromatic substituents of organic compounds.
  • the permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds.
  • the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms.
  • one or more when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts derived from a variety of organic and inorganic counter ions well known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids.
  • Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
  • Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like.
  • Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.
  • parenteral administration and “administered parenterally” as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.
  • phrases “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • phrases “pharmaceutically acceptable excipient” or “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient.
  • materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide;
  • an “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
  • treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
  • Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof useful in the treatment of neurodegenerative disorders.
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (I” ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl; or
  • X is absent, -CH 2 -, -O-, -OCH 2 -, or -NR 3 -;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • each A is independently N or CR 4 , wherein at least two of A are N;
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl;
  • R 3 and one of R 4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene;
  • B is N or CR 5 ;
  • D is N or CR 6 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 or R 8 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C 1 -C 6 alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p is an integer from 1-9.
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (I’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl; or
  • X is absent, -CH 2 -, -O-, -S-, or -NR 3 -;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • each A is independently N or CR 4 , wherein at least two of A are N;
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl;
  • B is N or CR 5 ;
  • D is N or CR 6 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • p is an integer from 1-9.
  • each R 2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R 2 is independently halogen.
  • each R 2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R 2 is independently C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R 2 is independently C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 2 is independently C 1 -C 6 hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R 2 is independently C 1 -C 6 aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , or (I) , each R 2 is independently -OH. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R 2 is independently hydrogen.
  • D is CR 6 . In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , or (I) , D is N.
  • R 6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R 10 ; and R 7 is hydrogen, halogen, -OH, -OR a , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R 10 ; and R 7 is hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R 10 ; and R 7 is hydrogen.
  • R 7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R 10 ; and R 6 is hydrogen, halogen, -OH, -OR a , C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R 10 ; and R 6 is hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R 10 ; and R 6 is hydrogen.
  • ring C is a 4 to 10-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4 to 8-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4 to 6-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 6-membered heterocycloalkenylene.
  • ring C is a 7-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 8-membered heterocycloalkenylene.
  • ring C is a is a 4 to 10-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a is a 4 to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a is a 4 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4-membered heterocycloalkyl.
  • ring C is a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 8-membered heterocycloalkyl.
  • ring C is piperidine, piperazine, or morpholine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is piperidine. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , or (I) , ring C is piperazine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is morpholine.
  • Z is CH or N
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; and
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; and
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 1 -C 3 alkylene or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 9 is hydrogen
  • each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 9 is hydrogen
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (II’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • X is bond, -CH 2 -, -O-, -S-, or -NR 3 -, wherein
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Z is CH or N, when X is -O-, -S-, or -NR 3 -, then Z is CH;
  • each A is independently N or CR 4 , wherein at least two of A are N;
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl;
  • B is N or CR 5 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) two of A are N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , three of A are N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , each A is N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , is
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (III’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • X is -CH 2 -, -O-, -S-, or -NR 3 -;
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • A is N or CH
  • B is N or CR 5 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from R e .
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R 9 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 9 is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R 9 is hydrogen.
  • two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • two R 1 are taken together to form a bond.
  • two R 1 are taken together to form a C 1 -C 3 alkylene.
  • two R 1 are taken together to form or a C 1 -C 3 heteroalkylene.
  • the compound of Formula (III’ ) has the structure of Formula (IIIa’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • Y is C 1 -C 3 alkylene
  • ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • X is -CH 2 -, -O-, or -NR 3 -, wherein
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • A is N or CH
  • B is N or CR 5 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • Y is -CH 2 CH 2 CH 2 -. In some embodiments of Formula (IIIa’ ) , Y is -CH 2 CH 2 -. In some embodiments of Formula (IIIa’ ) , Y is -CH 2 -.
  • the compound of Formula (III’ ) has the structure of Formula (IIIb’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • X is -CH 2 -, -O-, -S-, or -NR 3 -, wherein
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • A is N or CH
  • B is N or CR 5 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • Formula (II’ ) when X is -O-, -S-, or -NR 3 -, then Z is CH. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is bond, then Z is CH or N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is bond, then Z is N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is -CH 2 -, then Z is CH or N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is -CH 2 -, then Z is CH. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is -CH 2 -, then Z is N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is -CH 2 -, then Z is N.
  • X is -O-, -S-, or -NR 3 -.
  • X is -O-or -NR 3 -.
  • X is -S-.
  • X is -O-.
  • X is -NR 3 -.
  • X is -NH-.
  • X is -NCH 3 -.
  • X is -CH 2 . In some embodiments of Formula (I” ) , X is -OCH 2 -.
  • X is absent.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (IIIa’ ) , or (IIIb) , R 3 is C 3 -C 6 cycloaalkyl.
  • R 3 is cyclopropyl or cyclobutyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IIIa’ ) , or (IIIb’ ) , R 3 is cyclopropyl.
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R 3 is C 1 -C 3 hydroxyalkyl.
  • R 3 is C 1 -C 3 haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R 3 is C 1 -C 3 alkyl.
  • R 3 is hydrogen or methyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R 3 is methyl.
  • R 3 is hydrogen.
  • the disclosure provides a compound represented by Formula (IV’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  • ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a bond, C 1 -C 3 alkylene, or C 1 -C 3 heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ; or
  • R 1 two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • Z is CH or N
  • A is N or CH
  • B is N or CR 5 ;
  • E is N or CR 7 ;
  • F is N or CR 8 ;
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ;
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; or
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e ;
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • Z is N. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (IV) , or (IV’ ) , Z is CH.
  • At least one of A is N.
  • each A is N.
  • each A is independently CR 4 .
  • each A is independently N or CH.
  • each A is CH.
  • E is CR 7 .
  • F is CR 8 .
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • each R 1 is independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 1 is independently C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 1 is independently -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -CF 3 , or -CHF 2 .
  • each R 1 is independently hydrogen, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , or -CH (CH 3 ) 2 .
  • each R 1 is independently halogen.
  • each R 1 is independently Cl, Br, or F.
  • each R 1 is independently F.
  • each R 1 is independently hydrogen.
  • two R 1 are taken together to form a C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • two R 1 are taken together to form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • two R 1 are taken together to form a cyclopropyl.
  • two R 1 are taken together to form a cyclobutyl.
  • two R 1 are taken together to form a cyclopentyl.
  • two R 1 are taken together to form a cyclohexyl.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, -OH, -OR a , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • each R 4 is independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 4 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R 4 is independently C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R 4 is independently hydrogen.
  • R 3 and one of R 4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene.
  • R 5 , R 6 , R 7 or R 8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene, C 2 -C 6 alkyne, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl.
  • R 5 , R 6 , R 7 or R 8 are independently hydrogen, halogen, -CN, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl.
  • R 5 is 5 to 10-membered heteroaryl
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene, C 2 -C 6 alkyne, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 6 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R 5 , R 7 and R 8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene, C 2 -C 6 alkyne, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 7 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R 5 , R 6 and R 8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene, C 2 -C 6 alkyne, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 8 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene, C 2 -C 6 alkyne, or C 1 -C 6 haloalkyl.
  • B is CR 5 , wherein R 5 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ; and F is N.
  • D is CR 6 , wherein R 6 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ; and E is N.
  • D is CR 6 , wherein R 6 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ; and F is N.
  • D is CR 6 , wherein R 6 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ; B is N; and F is N.
  • D is CR 6 , wherein R 6 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ; E is N; and F is N.
  • F is CR 8 , wherein R 8 is C 2 -C 6 alkene, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R e ; and E is N.
  • R 5 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 5 C 1 -C 6 alkyl In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R 5 C 1 -C 6 alkyl.
  • R 5 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 5 is halogen or hydrogen.
  • R 5 is halogen.
  • R 5 is hydrogen.
  • R 5 is fluorine.
  • R 5 is chlorine.
  • R 6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • R 6 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 6 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 6 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 6 is C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R 6 is halogen or hydrogen.
  • R 6 is halogen.
  • R 6 is hydrogen.
  • R 7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -SH, -SR a , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • R 7 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 7 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 7 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 7 is C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R 7 is halogen or hydrogen.
  • R 7 is halogen.
  • R 7 is hydrogen.
  • R 7 is flourine.
  • R 7 is chlorine.
  • R 7 is hydroxyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (III) , (IIIa) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R 7 is methoxy.
  • R 8 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • R 8 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 8 is C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 8 is C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • R 8 is halogen or hydrogen.
  • R 8 is halogen.
  • R 8 is hydrogen.
  • R 8 is flourine.
  • R 8 is chlorine.
  • ring G is a 5 to 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 4 substituents selected from R 10 .
  • ring G is a 5-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 2 substituents selected from R 10 .
  • ring G is pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiophene, oxazole, thiazole, or thiadiazole.
  • ring G is pyrrole, imidazole, oxazole, triazole, thiazole, or thiadiazole.
  • ring G is pyrrole, imidazole, oxazole, or thiadiazole.
  • ring G is pyrrole.
  • ring G is imidazole.
  • ring G is thiadiazole.
  • ring G is oxazole.
  • ring G is:
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ;
  • each R 10a is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; and
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1 C6alkyl, C1 C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; each R 10a is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and p is 0, 1, or 2.
  • Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) is: In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (III’
  • ring G is a 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R 10 .
  • ring G is pyridine, pyrimidine, or triazine.
  • ring G is pyridine.
  • ring G is:
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from R e ; and
  • q 0, 1, 2, or 3.
  • ring G is an 8 to 10-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R 10 .
  • ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R 10 .
  • ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R 10 .
  • ring G is imidazo [1, 2-a] pyrazine, imidazo [1, 2-a] pyrimidine, pyrazolo [1, 5-a] pyridine, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine, or 2-methyl-2H-indazole.
  • each R 10 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , -NR c R d , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with
  • each R 10 is independently -CN, -NO 2 , -OH, -OR a , or -NR c R d .
  • each R 10 is independently -OH or -OR a .
  • each R 10 is independently -OH or -OMe.
  • each R 10 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • each R 10 is independently halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 10 is independently C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 10 is independently -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CF 3 , or -CH 2 CHF 2 .
  • each R 10 is independently -CF 3 or -CHF 2 .
  • each R 10 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 10 is independently methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl.
  • each R 10 is independently methyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb) , (IV) , or (IV’ ) , each R 10 is independently methyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R 10 is independently halogen.
  • each R 10 is independently fluorine or chlorine.
  • each R 10 is independently fluorine.
  • each R 10 is independently chlorine.
  • each R 10 is independently -F, -Cl, -CN, methyl, ethyl, -OCH 3 , -CF 3 , -CHF 2 , or -CH 2 F.
  • each R 10 is independently -F, -Cl, methyl, -CF 3 , or -CHF 2 .
  • each R 10a is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl.
  • each R 10a is independently C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • each R 10a is independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • each R 10a is independently cyclopropyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R 10a is independently cyclopropyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R 10a is independently cyclopropyl.
  • each R 10a is independently 4 to 6-membered heterocycloalkyl.
  • each R 10a is independently 4-membered heterocycloalkyl.
  • each R 10a is independently 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R 10a is independently 6-membered heterocycloalkyl.
  • each R 10a is independently oxatanyl.
  • each R 10a is independently C 1 -C 6 haloalkyl.
  • each R 10a is independently -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CF 3 , or -CH 2 CHF 2 .
  • each R 10a is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 10a is independently methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl.
  • each R 10a is independently methyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R 10a is independently hydrogen.
  • each R 10a is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -CD 3 , -CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, -CH 2 CF 3 , -CH 2 SO 2 CH 3 , cyclopropyl, oxetanyl,
  • p is an integer from 1-6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is an integer from 1-6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is an integer from 1-4.
  • p is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • p is 1, 2, 3, or 4.
  • p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • p is 1, 2, or 3.
  • p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • p is 1 or 2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1 or 2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • p is 2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1.
  • q is 1, 2, or 3. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 3.
  • q is 1 or 2. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 2.
  • q is 1. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 0.
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • each R a is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R a is independently C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R a is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R a is independently methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -OCH 3 , -CF 3 , or -CHF 2 , In some embodiments of a compound disclosed herein, each R a is independently methyl, ethyl, isopropyl or tertbutyl.
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R b is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -OCH 3 , -CF 3 , or -CHF 2 , In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R b is independently hydrogen or methyl.
  • R c and R d are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R e .
  • each R c and R d are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R c and R d are independently hydrogen methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -OCH 3 , -CF 3 , or -CHF 2 , In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are independently hydrogen or methyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R c and R d are methyl.
  • each R e is independently halogen, -CN, -OH, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R e is independently halogen, -OH, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R e is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R e is independently halogen.
  • each R e is independently -F, -OH, -CF 3 , -CHF 2 , -OCH 3 , or methyl.
  • each R e is independently -F, -CF 3 , -CHF 2 , or methyl.
  • each R e is methyl.
  • one or more of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 10a , R a , R b , R c , R d , and R e groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
  • one or more 1 H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 10a , R a , R b , R c , R d , and R e .
  • the abundance of deuterium in each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 10a , R a , R b , R c , R d , and R e is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is one of the compounds in Table 1A, Table 1B, or Table 1C.
  • the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti,
  • Z isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof.
  • mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein.
  • the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers.
  • dissociable complexes are preferred.
  • the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities.
  • the diastereomers are separated by chiral chromatography.
  • the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions.
  • the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature.
  • isotopes examples include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2 H (D) , 3 H, 13 C, 14 C, l5 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, and 36 Cl, respectively.
  • Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention.
  • isotopically-labeled compounds for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3 H and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.
  • the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
  • one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
  • one or more 1 H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.
  • the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.
  • the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts.
  • the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
  • the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt.
  • these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate,
  • the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedis
  • other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • a suitable base such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine.
  • Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like.
  • bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N + (C 1-4 alkyl) 4 , and the like.
  • Organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
  • the compounds described herein exist as solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates.
  • the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates.
  • Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents.
  • Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
  • Disclosed herein is a method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, disclosed herein.
  • the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias.
  • the neurodegenerative disease or disorder is Alzheimer’s disease.
  • the neurodegenerative disease or disorder is amyotrophic lateral sclerosis.
  • the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’s disease.
  • the neurodegenerative disease or disorder is Parkinson’s disease.
  • the neurodegenerative disease or disorder is Prion disease.
  • the neurodegenerative disease or disorder is a spinocerebellar ataxia.
  • compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments.
  • the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and/or dose ranging clinical trial.
  • the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.
  • a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.
  • the amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.
  • doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day.
  • the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are from about 0.01 to about 50 mg/kg per body weight.
  • the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.
  • Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration.
  • parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.
  • a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation.
  • long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection.
  • the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody.
  • the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ.
  • the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation.
  • the compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.
  • compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.
  • a summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.
  • the compounds and salts of Formulas (I) , (II) , (III) , (IIIa) , (IIIb) , and (IV) can be synthesized according to one or more illustrative schemes herein and/or techniques known in the art. Materials used herein are either commercially available or prepared by synthetic methods generally known in the art. These schemes are not limited to the compounds listed in the examples or by any particular substituents, which are employed for illustrative purposes. Although various steps are described and depicted in the synthesis schemes below, the steps in some cases may be performed in a different order than the order shown below. Numberings or R groups in each scheme do not necessarily correspond to that of the claims or other schemes or tables herein.
  • DIPEA N, N-Diisopropylethylamine
  • LAH Lithium aluminum hydride
  • PCC Pyridinium chlorochromate
  • rt or RT Room temperature, ambient, about 25 °C
  • Step 1 To a solution of 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.50 g, 9.87 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (15.8 mL, 15.8 mmol) at -65 °C. The reaction was stirred for 1.5 h and then TMSCl (1.6 mL, 12.83 mmol) was added and the reaction mixture stirring at -78 °C for another 2 h. After the reactants were consumed, the reaction was diluted with EA and H 2 O.
  • Step 2 To a solution of 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3- [ (trimethylsilyl) oxy] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxylate (3.0 g, 9.22 mmol) in acetonitrile (15 mL) was added Selectfluor (5.24 g, 14.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the reaction was quenched with water and then diluted with EA (100 mL) . The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo.
  • Step 3 2-Methylpropan-2-yl (1R, 4S, 5S) -4-fluoro-1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.3 g, 4.79 mmol) was dissolved in THF (30 mL) and LiHMDS (7.67 mL, 7.67 mmol) was added at 80 °C. The reaction was stirred at -65 °C for 1.5 h, and then TMSCl (0.79 mL, 6.23 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for another 2 h at -78 °C. After the reactants were consumed, the reaction was diluted with EA and H 2 O.
  • Step 4 To a solution of 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3- [ (trimethylsilyl) oxy] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxylate (1.6 g, 4.66 mmol) in acetonitrile (15 mL) was Selectfluor (1.65 g, 4.66 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the reaction was quenched with water, and diluted with EA (100 mL) . The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo.
  • Step 5 2-Methylpropan-2-yl (1S, 2S, 4R, 5R) -2, 4-difluoro-5-methyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (200 mg, 0.69 mmol) was dissolved in EtOH (1-5 mL) and NaBH 4 (32 mg, 0.83 mmol) was added at 80 °C. The reaction was refluxed for 3h. After the reactants were consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (50 mL) . The mixture was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo.
  • Step 6 To a solution of 2-methylpropan-2-yl (1S, 2S, 4R, 5R) -2, 4-difluoro-3-hydroxy-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (80 mg, 0.29 mmol) in THF (6 mL) , NaH (16.5 mg, 0.41 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 20 min. Next 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (85 mg, 0.35 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (50 mL) .
  • Step 7 To a solution of 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (28 mg, 0.12) in dioxane (6 mL) was added 2-methylpropan-2-yl (1R, 2R, 3s, 4S, 5S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -2, 4-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (55 mg, 0.12 mmol) , XantPhos Pd G4 (11.81 mg, 0.01 m-mol) and Cs 2 CO 3 (119.91 mg, 0.37 mmol) and the reaction mixture was stirred at 90 °C overnight.
  • Step 8 2-Methylpropan-2-yl 3- ( ⁇ 6- [6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl ⁇ oxy) -2, 4-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (15 mg, 20.53%) was dissolved in HCl (5 mL, in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After the reactants were consumed, the reaction was concentrated in vacuo.
  • Step 1 To a solution of 2-methylpropan-2-yl (1S, 3S, 4S, 5R) -4-fluoro-3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (120 mg, 0.44 mmol) in THF (6 mL) was added NaH (15.80 mg, 0.66 mmol) . The reaction mixture was stirred for 20 min and then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (156.64 mg, 0.66 mmol) was added. The reaction mixture was further stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (50 mL) .
  • Step 2 To a solution of 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (23 mg, 0.10 mmol) in dioxane (6 mL) were added 2-methylpropan-2-yl (1S, 3S, 4S, 5R) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -4-fluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (43.36 mg, 0.10 mmol) , XantPhos Pd G4 (9.70 mg, 0.01 mmol) and Cs 2 CO 3 (98.33 mg, 0.30 mmol) .
  • Step 3 2-Methylpropan-2-yl (1R, 2R, 5S) -3- ( ⁇ 6- [3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl ⁇ oxy) -2-fluoro-1, 5-dimet-hyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (13 mg, 0.02 mmol) was dissolved in HCl (5 mL, in dioxane) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h.
  • Step 1 To a solution of (2S) -2- ( ⁇ [ (9H-fluoren-9-ylmethyl) oxy] carbonyl ⁇ amino) -3, 3-dimethylbutanoic acid (10 g, 28.29 mmol, 1.0 eq) and methyl aminoacetate (3.0 g, 33.95 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (9.1 g, 70.74 mmol, 2.5 eq) and HATU (11.8 g, 31.12 mmol, 1.1 eq) , and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h.
  • Step 2 A solution of 9H-fluoren-9-ylmethyl ⁇ [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino ⁇ methanoate (5.0 g, 11.78 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 mL) was stirred room temperature for 16 h. After the reactants were consumed, the solution was concentrated in vacuo to afford 9H-fluoren-9-ylmethyl ⁇ [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino ⁇ methanoate (4.85 g, 11.43 mmol, 97.00%) as a yellow solid. MS m/z 171.2 [M+H] + .
  • Step 3 LiAlH 4 (2.14 g, 56.40 mmol, 6.0 eq) was added to a vigorous stirred solution of (3S) -3-(2-methylprop-2-yl) piperazine-2, 5-dione (1.6 g, 9.40 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) in an ice bath, and the mixture was further stirred at 70 °C for 16 h. After the reactants were consumed, the mixture was poured into KOH (6N) in an ice bath. The resulting mixture was further stirred for 1 h, filtered, and the filtrate was collected.
  • Step 4 DIEA (1.13 g, 8.79 mmol, 1.46 mL, 2.5 eq) was added to a vigorous stirred solution of (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (0.5 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) and 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (1.17 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) in n-BuOH (7 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 120 °C for 16 h.
  • Step 5 Pd (dppf) Cl 2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) was added to a vigorous stirred solution of 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (256 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) and K 2 CO 3 (332 mg, 2.40 mmol, 2.0 eq) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) . The mixture was stirred at 80 °C for 16 h.
  • Step 6 6- (1-Methylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (50 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) and 6-iodo-3- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazine (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMF (2 mL) and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) , K 2 CO 3 (97 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) was added and the reaction mixture was stirred at 100 °C for 16 h.
  • Step 1 To a 100 mL round-bottomed flask was added spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-one (500 mg, 3.31 mmol) in MeOH (5 mL) . This was followed with the addition of NaBH 4 (0.18 mL, 4.96 mmol) at 0 °C over 5 min to give an off-white suspension. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. LCMS showed the desired MS (M+H: 154.1) . The resulting mixture was cooled to 0 °C and quenched with HCl (2 M, 0.5 mL) and then concentrated in vacuo.
  • Step 2 To a solution of spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-ol (460 mg, 3.00 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (270.20 mg, 4.50 mmol) at 0 °C and the resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature. Next 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (928.42 mg, 3.90 mmol) was added at 0 °C and the resulting mixture was stirred for 12 h at 60 °C.
  • Step 3 To a flask containing 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (40.47 mg, 0.18 mmol) in dioxane (2 mL) was added 7- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] (50 mg, 0.16 mmol) , Cs 2 CO 3 (157.56 mg, 0.48 mmol) and 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (26.11 mg, 0.02 mmol) under nitrogen.
  • Step 2 To a solution of 6-bromo-3-chloro-1, 2, 4-triazine (200 mg, 1.03 mmol) and 2, 2, 6, 6-tetramethyl-4- (methylamino) hexahydropyridine (192.71 mg, 1.13 mmol) in toluene (10 mL) was added DIEA (0.34 mL, 2.06 mmol) and the reaction mixture was stirred at 120 °C for 3 h. LCMS showed the reaction was completed.
  • Step 3 To a solution of 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (35 mg, 0.15 mmol) and 6-bromo-3- [methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-4-yl) amino] -1, 2, 4-triazine (52 mg, 0.16 mmol) in dioxane (10 mL) was added BrettPhos Pd G 4 (13.61 mg, 0.01 mmol) and Cs 2 CO 3 (146.62 mg, 0.45 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 °C for 16 h under N 2 .
  • Step 1 To a solution of methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate (1.0 g, 4.10 mmol) in DCM (10 mL) was added nitrosonium tetrafluoroborate (480 mg, 4.10 mmol) portion wise at 0 °C under N 2 to obtain a yellow solution which was stirred at 0 °C for 1 h. Then oxylene (30 mL) was added the reaction mixture was refluxed at 130 °C for 3 h. Next the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 85%) .
  • nitrosonium tetrafluoroborate 480
  • Step 2 To the solution of 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 3.5 mmol) and NBS (623 mg, 3.5 mmol) in (trifluoromethyl) benzene (10 mL) , was added AIBN (57 mg, 0.35 mmol) . The reaction mixture was stirred under N 2 at 100 °C for 16 h. Next, the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 70%) .
  • Step 3 Methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 2.5 mmol) was dissolved in THF (7 mL) and NH 4 OH (7 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 4 h and was then filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used directly in the next step without further purification.
  • Step 4 To the solution of 6-bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (100 mg, 0.43 mmol) and 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (96 mg, 0.43 mmol) in dioxane: H 2 O (5: 1) (2 mL : 0.4 mL) , potassium carbonate (118 mg, 0.86 mmol) and PdCl 2 (dppf) (31 mg, 0.043 mmol) were added. The reaction mixture was stirred under N 2 at 100 °C for 16 h.
  • Step 2 To a mixture of methyl 2-chloro-5-methylpyrimidine-4-carboxylate (5.0 g, 26.80 mmol) in CCl 4 (100 mL) was added NBS (6.20 g, 34.84 mmol) and AIBN (0.44 g, 2.68 mmol) at room temperature under N 2 , and the resulting mixture was stirred at 95 °C for 2 h. Next NBS (2.38 g, 13.40 mmol) was added and the mixture was stirred at 95 °C for 1 h. Then NBS (1.43 g, 8.04 mmol) was added and the mixture was stirred at 95 °C for 1 h.
  • Step 3 A mixture of methyl 5- (bromomethyl) -2-chloropyrimidine-4-carboxylate (4.0 g, 15.07 mmol) in NH 3 -dioxane (30 mL) was stirred at room temperature for 1 h. LCMS analysis showed the reaction was completed. The mixture was the filtrated and concentrated to afford 2-chloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (1.3 g, 50.98%) as a red solid.
  • Step 5 To a mixture of 2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (65 mg, 0.26 mmol) , 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (119.70 mg, 0.29 mmol) in dioxane (20 mL) was added XantPhos Pd G4 (42.76 mg, 0.03 mmol) and Cs 2 CO 3 (257.97 mg, 0.79 mmol) at room temperature under N 2 , and the mixture was stirred at 95 °C for 16 h.
  • Step 6 To a mixture of 2-methylpropan-2-yl (1S, 3s, 5R) -3- ( ⁇ 6- [2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -7-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl ⁇ oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (100 mg, 0.17 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (1 mL) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. LCMS analysis showed the reaction was completed.
  • Step 1 To a solution of methyl 5-bromo-2-chloroisonicotinate (5 g, 20 mmol, 1.0 eq) , methylboronic acid (1.79 g, 29.8 mmol, 1.5 eq) , K 3 PO 4 (14.8 g, 69.9 mmol, 3.5 eq) , P (Cy) 3 (1.11 g, 3.97 mmol, 0.2 eq) and Pd (OAc) 2 (448 mg, 2.00 mmol, 0.1 eq) in toluene (95 mL) and H 2 O (4.5 mL) was degassed and purged with N 2 three times.
  • Step 2 2-Chloro-5-methylisonicotinate (15.0 g, 81.7 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (20.3 g, 113.9 mmol, 1.4 eq) and benzoyl peroxide (448.0 mg, 1.85 mmol, 0.03 eq) were combined with carbon tetrachloride (250 mL) .
  • the reaction mixture was heated to 80 °C and stirred for 3 h.
  • the reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EA to obtain methyl 5- (bromomethyl) -2-chloroisonicotinate (17.0 g, 79%) as a brown solid.
  • LC/MS (ESI) 263.9, 265.9 [M+H] + .
  • Step 3 Methyl 5- (bromomethyl) -2-chloroisonicotinate (17.0 g, 64.6 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was kept stirring at rt for 8 hrs. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 169.0, 171.0 [M+H] + .
  • Step 4 6-Chloro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (336.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 2, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole) (526.1 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8.0 mL) and PdCl 2 (dppf) . CH 2 Cl 2 adduct (146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask.
  • Step 5 To a round bottom flask charged with 6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (36.7 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • reaction mixture was degassed with argon for 5 min then heated at 90 °C for 8 hrs.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • Step 1 Potassium hydroxide (74.8 g, 1.33 mol, 4.5 eq) in water (60 mL) was added to a vigorous stirred solution of 3-oxopentanedioic acid (82.8 g, 0.566 mol, 4.5 eq) and hexane-2, 5-dione (34.0 g, 35.0 mL, 0.298 mol, 1.0 eq) in water (120 mL) at 0 °C. After the addition, ammonium chloride (47.8 g, 0.896 mol, 3.0 eq) and sodium acetate (49.0 g, 0.596 mol, 2.0 eq) in water (200 mL) were added keeping the temperature at 5 °C.
  • the pH value was adjusted to ⁇ 9 by using solid KOH.
  • the mixture was stirred at room temperature for 4 days during which time the pH value was adjusted to ⁇ 9 by using additional solid KOH.
  • Step 2 To an ice-cold solution of l, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one (3 g, 19.6 mmol, 1.0 eq) of DCM (60 mL) was added pyridine (4.0 mL, 49.0 mmol, 2.5 eq) . Triphosgene (2.33g, 7.84 mmol, 0.4 eq) was dissolved in DCM (20mL) and added to the above solution dropwise. After 30 minutes, t-BuOH (3.78 mL, 39.2 mmol, 2.0 eq) was added and the mixture was gradually warmed to RT and stirred for 8 hrs.
  • the reaction was quenched with water and diluted with DCM (300 mL) .
  • the mixture was washed with 1N HCl (1 x 50 mL) , saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL) , and brine (1 x 50 mL) .
  • the organic layer was collected and dried over sodium sulfate, and then concentrated in vacuo.
  • Step 3 (1R, 5S) -1, 5-Dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.3 g, 9.1 mmol) was dissolved in EtOH (50 mL) and the solution was heated to reflux. Sodium borohydride (336 mg, 1.0 eq) and was added the mixture was stirred for 15 min. The mixture was cooled to RT and quenched with aqueous ammonium chloride. The organic solvent was removed under vacuum and the residue was redissolved in EtOAc (100 mL) . The mixture was washed with brine, and the organic layer was collected and dried over sodium sulfate, and then concentrated in vacuo.
  • Step 4 To a solution of (1R, 3s, 5S) -3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.10g g, 4.34 mmol, 1.0 eq) in anhydrous THF (20 mL) was added NaH (60 wt %, 208 mg, 5.21 mmol, 1.2 eq) . The solution was stirred at room temperature for 30 min, then 3, 6-dibromopyridazine (1.24 g, 5.21 mmol, 1.2 eq) was added and the mixture was stirred at RT for 8 hrs.
  • Step 5 A mixture of 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (210 mg, 0.92 mmol) , 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (379.36 mg, 0.92 mmol) in dioxane (30 mL) was added Xantphos Pd G4 (149.05 mg, 0.09 mmol) , Cs 2 CO 3 (897.04 mg, 2.76 mmol) at RT under N 2 and the mixture was stirred at 95 °C for 16 h.
  • Step 6 A mixture of 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- ( ⁇ 6- [6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl ⁇ oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (360 mg, 0.64 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl-dioxane (20 mL) at RT and the mixture was stirred or 1 h.
  • Step 1 A solution of pivaloyl chloride (41.96 mL, 341.03 mmol) in dry THF (50 mL) was added dropwise to a stirred and ice-cooled solution of 4-oxopentanoic acid (31.86 mL, 310.02 mmol) and triethylamine (128.92 mL, 930.07 mmol) in dry THF (300 mL) at 5 °C. The solution was stirred for 1.5 h at 5 °C, and the precipitated Et 3 N ⁇ HCl was filtered off. The solid salt was washed with THF.
  • Step 2 A solution of EtMgBr in THF (1 M, 323.14 mL, 313.14 mmol) was added dropwise over 30 min to a stirred and cooled solution of 2, 2-dimethylpropanoic 4-oxopentanoic anhydride (57 g, 284.67 mmol) in dry THF (300 mL) at -60 °C under N 2 . After the addition, the mixture was stirred for 30 min at -60 °C. Subsequently the cooling bath was removed and the mixture was stirred for an additional 1 h. The reaction was quenched with the addition of ice and NH 4 Cl solution, and was then extracted with EA.
  • Step 3 KOH (49.25 g, 877.74 mmol) in water (50 mL) was added to a vigorous stirred solution of heptane-2, 5-dione (25 g, 195.05 mmol) and 3-oxopentanedioic acid (42.30 mL, 370.60 mmol) in water (250 mL) at 0 °C.
  • NH 4 Cl (20.59 mL, 585.16 mmol) and KOAc (38.29 g, 390.11 mmol) in water (200 mL) were added at 5 °C.
  • the pH value was adjusted to ⁇ 9 by using solid KOH.
  • the mixture was stirred at room temperature for 4 days during which time the pH value was adjusted to ⁇ 9 by using additional solid KOH.
  • Step 4 To an ice-cold solution of (1S, 5R) -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one (9 g, 53.81 mmol) in DCM (80 mL) was added pyridine (10.86 mL, 134.53 mmol) . Trichloromethyl [ (trichloromethyl) oxy] methanoate (3.59 mL, 21.52 mmol) was dissolved in DCM (20 mL) and added dropwise to the reaction mixture. After 30 minutes, 2-methylpropan-2-ol (10.23 mL, 107.62 mmol) was added and the mixture was gradually warmed to RT and stirred for 8 h.
  • Step 5 2-Methylpropan-2-yl (1R) -5-ethyl-1-methyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (7.5 g, 28.05 mmol) was dissolved in EtOH (60 mL) and the solution was heated to reflux. NaBH 4 (0.31 mL, 8.42 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 min. The mixture was cooled to RT and quenched with aqueous ammonium chloride. The organic solvent was removed under vacuum and the residue was redissolved in EA (200 mL) .
  • Step 6 To a solution of 2-methylpropan-2-yl (1R) -5-ethyl-3-hydroxy-1-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (3.7 g, 13.74 mmol) in anhydrous THF (35 mL) was added NaH (0.33 g, 13.74 mmol) . The solution was stirred at room temperature for 30 min, then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (3.27 g, 13.74 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 8 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and diluted with EA (200 mL) .
  • Step 7 To a round bottom flask charged with 2-methylpropan-2-yl (1S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (150 mg, 0.35 mmol) , 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (88.33 mg, 0.39 mmol) , Cs 2 CO 3 (102.23 mg, 0.31 mmol, and XantPhos Pd G4 (16.94 mg, 0.01 mmol) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated at 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • Step 1 A solution of 1-ethoxy-1- [ (trimethylsilyl) oxy] cyclopropane (11.5 mL, 57.37 mmol, 1.0 eq) in MeOH (100 mL) was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum and use directly in the next step without purification.
  • Step 2 A solution of 1-ethoxycyclopropan-1-ol (5.9 g, 57.38 mmol, 1.0 eq) and benzoic acid (1.4 g, 11.48 mmol, 0.2 eq) in toluene (6 mL) was stirred at 110 °C for 15 min. Then ethyl (triphenyl- ⁇ 5-phosphanylidene) acetate (20.0 g, 57.38 mmol, 1.0 eq) was added and the mixture was stirred at 110 °Cfor 48 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE to give ethyl cyclopropylideneacetate (3.1 g, 42.4%) .
  • Step 3 A solution of ethyl cyclopropylideneacetate (1.7 g, 13.47 mmol, 1.0 eq) , ethyl 3-amino-3-methylbutanoate (2.3 g, 16.17 mmol, 1.2 eq) in DIEA (2.99 mL, 18.06 mmol, 1.34 eq) was stirred at 60 °C for 3 h. The reaction was monitored by TLC and LC/MS.
  • Step 4 To a solution of ethyl 3- ( (1- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclopropyl) amino) -3-methylbutanoate (980 mg, 3.64 mmol, 1.0 eq) in THF (10 mL) was added t-BuOK (5.46 mL, 5.46 mmol) at 0 °C under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h. LC/MS showed the desired mass. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH 4 Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (2 x 20 mL) . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.
  • Step 5 A solution of ethyl 7-oxospiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -8-carboxylate (618.0 mg, 2.77 mmol, 1.0 eq) in a mixture of H 2 O (5 mL) and H 2 SO 4 (5 mL) was stirred at 120 °C for 1 h.LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was poured into ice water. The aqueous layer was adjusted to pH over 9 and extracted with EA (3 x 20 mL) . The crude was concentrated under reduced pressure to yield 5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octan-7-one (326.0 mg, 77.9%) . LC/MS (ESI) : 154.1 [M+H] + .
  • Step 6 To a solution of spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-one (86.0 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq) in MeOH (5 mL) was added NaBH 4 (64.5 mg, 1.71 mmol, 3.0 eq) at 0 °C. The mixture was stirred at RT for 1 h. LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was diluted with H 2 O and the pH was adjusted to 7. The aqueous layer was extracted with EA (2 x 10 mL) and (DCM/propan-2-ol:IPA, 10: 1) . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. The crude product was use directly in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 156.1 [M+H] + .
  • Step 7 To a solution of 5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octan-7-ol (106.0 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) was added NaH (39.0 mg, 0.98 mmol, 1.4 eq) at 0 °C under N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 °C under N 2 atmosphere for 20 min. Then, 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (252.5 mg, 0.76 mmol, 1.1 eq) was added the mixture was stirred at 60 °C overnight.
  • the reaction was cooled to RT and diluted with DMF (5 mL) and then the reaction was stirred for another 3 h at 100 °C. LC/MS showed desired mass.
  • the reaction was cooled to RT and then pouring into water.
  • the aqueous layer was extracted with EA (3 x 10 mL) .
  • the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness.
  • Step 8 A solution of 7- ( (6-iodopyridazin-3-yl) oxy) -5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octane (48.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) , 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (32.2 mg, 0.14 mmol, 1.05 eq) , (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (1.5 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) , CuI (2.7 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) , K 2 CO 3 (55.7 mg, 0.40 mmol, 3.0 eq) in DMF (3 mL) was stirred at 120 °C overnight under N 2 atmosphere.
  • Step 1 To a solution of acetone dicarboxylic acid (3.0g, 0.5mmol) in water (20mL) was added cyclopropanecarbaldehyde (2.876 g, 41 mmol) and then (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (2.8 g, 20.5 mmol) was added portionwise over 10 min. The resulting reaction was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was extracted with DCM (3 x 60 mL) and the combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and dried under vacuum to give a brown residue. The isomeric piperidones were separated by silica gel chromatography with hexane/ethyl acetate (7/1, v/v) . The desired compound (3.4 g, 54 %) was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 3 To a mixture of 2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-ol (2.0 g, 6.03 mmol) in THF (30 mL) was added NaH (0.48 g, 12.07 mmol) at RT under N 2 and the mixture was stirred for 1 h. Then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (1.87 g, 7.84 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 °C for 16 h. The mixture was quenched with MeOH and concentrated under vacuum.
  • Step 4 To a mixture of 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-3-one (70 mg, 0.31 mmol) and 3-bromo-6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (149.79 mg, 0.31 mmol) in dioxane (10 mL) was added XantPhos Pd G4 (49.68 mg, 0.03 mmol) and Cs 2 CO 3 (299.77 mg, 0.92 mmol) at RT under N 2 and the mixture was stirred at 95 °C for 3h.
  • Step 5 A mixture of 2- (6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo
  • Step 1 4-Bromo-2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole (262.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) ; 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) were added to the CH 2 Cl 2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) and the solids were degassed under N 2 .
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (37.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) 1, 4-dioxane (4 mL) was added and the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated to 90 °
  • Step 1 4-Bromo-2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole (262.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct 109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq
  • Step 2 3- [1- (Trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (106 mg, 0.46 mmol) , 3-bromo-6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (149.39 mg, 0.46 mmol) , XantPhos Pd G4 (73.95 mg, 0.05 mmol) and Cs 2 CO 3 (446.18 mg, 1.37 mmol) was dissolved in dioxane (8 mL) and the reaction mixture was stirred at 90 °C overnight.
  • Step 1 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (213.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) boronic acid (312. mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 3- (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (44.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v.
  • Step 1 To a solution of 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6.58 mL, 56.78 mmol) in 2-methylpropan-2-ol (200 mL) was added ethyl [di (prop-2-yl) ] amine (18.82 mL, 113.56 mmol) and diphenyl azidophosphonate (15.99 mL, 73.81 mmol) and the reaction mixture was stirred at 90 °C for 4 h under N 2 .
  • Step 2 To a solution of tert-butyl (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (13.2 g, 53.39 mmol) in MeOH (30 mL) was added 4M HCl-MeOH (60 mL) and the reaction mixture was stirred at 25 °C overnight. Then the reaction mixture was concentrated to obtain the cured product 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (10.2 g) which was used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 148.1 [M+H] + .
  • Step 3 To a solution of 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (3 g, 20.39 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added 2-methyl-2- (nitrosooxidanyl) propane (3.67 mL, 30.59 mmol) and copper bromide (I) (1.24 mL, 40.78 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70 °C for 1 h. The mixture was diluted with EA (50 mL*3) and H 2 O (50 mL) and then the organic layer was washed with brine (30 mL*3) , dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo.
  • 2-methyl-2- (nitrosooxidanyl) propane 3.67 mL, 30.59 mmol
  • copper bromide (I) (1.24 mL, 40.78 mmol
  • Step 4 4-Bromo-3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole (316.5 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct 109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq
  • Step 5 To a round bottom flask charged with 3- (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (39.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 6-bromo-N-methyl-N- (2,2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) pyridazin-3-amine (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated at 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • Step 1 To a solution of (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2-cyclopropylacetic acid (10 g, 28.29 mmol, 1.0 eq) and methyl aminoacetate (3.0 g, 33.95 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (9.1 g, 70.74 mmol, 2.5 eq) and HATU (11.8 g, 31.12 mmol, 1.1 eq) , and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h.
  • Step 2 A solution of methyl (S) - (2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2-cyclopropylacetyl) glycinate (5.0 g, 11.78 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 mL) was stirred RT for 16 h. After the reaction was completed, the solution was concentrated in vacuo to provided (S) -3-cyclopropylpiperazine-2, 5-dione (4.85 g, 11.43 mmol, 97.00%) as a sightly yellow solid.
  • LC/MS (ESI) 155.1 [M+H] + .
  • Step 3 LiAlH 4 (2.14 g, 56.40 mmol, 6.0 eq) was added to a vigorous stirred solution of (S) -3-cyclopropylpiperazine-2, 5-dione (1.6 g, 9.40 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) in an ice bath, and then the reaction mixture was stirred at 70 °C for 16 h. After the reaction was completed, the mixture was poured into KOH (6N) and stirred in an ice bath for 1 h.
  • Step 4 DIEA (1.13 g, 8.79 mmol, 1.46 mL, 2.5 eq) was added to a vigorous stirred solution of (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (0.5 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) and 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (1.17 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) in n-BuOH (7 mL) , and the reaction mixture was stirred at 120 °C for 16 h.
  • Step 5 Pd (dppf) Cl 2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) was added to a vigorous stirred solution of 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (256 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) and K 2 CO 3 (332 mg, 2.40 mmol, 2.0 eq) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 °C for 16 h.
  • Step 6 6- (1-Methylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (50 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) and (S) -3- (3-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-iodopyridazine (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (2 mL) , and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) , K 2 CO 3 (97 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 100 °C for 16 h.
  • Step 1 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (213.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole (375 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 3- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (44.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °Cfor 8 h.
  • the reaction mixture was cooled RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction mixture was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated.
  • Step 1 To a solution of 3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-methylbutanoic acid (12.0 g, 55.23 mmol, 1.0 eq) in THF (100 mL) was added CDI (10.75 g, 66.28 mmol, 1.20 eq) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. Then added MgCl 2 (2.62 g, 43.08 mmol, 0.78 eq) and potassium 3- (tert-butoxy) -3-oxopropanoate (16.43 g, 82.85 mmol, 1.5 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 50 °C overnight.
  • Step 2 To a solution of tert-butyl 5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-methyl-3-oxohexanoate (5.0 g, 15.85 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added HCl/dioxane (5 mL) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated to give tert-butyl 5-amino-5-methyl-3-oxohexanoate (3.4 g, 99.9%) .
  • LC/MS (ESI) 216.2 [M+H] + .
  • Step 3 To a solution of tert-butyl 5-amino-5-methyl-3-oxohexanoate (3.1 g, 16.84 mmol, 1.0 eq) in DCM (18 mL) was added K 2 CO 3 (4.98 g, 36.0mmol, 2.5 eq) and cyclobutanone (5.43 mL, 70.09 mmol, 5.0 eq) and the reaction mixture was stirred at RT for 72 h. LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • Step 4 To a solution of tert-butyl 6, 6-dimethyl-8-oxo-5-azaspiro [3.5] nonane-9-carboxylate (1200 mg, 4.49 mmol, 1.0 eq) in a mixture of H 2 O (18 mL) and H 2 SO 4 (2 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 120 °C for 1 h. LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was poured into ice water and the pH was adjusted to over 9. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 20 mL) . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 To a solution of 6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-one (620 mg, 3.71 mmol, 1.0 eq) in MeOH (10 mL) was added NaBH 4 (140 mg, 3.71 mmol, 1.0 eq) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. LC/MS showed the desired mass. The reaction mixture was the diluted with H 2 O and the pH was adjusted to around 7. The aqueous layer was extracted with EA (2 x 10 mL) and (DCM/propan-2-ol: IPA, 10: 1) . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 To a solution of 6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-ol (540.0 mg, 3.19 mmol, 1.0 eq) in THF (10 mL) was added NaH (153.13 mg, 3.83 mmol, 1.2 eq, 60%) at 0 °C under N 2 atmosphere and the reaction mixture was stirred for 20 min. Then, 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (758.88 mg, 3.19 mmol, 1.0 eq) was added and the resulting mixture was stirred at 60 °C overnight. Next the reaction mixture was cooled to RT and the mixture was poured into water. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 10 mL) .
  • Step 7 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (211.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (244.1 mg, 1.10 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (73.3 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 8 To a round bottom flask charged with 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (34.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 8- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonane (48.9 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with A.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (42.2 mg) , which was dissolved in HCl-dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated.
  • Step 1 A solution of 2-methylpropan-2-yl 3-oxopiperazine-1-carboxylate (2.00 g, 9.99 mmol, 1.00 eq) , 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (11.89 g, 99.90 mmol, 5.00 eq) , Cs 2 CO 3 (9.76 g, 29.97 mmol, 3.00 eq) , Pd(dba) Cl 2 (1.00 g, 1.00 mmol, 0.10 eq) and Xanphos (1.00 g, 2.00 mmol, 0.20 eq) in 1, 4-dioxane (150 mL) was stirred at 100 °C for 16 h.
  • Step 2 A mixture of 3- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) , 2-methylpropan-2-yl 4- (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate (174.75 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq) , Cs 2 CO 3 (398.48 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq) and XantPhos Pd G4 (66.04 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) in dioxane (1 mL) was stirred under N 2 at 100 °C for 3 h.
  • Step 1 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (213.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (312. mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (32.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (S) -4- (6-bromopyridazin-3-yl) -2-isopropylpiperazine-1-carboxylate (57.6 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated at 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and was diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and was concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated.
  • Step 2 To a solution of 6-bromo-3-chloro-1, 2, 4-triazine (200 mg, 1.03 mmol) and (1R, 5S) -N, 1, 5-trimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (192.71 mg, 1.13 mmol) in toluene (10 mL) was added DIEA (0.34 mL, 2.06 mmol) and the reaction mixture was stirred at 120 °C for 3 h. LC/MS showed the reaction was completed.
  • Step 3 To a solution of 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (35 mg, 0.15 mmol) and (1R, 3S, 5S) -N- (6-bromo-1, 2, 4-triazin-3-yl) -N, 1, 5-trimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (52 mg, 0.16 mmol) in dioxane (10 mL) was added BrettPhos Pd G4 (13.61 mg, 0.01 mmol) and Cs 2 CO 3 (146.62 mg, 0.45 mmol) ; and the reaction mixture was stirred at 90 °C for 16 h under N 2 .
  • Step 1 A solution of ethyl 5-bromo-2-methylnicotinate (3.00 g, 12.35 mmol, 1.00 eq) , benzoyl peroxide (5.98 g, 24.70 mmol, 2.00 eq) and N-bromosuccinimide (4.37 g, 24.70 mmol, 2.00 eq) in carbon tetrachloride (30 mL) was stirred at 80 °C for 16 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum.
  • Step 2 A solution of ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate (2.00 g, 6.23 mmol, 1.00 eq) and ammonia (1.06, 62.30 mmol, 10.0 eq) in isopropanol (10 mL) was stirred at 25 °C for 6 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum.
  • Step 3 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (1.00 g, 5.0 mmol, 1.00 eq) , 2, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole) (1.31 g, 5.50 mmol, 1.10 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl 2 (dppf) . CH 2 Cl 2 adduct (365.7 mg, 0.50 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 4 A solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-4-one (10.0 g, 64.42 mmol, 1.00 eq) , cyclohexanone (18.97 g, 193.25 mmol, 3.00 eq) and NH 4 Cl (20.67 g, 386.50 mmol, 6.00 eq) in DMSO (30 mL) was stirred at 80 °C for 48 h. After consumption of the starting material, the mixture was cooled to room temperature and diluted with 100 mL of water. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 100 mL) .
  • Step 5 To a solution of spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-one (6.40 g, 27.19 mmol, 1.00 eq) in MeOH (65 mL) , NaBH 4 (0.51 g, 13.60 mmol, 0.50 eq) was added at 0 °C; and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum.
  • Step 6 To a solution of spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-ol (3.00 g, 12.64 mmol, 1.00 eq) in THF (30 mL) , NaH (0.76 g, 31.59 mmol, 2.50 eq) was added dropwise over 30 min at 0 °C. Next the resulting mixture was stirred under N 2 at 25 °C for 0.5 h. Then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (3.61 g, 15.16 mmol, 1.20 eq) was added and the reaction mixture was stirred under N 2 at 25 °C for 24 h.
  • Step 7 To a solution of 4- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] (0.9 g, 2.28 mmol, 1.00 eq) , 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (0.63 g, 2.74 mmol, 1.20 eq) and Cs 2 CO 3 (2.23 g, 6.85 mmol, 3.00 eq) in 1, 4-dioxane (15 mL) was added XPhos Pd G4 (0.20 g, 0.23 mmol, 0.10 eq) at 25 °C; and the reaction mixture was stirred under N 2 at 90 °C for 4 h.
  • Step 1 To the solution of methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate (1.0 g, 4.10 mmol) in DCM (10 mL) , nitrosonium tetrafluoroborate, (480 mg, 4.10 mmol) was added portionwise at 0 °C under N 2 ; and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h. Then oxylene (30 mL) was added and the reaction mixture was refluxed at 130 °C for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H 2 O and the aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to afford methyl 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 85%) .
  • Step 2 To the solution of 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 3.5 mmol) and NBS (623 mg, 3.5 mmol) in (trifluoromethyl) benzene (10 mL) , was added AIBN (57 mg, 0.35 mmol) ; and the reaction mixture was stirred under N 2 at 100 °C for 16 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and was poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to afford methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 70%) .
  • Step 3 To a solution of methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 2.5 mmol) in THF (7 mL) , NH 4 OH (7 mL) was added and the reaction mixture was stirred at RT for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used for directly in the next step.
  • Step 4 6-Bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (343.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 5 To a round bottom flask charged with 6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (36.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3S, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated at 90 °Cfor 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and was then diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated.
  • Step 1 To a solution of (2S) -2- ( ⁇ [ (9H-fluoren-9-ylmethyl) oxy] carbonyl ⁇ amino) -3, 3-dimethylbutanoic acid (10 g, 28.29 mmol, 1.0 eq) and methyl aminoacetate (3.0 g, 33.95 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (9.1 g, 70.74 mmol, 2.5 eq) and HATU (11.8 g, 31.12 mmol, 1.1 eq) , and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h.
  • Step 2 A solution of 9H-fluoren-9-ylmethyl ⁇ [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino ⁇ methanoate (5.0 g, 11.78 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 mL) was stirred RT for 16 h.
  • Step 3 LiAlH 4 (2.14 g, 56.40 mmol, 6.0 eq) was added to a vigorous stirred solution of (3S) -3-(2-methylprop-2-yl) piperazine-2, 5-dione (1.6 g, 9.40 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) in an ice bath, and the resulting reaction mixture was stirred at 70 °C for 16 h. Next the mixture was poured into KOH (6N) , and the mixture was stirred in an ice bath for 1 h and was then filtered.
  • Step 4 DIEA (1.13 g, 8.79 mmol, 1.46 mL, 2.5 eq) was added to a vigorous stirred solution of (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (0.5 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) and 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (1.17 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) in n-BuOH (7 mL) at RT, and the reaction mixture was stirred at 120 °C for 16 h.
  • Step 5 Pd (dppf) Cl 2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) was added to a vigorous stirred solution of 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (256 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) and K 2 CO 3 (332 mg, 2.40 mmol, 2.0 eq) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at 80 °Cfor 16 h.
  • 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole 250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq
  • Step 6 To the solution of methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate (1.0 g, 4.10 mmol) in DCM (10 mL) , was nitrosonium tetrafluoroborate, (480 mg, 4.10 mmol) was added portionwise at 0 °C under N 2 and the resulting reaction mixture was stirred at 0 °C for 1 h. Then oxylene (30 mL) was added and the reaction mixture was refluxed at 130 °C for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 85%) .
  • Step 7 To the solution of 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 3.5 mmol) and NBS (623 mg, 3.5 mmol) in (trifluoromethyl) benzene (10 mL) , was AIBN (57 mg, 0.35 mmol) was added; and the reaction mixture was stirred under N 2 at 100 °C for 16 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 70%) .
  • Step 8 To a solution of methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 2.5 mmol) dissolved in THF (7 mL) , NH 4 OH (7 mL) was added and the reaction was stirred at RT for 4 . The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used directly in the next step.
  • Step 9 6-Bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (228 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (244.1 mg, 1.10 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (73.3 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 10 6- (1, 3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (50 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) and 6-iodo-3- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazine (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (2 mL) , and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) , K 2 CO 3 (97 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) were added and the resulting reaction mixture was stirred at 100 °C for 16 h.
  • Step 1 6-Bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (457.9 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 2, 4-dimethyl-5- (4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole) (526.1 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl 2 (dppf) . CH 2 Cl 2 adduct (146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (37.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 7- (6-bromopyridazin-3-yl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate (55.2 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and was then diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (42.2 mg) , which was dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated.
  • Step 1 6-Bromoisoindolin-1-one (426.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (488 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct 146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq
  • Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the reaction mixture was heated to 85 °C overnight.
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (34.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled down to RT and was then diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated.
  • Example 28 Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 116)
  • Step 1 LDA (48 mL, 2.0 mol in THF) was added dropwise into a solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoropyridine (10 g, 47.52 mmol) in THF (200 mL) at -78 °C under N 2 and the reaction mixture was stirred at -78 °C for 2 h. The mixture was poured into the CO 2 (solid) in THF. The reaction mixture was then concentrated under vacuum. The pH value of the residue was adjusted to 3 with 2 M HCl. The resulting mixture was extracted with EA, washed with brine, dried over MgSO 4 , and concentrated under vacuum to afford the desired product (12 g, crude) as a white solid.
  • Step 2 To a solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoroisonicotinic acid (12 g, 51.2 mmol) and K 2 CO 3 (5.7 g, 41.7 mmol) in DMF (80 mL) , MeI (3.4 mL, 54.7 mmol) was added portionwise; and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-2-chloro-3-fluoroisonicotinate (10 g, 79%) .
  • Step 3 To the solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoroisonicotinate (2500 mg, 9.4 mmol) and 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane in dioxane (25 mL) , was added potassium carbonate (2600 mg, 18.8 mmol) and PdCl 2 (dppf) (500 mg, 0.94 mmol) ; and the reaction mixture was stirred under N 2 at 110 °C for 1 h. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite and the filter cake was washed with EA. The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to afford methyl 2-chloro-3-fluoro-5-methylisonicotinate (673 mg, 35.3%) .
  • Step 4 To a solution of methyl 2-chloro-3-fluoro-5-methylisonicotinate (320 mg, 1.6 mmol) and NBS (285 mg, 1.6 mmol) in CCl 4 (10 mL) , was added BPO (40 mg, 0.16 mmol) ; and the reaction mixture was stirred under N 2 at 80 °C for 16 h. The mixture was cooled to room temperature and was then poured into H 2 O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 5/1, v/v to afford methyl 5- (bromomethyl) -2-chloro-3-fluoroisonicotinate (356 mg, 80%) .
  • Step 5 Methyl 5- (bromomethyl) -2-chloro-3-fluoroisonicotinate (356 mg, 1.26 mmol) was dissolved in THF (5 mL) and NH 4 OH (5 mL) was added; and the reaction was stirred at RT for 3 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used directly in the next step.
  • Step 6 6-Chloro-7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (186.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (312 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • Step 7 To a round bottom flask charged with 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (36.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (S) -4- (6-bromopyridazin-3-yl) -2-isopropylpiperazine-1-carboxylate (57.6 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and was diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) .
  • the reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated.
  • Step 1 To methyl 2-chloro-3-methylisonicotinate (5000 mg, 27.03 mmol) in TFA (50 mL) , H 2 O 2 (42.16 mL, 351.35 mmol) was added and the mixture was stirred for 4 h. The mixture was cooled to RT and quenched with aqueous Na 2 SO 3 . The mixture was concentrated under vacuum and the residue was redissolved in EA (300 mL) . The mixture was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo.
  • Step 2 POBr3 (6398.79 mg, 22.32 mmol) was added to the solution of 2-chloro-4- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridine 1-oxide (3000 mg, 14.88 mmol) in toluene (30 mL) at RT and the reaction mixture was stirred at 80 °C for 4 h. The reaction mixture was cooled to RT and was quenched with aqueous Na 2 CO 3 . This mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) and the combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Methyl 6-bromo-2-chloro-3-methylpyridine-4-carboxylate (1500 mg, 5.67 mmol) , NBS (1513.80 mg, 8.50 mmol) and AIBN (0.17 mL, 1.13 mmol) were combined with carbon tetrachloride (40 mL); and the reaction mixture was heated to 80 °C for 3 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum.
  • Step 4 Methyl 6-bromo-3- (bromomethyl) -2-chloropyridine-4-carboxylate (1150 mg, 3.35 mmol) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 246.9 [M+H] + .
  • Step 5 6-Bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (550 mg, 2.22 mmol) , 2, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3-triazole (545.35 mg, 2.44 mmol) , K 2 CO 3 (921.41 mg, 6.67 mmol) ) and Pd (dppf) Cl 2 (162.62 mg, 0.22 mmol) were charged into a 100 mL round bottom flask.
  • Step 6 To a round bottom flask charged with 4-chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (120 mg, 0.46 mmol) , 2-methylpropan-2-yl (1S, 3s, 5R) -3- [ (6-iodo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (230.80 mg, 0.50 mmol) , Cs 2 CO 3 (446.50 mg, 1.37 mmol) , and XantPhos Pd G4 (43.96 mg, 0.05 mmol) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °Cfor 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and then diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • Step 1 Ethyl 5-bromo-4-fluoro-2-methylbenzoate (2.60 g, 10.0 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (2.49 g, 14.0 mmol, 1.4 eq) and benzoyl peroxide (242. mg, 1.0 mmol, 0.1 eq) were combined with carbon tetrachloride (150 mL) . The reaction mixture was heated to 80 °C and stirred for 3 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum.
  • Step 2 Ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -4-fluorobenzoate (2.61 g, 7.7 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 230.0, 232.0 [M+H] + .
  • Step 3 6-Bromo-5-fluoroisoindolin-1-one (456.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (488 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl 2 (dppf) .
  • Step 4 To a round bottom flask charged with 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (34.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 7- (6-bromopyridazin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (57.3 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • Step 5 To a round bottom flask charged with tert-butyl 7- (6- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) pyridazin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (69 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) and acetaldehyde (0.3 mL, 1.52 mmol, 12.0 eq) was added MeOH (4 mL) ; and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 1h.
  • Step 1 5-Bromoisoindolin-1-one (315 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen and anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 90 °C.When full conversion was achieved, the reaction mixture was cooled to room temperature. Then 5-bromo-3-methyl-1, 2, 4-thiadiazole (177.3 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl 2 (dppf) . CH 2 Cl 2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were added and the reaction mixture was heated to 90 °C.
  • Step 2 To a round bottom flask charged with 5- (3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) isoindolin-1-one (34.8 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (50.0 mg, 0.16 mmol, 1.1 eq) , Cs 2 CO 3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °C for 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v.
  • Step 1 Methyl 6-bromo-3-chloropyrazine-2-carboxylate (400 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq) , (2, 5-dimethylpyrazol-3-yl) boranediol (222.52 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq) , sodium carbonate (505.57 mg, 4.77 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) .
  • Step 2 Methyl 3-chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-5-yl) pyrazine-2-carboxylate (500 mg, 1.87 mmol, 1.2 eq) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (1.29 mL, 2.25 mmol, 1.0 eq) , potassium carbonate (777.31 mg, 5.62 mmol, 3.0 eq) and PdCl 2 (dppf) .
  • CH 2 Cl 2 adduct (137.05 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen.
  • Step 3 Methyl 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-methylpyrazine-2-carboxylate (430 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (371.67 mg, 2.10 mmol, 1.2 eq) and benzoyl peroxide (129.17 mg, 0.79 mmol, 0.45 eq) were combined with carbon tetrachloride (10 mL) and the reaction mixture was heated to 80 °C and stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum.
  • Step 4 Methyl 3- (bromomethyl) -6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (440 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. The mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum, and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 230.1 [M+H] +
  • Step 5 To a round bottom flask charged with 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyrazin-5-one (40 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (71.95 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , Cs 2 CO 3 (170.13 mg, 0.52 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (16.79 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) .
  • reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 °Cfor 8 h.
  • the reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA.
  • the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Described herein are isoindolinone compounds and pharmaceutical compositions comprising said compounds. Additionally are described methods for the treatment of neurological disorders such as Huntington's disease (HD).

Description

ISOINDOLINONE AND DIHYDROPYRROLOPRIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF
CROSS REFERENCE
This application claims the benefit of International Application No. PCT/CN2023/098598, filed on June 6, 2023 and International Application No. PCT/CN2023/117262, filed on September 6, 2023 which are hereby incorporated by reference in their entirety.
BACKGROUND OF THE INVENTION
Huntington's disease (HD) is a progressive, autosomal dominant neurodegenerative disorder of the brain, having symptoms characterized by involuntary movements, cognitive impairment, and mental deterioration. Death, typically caused by pneumonia or coronary artery disease, usually occurs 13 to 15 years after the onset of symptoms. The prevalence of HD is between three and seven individuals per 100,000 in populations of western European descent. In North America, an estimated 30,000 people have HD, while an additional 200,000 people are at risk of inheriting the disease from an affected parent. The disease is caused by an expansion of uninterrupted trinucleotide CAG repeats in the “mutant” huntingtin (Htt) gene, leading to production of HTT (Htt protein) with an expanded poly-glutamine (polyQ) stretch, also known as a “CAG repeat” sequence. There are no current small molecule therapies targeting the underlying cause of the disease, leaving a high unmet need for medications that can be used for treating or ameliorating HD. Consequently, there remains a need to identify and provide small molecule compounds for treating or ameliorating HD.
SUMMARY OF THE INVENTION
Disclosed herein is a compound having the structure of Formula (I” ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
X is absent, -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
or R3 and one of R4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene;
B is N or CR5;
D is N or CR6;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R6, R7 or R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OCH2Ra, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C1-C6alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
wherein at least one of R5, R6, R7 or R8 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C1-C6alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
p is an integer from 1-9.
In another aspect, disclosed herein is a compound having the structure of Formula (I’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
two R2 are taken together to form an oxo;
X is absent, -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
D is N or CR6;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5 and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
one of R6 or R7 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and the other of R6 or R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; wherein R7 is not pyridyl substituted with two methoxy groups;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 come together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, - C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
p is an integer from 1-9.
Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
Also disclosed herein is a method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease (HD) , Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’s disease (HD) .
Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference.
Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.
Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and/or” unless the content clearly dictates otherwise.
The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:
“oxo” refers to =O.
“Carboxyl” refers to -COOH.
“Cyano” refers to -CN.
“Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.
“Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.
“Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl,  1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.
“Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.
“Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.
"Aryl" refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. The aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system can contain only hydrogen and carbon and from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may  be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.
“Carbocycle” refers to a saturated, unsaturated, or aromatic rings in which each atom of the ring is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic. Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle may be optionally substituted.
“Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a  cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.
"Cycloalkenyl" refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, preferably having from three to twelve carbon atoms and comprising at least one double bond. In certain embodiments, a cycloalkenyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a cycloalkenyl comprises five to seven carbon atoms. The cycloalkenyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkenyls includes, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
“Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.
As used herein, the term "haloalkyl" or “haloalkane” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halogen radicals, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted. Examples of halogen substituted alkanes ( “haloalkanes” ) include halomethane (e.g., chloromethane, bromomethane, fluoromethane, iodomethane) , di-and trihalomethane (e.g., trichloromethane, tribromomethane, trifluoromethane, triiodomethane) , 1-haloethane, 2-haloethane, 1, 2-dihaloethane, 1-halopropane, 2-halopropane, 3-halopropane, 1, 2-dihalopropane, 1, 3-dihalopropane, 2, 3-dihalopropane, 1, 2, 3-trihalopropane, and any other suitable combinations of alkanes (or substituted alkanes) and halogens (e.g., Cl, Br, F, I, etc. ) . When an alkyl group is substituted with more than one halogen radicals, each halogen may be independently selected e.g., 1-chloro, 2-fluoroethane.
"Fluoroalkyl" refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.
“Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.
“Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.
“Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is  comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo- thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.
“Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to,  azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.
The term “substituted” refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons or substitutable heteroatoms, e.g., NH, of the structure. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. In certain embodiments, substituted refers to moieties having substituents replacing two hydrogen atoms on the same carbon atom, such as substituting the two hydrogen atoms on a single carbon with an oxo, imino or thioxo group. As used herein, the term “substituted” is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched, and unbranched, carbocyclic, and heterocyclic, aromatic, and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this disclosure, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms.
The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.
The term “salt” or “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts derived from a variety of organic and inorganic counter ions well known in the art. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.
The phrases “parenteral administration” and “administered parenterally” as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.
The phrase “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
The phrase “pharmaceutically acceptable excipient” or “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17)  isotonic saline; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.
An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.
The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.
Compounds of the disclosure
Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof useful in the treatment of neurodegenerative disorders.
In one aspect, the disclosure provides a compound represented by Formula (I” ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
X is absent, -CH2-, -O-, -OCH2-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
or R3 and one of R4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene;
B is N or CR5;
D is N or CR6;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R6, R7 or R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C1-C6alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
wherein at least one of R5, R6, R7 or R8 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C1-C6alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
p is an integer from 1-9.
In another aspect, the disclosure provides a compound represented by Formula (I’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
two R2 are taken together to form an oxo;
X is absent, -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-; wherein
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
D is N or CR6;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5 and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
one of R6 or R7 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and the other of R6 or R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; wherein R7 is not pyridyl substituted with two methoxy groups;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
p is an integer from 1-9.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In  some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently -OH. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , each R2 is independently hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , two R2 together with the atom to which they are attached form an oxo.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , D is CR6. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , or (I) , D is N.
In some embodiments of Formula (I” ) or (I’ ) , R6 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R10; and R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R10; and R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R7 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R7 is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R7 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) or (I’ ) , R7 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R10; wherein R7 is not pyridyl substituted with two methoxy groups; and R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne,  C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R10; wherein R7 is not pyridyl substituted with two methoxy groups; and R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R6 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R6 is hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and R6 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4 to 10-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4 to 8-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4 to 6-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 6-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 7-membered heterocycloalkenylene. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 8-membered heterocycloalkenylene.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a is a 4 to 10-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a is a 4 to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a is a 4 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is a 8-membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is piperidine, piperazine, or morpholine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is piperidine. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , or (I) , ring C is piperazine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , ring C is morpholine.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
wherein,
Z is CH or N;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
wherein,
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
wherein,
each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl; and
R9 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
wherein,
each R1 is independently hydrogen or C1-C6alkyl; or
two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl; and
R9 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (I) , is
In another aspect, the disclosure provides a compound represented by Formula (II’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
X is bond, -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-, wherein
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
Z is CH or N, when X is -O-, -S-, or -NR3-, then Z is CH;
each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl;
p is 8; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , two of A are N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , three of A are N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , each A is N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , is
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , is
In some embodiments, the disclosure provides a compound represented by Formula (III’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
X is -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-; wherein
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3haloalkyl, C1-C3hydroxyalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R9 is hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R9 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R9 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , R9 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (II) , (II) , (III) , or (III’ ) , two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (II) , (II) , (III) , or (III’ ) , two R1 are taken together to form a bond. In some embodiments of Formula (II) ,  (II’ ) , (III) , or (III’ ) , two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , or (III’ ) , two R1 are taken together to form or a C1-C3heteroalkylene.
In some embodiments, the compound of Formula (III’ ) has the structure of Formula (IIIa’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
Y is C1-C3alkylene
ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
X is -CH2-, -O-, or -NR3-, wherein
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (IIIa’ ) , Y is -CH2CH2CH2-. In some embodiments of Formula (IIIa’ ) , Y is -CH2CH2-. In some embodiments of Formula (IIIa’ ) , Y is -CH2-.
In some embodiments, the compound of Formula (III’ ) has the structure of Formula (IIIb’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
X is -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-, wherein
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (II’ ) , when X is -O-, -S-, or -NR3-, then Z is CH. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is bond, then Z is CH or N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is bond, then Z is N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X  is -CH2-, then Z is CH or N. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is -CH2-, then Z is CH. In some embodiments of Formula (II) or (II’ ) , when X is -CH2-, then Z is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , X is -O-, -S-, or -NR3-. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , X is -O-or -NR3-. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , or (II’ ) , X is -S-. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) (III) , (III’ ) (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , X is -O-. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , X is -NR3-. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , X is -NH-. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (II’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , X is -NCH3-. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (III) , (IIIa) , or (IIIb) , X is -CH2. In some embodiments of Formula (I” ) , X is -OCH2-.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , X is absent.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, or C1-C3hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (IIIa’ ) , or (IIIb) , R3 is C3-C6cycloaalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IIIa’ ) , or (IIIb’ ) , R3 is cyclopropyl or cyclobutyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IIIa’ ) , or (IIIb’ ) , R3 is cyclopropyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is hydrogen or C1-C3alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is C1-C3hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is C1-C3haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is C1-C3alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is hydrogen or methyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is methyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , or (IIIb’ ) , R3 is hydrogen.
In another aspect, the disclosure provides a compound represented by Formula (IV’ ) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Z is CH or N;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl;
p is 8; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (IV) , or (IV’ ) , Z is N. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (IV) , or (IV’ ) , Z is CH.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , at least one of A is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb) , (IV) , or (IV’ ) , each A is N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each A is independently CR4.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each A is independently N or CH. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each A is CH.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV’ ) , or (IV’ ) , B is CR5. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , B is CH. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , B is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , E is CR7. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , E is CH. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , E is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , F is CR8. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , F is CH. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , F is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) ,  (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF3, or -CHF2. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently hydrogen, -CH3, -CH2CH3, or -CH (CH3) 2. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently Cl, Br, or F. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently F. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R1 is independently hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form a cyclopropyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form a cyclobutyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form a cyclopentyl. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form a cyclohexyl.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R1 are taken together to form an oxo.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , or (II’ ) , each R4 is independently hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) , R3 and one of R4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene.
In some embodiments of Formula (I” ) , R5, R6, R7 or R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl;  wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and wherein at least one of R5, R6, R7 or R8 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 8 membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , R5, R6, R7 or R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl. In some embodiments of Formula (I” ) , R5, R6, R7 or R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, C3-C6cycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl.
In some embodiments of Formula (I” ) , R5 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R6, R7 and R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , R6 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R5, R7 and R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , R7 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R5, R6 and R8 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , R8 is 5 to 10-membered heteroaryl; and R5, R6 and R7 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, or C1-C6haloalkyl.
In some embodiments of Formula (I” ) , B is CR5, wherein R5 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re ; and F is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IIIa’ ) , (IIIb’ ) , or (IV’ ) , D is CR6, wherein R6 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re ; and E is N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IIIa’ ) , (IIIb’ ) , or (IV’ ) , D is CR6, wherein R6 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re ; and F is N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) , (III’ ) , (IIIa’ ) , (IIIb’ ) , or (IV’ ) , D is CR6, wherein R6 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re ; B is N; and F is N. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (II’ ) (III’ ) , (IIIa’ ) , (IIIb’ ) , or (IV’ ) , D is CR6, wherein R6 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re ; E is N; and F is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , F is CR8, wherein R8 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6-membered heterocycloalkyl, or 5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl,  heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re ; and E is N.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is halogen or hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is fluorine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R5 is chlorine.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) ,  (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is halogen or hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R6 is hydrogen.
In some embodiments of Formula (I” ) (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is halogen or hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is flourine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is chlorine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R7 is hydroxyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (III) , (IIIa) , (IIIb) , or (IV) , R7 is methoxy.
In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl. In some embodiments of Formula (I”) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is C1-C6alkyl. In some  embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is halogen or hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is halogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is hydrogen. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is flourine. In some embodiments of Formula (I” ) , (I’) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , R8 is chlorine.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is a 5 to 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 4 substituents selected from R10.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is a 5-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 2 substituents selected from R10. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiophene, oxazole, thiazole, or thiadiazole. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyrrole, imidazole, oxazole, triazole, thiazole, or thiadiazole. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyrrole, imidazole, oxazole, or thiadiazole. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyrrole. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is imidazole. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is thiadiazole. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is oxazole.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is:

wherein,
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re;
each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) : each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1 C6alkyl, C1 C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and p is 0, 1, or 2.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is:

In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is:
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is:
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is:In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: 
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is a 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R10.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyridine, pyrimidine, or triazine. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyridine. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is pyrimidine. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is triazine.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is:
wherein,
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; and
q is 0, 1, 2, or 3.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is: 
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is an 8 to 10-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R10. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is a 10-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R10. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R10. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from R10.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , ring G is imidazo [1, 2-a] pyrazine, imidazo [1, 2-a] pyrimidine, pyrazolo [1, 5-a] pyridine, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine, or 2-methyl-2H-indazole.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , is
In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -CN, -NO2, -OH, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -OH or -ORa. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -OH or -OMe. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -CF3, -CHF2, -CH2CF3, or -CH2CHF2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -CF3 or -CHF2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently methyl. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently halogen. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently fluorine or chlorine. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently fluorine. In some embodiments of  Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently chlorine.
In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -F, -Cl, -CN, methyl, ethyl, -OCH3, -CF3, -CHF2, or -CH2F. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10 is independently -F, -Cl, methyl, -CF3, or -CHF2.
In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , two R10 are taken together to form an oxo.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently cyclopropyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently cyclopropyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently 4 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently 4-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently oxatanyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently C1-C6haloalkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently -CF3, -CHF2, -CH2CF3, or -CH2CHF2. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently methyl. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently hydrogen.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , each R10a is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -CD3, -CF3, CHF2, CH2F, -CH2CF3, -CH2SO2CH3, cyclopropyl, oxetanyl, 
In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is an integer from 1-9. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is an integer from 1-8. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is an integer from 1-6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is an integer from 1-4. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, or 4. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, or 3. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1 or 2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 2. In some embodiments of Formula (I’ ) , (I) , (II) , (II’ ) , (III) , (III) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , p is 1.
In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 1, 2, or 3. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 3. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 1 or 2. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 2. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 1. In some embodiments of Formula (II) , (II’ ) , (III) , (III’ ) , (IIIa) , (IIIa’ ) , (IIIb) , (IIIb’ ) , (IV) , or (IV’ ) , q is 0.
In some embodiments of the compound disclosed herein each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -OCH3, -CF3, or -CHF2, In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently methyl, ethyl, isopropyl or tertbutyl.
In some embodiments of the compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2- C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or cycloalkyl, heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -OCH3, -CF3, or -CHF2, In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or methyl.
In some embodiments of the compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -OCH3, -CF3, or -CHF2, In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are independently hydrogen or methyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rc and Rd are methyl.
In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -NH2, -NHC1-6alkyl, -N (C1-6alkyl) 2, - C (=O) C1-6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -NHC (=O) C1-C6alkyl, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments, Re is -NHC (=O) C1-3alkyl such as -NHC (=O) CH3. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, -CN, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently -Cl or -F. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Re is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each Re is independently -F, -Cl, -OH, -CH2S (=O) 2CH3, methyl, ethyl, isopropyl, tertbutyl, -OCH3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or azetidine, oxytane, piperidine, piperazine, or morpholine. In some embodiments, each Re is independently -F, -OH, -CF3, -CHF2, -OCH3, or methyl. In some embodiments, each Re is independently -F, -CF3, -CHF2, or methyl. In some embodiments, each Re is methyl.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10a, Ra, Rb, Rc, Rd, and Re groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.
In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10a, Ra, Rb, Rc, Rd, and Re.
In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10a, Ra, Rb, Rc, Rd, and Re is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.
Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.
In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is one of the compounds in Table 1A, Table 1B, or Table 1C.
TABLE 1A.









































TABLE 1B.
























TABLE 1C.
























C. Further Forms of Compounds Disclosed Herein
Isomers/Stereoisomers
In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (R ) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and/or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography.
Labeled compounds
In some embodiments, the compounds described herein exist in their isotopically-labeled forms. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such isotopically-labeled compounds as pharmaceutical compositions. Thus, in some embodiments, the compounds disclosed herein include isotopically-labeled compounds, which are identical to those recited herein, but for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number usually found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds disclosed herein include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chloride, such as 2H (D) , 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. Compounds described herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates, or stereoisomers thereof which contain the aforementioned isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Certain isotopically-labeled compounds, for example those into which radioactive isotopes such as 3H and 14C are incorporated, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritiated, i.e., 3H and carbon-14, i.e., 14C, isotopes are particularly preferred for their ease of preparation and detectability.
In some embodiments, the abundance of deuterium in each of the substituents disclosed herein is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least  60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar. In some embodiments, one or more of the substituents disclosed herein comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium. In some embodiments, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the substituents disclosed herein.
In some embodiments, the compounds described herein are labeled by other means, including, but not limited to, the use of chromophores or fluorescent moieties, bioluminescent labels, or chemiluminescent labels.
Pharmaceutically acceptable salts
In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.
In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or a solvate, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.
Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylateundeconate and xylenesulfonate.
Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic  acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, solvate, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.
Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization.
Solvates
In some embodiments, the compounds described herein exist as solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering the compounds in the form of such solvates. In some embodiments, the disclosure provides for methods of treating diseases by administering a composition comprising the compounds in the form of such solvates. Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent, and, in some embodiments, are formed during the process of crystallization with pharmaceutically acceptable solvents.
Tautomers
In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH.
Method of Treatment
Disclosed herein is a method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, disclosed herein.
In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is Alzheimer’s disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is amyotrophic lateral sclerosis. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’s disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is Parkinson’s disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is Prion disease. In some embodiments, the neurodegenerative disease or disorder is a spinocerebellar ataxia.
Dosing
In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and/or dose ranging clinical trial.
In certain embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.
Once improvement of the patient’s conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.
The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.
In some embodiments, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day. In some embodiments, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg/kg per body weight. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number  of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.
Routes of Administration
Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.
In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation.
Pharmaceutical Compositions/Formulations
The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.
In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, (N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.
In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents,  dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.
EXAMPLES
The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.
The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein.
The compounds and salts of Formulas (I) , (II) , (III) , (IIIa) , (IIIb) , and (IV) can be synthesized according to one or more illustrative schemes herein and/or techniques known in the art. Materials used herein are either commercially available or prepared by synthetic methods generally known in the art. These schemes are not limited to the compounds listed in the examples or by any particular substituents, which are employed for illustrative purposes. Although various steps are described and depicted in the synthesis schemes below, the steps in some cases may be performed in a different order than the order shown below. Numberings or R groups in each scheme do not necessarily correspond to that of the claims or other schemes or tables herein.
Abbreviations
AcOH:                        Acetic acid
Boc2O:                                   Di-tert-butyl dicarbonate
MeCN or ACN:                          Acetonitrile
DavePhos:                                 2-Dicyclohexylphosphino-2’ - (N, N-dimethylamino) biphenyl
DCC:                                        N, N’ -Dicyclohexylcarbodiimide
DCM:                                        Dichloromethane
DDQ:                                        2, 3-Dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone
Dioxane:                                    1, 4-Dioxane
DIPEA:                                     N, N-Diisopropylethylamine
DMF                                          Dimethylformamide
DMSO                                       Dimethyl sulfoxide
EDCl:                                       N- (3-Dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride
eq                                                Equivalents
EtOAc                                         Ethyl acetate
Et3N:                                          Triethylamine
g                                                  Grams
h                                                 Hour or hours
HATU:                                       Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium
HOBT:                                  1-Hydroxybenzotriazole
HOSu:                              N-hydroxysuccinimide
LCMS:                              Liquid chromatography–mass spectrometry
LAH:                                    Lithium aluminum hydride
MeOH:                                   Methanol
mg                                          Milligrams
min                                           Minute or minutes
mL                                             Milliliters
mmol                                       Millimoles
MS                                             Mass spectrometry
MTBE:                                    Methyl tertiary-butyl ether
NCS:                                     N-Chlorosuccinimide
NMR:                                      Nuclear Magnetic Resonance
PCC:                                       Pyridinium chlorochromate
Pd:                                            Palladium
Pd2 (dba) 3:                          Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
Pd (dppf) Cl2:                         [1, 1’ ‐Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride
RP-HPLC:                              Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography
rt or RT:                                Room temperature, ambient, about 25 ℃
THF:                                       Tetrahydrofuran
TLC:                                     Thin-layer chromatography
Example 1. Synthesis of 2- (6- ( ( (1S, 3R, 5R) -2, 2-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 82)
Scheme 1.
Step 1: To a solution of 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.50 g, 9.87 mmol) in THF (30 mL) was added LiHMDS (15.8 mL, 15.8 mmol) at -65 ℃. The reaction was stirred for 1.5 h and then TMSCl (1.6 mL, 12.83 mmol) was added and the reaction mixture stirring at -78 ℃ for another 2 h. After the reactants were consumed, the reaction was diluted with EA and H2O. The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo to afford 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3- [ (trimethylsilyl) oxy] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxylate (3.0 g, 93.4%) as a colorless oil which was used directly in the next step without further purification. MS (ESI, pos. ion) m/z 326.5 [M+H] +.
Step 2: To a solution of 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3- [ (trimethylsilyl) oxy] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxylate (3.0 g, 9.22 mmol) in acetonitrile (15 mL) was added Selectfluor (5.24 g, 14.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the reaction was quenched with water and then diluted with EA (100 mL) . The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH=20/1, to provided 2-methylpropan-2-yl (1R, 4S, 5S) -4-fluoro-1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.8 g, 71.98%) as a white solid. MS (ESI, pos. ion) m/z 272.3 [M+H] +.
Step 3: 2-Methylpropan-2-yl (1R, 4S, 5S) -4-fluoro-1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.3 g, 4.79 mmol) was dissolved in THF (30 mL) and LiHMDS (7.67 mL, 7.67 mmol) was added at 80 ℃. The reaction was stirred at -65 ℃ for 1.5 h, and then TMSCl (0.79 mL, 6.23 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for another 2 h at -78 ℃. After the reactants were consumed, the reaction was diluted with EA and H2O. The organic layer was separated,  washed with further saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo to afford 2-methylpropan-2-yl (1S, 5R) -2-fluoro-1, 5-dimethyl-3- [ (trimethylsilyl) oxy] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxylate (1.6 g, 97.22%) as a colorless oil which was directly used in the next step without further purification. MS (ESI, pos. ion) m/z 343.5 [M+H] +.
Step 4: To a solution of 2-methylpropan-2-yl 1, 5-dimethyl-3- [ (trimethylsilyl) oxy] -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-ene-8-carboxylate (1.6 g, 4.66 mmol) in acetonitrile (15 mL) was Selectfluor (1.65 g, 4.66 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the reaction was quenched with water, and diluted with EA (100 mL) . The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH=20/1, to provided tert-butyl (1S, 5R) -2, 2-difluoro-1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (837 mg, 3.04 mmol, 65.39%) as a white solid. MS (ESI, pos. ion) m/z 276.3 [M+H] +.
Step 5: 2-Methylpropan-2-yl (1S, 2S, 4R, 5R) -2, 4-difluoro-5-methyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (200 mg, 0.69 mmol) was dissolved in EtOH (1-5 mL) and NaBH4 (32 mg, 0.83 mmol) was added at 80 ℃. The reaction was refluxed for 3h. After the reactants were consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (50 mL) . The mixture was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH to afford tert-butyl (1S, 3R, 5R) -2, 2-difluoro-3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (80 mg, 0.29 mmol, 39.71%) as a white solid. MS (ESI, pos. ion) m/z 291.1 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 2-methylpropan-2-yl (1S, 2S, 4R, 5R) -2, 4-difluoro-3-hydroxy-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (80 mg, 0.29 mmol) in THF (6 mL) , NaH (16.5 mg, 0.41 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 20 min. Next 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (85 mg, 0.35 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (50 mL) . The mixture was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH to afford tert-butyl (1S, 3R, 5R) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -2, 2-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (55 mg, 40.62%) as a white solid. MS (ESI, pos . ion) m/z 449.3 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (28 mg, 0.12) in dioxane (6 mL) was added 2-methylpropan-2-yl (1R, 2R, 3s, 4S, 5S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -2, 4-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (55 mg, 0.12 mmol) , XantPhos Pd G4 (11.81 mg, 0.01 m-mol) and Cs2CO3 (119.91 mg, 0.37 mmol) and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ overnight. After the reactants were consumed, the reaction was diluted with EA and H2O. The organic layer was separated, washed with further saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo and then purified using silica gel column chromatography eluting with DCM/MeOH to afford tert- butyl (1S, 3R, 5R) -3- ( (6- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -1-oxo-1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) -2, 2-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (15 mg, 0.03 mmol, 20.53%) . MS (ESI, pos. ion) m/z 596.6 [M+H] +.
Step 8: 2-Methylpropan-2-yl 3- ( {6- [6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -2, 4-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (15 mg, 20.53%) was dissolved in HCl (5 mL, in dioxane) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After the reactants were consumed, the reaction was concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH to afford 2- (6-( ( (1S, 3R, 5R) -2, 2-difluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (8.9 mg, 71.2 %) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.99 (s, 1H) , 8.76 (br d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.49 (br d, J = 9.8 Hz, 1H) , 5.72-5.84 (m, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.27-2.40 (m, 2H) , 1.81-2.03 (m, 2H) , 1.60-1.66 (m, 2H) , 1.22 (s, 6H) . LC/MS (ESI) : 496.5 [M+H] +.
Example 2. Synthesis of 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( ( (1S, 2R, 3R, 5R) -2-fluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 215)
Scheme 2.
Step 1: To a solution of 2-methylpropan-2-yl (1S, 3S, 4S, 5R) -4-fluoro-3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (120 mg, 0.44 mmol) in THF (6 mL) was added NaH (15.80 mg, 0.66 mmol) . The reaction mixture was stirred for 20 min and then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (156.64 mg, 0.66 mmol) was added. The reaction mixture was further stirred at room temperature overnight. After the reactants were consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (50 mL) . The mixture was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel  column chromatography with DCM/MeOH to afford 2-methylpropan-2-yl (1S, 3S, 4S, 5R) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -4-fluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (50 mg, 26.47%) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z 431.3 [M+H] +. 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ = 7.43 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz) , 5.48-5.61 (m, 1H) , 4.62 (dd, 1H, J = 51.0, 8.4 Hz) , 2.37-2.44 (m, 1H) , 1.97-2.09 (m, 1H) , 1.67-1.89 (m, 3H) , 1.54-1.59 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) .
Step 2: To a solution of 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (23 mg, 0.10 mmol) in dioxane (6 mL) were added 2-methylpropan-2-yl (1S, 3S, 4S, 5R) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -4-fluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (43.36 mg, 0.10 mmol) , XantPhos Pd G4 (9.70 mg, 0.01 mmol) and Cs2CO3 (98.33 mg, 0.30 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ overnight. After the reactants were consumed, the reaction was diluted with EA and H2O. The organic layer was separated, washed with saturated NaCl solution, and concentrated in vacuo and then purified using silica gel column chromatography eluting with DCM/MeOH to afford 2-methylpropan-2-yl (1R, 2S, 5S) -3- ( {6- [3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -2-fluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (13 mg, 22.33%) . MS (ESI, pos. ion) m/z 578.7 [M+H] +.
Step 3: 2-Methylpropan-2-yl (1R, 2R, 5S) -3- ( {6- [3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -2-fluoro-1, 5-dimet-hyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (13 mg, 0.02 mmol) was dissolved in HCl (5 mL, in dioxane) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After the reactants were consumed, the mixture was concentrated in vacuo. The crude mixture was then purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH to afford 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6- (6- { [ (1S, 4S, 5R) -4-fluoro-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (8 mg, 0.02 mmol, 74.44%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.95-9.02 (m, 1H) , 8.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.13-8.26 (m, 3H) , 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.43-5.57 (m, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.34-4.77 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.95-2.23 (m, 2H) , 1.67-1.95 (m, 2H) , 1.50-1.64 (m, 2H) , 1.22 (s, 6H) . LC/MS (ESI) : 478.2 [M+H] +.
Example 3. Synthesis of 2- (6- (2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -5-fluoroisoindolin-1-one (Compound No. 154)
Scheme 3.
Step 1: To a solution of (2S) -2- ( { [ (9H-fluoren-9-ylmethyl) oxy] carbonyl} amino) -3, 3-dimethylbutanoic acid (10 g, 28.29 mmol, 1.0 eq) and methyl aminoacetate (3.0 g, 33.95 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (9.1 g, 70.74 mmol, 2.5 eq) and HATU (11.8 g, 31.12 mmol, 1.1 eq) , and then the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. After the reactants were consumed, the reaction mixture was filtered to afford 9H-fluoren-9-ylmethyl { [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino} methanoate (9.5 g, 22.38 mmol, 79.09%) as sightly a yellow solid. MS m/z 425.5 [M+H] +.
Step 2: A solution of 9H-fluoren-9-ylmethyl { [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino} methanoate (5.0 g, 11.78 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 mL) was stirred room temperature for 16 h. After the reactants were consumed, the solution was concentrated in vacuo to afford 9H-fluoren-9-ylmethyl { [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino} methanoate (4.85 g, 11.43 mmol, 97.00%) as a yellow solid. MS m/z 171.2 [M+H] +.
Step 3: LiAlH4 (2.14 g, 56.40 mmol, 6.0 eq) was added to a vigorous stirred solution of (3S) -3-(2-methylprop-2-yl) piperazine-2, 5-dione (1.6 g, 9.40 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) in an ice bath, and the mixture was further stirred at 70 ℃ for 16 h. After the reactants were consumed, the mixture was poured into KOH (6N) in an ice bath. The resulting mixture was further stirred for 1 h, filtered, and the  filtrate was collected. The filtrate was extracted with EA, washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo to provided (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (1.2 g, 8.44 mmol, 89.74%) as a yellow oil. MS m/z 143.2 [M+H] +.
Step 4: DIEA (1.13 g, 8.79 mmol, 1.46 mL, 2.5 eq) was added to a vigorous stirred solution of (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (0.5 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) and 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (1.17 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) in n-BuOH (7 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h. After the reactants were consumed, the mixture was concentrated in vacuo to give a residue, which was diluted with EA, washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo to provided 6-iodo-3- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazine (450 mg, 1.30 mmol, 36.98%) as a yellow solid. MS m/z 347.2 [M+H] +.
Step 5: Pd (dppf) Cl2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) was added to a vigorous stirred solution of 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (256 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (332 mg, 2.40 mmol, 2.0 eq) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. Then the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 10/1, v/v to provide 3- (1-methylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (135 mg, 0.63 mmol, 52.51%) as a sightly yellow solid. MS m/z 215.2 [M+H] +.
Step 6: 6- (1-Methylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (50 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) and 6-iodo-3- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazine (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMF (2 mL) and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) , K2CO3 (97 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) was added and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. After the reactants were consumed, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give a crude product which was purified by pre-HPLC to provided 2- {6- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazin-3-yl} -6- (1-methylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (24.19 mg, 21.55%) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.39 -4.31 (m, 1H) , 4.10 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.08 -3.03 (m, 1H) , 2.86 -2.55 (m, 3H) , 2.35 -2.31 (m, 1H) , 0.96 (s, 9H) . LC/MS (ESI) : 433.5 [M+H] +.
Example 4. Synthesis of 6- (6- ( (4-azadispiro [2.1.25.33] decan-9-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 232)
Scheme 4.
Step 1: To a 100 mL round-bottomed flask was added spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-one (500 mg, 3.31 mmol) in MeOH (5 mL) . This was followed with the addition of NaBH4 (0.18 mL, 4.96 mmol) at 0 ℃ over 5 min to give an off-white suspension. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. LCMS showed the desired MS (M+H: 154.1) . The resulting mixture was cooled to 0 ℃ and quenched with HCl (2 M, 0.5 mL) and then concentrated in vacuo. The resulting mixture was added to a silica column and was eluted with DCM: MeOH (20: 1) (0.1%TEA) . Spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-ol (475 mg, 2.98 mmol, 90.00%) was obtained as a yellow solid. MS (ESI, pos. ion) m/z 154.1 [M+H] +.
Step 2: To a solution of spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-ol (460 mg, 3.00 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (270.20 mg, 4.50 mmol) at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature. Next 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (928.42 mg, 3.90 mmol) was added at 0 ℃ and the resulting mixture was stirred for 12 h at 60 ℃. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl solution (50 mL) and the aqueous layer was extracted with EA (50 mL*3) . The organic layer was concentrated under vacuum and residue was purified by column chromatography (SiO2, PE: EA=0～50%, 30 min) to afford 7- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] (360 mg, 1.11 mmol, 37.11%) . MS (ESI, pos. ion) m/z 310.05 [M+H] +.
Step 3: To a flask containing 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (40.47 mg, 0.18 mmol) in dioxane (2 mL) was added 7- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] (50 mg, 0.16 mmol) , Cs2CO3 (157.56 mg, 0.48 mmol) and 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (26.11 mg, 0.02 mmol) under nitrogen. The mixture was stirred at 90 ℃ for 18 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in DCM (3 mL) and ACN (2 mL) was added drop wise to get white slurry. The off-white solid was filtered to obtain 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6- [6- (spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-yloxy) -1, 2-diazin-3-yl] -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (4 mg, 0.01 mmol, 5.05%) as an off-white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z 458.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.89 -8.79 (m, 2H) , 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.75 -5.65 (m, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.02 -1.89 (m, 2H) , 1.86 -1.77 (m, 2H) , 0.75 -0.52 (m, 6H) , 0.46 -0.39 (m, 2H) .
Example 5. Synthesis of 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (3- (methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 162)
Scheme 5.
Step 1: To a solution of 6-bromo-1, 2, 4-triazin-3-amine (2.0 g, 11.43 mmol) and CuCl2 (1.47 g, 14.86 mmol) in MeCN (25 mL) was added isoamyl nitrite (2.18 mL, 18.29 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. Nex the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (SiO2, PE: EA=10: 1) to give 6-bromo-3-chloro-1, 2, 4-triazine (220 mg, 1.13 mmol, 9.90%) as a yellow solid.
Step 2: To a solution of 6-bromo-3-chloro-1, 2, 4-triazine (200 mg, 1.03 mmol) and 2, 2, 6, 6-tetramethyl-4- (methylamino) hexahydropyridine (192.71 mg, 1.13 mmol) in toluene (10 mL) was added DIEA (0.34 mL, 2.06 mmol) and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 3 h. LCMS showed the reaction was completed. Next the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM : MeOH=10: 1) to give 6-bromo-3- [methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-4-yl) amino] -1, 2, 4-triazine (0.23 g, 67.65%) as a yellow solid.
Step 3: To a solution of 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (35 mg, 0.15 mmol) and 6-bromo-3- [methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-4-yl) amino] -1, 2, 4-triazine (52 mg, 0.16 mmol) in dioxane (10 mL) was added BrettPhos Pd G4 (13.61 mg, 0.01 mmol) and Cs2CO3 (146.62 mg, 0.45 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed the reaction was completed. Next the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (TFA) to give 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6- {3- [methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-4-yl) amino] -1, 2, 4-triazin-6-yl} -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (8 mg, 10.97%) as a yellow solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (s, 1H) , 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.22 -8.14 (m, 2H) , 5.14 (m, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 4H) , 1.51 (s, 6H) , 1.43 (s, 6H) , 1H not observed (NH) .
Example 6. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) (methyl) amino) pyridazin-3-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (Compound No. 274)
Scheme 6.
Step 1: To a solution of methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate (1.0 g, 4.10 mmol) in DCM (10 mL) was added nitrosonium tetrafluoroborate (480 mg, 4.10 mmol) portion wise at 0 ℃ under N2 to obtain a yellow solution which was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then oxylene (30 mL) was added the reaction mixture was refluxed at 130 ℃ for 3 h. Next the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 85%) .
Step 2: To the solution of 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 3.5 mmol) and NBS (623 mg, 3.5 mmol) in (trifluoromethyl) benzene (10 mL) , was added AIBN (57 mg, 0.35 mmol) . The reaction mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 16 h. Next, the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 70%) .
Step 3: Methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 2.5 mmol) was dissolved in THF (7 mL) and NH4OH (7 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 4 h and was then filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used directly in the next step without further purification.
Step 4: To the solution of 6-bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (100 mg, 0.43 mmol) and 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (96 mg, 0.43 mmol) in dioxane: H2O (5: 1) (2 mL : 0.4 mL) , potassium carbonate (118 mg, 0.86 mmol) and PdCl2 (dppf) (31 mg, 0.043 mmol) were added. The reaction mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 16 h. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was washed with EA. The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (85 mg, 81%) as a yellow solid.
MS m/z 231.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 -8.33 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.64 -7.60 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 5.11 -5.03 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.16 (br d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.03 -1.87 (m, 4H) , 1.80 (br dd, J = 5.4, 13.6 Hz, 2H) , 1.45 (s, 6H) .
Example 7. Synthesis of 6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -2- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -5, 6-dihydro-7H-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-7-one (Compound No. 111)
Scheme 7.
Step 1: To a mixture of 2-chloro-5-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (5.0 g, 28.97 mmol) and K2CO3 (8.01 g, 57.95 mmol) in DMF (10 mL) was added MeI (5.41 mL, 86.92 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for 16 h. After the reaction was completed, the mixture was filtrated, quenched with H2O, and extracted with EA. The combined organic layers were washed with aq. NaCl, dried over Na2SO4, and concentrated. The resulting residue was purified with chromatography on silica gel PE: EA=5: 1 to give 2-chloro-5-methylpyrimidine-4-carboxylate (5.0 g, 92.49%) as a white solid.
Step 2: To a mixture of methyl 2-chloro-5-methylpyrimidine-4-carboxylate (5.0 g, 26.80 mmol) in CCl4 (100 mL) was added NBS (6.20 g, 34.84 mmol) and AIBN (0.44 g, 2.68 mmol) at room temperature under N2, and the resulting mixture was stirred at 95 ℃ for 2 h. Next NBS (2.38 g, 13.40 mmol) was added and the mixture was stirred at 95 ℃ for 1 h. Then NBS (1.43 g, 8.04 mmol) was added and the mixture was stirred at 95 ℃ for 1 h. After the reaction was completed, the mixture was  cooled to room temperature and was quenched with H2O and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with aq. NaCl, dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purification by chromatography on silica gel PE: EA=5: 1 to give 5- (bromomethyl) -2-chloropyrimidine-4-carboxylate (4.0 g, 56.26%) as an oil.
Step 3: A mixture of methyl 5- (bromomethyl) -2-chloropyrimidine-4-carboxylate (4.0 g, 15.07 mmol) in NH3-dioxane (30 mL) was stirred at room temperature for 1 h. LCMS analysis showed the reaction was completed. The mixture was the filtrated and concentrated to afford 2-chloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (1.3 g, 50.98%) as a red solid.
Step 4: To a mixture of 2-chloro-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (110 mg, 0.65 mmol) and 2, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3-thiazole (201.67 mg, 0.84 mmol) in dioxane: H2O=5: 1 (6 mL) was added PdCl2 (dppf) CH2Cl2 (52.98 mg, 0.06 mmol) and K2CO3 (268.95 mg, 1.95 mmol) at room temperature under N2, and the mixture was stirred at 95 ℃ for 3 h. LCMS analysis showed the reaction was completed. Next the mixture was concentrated and the residue was purification by chromatography on silica gel DCM: MeOH=10: 1 to give 2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (0.1 g, 62.50%) as a yellow solid.
Step 5: To a mixture of 2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (65 mg, 0.26 mmol) , 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (119.70 mg, 0.29 mmol) in dioxane (20 mL) was added XantPhos Pd G4 (42.76 mg, 0.03 mmol) and Cs2CO3 (257.97 mg, 0.79 mmol) at room temperature under N2, and the mixture was stirred at 95 ℃ for 16 h. LCMS analysis showed the reaction was completed. Next the mixture was filtrated and concentrated to afford 2-methylpropan-2-yl (1S, 3s, 5R) -3- ( {6- [2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -7-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (150 mg, 98.39%) as a yellow solid which was used in the next step without further purification.
Step 6: To a mixture of 2-methylpropan-2-yl (1S, 3s, 5R) -3- ( {6- [2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -7-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (100 mg, 0.17 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (1 mL) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. LCMS analysis showed the reaction was completed. Next the mixture was concentrated and the residue was purified with pre-HPLC (TFA) to give 2- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6- (6- { [ (1S, 3s, 5R) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (72 mg, 87.09%) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.3 [M+H] +. 1HNMR (DMSO-d6) δ = 9.32 (s, 1H) , 8.94 (br s, 1H) , 8.86 (br s, 1H) , 8.74 (dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.49-5.60 (m, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.42-2.48 (m, 2H) , 2.17 (br d, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.89 (br d, J = 8.3 Hz, 2H) , 1.76-1.85 (m, 2H) , 1.46 (s, 6H) .
Example 8. Synthesis of (2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 69)
Scheme 8.
Step 1: To a solution of methyl 5-bromo-2-chloroisonicotinate (5 g, 20 mmol, 1.0 eq) , methylboronic acid (1.79 g, 29.8 mmol, 1.5 eq) , K3PO4 (14.8 g, 69.9 mmol, 3.5 eq) , P (Cy) 3 (1.11 g, 3.97 mmol, 0.2 eq) and Pd (OAc) 2 (448 mg, 2.00 mmol, 0.1 eq) in toluene (95 mL) and H2O (4.5 mL) was degassed and purged with N2 three times. Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. When full conversion was achieved, the reaction mixture was quenched with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) . The extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to get the crude residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether/Ethyl acetate=20/l to 15/1) to give methyl 2-chloro-5-methylisonicotinate (2 g, 54%yield) as a yellow solid.
Step 2: 2-Chloro-5-methylisonicotinate (15.0 g, 81.7 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (20.3 g, 113.9 mmol, 1.4 eq) and benzoyl peroxide (448.0 mg, 1.85 mmol, 0.03 eq) were combined with carbon tetrachloride (250 mL) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 3 h. The reaction mixture was cooled to rt and concentrated in vacuum. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EA to obtain methyl 5- (bromomethyl) -2-chloroisonicotinate (17.0 g, 79%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 263.9, 265.9 [M+H] +.
Step 3: Methyl 5- (bromomethyl) -2-chloroisonicotinate (17.0 g, 64.6 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was kept stirring at rt for 8 hrs. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 169.0, 171.0 [M+H] +.
Step 4: 6-Chloro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (336.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 2, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole) (526.1 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8.0 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask. The flask was evacuated and backfilled three times with nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, washing the filter cake with  EtOAc (100 mL) . The filtrate was washed with washed with brine, then the organic layer was collected and dried over sodium sulfate, then concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (245 mg, 52%) as brown solid. LC/MS (ESI) : 246.0 [M+H] +.
Step 5: To a round bottom flask charged with 6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (36.7 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min then heated at 90 ℃ for 8 hrs. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6- (6-(2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -1-oxo-1, 3-dihydro-2H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-2-yl) pyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (42.2 mg) , which was dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h, and then concentrated. The residue obtained was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (12.2 mg, 17.3 %) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 9.06 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 2.65 (s, 6H) , 2.22 (br dd, J = 5.9, 12.3 Hz, 2H) , 1.88 (br d, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.60 (br d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.49 (br t, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.25 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 477.2 [M+H] +.
Example 9. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 72)
Scheme 9.
Step 1: Potassium hydroxide (74.8 g, 1.33 mol, 4.5 eq) in water (60 mL) was added to a vigorous stirred solution of 3-oxopentanedioic acid (82.8 g, 0.566 mol, 4.5 eq) and hexane-2, 5-dione (34.0 g, 35.0 mL, 0.298 mol, 1.0 eq) in water (120 mL) at 0 ℃. After the addition, ammonium chloride (47.8 g, 0.896  mol, 3.0 eq) and sodium acetate (49.0 g, 0.596 mol, 2.0 eq) in water (200 mL) were added keeping the temperature at 5 ℃. The pH value was adjusted to ～9 by using solid KOH. The mixture was stirred at room temperature for 4 days during which time the pH value was adjusted to～9 by using additional solid KOH. The solution was diluted with 100 mL of water, cooled to 5 ℃ with vigorous stirring and acidified with pure sulfuric acid until pH = 2 (-60 mL) . Gas evolution was observed during the acidification. Water layer was divided in two batches. Each batch was washed with EtOAc (2 x 100 mL) and basified with solid KOH with cooling until pH = 10. The water layer was extracted with 15%MeOH in DCM (4 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford l, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one (17.3 g, 37.5 %) as a dark brown oil. LC/MS (ESI) : 154.1 [M+H] +.
Step 2: To an ice-cold solution of l, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one (3 g, 19.6 mmol, 1.0 eq) of DCM (60 mL) was added pyridine (4.0 mL, 49.0 mmol, 2.5 eq) . Triphosgene (2.33g, 7.84 mmol, 0.4 eq) was dissolved in DCM (20mL) and added to the above solution dropwise. After 30 minutes, t-BuOH (3.78 mL, 39.2 mmol, 2.0 eq) was added and the mixture was gradually warmed to RT and stirred for 8 hrs. The reaction was quenched with water and diluted with DCM (300 mL) . The mixture was washed with 1N HCl (1 x 50 mL) , saturated sodium bicarbonate (1 x 50 mL) , and brine (1 x 50 mL) . The organic layer was collected and dried over sodium sulfate, and then concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1, v/v to provide tert-butyl (1R, 5S) -1, 5-dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.3 g, 9.1 mmol, 46.3%) as a sightly yellow oil. LC/MS (ESI) : 254.2 [M+H] +.
Step 3: (1R, 5S) -1, 5-Dimethyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.3 g, 9.1 mmol) was dissolved in EtOH (50 mL) and the solution was heated to reflux. Sodium borohydride (336 mg, 1.0 eq) and was added the mixture was stirred for 15 min. The mixture was cooled to RT and quenched with aqueous ammonium chloride. The organic solvent was removed under vacuum and the residue was redissolved in EtOAc (100 mL) . The mixture was washed with brine, and the organic layer was collected and dried over sodium sulfate, and then concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EtOAc to provided tert-butyl (1R, 3r, 5S) -3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.2g, 52%, PE/EtOAc 3/1, v/v) and tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.1g, 48%, PE/EtOAc 2/1, v/v) as white solid. LC/MS (ESI) : 256.2 [M+H] +.
Step 4: To a solution of (1R, 3s, 5S) -3-hydroxy-1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.10g g, 4.34 mmol, 1.0 eq) in anhydrous THF (20 mL) was added NaH (60 wt %, 208 mg, 5.21 mmol, 1.2 eq) . The solution was stirred at room temperature for 30 min, then 3, 6-dibromopyridazine (1.24 g, 5.21 mmol, 1.2 eq) was added and the mixture was stirred at RT for 8 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and diluted with EtOAc (100 mL) . The mixture was washed with brine, dried over sodium sulfate, and then concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1, v/v to provide tert- butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.28g, 72%) as white solid. LC/MS (ESI) : 412.2, 414.2 [M+H] +.
Step 5: A mixture of 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (210 mg, 0.92 mmol) , 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (379.36 mg, 0.92 mmol) in dioxane (30 mL) was added Xantphos Pd G4 (149.05 mg, 0.09 mmol) , Cs2CO3 (897.04 mg, 2.76 mmol) at RT under N2 and the mixture was stirred at 95 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purification by chromatography on silica gel and eluted with DCM: MeOH=10: 1 to give 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- ( {6- [6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (400 mg, 77.68%) as a yellow solid.
Step 6: A mixture of 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- ( {6- [6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (360 mg, 0.64 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl-dioxane (20 mL) at RT and the mixture was stirred or 1 h. The reaction mixture was concentrated and the residue was purification by pre-HPLC (HCl) to give 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2- (6- { [ (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (248 mg, 83.90%) as a yellow solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.98 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.51 (br t, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.47-2.48 (s, 3H) , 2.36 (br dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 2H) , 2.06 (br d, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.79 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.69 (br t, J = 11.9 Hz, 2H) , 1.38 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 460.2 [M+H] +.
Example 10. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1S, 3R, 5R) -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 98)
Scheme 10.
Step 1: A solution of pivaloyl chloride (41.96 mL, 341.03 mmol) in dry THF (50 mL) was added dropwise to a stirred and ice-cooled solution of 4-oxopentanoic acid (31.86 mL, 310.02 mmol) and triethylamine (128.92 mL, 930.07 mmol) in dry THF (300 mL) at 5 ℃. The solution was stirred for 1.5 h at 5 ℃, and the precipitated Et3N·HCl was filtered off. The solid salt was washed with THF. The combined filtrate and washings were dried (MgSO4) , and concentrated in vacuo to give 2, 2-dimethylpropanoic 4-oxopentanoic anhydride (57 g, 284.67 mmol, 91.82%) as a colorless oil which was used immediately in the next step. LC/MS (ESI) : 201.1 [M+H] +.
Step 2: A solution of EtMgBr in THF (1 M, 323.14 mL, 313.14 mmol) was added dropwise over 30 min to a stirred and cooled solution of 2, 2-dimethylpropanoic 4-oxopentanoic anhydride (57 g, 284.67 mmol) in dry THF (300 mL) at -60 ℃ under N2. After the addition, the mixture was stirred for 30 min at -60 ℃. Subsequently the cooling bath was removed and the mixture was stirred for an additional 1 h. The reaction was quenched with the addition of ice and NH4Cl solution, and was then extracted with EA. The EA solution was washed successively with water and brine, dried over MgSO4, and concentrated in vacuo. The residues obtained from two runs were combined and distilled in vacuo to give heptane-2, 5-dione (25 g, 195.05 mmol, 68.52%) as a colorless oil. LC/MS (ESI) : 129.1 [M+H] +.
Step 3: KOH (49.25 g, 877.74 mmol) in water (50 mL) was added to a vigorous stirred solution of heptane-2, 5-dione (25 g, 195.05 mmol) and 3-oxopentanedioic acid (42.30 mL, 370.60 mmol) in water (250 mL) at 0 ℃. NH4Cl (20.59 mL, 585.16 mmol) and KOAc (38.29 g, 390.11 mmol) in water (200 mL) were added at 5 ℃. The pH value was adjusted to ～9 by using solid KOH. The mixture was stirred at room temperature for 4 days during which time the pH value was adjusted to～9 by using additional solid KOH. The solution was diluted with 300 mL of water and transferred to a 2 L beaker and cooled to 5℃ and acidified with pure sulfuric acid until pH = 2. Gas evolution was observed during the acidification. The aqueous layer divided in two batches. Each batch was washed with EA (2 x 1000 mL) and basified with solid KOH until pH = 10. The aqueous layer was extracted with 15%MeOH in DCM (4 x 1000 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over sodium  sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to afford (1S, 5R) -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one (9 g, 53.81 mmol, 27.59%) as a dark brown oil. LC/MS (ESI) : 169.1 [M+H] +.
Step 4: To an ice-cold solution of (1S, 5R) -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-one (9 g, 53.81 mmol) in DCM (80 mL) was added pyridine (10.86 mL, 134.53 mmol) . Trichloromethyl [ (trichloromethyl) oxy] methanoate (3.59 mL, 21.52 mmol) was dissolved in DCM (20 mL) and added dropwise to the reaction mixture. After 30 minutes, 2-methylpropan-2-ol (10.23 mL, 107.62 mmol) was added and the mixture was gradually warmed to RT and stirred for 8 h. The reaction was quenched with water and diluted with DCM (300 mL) . The mixture was washed with 1N HCl (1 x 50mL) , saturated sodium bicarbonate (1 x 100 mL) and brine (1 x 100 mL) . The organic layer was collected and dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1, v/v to provided 2-methylpropan-2-yl (1R) -5-ethyl-1-methyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (7.5 g, 28.05 mmol, 52.13%) as a sightly yellow oil. LC/MS (ESI) : 268.2 [M+H] +.
Step 5: 2-Methylpropan-2-yl (1R) -5-ethyl-1-methyl-3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (7.5 g, 28.05 mmol) was dissolved in EtOH (60 mL) and the solution was heated to reflux. NaBH4 (0.31 mL, 8.42 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 min. The mixture was cooled to RT and quenched with aqueous ammonium chloride. The organic solvent was removed under vacuum and the residue was redissolved in EA (200 mL) . The mixture was washed with brine, then the organic layer was collected and dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EtOAc to provided 2-methylpropan-2-yl (1R) -5-ethyl-3-hydroxy-1-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (3.7 g, 13.74 mmol, 48.97%) . LC/MS (ESI) : 270.2 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 2-methylpropan-2-yl (1R) -5-ethyl-3-hydroxy-1-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (3.7 g, 13.74 mmol) in anhydrous THF (35 mL) was added NaH (0.33 g, 13.74 mmol) . The solution was stirred at room temperature for 30 min, then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (3.27 g, 13.74 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 8 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and diluted with EA (200 mL) . The mixture was washed with brine, the organic layer was collected and dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The crude was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1, v/v to provided 2-methylpropan-2-yl (1R) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -5-ethyl-1-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2 g, 4.69 mmol, 34.15%) as a white solid. LC/MS (ESI) : 426.1 [M+H] +.
Step 7: To a round bottom flask charged with 2-methylpropan-2-yl (1S) -3- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (150 mg, 0.35 mmol) , 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (88.33 mg, 0.39 mmol) , Cs2CO3 (102.23 mg, 0.31 mmol, and XantPhos Pd G4 (16.94 mg, 0.01 mmol) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated at 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude was purified by silica gel column  chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford 2-methylpropan-2-yl (1S, 5R) -3- ( {6- [6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (60 mg) , which was dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h and then concentrated. The residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O to provide 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2- (6- { [ (1S, 5R) -1-ethyl-5-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (20 mg, 0.04 mmol, 12.00%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ= 8.98 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.26 (br dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 2H) , 1.90 (br t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.71 -1.48 (m, 6H) , 1.30 (s, 3H) , 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS (ESI) : 474.2 [M+H] +.
Example 11. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( (5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octan-7-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 59)
Scheme 11.
Step 1: A solution of 1-ethoxy-1- [ (trimethylsilyl) oxy] cyclopropane (11.5 mL, 57.37 mmol, 1.0 eq) in MeOH (100 mL) was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum and use directly in the next step without purification.
Step 2: A solution of 1-ethoxycyclopropan-1-ol (5.9 g, 57.38 mmol, 1.0 eq) and benzoic acid (1.4 g, 11.48 mmol, 0.2 eq) in toluene (6 mL) was stirred at 110 ℃ for 15 min. Then ethyl (triphenyl-λ5-phosphanylidene) acetate (20.0 g, 57.38 mmol, 1.0 eq) was added and the mixture was stirred at 110 ℃for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE to give ethyl cyclopropylideneacetate (3.1 g, 42.4%) .
Step 3: A solution of ethyl cyclopropylideneacetate (1.7 g, 13.47 mmol, 1.0 eq) , ethyl 3-amino-3-methylbutanoate (2.3 g, 16.17 mmol, 1.2 eq) in DIEA (2.99 mL, 18.06 mmol, 1.34 eq) was stirred at 60 ℃ for 3 h. The reaction was monitored by TLC and LC/MS. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EA (5: 1) to obtain ethyl 3- ( (1- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclopropyl) amino) -3-methylbutanoate (1.2 g, 32.2%) . LC/MS (ESI) : 272.1 [M+H] +.
Step 4: To a solution of ethyl 3- ( (1- (2-ethoxy-2-oxoethyl) cyclopropyl) amino) -3-methylbutanoate (980 mg, 3.64 mmol, 1.0 eq) in THF (10 mL) was added t-BuOK (5.46 mL, 5.46 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. LC/MS showed the desired mass. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH4Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (2 x 20 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE/EA (3: 1) to obtain ethyl 5, 5-dimethyl-7-oxo-4-azaspiro [2.5] octane-8-carboxylate (618 mg, 76.1%) . LC/MS (ESI) : 226.1 [M+H] +.
Step 5: A solution of ethyl 7-oxospiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -8-carboxylate (618.0 mg, 2.77 mmol, 1.0 eq) in a mixture of H2O (5 mL) and H2SO4 (5 mL) was stirred at 120 ℃ for 1 h.LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was poured into ice water. The aqueous layer was adjusted to pH over 9 and extracted with EA (3 x 20 mL) . The crude was concentrated under reduced pressure to yield 5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octan-7-one (326.0 mg, 77.9%) . LC/MS (ESI) : 154.1 [M+H] +.
Step 6: To a solution of spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-one (86.0 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (64.5 mg, 1.71 mmol, 3.0 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 1 h. LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was diluted with H2O and the pH was adjusted to 7. The aqueous layer was extracted with EA (2 x 10 mL) and (DCM/propan-2-ol:IPA, 10: 1) . The organic layer was dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The crude product was use directly in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 156.1 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octan-7-ol (106.0 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq) in THF (5 mL) was added NaH (39.0 mg, 0.98 mmol, 1.4 eq) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ under N2 atmosphere for 20 min. Then, 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (252.5 mg, 0.76 mmol, 1.1 eq) was added the mixture was stirred at 60 ℃ overnight. The reaction was cooled to RT and diluted with DMF (5 mL) and then the reaction was stirred for another 3 h at 100 ℃. LC/MS showed desired mass. The reaction was cooled to RT and then pouring into water. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 10 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EA (1: 1) to obtain 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( (5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octan-7-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (146.0 mg, 59.1%) . LC/MS (ESI) : 360.0 [M+H] +.
Step 8: A solution of 7- ( (6-iodopyridazin-3-yl) oxy) -5, 5-dimethyl-4-azaspiro [2.5] octane (48.0 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) , 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (32.2 mg, 0.14 mmol, 1.05 eq) , (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (1.5 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) , CuI (2.7 mg,  0.01 mmol, 0.1 eq) , K2CO3 (55.7 mg, 0.40 mmol, 3.0 eq) in DMF (3 mL) was stirred at 120 ℃ overnight under N2 atmosphere. LC/MS showed desired mass and reactant consumed. The reaction mixture was evaporated to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with DCM/MeOH (10: 1) then prep-HPLC (FA) to obtain 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6- [6- (spiro [4-azaspiro [2.5] octane-5, 1'-cyclopropane] -7-yloxy) -1, 2-diazin-3-yl] -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (12.92 mg, 19.1%) .
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.98 (s, 1H) , 8.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.19 (br s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.63 -5.53 (m, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.11 (br dd, J = 3.6, 12.3 Hz, 1H) , 1.88 -1.80 (m, 1H) , 1.63 (br dd, J = 4.3, 11.8 Hz, 1H) , 1.37 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.21 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.59 -0.52 (m, 2H) , 0.51 -0.44 (m, 1H) , 0.40 -0.33 (m, 1H) ; LC/MS (ESI) : 460.1 [M+H] +.
Example 12. Synthesis of 2- (6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 104)
Scheme 13.
Step 1: To a solution of acetone dicarboxylic acid (3.0g, 0.5mmol) in water (20mL) was added cyclopropanecarbaldehyde (2.876 g, 41 mmol) and then (2, 4-dimethoxyphenyl) methanamine (2.8 g, 20.5 mmol) was added portionwise over 10 min. The resulting reaction was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was extracted with DCM (3 x 60 mL) and the combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and dried under vacuum to give a brown residue. The isomeric  piperidones were separated by silica gel chromatography with hexane/ethyl acetate (7/1, v/v) . The desired compound (3.4 g, 54 %) was obtained as a pale yellow oil.
Step 2: To a mixture of 2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-one (5.0 g, 15.18 mmol) in MeOH (50 mL) was added NaBH4 (0.57 g, 15.18 mmol) at RT under N2 and the mixture was stirred at for 2 h. The mixture was concentrated and the residue was purification by chromatography on silica gel DCM : MeOH=10: 1 to give 2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-ol (2.0 g, 39.76%) as an oil.
Step 3: To a mixture of 2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-ol (2.0 g, 6.03 mmol) in THF (30 mL) was added NaH (0.48 g, 12.07 mmol) at RT under N2 and the mixture was stirred for 1 h. Then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (1.87 g, 7.84 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with MeOH and concentrated under vacuum. The resulting residue was purification by chromatography on silica gel PE: EA=10: 1-5: 1 to give 3-bromo-6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (440, 14.93%) and 3-bromo-6- ( ( (2R, 4s, 6S) -2, 6-dicyclopropylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (800 mg, 1.64 mmol, 27.16%) as a white solid.
Step 4: To a mixture of 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-3-one (70 mg, 0.31 mmol) and 3-bromo-6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (149.79 mg, 0.31 mmol) in dioxane (10 mL) was added XantPhos Pd G4 (49.68 mg, 0.03 mmol) and Cs2CO3 (299.77 mg, 0.92 mmol) at RT under N2 and the mixture was stirred at 95 ℃ for 3h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purification by chromatography on silica gel DCM : MeOH=10 to give 2- (6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (170 mg, 86.36%) as a yellow solid.
Step 5: A mixture of 2- (6- ( ( (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropyl-1- (3, 4-dimethylbenzyl) piperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo
[3, 4-c] pyridin-1-one (170 mg, 0.27 mmol) in TFA (20 mL) was stirred at 110 ℃ for 48 h. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by pre-HPLC (TFA) to give 6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2- (6- { [ (2S, 6S) -2, 6-dicyclopropylhexahydropyridin-4-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (78.73 mg, 60.56%) as a yellow solid.
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.98 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.64 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.90-3.00 (m, 2H) , 2.46-2.49 (m, 3H) , 2.40-2.46 (m, 1H) , 2.29-2.38 (m, 1H) , 1.85-2.06 (m, 2H) , 1.24-1.34 (m, 1H) , 1.18 (td, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H) , 0.53-0.70 (m, 5H) , 0.35-0.51 (m, 3H) , 1H not observed (NH) ; LC/MS (ESI) : 486.2 [M+H] +.
Example 13. Synthesis of 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 206)
Scheme 13.
Step 1: 4-Bromo-2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole (262.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) ; 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) were added to the CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) and the solids were degassed under N2. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 90 ℃.After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature. Next 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (211.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2mL) and PdCl2 (dppf ) were added and he mixture was heated to 90 ℃. After the reaction was competed, the mixture was cooled, filtered through Celite, and washed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and then the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and then concentrated under vacuo. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (116 mg, 51%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 230.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (37.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) 1, 4-dioxane (4 mL) was added and the reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) and stirred for 1 h at RT. The product was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (37.8 mg, 54.7 %) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.87 (br d, J = 10.6 Hz, 1H) , 8.79 (br s, 1H) , 8.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.55 (tt, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.19 (s, 3H) , 2.46 (br d, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.18 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.90 (br d, J = 8.3 Hz, 2H) , 1.80 (br t, J = 12.1 Hz, 2H) , 1.46 (s, 6H) , 3H not observed (triazole methyl overlapped with DMSO-d6 residue) ; LC/MS (ESI) : 461.2 [M+H] +.
Example 14. Synthesis of 3- (3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 190)
Scheme 14.
Step 1: 4-Bromo-2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole (262.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the reaction mixture was cooled to room temperature. 4-Bromo-3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazole (177.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was washed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (116mg, 51%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 233.1 [M+H] +.
Step 2: 3- [1- (Trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (106 mg, 0.46 mmol) , 3-bromo-6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (149.39 mg, 0.46 mmol) , XantPhos Pd G4 (73.95 mg, 0.05 mmol) and Cs2CO3 (446.18 mg, 1.37 mmol) was dissolved in dioxane (8 mL) and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ overnight. After the reactants was consumed, the mixture was cooled to room temperature, quenched with water and diluted with EA (100 mL) . The mixture was washed with brine, and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH to provided 3- (3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (24.1 mg, 0.05 mmol, 10.91%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.99-9.09 (m, 1H) , 8.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.37-8.47 (m, 1H) , 8.22-8.31 (m, 1H) , 7.24-7.36 (m, 1H) , 5.57-5.68 (m, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.05-2.07 (m, 2H) , 1.24-1.29 (m, 2H) , 1.23 (s, 6H) , 1.08-1.13 (m, 6H) , 1H not observed (NH) ; LC/MS (ESI) : 466.2 [M+H] +.
Example 15. Synthesis of 3- (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 172)
Scheme 15.
Step 1: 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (213.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) boronic acid (312. mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and he filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (183.2 mg, 62%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 297.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 3- (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (44.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v. The residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (42.35 mg, 53.3 %) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 8.71 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 8.50 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.35 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 5.64 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.30 (q, 2H, J = 7.3 Hz) , 2.17 (dd, 2H, J = 3.9, 12.4 Hz) , 1.5-1.5 (m, 3H) , 1.4-1.5 (m, 2H) , 1.34 (s, 6H) , 1.24 (s, 6H); LC/MS (ESI) : 530.2 [M+H] +.
Example 16. Synthesis of 3- (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6-(methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) amino) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 198)
Scheme 16.
Step 1: To a solution of 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (6.58 mL, 56.78 mmol) in 2-methylpropan-2-ol (200 mL) was added ethyl [di (prop-2-yl) ] amine (18.82 mL, 113.56 mmol) and diphenyl azidophosphonate (15.99 mL, 73.81 mmol) and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 4 h under N2. The mixture was diluted with EA (10 mL*3) and H2O (30 mL) and the organic layer was washed with brine (5 mL*3) , dried over sodium sulfate, and then concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to provided tert-butyl (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (13.2 g, 53.39 mmol, 94.03%) . LC/MS (ESI) : 248.1 [M+H] +.
Step 2: To a solution of tert-butyl (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (13.2 g, 53.39 mmol) in MeOH (30 mL) was added 4M HCl-MeOH (60 mL) and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ overnight. Then the reaction mixture was concentrated to obtain the cured product 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (10.2 g) which was used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 148.1 [M+H] +.
Step 3: To a solution of 3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (3 g, 20.39 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added 2-methyl-2- (nitrosooxidanyl) propane (3.67 mL, 30.59 mmol) and copper bromide (I) (1.24 mL, 40.78 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with EA (50 mL*3) and H2O (50 mL) and then the organic layer was washed with brine (30 mL*3) , dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA (50/1-20/1-10/1, v/v) to provide 4-bromo-3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole (2.3 g, 10.90 mmol, 53.46%) . LC/MS (ESI) : 210.9, 212.9 [M+H] +.
Step 4: 4-Bromo-3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazole (316.5 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the reaction mixture was cooled to room temperature. Next 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (211.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the mixture  was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (164.7 mg, 62%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 265.1 [M+H] +.
Step 5: To a round bottom flask charged with 3- (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (39.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 6-bromo-N-methyl-N- (2,2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) pyridazin-3-amine (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and then heated at 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, and then the residue was further purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (3- (difluoromethyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- (methyl (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) amino) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (3.83 mg, 5.0 %) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ : 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.03 -6.74 (m, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 1.83 -1.69 (m, 4H) , 1.50 (s, 6H) , 1.35 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 511.2 [M+H] +.
Example 17. Synthesis of (S) -6- (6- (3-cyclopropylpiperazin-1-yl) pyridazin-3-yl) -3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 155)
Scheme 17.
Step 1: To a solution of (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2-cyclopropylacetic acid (10 g, 28.29 mmol, 1.0 eq) and methyl aminoacetate (3.0 g, 33.95 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (9.1 g, 70.74 mmol, 2.5 eq) and HATU (11.8 g, 31.12 mmol, 1.1 eq) , and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. Next the reaction mixture was filtered to provided methyl (S) - (2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2-cyclopropylacetyl) glycinate (9.5 g, 22.38 mmol, 79.09%) as a sightly yellow solid. LC/MS (ESI) : 409.2 [M+H] +.
Step 2: A solution of methyl (S) - (2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -2-cyclopropylacetyl) glycinate (5.0 g, 11.78 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 mL) was stirred RT for 16 h. After the reaction was completed, the solution was concentrated in vacuo to provided (S) -3-cyclopropylpiperazine-2, 5-dione (4.85 g, 11.43 mmol, 97.00%) as a sightly yellow solid. LC/MS (ESI) : 155.1 [M+H] +.
Step 3: LiAlH4 (2.14 g, 56.40 mmol, 6.0 eq) was added to a vigorous stirred solution of (S) -3-cyclopropylpiperazine-2, 5-dione (1.6 g, 9.40 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) in an ice bath, and then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. After the reaction was completed, the mixture was poured into KOH (6N) and stirred in an ice bath for 1 h. Next the mixture was filtered and the filtrate was extracted with EA, washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo to provided (S) -2-cyclopropylpiperazine (1.2 g, 8.44 mmol, 89.74%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) : 127.1 [M+H] +.
Step 4: DIEA (1.13 g, 8.79 mmol, 1.46 mL, 2.5 eq) was added to a vigorous stirred solution of (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (0.5 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) and 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (1.17 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) in n-BuOH (7 mL) , and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h. After the reaction was competed, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with EA, washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo to provided (S) -3- (3-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-iodopyridazine (450 mg, 1.30 mmol, 36.98%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) : 331.1 [M+H] +.
Step 5: Pd (dppf) Cl2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) was added to a vigorous stirred solution of 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (256 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (332 mg, 2.40 mmol, 2.0 eq) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. Next the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 10/1, v/v to give 3- (1-methylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (135 mg, 0.63 mmol, 52.51%) as a sightly yellow solid. LC/MS (ESI) : 215.2 [M+H] +.
Step 6: 6- (1-Methylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (50 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) and (S) -3- (3-cyclopropylpiperazin-1-yl) -6-iodopyridazine (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (2 mL) , and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) , K2CO3 (97 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. Next the reaction was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by pre-HPLC to provide (S) -6- (6- (3-cyclopropylpiperazin-1-yl) pyridazin-3-yl) -3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (24.19 mg, 21.55%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 9.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.27 (br d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.15 (br d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.14 -3.03 (m, 2H) , 2.95 (br t, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.84 -2.74 (m, 2H) , 0.84 (br d, J = 7.1 Hz, 1H) , 0.48 (br s, 2H) , 0.33 (br s, 2H) , 1H not observed (NH) ; LC/MS (ESI) : 417.2 [M+H] +.
Example 18. Synthesis of 6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -3- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 248)
Scheme 18.
Step 1: 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (213.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole (375 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (143.2 mg, 62%) as brown solid. LC/MS (ESI) : 232.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 3- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (44.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃for 8 h. The reaction mixture was cooled RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -3- (4-methylthiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (20.37 mg, 29.4 %) as a white solid.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.72 (br d, J = 9.5 Hz, 1H) , 8.29 (br d, J = 12.3 Hz, 3H) , 7.38 (br d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.56 -5.48 (m, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 2.53 -2.51 (m, 3H) , 2.35 (br dd, J = 5.3, 12.4 Hz, 2H) , 2.06 (br d, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.88 -1.73 (m, 4H) , 1.41 (br s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 463.2 [M+H] +.
Example 19. Synthesis of 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 249)
Scheme 19.
Step 1: To a solution of 3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-methylbutanoic acid (12.0 g, 55.23 mmol, 1.0 eq) in THF (100 mL) was added CDI (10.75 g, 66.28 mmol, 1.20 eq) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. Then added MgCl2 (2.62 g, 43.08 mmol, 0.78 eq) and potassium 3- (tert-butoxy) -3-oxopropanoate (16.43 g, 82.85 mmol, 1.5 eq) were added and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ overnight. Next the reaction mixture was concentrated and then diluted with H2O (40 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (3 x 50 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EA (10: 1) to give tert-butyl 5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-methyl-3-oxohexanoate (10.5 g, 20.27%) . LC/MS (ESI) : 260.2 [M+H] +.
Step 2: To a solution of tert-butyl 5- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-methyl-3-oxohexanoate (5.0 g, 15.85 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added HCl/dioxane (5 mL) and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated to give tert-butyl 5-amino-5-methyl-3-oxohexanoate (3.4 g, 99.9%) . LC/MS (ESI) : 216.2 [M+H] +.
Step 3: To a solution of tert-butyl 5-amino-5-methyl-3-oxohexanoate (3.1 g, 16.84 mmol, 1.0 eq) in DCM (18 mL) was added K2CO3 (4.98 g, 36.0mmol, 2.5 eq) and cyclobutanone (5.43 mL, 70.09 mmol, 5.0 eq) and the reaction mixture was stirred at RT for 72 h. LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with water and brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product purified by silica gel chromatography eluted with PE: EA (3: 1) to give tert-butyl 6, 6-dimethyl-8-oxo-5-azaspiro [3.5] nonane-9-carboxylate (1.2 g, 31.1%) . LC/MS (ESI) : 268.2 [M+H] +.
Step 4: To a solution of tert-butyl 6, 6-dimethyl-8-oxo-5-azaspiro [3.5] nonane-9-carboxylate (1200 mg, 4.49 mmol, 1.0 eq) in a mixture of H2O (18 mL) and H2SO4 (2 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 1 h. LC/MS showed desired mass. The reaction mixture was poured into ice water and the pH was adjusted to over 9. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 20 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with DCM: MeOH (10: 1) to give 6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-one (620 mg, 81.27%) . LC/MS (ESI) : 168.2 [M+H] +.
Step 5: To a solution of 6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-one (620 mg, 3.71 mmol, 1.0 eq) in MeOH (10 mL) was added NaBH4 (140 mg, 3.71 mmol, 1.0 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. LC/MS showed the desired mass. The reaction mixture was the diluted with H2O and the pH was adjusted to around 7. The aqueous layer was extracted with EA (2 x 10 mL) and (DCM/propan-2-ol: IPA, 10: 1) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with DCM: MeOH (10: 1, 0.5%TEA) to give 6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-ol (540 mg, 86.01%) . LC/MS (ESI) : 170.2 [M+H] +.
Step 6: To a solution of 6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-ol (540.0 mg, 3.19 mmol, 1.0 eq) in THF (10 mL) was added NaH (153.13 mg, 3.83 mmol, 1.2 eq, 60%) at 0 ℃ under N2 atmosphere and the reaction mixture was stirred for 20 min. Then, 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (758.88 mg, 3.19 mmol, 1.0 eq) was added and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ overnight. Next the reaction mixture was cooled to RT and the mixture was poured into water. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 10 mL) . The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with DCM: MeOH (10: 1, 0.5%TEA) to give 8- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonane (860 mg, 82.60%) . LC/MS (ESI) : 326.2 [M+H] +.
Step 7: 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (211.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (244.1 mg, 1.10 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (73.3 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was washed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (150.1 mg, 68%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 229.1 [M+H] +.
Step 8: To a round bottom flask charged with 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (34.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 8- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonane (48.9 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was  degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with A. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (42.2 mg) , which was dissolved in HCl-dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (6, 6-dimethyl-5-azaspiro [3.5] nonan-8-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (4.94 mg, 6.9 %) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.19 -8.15 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.57 -5.46 (m, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.57 -2.52 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.21 -2.07 (m, 4H) , 1.94 -1.85 (m, 1H) , 1.83 -1.65 (m, 2H) , 1.55 -1.40 (m, 2H) , 1.21 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) ; LC/MS (ESI) : 474.2 [M+H] +.
Example 20. Synthesis of 3- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -6- (6- (2-oxopiperazin-1-yl) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 255)
Scheme 20.
Step 1: A solution of 2-methylpropan-2-yl 3-oxopiperazine-1-carboxylate (2.00 g, 9.99 mmol, 1.00 eq) , 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (11.89 g, 99.90 mmol, 5.00 eq) , Cs2CO3 (9.76 g, 29.97 mmol, 3.00 eq) , Pd(dba) Cl2 (1.00 g, 1.00 mmol, 0.10 eq) and Xanphos (1.00 g, 2.00 mmol, 0.20 eq) in 1, 4-dioxane (150 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h. After completion, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1～5/1, v/v to provided 2-methylpropan-2-yl-4- (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate (655 mg, 1.83 mmol, 18.36%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) : 357.2 [M+H] +.
Step 2: A mixture of 3- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) , 2-methylpropan-2-yl 4- (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) -3-oxopiperazine-1-carboxylate (174.75 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq) , Cs2CO3 (398.48 mg, 1.22 mmol, 3.0 eq) and XantPhos Pd G4 (66.04 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) in dioxane (1 mL) was stirred under N2 at 100 ℃ for 3 h. The reaction  mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to provided 2-methylpropan-2-yl 4- {6- [3- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} -3-oxopiperazine-1-carboxylate (100 mg, 47.03%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 522.18 [M+H] +.
Step 3: A solution of 2-methylpropan-2-yl 4- {6- [3- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -5-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} -3-oxopiperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.19 mmol) in HCl (g) in 1, 4-dioxane (4 M, 4 mL) was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by column chromatography (SiO2, DCM: MeOH=50: 1-25: 1-10: 1) . The product was triturated with MeOH and filtered to provided 3- (2, 4-dimethyl-1, 3-thiazol-5-yl) -6- [6- (2-oxopiperazin-1-yl) -1, 2-diazin-3-yl] -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (20.28 mg, 25.09%) as a white solid. LC/MS (ESI) : 422.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.77 (br s, 2H) , 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.31 -4.22 (m, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.65 -3.58 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) ; LC/MS (ESI) : 422.95 [M+H] +.
Example 21. Synthesis of (S) -6- (6- (3-isopropylpiperazin-1-yl) pyridazin-3-yl) -3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 157)
Scheme 21.
Step 1: 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (213.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (312. mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake with rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (183.2 mg, 85.2%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 215.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (32.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (S) -4- (6-bromopyridazin-3-yl) -2-isopropylpiperazine-1-carboxylate (57.6 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated at 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and was diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography  with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (1-ethyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (9.51 mg, 15.2 %) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.12 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 8.48 (d, 1H, J = 10.0 Hz) , 8.44 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.18 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H, J = 9.9 Hz) , 5.14 (s, 2H) , 4.27-4.34 (m, 1H) , 4.11-4.19 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.02-3.15 (m, 1H) , 2.82-2.92 (m, 1H) , 2.79-2.86 (m, 1H) , 2.62-2.72 (m, 2H) , 1.66-1.72 (m, 1H) , 0.97 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; LC/MS (ESI) : 419.2 [M+H] +.
Example 22. Synthesis of 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (3- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) (methyl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 175)
Scheme 22.
Step 1: To a solution of 6-bromo-1, 2, 4-triazin-3-amine (2.0 g, 11.43 mmol) and CuCl2 (1.47 g, 14.86 mmol) in MeCN (25 mL) was added isoamyl nitrite (2.18 mL, 18.29 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by column chromatography (SiO2, PE: EA=10: 1) to give 6-bromo-3-chloro-1, 2, 4-triazine (220 mg, 1.13 mmol, 9.90%) as a yellow solid.
Step 2: To a solution of 6-bromo-3-chloro-1, 2, 4-triazine (200 mg, 1.03 mmol) and (1R, 5S) -N, 1, 5-trimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (192.71 mg, 1.13 mmol) in toluene (10 mL) was added DIEA (0.34 mL, 2.06 mmol) and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 3 h. LC/MS showed the reaction was completed. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by column chromatography (SiO2, DCM : MeOH=10: 1) to give (1R, 3s, 5S) -N- (6-bromo-1, 2, 4-triazin-3-yl) -N, 1, 5-trimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (0.23 g, 67.65%) as a yellow solid.
Step 3: To a solution of 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (35 mg, 0.15 mmol) and (1R, 3S, 5S) -N- (6-bromo-1, 2, 4-triazin-3-yl) -N, 1, 5-trimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (52 mg, 0.16 mmol) in dioxane (10 mL) was added BrettPhos Pd G4 (13.61 mg, 0.01 mmol) and Cs2CO3 (146.62 mg, 0.45 mmol) ; and the reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under N2. LC/MS showed the reaction was completed. The reaction mixture was filtered and concentrated. The resulting residue was purified by pre-HPLC (TFA) to give 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (3- ( ( (1R, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) (methyl) amino) -1, 2, 4-triazin-6-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (30.25 mg, 39.86%) as a yellow solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 9.34 (s, 1H) , 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.18 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 5.01-5.10 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.78 (br d, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.51-1.65 (m, 6H) , 1.20 (s, 6H) , 1H not observed (NH) ; LC/MS (ESI) : 474.3 [M+H] +.
Example 23. Synthesis of 6- (6- ( (7-azadispiro [5.1.58.36] hexadecan-15-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (Compound No. 243)
Scheme 23.
Step 1: A solution of ethyl 5-bromo-2-methylnicotinate (3.00 g, 12.35 mmol, 1.00 eq) , benzoyl peroxide (5.98 g, 24.70 mmol, 2.00 eq) and N-bromosuccinimide (4.37 g, 24.70 mmol, 2.00 eq) in carbon tetrachloride (30 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1～5/1, v/v to provided ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate (2.37 g, 7.41 mmol, 61.03%) as a white solid. LC/MS (ESI) : 324.0 [M+H] +.
Step 2: A solution of ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) nicotinate (2.00 g, 6.23 mmol, 1.00 eq) and ammonia (1.06, 62.30 mmol, 10.0 eq) in isopropanol (10 mL) was stirred at 25 ℃ for 6 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 50/1～10/1, v/v to provided 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (1.06 g, 5.04 mmol, 81.32%) as a white solid. LC/MS (ESI) : 214.0 [M+H] +.
Step 3: 3-Bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (1.00 g, 5.0 mmol, 1.00 eq) , 2, 4-dimethyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole) (1.31 g, 5.50 mmol, 1.10 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (365.7 mg, 0.50 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 3- (2, 4- dimethylthiazol-5-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (335 mg, 68%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 246.0 [M+H] +.
Step 4: A solution of 2, 2, 6, 6-tetramethylhexahydropyridin-4-one (10.0 g, 64.42 mmol, 1.00 eq) , cyclohexanone (18.97 g, 193.25 mmol, 3.00 eq) and NH4Cl (20.67 g, 386.50 mmol, 6.00 eq) in DMSO (30 mL) was stirred at 80 ℃ for 48 h. After consumption of the starting material, the mixture was cooled to room temperature and diluted with 100 mL of water. The aqueous layer was extracted with EA (3 x 100 mL) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 20/1～1/1, v/v to provided spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-one (15 g, 57.99 mmol, 90.03%) as a white solid. LC/MS (ESI) : 237.2 [M+H] +.
Step 5: To a solution of spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-one (6.40 g, 27.19 mmol, 1.00 eq) in MeOH (65 mL) , NaBH4 (0.51 g, 13.60 mmol, 0.50 eq) was added at 0 ℃; and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 50/1～20/1, v/v to provided spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-ol (3.40 g, 14.32 mmol, 52.67%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) : 239.2 [M+H] +.
Step 6: To a solution of spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-ol (3.00 g, 12.64 mmol, 1.00 eq) in THF (30 mL) , NaH (0.76 g, 31.59 mmol, 2.50 eq) was added dropwise over 30 min at 0 ℃. Next the resulting mixture was stirred under N2 at 25 ℃ for 0.5 h. Then 3, 6-dibromo-1, 2-diazine (3.61 g, 15.16 mmol, 1.20 eq) was added and the reaction mixture was stirred under N2 at 25 ℃ for 24 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and the reaction was concentrated under vacuum. The residue was extracted with EA (3 x 30 mL) and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EtOAc 20/1～1/1 to provided 4- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] (1.80 g, 4.43 mmol, 35.03%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) : 395.3 [M+H] +.
Step 7: To a solution of 4- [ (6-bromo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] (0.9 g, 2.28 mmol, 1.00 eq) , 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (0.63 g, 2.74 mmol, 1.20 eq) and Cs2CO3 (2.23 g, 6.85 mmol, 3.00 eq) in 1, 4-dioxane (15 mL) was added XPhos Pd G4 (0.20 g, 0.23 mmol, 0.10 eq) at 25 ℃; and the reaction mixture was stirred under N2 at 90 ℃ for 4 h. After consumption of the starting material, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 50/1～10/1, v/v to provided 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6- [6- (spiro [1-azaspiro [5.5] undecane-2, 1'-cyclohexane] -4-yloxy) -1, 2-diazin-3-yl] -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (0.43 g, 0.79 mmol, 34.82%) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.21 -8.16 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.61 -5.51 (m, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.79 -1.49 (m, 10H) , 1.49 -1.30 (m, 14H) ; LC/MS (ESI) : 542.4 [M+H] +.
Example 24. Synthesis of 6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (Compound No.283)
Scheme 24.
Step 1: To the solution of methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate (1.0 g, 4.10 mmol) in DCM (10 mL) , nitrosonium tetrafluoroborate, (480 mg, 4.10 mmol) was added portionwise at 0 ℃ under N2; and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then oxylene (30 mL) was added and the reaction mixture was refluxed at 130 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H2O and the aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to afford methyl 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 85%) .
Step 2: To the solution of 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 3.5 mmol) and NBS (623 mg, 3.5 mmol) in (trifluoromethyl) benzene (10 mL) , was added AIBN (57 mg, 0.35 mmol) ; and the reaction mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 16 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and was poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to afford methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 70%) .
Step 3: To a solution of methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 2.5 mmol) in THF (7 mL) , NH4OH (7 mL) was added and the reaction mixture was stirred at RT for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used for directly in the next step.
Step 4: 6-Bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (343.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0  mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the reaction mixture was cooled to room temperature. Then 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyridin-5-one (211.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (81.5 mg, 33%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 247.1 [M+H] +.
Step 5: To a round bottom flask charged with 6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (36.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3S, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated at 90 ℃for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and was then diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (28.8 mg, 40.3 %) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 9.42 (br d, J = 7.4 Hz, 1H) , 9.31 -9.17 (m, 1H) , 8.72 (d, J =9.6 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.83 (dd, J = 0.8, 9.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.52 (td, J = 5.3, 10.8 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.16 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.41 (br dd, J = 5.8, 13.3 Hz, 2H) , 2.13 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.95 -1.81 (m, 4H) , 1.48 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 478.2 [M+H] +.
Example 25. Synthesis of (S) -2- (6- (3- (tert-butyl) piperazin-1-yl) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (Compound No. 295)
Scheme 25.
Step 1: To a solution of (2S) -2- ( { [ (9H-fluoren-9-ylmethyl) oxy] carbonyl} amino) -3, 3-dimethylbutanoic acid (10 g, 28.29 mmol, 1.0 eq) and methyl aminoacetate (3.0 g, 33.95 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (50 mL) was added DIEA (9.1 g, 70.74 mmol, 2.5 eq) and HATU (11.8 g, 31.12 mmol, 1.1 eq) , and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. Next the reaction mixture was filtered to provided 9H-fluoren-9-ylmethyl { [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino} methanoate (9.5 g, 22.38 mmol, 79.09%) as a sightly yellow solid. LC/MS (ESI) : 425.5 [M+H] +.
Step 2: A solution of 9H-fluoren-9-ylmethyl { [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino} methanoate (5.0 g, 11.78 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 mL) was stirred RT for 16 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated in vacuo to provided 9H-fluoren-9-ylmethyl { [ (7S) -8, 8-dimethyl-3, 6-dioxo-5-aza-2-oxanon-7-yl] amino} methanoate (4.85 g, 11.43 mmol, 97.00%) as a sightly yellow solid. LC/MS (ESI) : 171.2 [M+H] +.
Step 3: LiAlH4 (2.14 g, 56.40 mmol, 6.0 eq) was added to a vigorous stirred solution of (3S) -3-(2-methylprop-2-yl) piperazine-2, 5-dione (1.6 g, 9.40 mmol, 1.0 eq) in THF (20 mL) in an ice bath, and the resulting reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. Next the mixture was poured into KOH (6N) , and the mixture was stirred in an ice bath for 1 h and was then filtered. The filtrate was extracted with EA, washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo to provided (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (1.2 g, 8.44 mmol, 89.74%) as a yellow oil. LC/MS (ESI) : 143.2 [M+H] +.
Step 4: DIEA (1.13 g, 8.79 mmol, 1.46 mL, 2.5 eq) was added to a vigorous stirred solution of (2S) -2- (2-methylprop-2-yl) piperazine (0.5 g, 3.51 mmol, 1.0 eq) and 3, 6-diiodo-1, 2-diazine (1.17 g, 3.51  mmol, 1.0 eq) in n-BuOH (7 mL) at RT, and the reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 16 h. Next the mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was diluted with EA, washed with water and brine, dried over Na2SO4, and concentrated in vacuo to provided 6-iodo-3- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazine (450 mg, 1.30 mmol, 36.98%) as a yellow solid. LC/MS (ESI) : 347.2 [M+H] +.
Step 5: Pd (dppf) Cl2 (49 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) was added to a vigorous stirred solution of 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (250 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (256 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) and K2CO3 (332 mg, 2.40 mmol, 2.0 eq) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at 80 ℃for 16 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 10/1, v/v to afford 3- (1-methylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyridin-5-one (135 mg, 0.63 mmol, 52.51%) as a sightly yellow solid. LC/MS (ESI) : 215.2 [M+H] +.
Step 6: To the solution of methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate (1.0 g, 4.10 mmol) in DCM (10 mL) , was nitrosonium tetrafluoroborate, (480 mg, 4.10 mmol) was added portionwise at 0 ℃ under N2 and the resulting reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. Then oxylene (30 mL) was added and the reaction mixture was refluxed at 130 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 85%) .
Step 7: To the solution of 5-bromo-3-fluoro-2-methylbenzoate (860 mg, 3.5 mmol) and NBS (623 mg, 3.5 mmol) in (trifluoromethyl) benzene (10 mL) , was AIBN (57 mg, 0.35 mmol) was added; and the reaction mixture was stirred under N2 at 100 ℃ for 16 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 70%) .
Step 8: To a solution of methyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorobenzoate (800 mg, 2.5 mmol) dissolved in THF (7 mL) , NH4OH (7 mL) was added and the reaction was stirred at RT for 4 . The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used directly in the next step.
Step 9: 6-Bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (228 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (244.1 mg, 1.10 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (73.3 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the reaction mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the  organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (134.7 mg, 55%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 246.1 [M+H] +.
Step 10: 6- (1, 3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (50 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) and 6-iodo-3- [ (3S) -3- (2-methylprop-2-yl) piperazin-1-yl] -1, 2-diazine (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DMF (2 mL) , and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) , K2CO3 (97 mg, 0.70 mmol, 3.0 eq) and (1R, 2R) -cyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) were added and the resulting reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h. Next the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by pre-HPLC to provided (S) -2- (6- (3- (tert-butyl) piperazin-1-yl) pyridazin-3-yl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (24.19 mg, 21.55%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.61 -7.56 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.36 (br d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.12 (br d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.08 (br d, J = 11.4 Hz, 1H) , 2.89 -2.71 (m, 2H) , 2.65 -2.57 (m, 1H) , 2.39 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 0.96 (s, 9H) , 1H not observed (NH) ; LC/MS (ESI) : 464.2 [M+H] +.
Example 26. Synthesis of 2- (6- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridazin-3-yl) -6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (Compound No. 300)
Scheme 26.
Step 1: 6-Bromo-4-fluoroisoindolin-1-one (457.9 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 2, 4-dimethyl-5- (4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) thiazole) (526.1 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the reaction mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford 6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (273.6 mg, 57%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 263.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (37.4 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 7- (6-bromopyridazin-3-yl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate (55.2 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with  argon for 5 min and was then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and was then diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (42.2 mg) , which was dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 2- (6- (4, 7-diazaspiro [2.5] octan-7-yl) pyridazin-3-yl) -6- (2, 4-dimethylthiazol-5-yl) -4-fluoroisoindolin-1-one (13.59 mg, 20.1 %) as a white solid.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.70 -7.65 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.58 -3.53 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.89 (br d, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 0.51 (br d, J = 9.8 Hz, 4H) ; LC/MS (ESI) : 451.1 [M+H] +.
Example 27. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) isoindolin-1-one (Compound No. 416)
Scheme 27.
Step 1: 6-Bromoisoindolin-1-one (426.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (488 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (9 mL) was added and the reaction mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (335 mg, 68%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 228.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (34.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (61.8 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled down to RT and was then diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated. The resulting residue was  purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6-( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) isoindolin-1-one (16.84 mg, 23.4%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.20 (br d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.81 -7.77 (m, 2H) , 7.76 -7.73 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.33 -2.29 (m, 2H) , 2.03 -1.93 (m, 2H) , 1.72 (br d, J = 2.5 Hz, 2H) , 1.66 -1.56 (m, 2H) , 1.34 (br s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 459.3 [M+H] +.
Example 28. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 116)
Scheme 28.
Step 1: LDA (48 mL, 2.0 mol in THF) was added dropwise into a solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoropyridine (10 g, 47.52 mmol) in THF (200 mL) at -78 ℃ under N2 and the reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The mixture was poured into the CO2 (solid) in THF. The reaction mixture was then concentrated under vacuum. The pH value of the residue was adjusted to 3 with 2 M HCl. The resulting mixture was extracted with EA, washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated under vacuum to afford the desired product (12 g, crude) as a white solid.
Step 2: To a solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoroisonicotinic acid (12 g, 51.2 mmol) and K2CO3 (5.7 g, 41.7 mmol) in DMF (80 mL) , MeI (3.4 mL, 54.7 mmol) was added portionwise; and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 10/1, v/v to obtain methyl 5-bromo-2-chloro-3-fluoroisonicotinate (10 g, 79%) .
Step 3: To the solution of 5-bromo-2-chloro-3-fluoroisonicotinate (2500 mg, 9.4 mmol) and 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane in dioxane (25 mL) , was added potassium carbonate (2600 mg, 18.8 mmol) and PdCl2 (dppf) (500 mg, 0.94 mmol) ; and the reaction mixture was stirred under N2 at 110 ℃ for 1 h. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite and the filter cake was washed with EA. The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column  chromatography with PE/EA 10/1, v/v to afford methyl 2-chloro-3-fluoro-5-methylisonicotinate (673 mg, 35.3%) .
Step 4: To a solution of methyl 2-chloro-3-fluoro-5-methylisonicotinate (320 mg, 1.6 mmol) and NBS (285 mg, 1.6 mmol) in CCl4 (10 mL) , was added BPO (40 mg, 0.16 mmol) ; and the reaction mixture was stirred under N2 at 80 ℃ for 16 h. The mixture was cooled to room temperature and was then poured into H2O. The aqueous layer was extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 5/1, v/v to afford methyl 5- (bromomethyl) -2-chloro-3-fluoroisonicotinate (356 mg, 80%) .
Step 5: Methyl 5- (bromomethyl) -2-chloro-3-fluoroisonicotinate (356 mg, 1.26 mmol) was dissolved in THF (5 mL) and NH4OH (5 mL) was added; and the reaction was stirred at RT for 3 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The crude product was used directly in the next step.
Step 6: 6-Chloro-7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (186.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (312 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (73.2 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen and then anhydrous dioxane (9 mL) was added and the reaction mixture was heated to 85 ℃ overnight. The mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford 6-(1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (100.8 mg, 41.2%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 247.1 [M+H] +.
Step 7: To a round bottom flask charged with 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (36.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (S) -4- (6-bromopyridazin-3-yl) -2-isopropylpiperazine-1-carboxylate (57.6 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and was diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -7-fluoro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (3.93 mg, 5.6 %) as a white solid.
1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.72 -8.67 (m, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.58 -5.44 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.45 -2.38 (m, 5H) , 2.16 (br  d, J = 8.3 Hz, 2H) , 1.90 -1.82 (m, 2H) , 1.68 (br t, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.40 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 478.2 [M+H] +.
Example 29. Synthesis of 4-chloro-6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [3, 4-c] pyridin-1-one (Compound No. 93)
Scheme 29.
Step 1: To methyl 2-chloro-3-methylisonicotinate (5000 mg, 27.03 mmol) in TFA (50 mL) , H2O2 (42.16 mL, 351.35 mmol) was added and the mixture was stirred for 4 h. The mixture was cooled to RT and quenched with aqueous Na2SO3. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was redissolved in EA (300 mL) . The mixture was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EtOAc to provided 2-chloro-4- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridine 1-oxide (3000 mg, 14.85 mmol, 54.95%) . LC/MS (ESI) : 202.0 [M+H] +.
Step 2: POBr3 (6398.79 mg, 22.32 mmol) was added to the solution of 2-chloro-4- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridine 1-oxide (3000 mg, 14.88 mmol) in toluene (30 mL) at RT and the reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The reaction mixture was cooled to RT and was quenched with aqueous Na2CO3. This mixture was extracted with EA (3 x 100 mL) and the combined extracts were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography eluted with PE: EtOAc=2: 1, to give methyl methyl 6-bromo-2-chloro-3-methylisonicotinate (1500 mg, 5.67 mmol, 38.11%) as a white solid. LC/MS (ESI) : 263.9 [M+H] +.
Step 3: Methyl 6-bromo-2-chloro-3-methylpyridine-4-carboxylate (1500 mg, 5.67 mmol) , NBS (1513.80 mg, 8.50 mmol) and AIBN (0.17 mL, 1.13 mmol) were combined with carbon tetrachloride (40 mL); and the reaction mixture was heated to 80 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EA to afford ethyl methyl 6-bromo-3- (bromomethyl) -2-chloropyridine-4-carboxylate (1150 mg, 3.35 mmol, 59.05%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 341.8 [M+H] +.
Step 4: Methyl 6-bromo-3- (bromomethyl) -2-chloropyridine-4-carboxylate (1150 mg, 3.35 mmol) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 246.9 [M+H] +.
Step 5: 6-Bromo-4-chloro-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (550 mg, 2.22 mmol) , 2, 5-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3-triazole (545.35 mg, 2.44 mmol) , K2CO3 (921.41 mg, 6.67 mmol) ) and Pd (dppf) Cl2 (162.62 mg, 0.22 mmol) were charged into a 100 mL round bottom flask. The flask was placed under nitrogen and anhydrous dioxane (9 mL) and water (1 mL) were added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and washed with EA (50 mL) . The filtrate was washed with washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 4-chloro-6- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3-triazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (400 mg, 1.52 mmol, 68.26%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 263.1 [M+H] +.
Step 6: To a round bottom flask charged with 4-chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (120 mg, 0.46 mmol) , 2-methylpropan-2-yl (1S, 3s, 5R) -3- [ (6-iodo-1, 2-diazin-3-yl) oxy] -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (230.80 mg, 0.50 mmol) , Cs2CO3 (446.50 mg, 1.37 mmol) , and XantPhos Pd G4 (43.96 mg, 0.05 mmol) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and then diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 2-methylpropan-2-yl (1S, 3s, 5R) -3- ( {6- [4-chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -1-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-2-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (40 mg) , which was dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 4-chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -2- (6- { [ (1S, 3s, 5R) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [4, 3-c] pyridin-1-one (10.3 mg, 0.02 mmol, 4.53%) as a white solid.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ=8.96 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.85 (br d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.61 -5.47 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H) ,  3.82 (s, 3H) , 2.48 -2.42 (m, 5H) , 2.16 (br d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.95 -1.75 (m, 4H) , 1.45 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 494.1 [M+H] +.
Example 30. Synthesis of 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- (7-ethyl-2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) -5-fluoroisoindolin-1-one (Compound No. 414)
Scheme 30.
Step 1: Ethyl 5-bromo-4-fluoro-2-methylbenzoate (2.60 g, 10.0 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (2.49 g, 14.0 mmol, 1.4 eq) and benzoyl peroxide (242. mg, 1.0 mmol, 0.1 eq) were combined with carbon tetrachloride (150 mL) . The reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 3 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EA to afford ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -4-fluorobenzoate (2.61 g, 77%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 338.9, 340.9, 342.9 [M+H] +.
Step 2: Ethyl 5-bromo-2- (bromomethyl) -4-fluorobenzoate (2.61 g, 7.7 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 230.0, 232.0 [M+H] +.
Step 3: 6-Bromo-5-fluoroisoindolin-1-one (456.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq) , 1, 3-dimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (488 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 8 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (146.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen and anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 85 ℃ overnight. The mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -5-fluoroisoindolin-1-one (298.9 mg, 61%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 246.1 [M+H] +.
Step 4: To a round bottom flask charged with 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) isoindolin-1-one (34.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl 7- (6-bromopyridazin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (57.3 mg, 0.15 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted  with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford tert-butyl 7- (6- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) pyridazin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (69 mg, 77%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 578.3 [M+H] +.
Step 5: To a round bottom flask charged with tert-butyl 7- (6- (6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl) pyridazin-3-yl) -2, 7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (69 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) and acetaldehyde (0.3 mL, 1.52 mmol, 12.0 eq) was added MeOH (4 mL) ; and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1h. Then NaBH3CN (37.24 mg, 0.76 mmol, 6.0 eq) was added and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction was concentration and the resulting residue was purified by RP-HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (6- (7-ethyl-2, 7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) pyridazin-3-yl) -5-fluoroisoindolin-1-one (9.02 mg, 0.01 mmol, 12.6%) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ : 8.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.64 -3.50 (m, 4H) , 3.10 (br t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.05 -2.97 (m, 2H) , 2.89 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.20 -2.10 (m, 2H) , 2.04 (dt, J = 2.6, 7.1 Hz, 2H) , 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) : 476.3 [M+H] +.
Example 31. Synthesis of 5- (3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) -2- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) isoindolin-1-one (Compound No. 451)
Scheme 31.
Step 1: 5-Bromoisoindolin-1-one (315 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen and anhydrous dioxane (9 mL) was added and the mixture was heated to 90 ℃.When full conversion was achieved, the reaction mixture was cooled to room temperature. Then 5-bromo-3-methyl-1, 2, 4-thiadiazole (177.3 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were added and the reaction mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to afford 5- (3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) isoindolin-1-one (71.9 mg, 31%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 232.1 [M+H] +.
Step 2: To a round bottom flask charged with 5- (3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) isoindolin-1-one (34.8 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 3-bromo-6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazine (50.0 mg, 0.16 mmol, 1.1 eq) , Cs2CO3 (148.9 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (14.2 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v. The resulting residue was further purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 5- (3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl) -2- (6- ( (2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl) oxy) pyridazin-3-yl) isoindolin-1-one (20.68 mg, 29.7 %) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.74 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H) , 8.71 -8.67 (m, 1H) , 8.47 -8.44 (m, 1H) , 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.13 (br s, 1H) , 4.06 -4.03 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.54 -3.44 (m, 1H) , 2.76 (br d, J = 14.6 Hz, 1H) , 2.44 -2.34 (m, 1H) , 2.22 -2.14 (m, 1H) , 2.11 -2.07 (m, 1H) , 2.06 -1.96 (m, 2H) , 1.85 -1.70 (m, 1H) , 1.58 (br d, J =8.0 Hz, 1H) ; LC/MS (ESI) : 402.2 [M+H] +.
Example 32. Synthesis of 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) (methyl) amino) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyrazin-5-one (Compound No. 452)
Scheme 32.
Step 1: Methyl 6-bromo-3-chloropyrazine-2-carboxylate (400 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq) , (2, 5-dimethylpyrazol-3-yl) boranediol (222.52 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq) , sodium carbonate (505.57 mg, 4.77 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (116.28 mg, 0.16 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen and anhydrous dioxane (9 mL) and water (1 mL) were added and the reaction mixture was heated to 85 ℃ overnight. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 5/1, v/v to afford methyl 3- chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (300 mg, 70.72%) LC/MS (ESI) : 267.0 [M+H] +.
Step 2: Methyl 3-chloro-6- (1, 3-dimethylpyrazol-5-yl) pyrazine-2-carboxylate (500 mg, 1.87 mmol, 1.2 eq) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (1.29 mL, 2.25 mmol, 1.0 eq) , potassium carbonate (777.31 mg, 5.62 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (137.05 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (10 mL) was added and the reaction mixture was heated to 110 ℃ 3 h. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 5/1, v/v to afford methyl 6- (1, 3-dimethylpyrazol-5-yl) -3-methylpyrazine-2-carboxylate (430 mg, 93.13%) . LC/MS (ESI) : 247.1 [M+H] +.
Step 3: Methyl 6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-methylpyrazine-2-carboxylate (430 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (371.67 mg, 2.10 mmol, 1.2 eq) and benzoyl peroxide (129.17 mg, 0.79 mmol, 0.45 eq) were combined with carbon tetrachloride (10 mL) and the reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EA to afford methyl 3- (bromomethyl) -6- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (440 mg, 77.32%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 325.1, 327.1 [M+H] +.
Step 4: Methyl 3- (bromomethyl) -6- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (440 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. The mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum, and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 230.1 [M+H] +
Step 5: To a round bottom flask charged with 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyrazin-5-one (40 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (71.95 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , Cs2CO3 (170.13 mg, 0.52 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (16.79 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated to 90 ℃for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v to obtain 2-methylpropan-2-yl (1R, 3s, 5S) -3- ( {6- [2- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -7-oxo-6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyrazin-6-yl] -1, 2-diazin-3-yl} oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (40.2 mg) , which was dissolved HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h, and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (1, 3-dimethylpyrazol-4-yl) -6- (6- { [ (1S, 3s, 5R) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -1, 2-diazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [4, 3-b] pyrazin-5-one (25 mg, 30 %) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.10 (s, 1H) , 8.49 (s, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 5.02 (td, J = 5.6, 11.3 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.52 (br s, 3H) , 1.98 (br d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.79 (br t, J = 10.9 Hz, 2H) , 1.74 -1.68 (m, 2H) , 1.66 (br d, J = 5.1 Hz, 2H) , 1.31 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 474.3 [M+H] +.
Example 33. Synthesis of 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyrazin-5-one (Compound No. 453)
Scheme 33.
Step 1: 4-Bromo-2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole (262.0 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane (762 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) , potassium acetate (300 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen and anhydrous dioxane (9 mL) was added and the reaction mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the reaction mixture was cooled to room temperature. Then methyl 6-bromo-3-chloropyrazine-2-carboxylate (249.9 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) , aqueous potassium carbonate (2 M, 2 mL) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (109.3 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq) were added and the mixture was heated to 90 ℃. When full conversion was achieved, the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH, 20/1, v/v to obtain methyl 3-chloro-6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (165.5 mg, 62%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 268.1 [M+H] +.
Step 2: Methyl 3-chloro-6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (500 mg, 1.87 mmol, 1.2 eq) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (1.29 mL, 2.25 mmol, 1.0 eq) , potassium carbonate (777.31 mg, 5.62 mmol, 3.0 eq) and PdCl2 (dppf) . CH2Cl2 adduct (137.05 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq) were charged to a three-neck 100 mL round bottom flask under nitrogen. Anhydrous dioxane (10 mL) was added and the reaction mixture was heated to 110 ℃ 3 h. Then the mixture was cooled, filtered through a pad of Celite, and the filter cake was rinsed with EA (100 mL) . The filtrate was washed with brine and the organic layer was collected, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography with PE/EA 5/1, v/v to  afford methyl 6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -3-methylpyrazine-2-carboxylate (430 mg, 93.13%) . LC/MS (ESI) : 247.1 [M+H] +.
Step 3: Methyl 6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -3-methylpyrazine-2-carboxylate (430 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq) , N-bromosuccinimide (371.67 mg, 2.10 mmol, 1.2 eq) and benzoyl peroxide (129.17 mg, 0.79 mmol, 0.45 eq) were combined with carbon tetrachloride (10 mL) and the reaction mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated under vacuum. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography with PE/EA to afford methyl 3- (bromomethyl) -6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (440 mg, 77.32%) as a brown solid. LC/MS (ESI) : 325.1, 327.1 [M+H] +.
Step 4: Methyl 3- (bromomethyl) -6- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) pyrazine-2-carboxylate (440 mg, 1.35 mmol, 1.0 eq) was suspended in 28 %aqueous ammonium hydroxide and the mixture was stirred at RT for 8 h. Then the mixture was filtered, and the residue was washed with water and methanol. The solid was collected, dried under vacuum, and used in the next step without further purification. LC/MS (ESI) : 230.1 [M+H] +
Step 5: To a round bottom flask charged with 3- (2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazol-4-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyrazin-5-one (40 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , tert-butyl (1R, 3s, 5S) -3- ( (6-bromopyridazin-3-yl) oxy) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (71.95 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , Cs2CO3 (170.13 mg, 0.52 mmol, 3.0 eq) , and XantPhos Pd G4 (16.79 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) was added 1, 4-dioxane (4 mL) . The reaction mixture was degassed with argon for 5 min and was then heated at 90 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EA. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography with DCM/MeOH 20/1, v/v, and was then dissolved in HCl in dioxane (2 mL, 4.0 mol/L) . The reaction was stirred at RT for 1 h and was then concentrated. The resulting residue was purified by RP HPLC using MeCN and H2O as eluent to provide 3- (1, 3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -6- (6- ( ( (1R, 3s, 5S) -1, 5-dimethyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy) pyridazin-3-yl) -6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [3, 4-b] pyrazin-5-one (25 mg, 30 %) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.52 -5.42 (m, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.23 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 2.17 (br dd, J = 5.8, 11.9 Hz, 2H) , 1.80 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.53 (br d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.46 -1.37 (m, 2H) , 1.21 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) : 462.2 [M+H] +.
In some embodiments, of the disclosure can be made by similar means according the Examples 1-33. Table 2 provides for physical data for the compounds disclosed herein.
TABLE 2





















Example B-1: Splicing assay for monitoring levels of splice variants upon compound treatment
Real-time quantitative PCR (qPCR) was used to detect splicing change of HTT and determine potency of the compounds. qPCR assays were used to measure a change in HTT canonical splicing and a control housekeeping gene, GAPDH, was used as a normalization control.
AD-239 or SK-N-SH cells were seeded in fibronectin coated 96-well plates (Corning; catalog #354409) at 5,000 cells/well and incubated overnight in the cell culture incubator maintained at 37 ℃ and 5%CO2. The following day, at ～70-80%confluency, cells were treated with compounds in a 10-point serial dilution and treated for 24-h. The final DMSO concentration was kept at 0.1%. After 24 h, the media was aspirated and the cells were washed with cold PBS. RNA extraction and RT-PCR was performed using Cells-to-CT kit (ThermoFisher; catalog #A35378) per manufacturer’s recommendations.
Levels of HTT mRNA were quantified by performing qPCR on a ThermoFisher Quantstudio 6 Flex instrument using standard conditions (Holding stage at 95 ℃ for 10 min; 40 cycles at 95 ℃ for 15 sec and 60 ℃ for 60 sec) . FAM labeled probe were used for HTT Exon 49-50 detection and purchased from ThermoFisher with forward primer: TCCTCCTGAGAAAGAGAAGGAC, Reverse primer: GCCTGGAGATCCAGACTCA, probe: TGGCAACCCTTGAGGCCCTGTCCT) . VIC-GAPDH control TaqMan assay was purchased from ThermoFisher (Assay ID Hs02758991_g1) .
Data analysis was performed by determining the ΔCt relative to GAPDH. The ΔCt value was normalized to the DMSO control (ΔΔCt) and converted to relative expression using the 2^ (-ΔΔCt) equation. Fold change in gene expression was fitted to the 4 parametric logistic equation using GraphPad Prism to evaluate EC50 concentrations.
The results are shown in Table 3.
TABLE 3.











While preferred embodiments of the present invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions will now occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed in practicing the invention. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures within the scope of these claims and their equivalents be covered thereby.
NUMBERED EMBODIMENTS
Embodiment 1. In some embodiments, is a compound having the structure of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring C is 6 membered heterocycloalkyl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
X is -CH2-, -O-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl;
each A is independently N or CR4;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
D is N or CR6;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
one of R6 and R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and the other of R6 or R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; wherein
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
R5 and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3,  C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
p is an integer from 1-9.
Embodiment 2. The compound embodiment of 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R2 is independently hydrogen.
Embodiment 3. The compound of embodiments 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein D is CR6 or E is CR7.
Embodiment 4. The compound of any one of embodiments 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and
R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl.
Embodiment 5. The compound of embodiment 4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 6. The compound of embodiment 4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen.
Embodiment 7. The compound of any one of embodiments 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl; and
R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10.
Embodiment 8. The compound of Embodiment 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 9. The compound of embodiment 8, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is hydrogen.
Embodiment 10. The compound of any one of embodiments 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperidine, piperazine, or morpholine.
Embodiment 11. The compound of any one of embodiments 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
is
wherein,
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl.
Embodiment 12. The compound of embodiment 11, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl; and
R9 is hydrogen.
Embodiment 13. The compound of embodiment 11 or 12, or a pharmaceutically acceptable salt  or solvate thereof, whereinis
Embodiment 14. The compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IIa) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 8-membered heteroaryl;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
X is -CH2-, -O-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl;
each A is independently N or CR4;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 15. The compound of any one of embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each A is independently N or CH.
Embodiment 16. The compound of any one of embodiments 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 17. The compound of embodiment 16, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 18. The compound of embodiment 16, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 19. The compound of embodiment 16, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 20. The compound of embodiment 17, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 8-membered heteroaryl;
each R10 is each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
X is -CH2-, -O-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 21. The compound of any one of embodiments 14-20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R9 is hydrogen.
Embodiment 22. The compound of any one of embodiments 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 23. The compound of embodiment 22, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene.
Embodiment 24. The compound of embodiment 20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IVa) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein Z is C1-C3alkylene.
Embodiment 25. The compound of embodiment 24, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is -CH2CH2-.
Embodiment 26. The compound of embodiment 20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IVb) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
Embodiment 27. The compound of embodiment 26, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl.
Embodiment 28. The compound of embodiment 27, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a cyclopropyl.
Embodiment 29. The compound of any one of embodiments 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 30. The compound of embodiment 29, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.
Embodiment 31. The compound of embodiment 29, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen or methyl.
Embodiment 32. The compound of any one of embodiments 20-31, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A is N.
Embodiment 33. The compound of any one of embodiments 20-31, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A is CH.
Embodiment 34. The compound of any one of embodiments 1-33, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -O-.
Embodiment 35. The compound of any one of embodiments 1-33, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -NR3-.
Embodiment 36. The compound of embodiment 35, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen or C1-C3alkyl.
Embodiment 37. The compound of embodiment 35, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen or methyl.
Embodiment 38. The compound of any one of embodiments 1-37, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein B is CR5.
Embodiment 39. The compound of any one of embodiments 1-37, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein B is N.
Embodiment 40. The compound of any one of embodiments 1-38, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 41. The compound of embodiment 40, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 42. The compound of any one of embodiments 1-37, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein B is CH.
Embodiment 43. The compound of any one of embodiments 1-42, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein F is CR8.
Embodiment 44. The compound of any one of embodiments 1-42, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein F is N.
Embodiment 45. The compound of any one of embodiments 1-43, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R8 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 46. The compound of embodiment 45, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R8 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 47. The compound of any one of embodiments 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is CR7.
Embodiment 48. The compound of any one of embodiments 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is N.
Embodiment 49. The compound of any one of embodiments 1-48, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 50. The compound of embodiment 49, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 51. The compound of any one of embodiments 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is CH.
Embodiment 52. The compound of any one of embodiments 14-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G a 5 to 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 4 substituents selected from Re.
Embodiment 53. The compound of embodiment 52, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 5-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 2 substituents selected from Re.
Embodiment 54. The compound of embodiment 53, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiophene, oxazole, oxadiazole, thiazole, or thiadiazole.
Embodiment 55. The compound of any one of embodiments 14-51 , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is:
wherein,
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 56. The compound of embodiment 52, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
Embodiment 57. The compound of embodiment 56 , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is pyridine, pyrimidine, or triazine.
Embodiment 58. The compound of any one of embodiments 14-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is:
wherein,
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 59. The compound of any one of embodiments 14-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
Embodiment 60. The compound of embodiment 59, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
Embodiment 61. The compound of any one of embodiments 1-60, wherein the compound is selected from: Table 1.
Embodiment 62. A pharmaceutically composition comprising a compound of any one of claims 1-61, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
Embodiment 63. A method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a compound of any one of embodiments 1-61, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of embodiment 62.
Embodiment 64. The method of embodiment 63, wherein the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias.
Embodiment 65. The method of embodiment 64, wherein the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’s disease (HD) .
Embodiment 1. A compound having the structure of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
X is absent, -CH2-, -O-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, or C1-C3haloalkyl;
each A is independently N or CR4, wherein at least one of A is N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
D is N or CR6;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
one of R6 and R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and the other of R6 or R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, - C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; wherein R7 is not pyridyl substituted with two methoxy groups;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; or
two R10 are taken together to form an oxo;
R5 and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
p is an integer from 1-9.
Embodiment 2. The compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R2 is independently hydrogen.
Embodiment 3. The compound of embodiment 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein D is CR6 or E is CR7.
Embodiment 4. The compound of any one of embodiments 1-3, or a pharmaceutically acceptable  salt or solvate thereof, wherein:
R6 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and
R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl.
Embodiment 5. The compound of embodiment 4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 6. The compound of embodiment 4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen.
Embodiment 7. The compound of any one of embodiments 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, and heteroaryl; and
R7 is a 5 to 8-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10.
Embodiment 8. The compound of embodiment 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 9. The compound of embodiment 8, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is hydrogen.
Embodiment 10. The compound of any one of embodiments 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is a 6-membered heterocycloalkyl.
Embodiment 11. The compound of any one of embodiments 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperidine, piperazine, or morpholine.
Embodiment 12. The compound of embodiment 11, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperazine.
Embodiment 13. The compound of embodiment 11, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperidine.
Embodiment 14. The compound of any one of embodiments 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
is
wherein,
Z is N or CH;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl.
Embodiment 15. The compound of embodiment 14, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
is
wherein,
each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl; and
R9 is hydrogen.
Embodiment 16. The compound of any one of embodiments 1-11 or 13-15, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
Embodiment 17. The compound of embodiment 16, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 18. The compound of any one of embodiments 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -O-or -NR3-.
Embodiment 19. The compound of any one of embodiments 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is absent; and

Embodiment 20. The compound of embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 8 membered heteroaryl;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
X is bond, -CH2-, -O-, or -NR3-;
Z is CH or N, wherein when X is -O-or -NR3-then Z is N;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, or C1-C3haloalkyl;
each A is independently N or CR4, wherein at least one of A is N;
each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 8; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 21. The compound of any one of embodiments 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each A is independently N or CH, wherein one of A is N.
Embodiment 22. The compound of any one of embodiments 1-20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 23. The compound of embodiment 22, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 24. The compound of embodiment 22, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 25. The compound of embodiment 22, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
Embodiment 26. The compound of embodiment 20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 8 membered heteroaryl;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
X is -CH2-, -O-, or -NR3-;
R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, or C1-C3haloalkyl;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 27. The compound of any one of embodiments 20-26, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 28. The compound of embodiment 27, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene.
Embodiment 29. The compound of embodiment 26, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IIIa) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein Y is C1-C3alkylene.
Embodiment 30. The compound of embodiment 29, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Y is -CH2CH2-.
Embodiment 31. The compound of embodiment 26, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IIIb) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
Embodiment 32. The compound of embodiment 31, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl.
Embodiment 33. The compound of claim 32, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a cyclopropyl.
Embodiment 34. The compound of any one of embodiments 20-33, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 35. The compound of embodiment 34, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.
Embodiment 36. The compound of embodiment 34, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen or methyl.
Embodiment 37. The compound of any one of embodiments 20-36, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -O-.
Embodiment 38. The compound of any one of embodiments 20-36, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -NR3-.
Embodiment 39. The compound of embodiment 38, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen or C1-C3alkyl.
Embodiment 40. The compound of embodiment 39, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen or methyl.
Embodiment 41. The compound of embodiment 20, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
wherein,
ring G is a 5 to 8 membered heteroaryl;
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; or
two R10 are taken together to form an oxo;
each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form an oxo; or
two R1 are taken together to form a bond, a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Z is CH or N;
A is N or CH;
B is N or CR5;
E is N or CR7;
F is N or CR8;
R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with one or more Re;
each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
p is 8; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 42. The compound of embodiment 41, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is CH.
Embodiment 43. The compound of embodiment 41, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is N.
Embodiment 44. The compound of any one of embodiments 41-43, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene, or a C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 45. The compound of embodiment 44, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene.
Embodiment 46. The compound of any one of embodiments 41-43, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl.
Embodiment 47. The compound of any one of embodiments 41-45, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 48. The compound of embodiment 47, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.
Embodiment 49. The compound of embodiment 47, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen or methyl.
Embodiment 50. The compound of any one of embodiments 20-49, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A is N.
Embodiment 51. The compound of any one of embodiments 20-49, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A is CH.
Embodiment 52. The compound of any one of embodiments 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein B is CR5.
Embodiment 53. The compound of any one of embodiments 1-51, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein B is N.
Embodiment 54. The compound of any one of embodiments 1-53, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 55. The compound of embodiment 54, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 56. The compound of any one of embodiments 1-52, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein B is CH.
Embodiment 57. The compound of any one of embodiments 1-56, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein F is CR8.
Embodiment 58. The compound of any one of embodiments 1-56, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein F is N.
Embodiment 59. The compound of any one of embodiments 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R8 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl,  hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 60. The compound of embodiment 59, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R8 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 61. The compound of any one of embodiments 1-60, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is CR7.
Embodiment 62. The compound of any one of embodiments 1-60, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is N.
Embodiment 63. The compound of any one of embodiments 1-61, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
Embodiment 64. The compound of embodiment 63, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
Embodiment 65. The compound of any one of embodiments 1-61, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is CH.
Embodiment 66. The compound of any one of embodiments 20-65, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G a 5 to 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 4 substituents selected from Re.
Embodiment 67. The compound of embodiment 66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 5-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 2 substituents selected from Re.
Embodiment 68. The compound of embodiment 67, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiophene, oxazole, thiazole, or thiadiazole.
Embodiment 69. The compound of any one of embodiments 20-66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is:

wherein,
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl;
each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 70. The compound of any one of embodiments 20-66 , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:

Embodiment 71. The compound of embodiment 70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
Embodiment 72. The compound of embodiment 66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
Embodiment 73. The compound of embodiment 72, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is pyridine, pyrimidine, or triazine.
Embodiment 74. The compound of any one of embodiments 20-66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is:
wherein,
each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and
q is 0, 1, 2, or 3.
Embodiment 75. The compound of embodiment 74, or a pharmaceutically acceptable salt  thereof, wherein:
Embodiment 76. The compound of any one of embodiments 20-66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
Embodiment 77. The compound of embodiment 76, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is an 8-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
Embodiment 78. The compound of any one of embodiments 1-77, wherein the compound is selected from a compound of Table 1A, Table 1B, or Table 1C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Embodiment 79. A pharmaceutically composition comprising a compound of any one of embodiments 1-78, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
Embodiment 80. A method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a compound of any one of embodiments 1-78, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of embodiment 79.
Embodiment 81. The method of embodiment 80, wherein the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias.
Embodiment 82. The method of embodiment 81, wherein the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’sdisease (HD) .

Claims (98)

  1. A compound having the structure of Formula (I”) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
    wherein,
    ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
    each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form an oxo; or
    two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
    X is absent, -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, or -NR3-;
    R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
    each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
    each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
    or R3 and one of R4 are taken together to form a 5 or 6-membered heterocycloalkylene or 5 or 6-membered heteroarylene;
    B is N or CR5;
    D is N or CR6;
    E is N or CR7;
    F is N or CR8;
    R5, R6, R7 or R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OCH2Ra, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O-  (C1-C6alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    wherein at least one of R5, R6, R7 or R8 is C2-C6alkene, C3-C6cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, 5 to 10-membered heteroaryl, or -O- (C1-C6alkylene) -5 to 10-membered heteroaryl, wherein the alkene, cycloalkyl, heterocycloalkyl and heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
    p is an integer from 1-9.
  2. A compound having the structure of Formula (I’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
    wherein,
    ring C is 4 to 10-membered heterocycloalkyl or 4 to 10-membered heterocycloalkenylene;
    each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form an oxo; or
    two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each R2 is independently hydrogen, halogen, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or
    X is absent, -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-;
    R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
    each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
    each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;
    B is N or CR5;
    D is N or CR6;
    E is N or CR7;
    F is N or CR8;
    R5 and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    one of R6 or R7 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and the other of R6 or R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; wherein R7 is not pyridyl substituted with two methoxy groups;
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and  heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
    two R10 are taken together to form an oxo;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
    p is an integer from 1-9.
  3. The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R2 is independently hydrogen.
  4. The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein D is CR6 or E is CR7.
  5. The compound of any one of claims 2-4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
    R6 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10; and
    R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re.
  6. The compound of claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  7. The compound of claim 6, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen.
  8. The compound of any one of claims 2-4, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
    R6 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl , wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; and
    R7 is a 5 to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from R10.
  9. The compound of claim 8, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  10. The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R6 is hydrogen.
  11. The compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is a 6-membered heterocycloalkyl.
  12. The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperidine, piperazine, or morpholine.
  13. The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperazine.
  14. The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring C is piperidine.
  15. The compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein
    is
    wherein,
    Z is N or CH;
    each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form an oxo; or
    two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heteroaryl.
  16. The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein
    is
    wherein,
    each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl; and
    R9 is hydrogen.
  17. The compound of any one of claims 1-12 or 14-16, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein
  18. The compound of claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
  19. The compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -O-or -NR3-.
  20. The compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X is absent; and
    is
  21. The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (II’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
    wherein,
    ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
    each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form an oxo; or
    two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    X is bond, -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-;
    Z is CH or N, wherein when X is -O-, -S-, or -NR3-, then Z is CH;
    R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
    each A is independently N or CR4, wherein at least two of A are N;
    each R4 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl;
    B is N or CR5;
    E is N or CR7;
    F is N or CR8;
    R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, alkene, alkyne, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
    two R10 are taken together to form an oxo;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1- C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heteroaryl; and
    p is 8;
    q is 0, 1, 2, or 3.
  22. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-; and Z is CH.
  23. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is bond and Z is N.
  24. The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each A is independently N or CH, wherein two of A are N.
  25. The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
  26. The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
  27. The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
  28. The compound of claim 25, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
  29. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (III’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
    wherein,
    ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
    each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    X is -CH2-, -O-, -S-, or -NR3-;
    R3 is hydrogen, C1-C3alkyl, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3haloalkyl, or C3-C6 cycloalkyl;
    A is N or CH;
    B is N or CR5;
    E is N or CR7;
    F is N or CR8;
    R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
    two R10 are taken together to form an oxo;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl,  alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
    q is 0, 1, 2, or 3.
  30. The compound of any one of claims 21-29, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  31. The compound of claim 30, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene.
  32. The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound of Formula (III’) has the structure of Formula (IIIa’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
    wherein Y is C1-C3alkylene.
  33. The compound of claim 32, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Y is -CH2CH2-.
  34. The compound of claim 29, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound of Formula (III’) has the structure of Formula (IIIb’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
  35. The compound of claim 34, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl.
  36. The compound of claim 35, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a cyclopropyl.
  37. The compound of any one of claims 21-36, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  38. The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.
  39. The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen or methyl.
  40. The compound of any one of claims 21-39, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -O-or -NR3-.
  41. The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -O-.
  42. The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein X is -NR3-.
  43. The compound of claim 42, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen, C1-C3alkyl or C3-C6 cycloalkyl.
  44. The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen, methyl, ethyl, or cyclopropyl.
  45. The compound of claim 43, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R3 is hydrogen or methyl.
  46. The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound has the structure of Formula (IV’) , or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof:
    wherein,
    ring G is a 5 to 10-membered heteroaryl;
    each R1 is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, or aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form an oxo; or
    two R1 are taken together to form a bond, C1-C3alkylene, or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or
    two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Z is CH or N;
    A is N or CH;
    B is N or CR5;
    E is N or CR7;
    F is N or CR8;
    R5, R7, and R8 are each independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C2-C6alkene, C2-C6alkyne, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, alkene, alkyne, haloalkyl, and hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently substituted with 1 to 4 substituents selected from Re;
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; or
    two R10 are taken together to form an oxo;
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl,  alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl;
    p is 8; and
    q is 0, 1, 2, or 3.
  47. The compound of claim 46, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is CH.
  48. The compound of claim 46, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Z is N.
  49. The compound of any one of claims 46-48, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene or C1-C3heteroalkylene, wherein the alkylene or heteroalkylene is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  50. The compound of claim 49, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C1-C3alkylene.
  51. The compound of any one of claims 46-48, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein two R1 are taken together to form a C3-C6cycloalkyl.
  52. The compound of any one of claims 46-48, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, each R1 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, or hydroxyalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  53. The compound of claim 52, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.
  54. The compound of claim 52, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R1 is independently hydrogen or methyl.
  55. The compound of any one of claims 21-54, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A is N.
  56. The compound of any one of claims 21-54, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A is CH.
  57. The compound of any one of claims 1-56, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein B is CR5.
  58. The compound of any one of claims 1-56, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein B is N.
  59. The compound of any one of claims 1-57, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  60. The compound of claim 59, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R5 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  61. The compound of any one of claims 1-56, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof wherein B is CH.
  62. The compound of any one of claims 1-61, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein F is CR8.
  63. The compound of any one of claims 1-61, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein F is N.
  64. The compound of any one of claims 1-62, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R8 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  65. The compound of claim 64, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R8 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  66. The compound of any one of claims 1-65, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is CR7.
  67. The compound of any one of claims 1-65, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is N.
  68. The compound of any one of claims 1-66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and aminoalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  69. The compound of claim 68, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R7 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl.
  70. The compound of any one of claims 1-66, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein E is CH.
  71. The compound of any one of claims 21-70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G a 5 to 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 4 substituents selected from Re.
  72. The compound of claim 71, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 5-membered heteroaryl optional substituted with 1 or 2 substituents selected from Re.
  73. The compound of claim 72, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, thiophene, oxazole, thiazole, or thiadiazole.
  74. The compound of any one of claims 21-70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is:
    wherein,
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re;
    each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; and
    q is 0, 1, 2, or 3.
  75. The compound of claim 74, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl;
    each R10a is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl; and
    q is 0, 1, or 2.
  76. The compound of claim 74 or 75, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R10 is independently -F, -Cl, methyl, ethyl, -OCH3, -CF3, -CHF2, or -CH2F.
  77. The compound of any one of claims 74-76, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R10a is independently C1-C6alkyl which is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from halogen, -OH, -CH2S (=O) 2CH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, and C1-C6hydroxyalkyl.
  78. The compound of any one of claims 74-77, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R10a is independently hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, -CD3, -CF3, CHF2, CH2F, -CH2CF3, -CH2SO2CH3, cyclopropyl, oxetanyl, 
  79. The compound of any one of claims 21-70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
    is
  80. The compound of claim 79, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, whereinis
  81. The compound of claim 71, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 6-membered heteroaryl optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
  82. The compound of claim 81, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is pyridine, pyrimidine, or triazine.
  83. The compound of any one of claims 21-70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is:
    wherein,
    each R10 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered  heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4-substituents independently selected from Re; and
    q is 0, 1, 2, or 3.
  84. The compound of claim 83, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each R10 is independently -OCH3 or -N (CH3) 2; and q is 0, 1, or 2.
  85. The compound of claim 79, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
    is
  86. The compound of any one of claims 21-70, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 9 or 10-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
  87. The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein ring G is a 9-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from N; and optional substituted with 1 to 4 substituents selected from Re.
  88. The compound of any one of claims 1-87, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
    each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;
    each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or C1-C6hydroxyalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, and hydroxyalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and
    Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, wherein each of the alkyl, and haloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re.
  89. The compound of claim 88, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
    each Ra is independently C1-C6alkyl;
    each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl; and
    Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl.
  90. The compound of claim 89, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein:
    each Ra is independently methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl;
    each Rb is independently hydrogen, methyl or ethyl; and
    Rc and Rd are each independently hydrogen, methyl, or ethyl.
  91. The compound of any one of claims 1-90, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each Re is independently halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -CH2S (=O) 2CH3, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6-membered heterocycloalkyl.
  92. The compound of claim 91, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each Re is independently -F, -Cl, -OH, -CH2S (=O) 2CH3, methyl, ethyl, isopropyl, tertbutyl, -OCH3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or azetidine, oxytane, piperidine, piperazine, or morpholine.
  93. The compound of claim 90, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein each Re is independently -F, -OH, -CF3, -CHF2, -OCH3, or methyl.
  94. The compound of any one of claims 1-93, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the compound is selected from a compound of Table 1A, Table 1B, or Table 1C, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  95. A pharmaceutically composition comprising a compound of any one of claims 1-94, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  96. A method of treating a neurodegenerative disease or disorder in a patient in need thereof, the method comprising administering to the patient a compound of any one of claims 1-94, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of claim 95.
  97. The method of claim 96, wherein the neurodegenerative disease or disorder is selected from Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Prion disease, and spinocerebellar ataxias.
  98. The method of claims 86, wherein the neurodegenerative disease or disorder is Huntington’s disease (HD) .
PCT/CN2024/097833 2023-06-06 2024-06-06 Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof Ceased WO2024251212A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP24818743.7A EP4724441A1 (en) 2023-06-06 2024-06-06 Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof
CN202480038288.3A CN121335899A (en) 2023-06-06 2024-06-06 Isoindolineones and dihydropyrrolopyridone compounds and their uses

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023098598 2023-06-06
CNPCT/CN2023/098598 2023-06-06
CN2023117262 2023-09-06
CNPCT/CN2023/117262 2023-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024251212A1 true WO2024251212A1 (en) 2024-12-12

Family

ID=93795033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/097833 Ceased WO2024251212A1 (en) 2023-06-06 2024-06-06 Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4724441A1 (en)
CN (1) CN121335899A (en)
WO (1) WO2024251212A1 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762548A (en) * 2009-12-22 2012-10-31 沃泰克斯药物股份有限公司 Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
CN113396145A (en) * 2018-10-15 2021-09-14 盖罗发现有限责任公司 PFKFB3 inhibitors and uses thereof
WO2022216947A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Chdi Foundation, Inc. Isoindolinone compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein
WO2023081845A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Georgiamune Llc Akt3 modulators
WO2023081854A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Georgiamune Llc Akt3 modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762548A (en) * 2009-12-22 2012-10-31 沃泰克斯药物股份有限公司 Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
CN113396145A (en) * 2018-10-15 2021-09-14 盖罗发现有限责任公司 PFKFB3 inhibitors and uses thereof
WO2022216947A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Chdi Foundation, Inc. Isoindolinone compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein
WO2023081845A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Georgiamune Llc Akt3 modulators
WO2023081854A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Georgiamune Llc Akt3 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CN121335899A (en) 2026-01-13
EP4724441A1 (en) 2026-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3027616B1 (en) Azaindole compounds as modulators of rorc
WO2024094150A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2023088233A1 (en) Lysine acetyltransferase 6a (kat6a) inhibitors and uses thereof
CA3114672A1 (en) Modulators of alpha-1 antitrypsin
AU2022373595A1 (en) Methionine adenosyltransferase 2a (mat2a) inhibitors and uses thereof
JP2020511520A (en) Macrocyclic derivative of pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-one, pharmaceutical composition and application thereof
EP4558504A1 (en) Cbl-b inhibitors and methods of uses thereof
WO2024131939A1 (en) Cbl-b inhibitors and methods of uses thereof
WO2023165525A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2024041555A1 (en) Methods of manufacturing kinase inhibitors
WO2023241627A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
WO2023165528A1 (en) Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
WO2024104441A1 (en) Salt-inducible kinases (sik) inhibitors and methods of uses thereof
WO2024141015A1 (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
IL323358A (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2024240153A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2025140533A1 (en) Novel compounds as glp-1r agonists and uses thereof
EP4724441A1 (en) Isoindolinone and dihydropyrrolopridinone compounds and uses thereof
WO2024140679A1 (en) Spirocyclic hpk1 antagonists and uses thereof
WO2024251211A1 (en) Compositions, methods, and systems for modulating splicing of msh3
WO2025232839A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof
WO2025140532A1 (en) Novel compounds as glp-1r agonists and uses thereof
WO2024061300A1 (en) Inhibitors of trex1 and uses thereof
WO2024183726A1 (en) Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof
WO2026067453A1 (en) Novel compounds as nlrp3 inflammasome inhibitors and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24818743

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2025571446

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2025571446

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2024818743

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024818743

Country of ref document: EP

Effective date: 20260107

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024818743

Country of ref document: EP

Effective date: 20260107

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024818743

Country of ref document: EP

Effective date: 20260107

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024818743

Country of ref document: EP

Effective date: 20260107

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2024818743

Country of ref document: EP