WO2024251267A1 - 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2024251267A1
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carbocyclyl
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张晨
王健民
钱国飞
黄正刚
陈滕飞
黄龙彬
钱玫琳
唐平明
陈泉龙
石荣华
王婷
李瑶
严庞科
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Tibet Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Tibet Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a compound represented by formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, a deuterated substance, a solvate, a prodrug, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a cocrystal thereof, and use thereof in the preparation of a drug for treating diseases associated with sGC.
  • the intracellular mechanism of action of NO is mainly through stimulating the activity of soluble guanylate cyclase (sGC).
  • sGC is a heme-containing enzyme that can increase the level of cyclic 3'-5'-guanosine monophosphate (cGMP) in smooth muscle and cause vasodilation (Nat. Rev. Cardiol. 2018, 15, 292-316).
  • cGMP cyclic 3'-5'-guanosine monophosphate
  • the NO/sGC/cGMP regulatory pathway plays an important role in the homeostasis of the cardiovascular and respiratory systems and organs (such as the kidneys, brain and liver).
  • sGC modulators and sGC agonists are a class of drugs that can stimulate cGMP formation. These drugs provide tools for studying the regulation of sGC and its role in pathological mechanisms.
  • the development of sGC modulators or agonists makes it possible to develop drugs that directly target diseased blood vessels, myocardium, kidneys, and other organs (Molecules 2023, 28, 861).
  • Riociguat is the first sGC agonist to be marketed. In 2013, Riociguat was approved for two indications: pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (TEPH) (J. Med. Chem. 2017, 60, 5146-5161).
  • the object of the present invention is to provide a novel compound of the general formula (I) or a stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof, as well as an intermediate and a preparation method thereof, and use thereof in the preparation of a drug for treating diseases associated with sGC.
  • the compound of the present invention has a good stimulating effect on the cGMP production of LNCap cells and has good lung pharmacokinetic properties, such as lung AUC and/or lung-blood ratio are better than control 1, and has the advantages of lung targeting and reducing systemic side effects.
  • the compound represented by general formula (I) is selected from the compound represented by general formula (II),
  • R is selected from
  • R is selected from
  • Z 1 or Z 2 are each independently selected from CH or N, and at least one of Z 1 and Z 2 is selected from N;
  • A is selected from C 3-12 carbocyclyl or 4-12 membered heterocyclyl
  • A is selected from the following groups optionally substituted with 1 to 4 Ra : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • A is selected from the following groups optionally substituted with 1 to 4 Ra : phenyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • M is selected from a bond, a C 3-11 cycloalkyl, a 4- to 11-membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl, or a 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 R m ;
  • M is selected from a bond, a C 3-6 cycloalkyl, a 4- to 6-membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl, or a 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 R m ;
  • M is selected from a bond or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, optionally substituted with 1 to 4 R m;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl or -C 1-6 alkylene-Q, said alkyl or alkylene being optionally substituted with 1 to 10 R k ;
  • R 2 is selected from C 1-5 alkyl or -C 1-4 alkylene-Q, said alkyl or alkylene being optionally substituted with 1 to 8 R k ;
  • R 2 is selected from C 1-4 alkyl or -C 1-3 alkylene-Q, said alkyl or alkylene being optionally substituted with 1 to 6 R k ;
  • R 2 is selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, -methylene-Q, -ethylene-Q, -propylene-Q, wherein the methyl, ethyl, propyl, butyl, methylene, ethylene, propylene are optionally substituted with 1 to 6 R k ;
  • R2 is selected from
  • Q is selected from C 3-12 carbocyclyl or 4-12 membered heterocyclyl, wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 R q substitutions;
  • Q is selected from C 3-11 cycloalkyl, 4 to 11 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, or 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 R q ;
  • Q is selected from C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 R q ;
  • Q is selected from the following groups optionally substituted with 1 to 4 Rq : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • Ra , Rc , Rm , Rq, Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, halogen, OH, CN, NH2 , C1-6 alkyl, OC1-6 alkyl, SC1-6 alkyl , C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, NHC1-6 alkyl, N( C1-6 alkyl) 2 , -OC3-6 carbocyclyl, -O-3 to 7 membered heterocyclyl, -NH- C3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 7 membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene- C3-6 carbocyclyl, -C0-4 alkylene-3 to 7 membered heterocyclyl, and the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 Rk ;
  • Ra , Rc , Rm , Rq, Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, halogen, OH, CN, NH2 , C1-4 alkyl, OC1-4 alkyl, SC1-4 alkyl , C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, NHC1-4 alkyl, N( C1-4 alkyl) 2 , -OC3-6 carbocyclyl, -O-3 to 6 membered heterocyclyl, -NH- C3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 6 membered heterocyclyl, -C0-2 alkylene- C3-6 carbocyclyl, -C0-2 alkylene-3 to 6 membered heterocyclyl, and the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 Rk ;
  • Ra , Rc , Rm , Rq , Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , NHCH3 , N( CH3 ) 2 , or the following groups optionally substituted with 1 to 4 Rk : methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, vinyl, ethynyl, methylthio, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, phenyl;
  • Ra , Rc , Rm , Rq , Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , NHCH3 , N( CH3 ) 2 , or methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl optionally substituted with 1 to 4 Rk ;
  • Ra , Rc , Rb3 are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , NHCH3 , N( CH3 ) 2 , CF3 , CHF2 , CH2F , methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3-12 carbocyclyl or a 4-12 membered heterocyclyl, wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3-11 cycloalkyl group or a 4- to 11-membered heterocycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group or the heterocycloalkyl group is optionally substituted with 1 to 4 R k groups;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3-7 cycloalkyl or a 4- to 7-membered heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NHC 1-6 alkyl, N(C 1-6 alkyl) 2 , -NH-C 3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 7-membered heterocyclyl, -C 0-4 alkylene-C 3-6 carbocyclyl, -C 0-4 alkylene-3 to 7-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, NHC 1-4 alkyl, N(C 1-4 alkyl) 2 , -NH-C 3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 6 membered heterocyclyl, -C 0-2 alkylene-C 3-6 carbocyclyl, -C 0-2 alkylene-3 to 6 membered heterocyclyl, and the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , or the following groups optionally substituted with 1 to 4 R k : methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, phenyl;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , or methyl, ethyl, methoxy, and cyclopropyl optionally substituted with 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, and cyclopropyl;
  • a, c, r, s are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4;
  • a, c are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • c is selected from 0, 1 or 2.
  • R is selected from
  • Z is selected from CH or N
  • Z 1 or Z 2 are each independently selected from CH or N, and at least one of Z 1 and Z 2 is selected from N;
  • X1 or X2 are each independently selected from O or S;
  • A is selected from C 3-12 carbocyclyl or 4-12 membered heterocyclyl
  • R 1 is selected from -M-(CR 1a R 1b ) r -(CR 1c R 1d ) s -COOH;
  • M is selected from a bond, a C 3-12 carbocyclyl or a 4-12 membered heterocyclyl, the carbocyclyl or heterocyclyl being optionally substituted with 1 to 4 R m ;
  • R 2 is selected from C 1-6 alkyl or -C 1-6 alkylene-Q, wherein the alkyl or alkylene is optionally substituted with 1 to 10 R k ;
  • Q is selected from C 3-12 carbocyclyl or 4-12 membered heterocyclyl, said carbocyclyl or heterocyclyl being optionally substituted by 1 to 4 R q ;
  • Ra , Rc , Rm , Rq , Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, halogen, OH, CN, NH2 , C1-6 alkyl, OC1-6 alkyl, SC1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, NHC1-6 alkyl, N( C1-6 alkyl) 2 , -OC3-6 carbocyclyl, -O-3 to 7 membered heterocyclyl, -NH- C3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 7 membered heterocyclyl, -C0-4 alkylene- C3-6 carbocyclyl, -C0-4 alkylene-3 to 7 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 Rk ;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3-12 carbocyclic group or a 4-12 membered heterocyclic group, wherein the carbocyclic group or heterocyclic group is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, NHC 1-6 alkyl, N(C 1-6 alkyl) 2 , -NH-C 3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 7 membered heterocyclyl, -C 0-4 alkylene-C 3-6 carbocyclyl, -C 0-4 alkylene-3 to 7 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • a, c, r, s are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4.
  • A is selected from C 3-11 cycloalkyl, 4 to 11 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl;
  • M is selected from a bond, a C 3-11 cycloalkyl, a 4- to 11-membered heterocycloalkyl, a C 6-10 aryl, or a 5- to 10-membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 R m ;
  • R 2 is selected from C 1-5 alkyl or -C 1-4 alkylene-Q, wherein the alkyl or alkylene is optionally substituted with 1 to 8 R k ;
  • Q is selected from C 3-11 cycloalkyl, 4 to 11 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1 to 4 R q ;
  • Ra , Rc , Rm , Rq , Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, halogen, OH, CN, NH2 , C1-4 alkyl, OC1-4 alkyl, SC1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, NHC1-4 alkyl, N( C1-4 alkyl) 2 , -OC3-6 carbocyclyl, -O-3 to 6 membered heterocyclyl, -NH- C3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 6 membered heterocyclyl, -C0-2 alkylene- C3-6 carbocyclyl, -C0-2 alkylene-3 to 6 membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with 1 to 4 Rk ;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3-11 cycloalkyl or a 4- to 11-membered heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, NHC 1-4 alkyl, N(C 1-4 alkyl) 2 , -NH-C 3-6 carbocyclyl, -NH-3 to 6-membered heterocyclyl, -C 0-2 alkylene-C 3-6 carbocyclyl, -C 0-2 alkylene-3 to 6-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • A is selected from C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 2 is selected from C 1-4 alkyl or -C 1-3 alkylene-Q, wherein the alkyl or alkylene is optionally substituted with 1 to 6 R k ;
  • Q is selected from C 3-6 cycloalkyl, 4 to 6 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by 1 to 4 R q ;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together with the carbon atom to which they are attached, form a C 3-7 cycloalkyl or a 4- to 7-membered heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally substituted by 1 to 4 R k ;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 or the following groups optionally substituted by 1 to 4 R k : methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azacyclopentyl, Butyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, phenyl;
  • A is selected from the following groups optionally substituted with 1 to 4 Ra : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • M is selected from a bond or the following groups optionally substituted with 1 to 4 R m : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • R 2 is selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, -methylene-Q, -ethylene-Q, -propylene-Q, wherein the methyl, ethyl, propyl, butyl, methylene, ethylene, propylene are optionally substituted with 1 to 6 R k ;
  • Q is selected from the following groups optionally substituted with 1 to 4 Rq : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • Ra , Rc , Rm , Rq , Rb3 , R1a , R1b , R1c , R1d are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , NHCH3 , N( CH3 ) 2 , or methyl, ethyl, methoxy, cyclopropyl optionally substituted with 1 to 4 Rk ;
  • R 1a and R 1b or R 1c and R 1d together form the following group optionally substituted by 1 to 4 R k : cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , or methyl, ethyl, methoxy, or cyclopropyl optionally substituted with 1 to 4 R k ;
  • A is selected from the following groups optionally substituted by 1 to 4 Ra : phenyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • R 1 is selected from
  • R is selected from
  • R 2 is selected from
  • Ra , Rc , and Rb3 are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , NHCH3 , N( CH3 ) 2 , CF3 , CHF2 , CH2F , methyl, ethyl, methoxy, and cyclopropyl;
  • R b1 , R b2 , and R b4 are each independently selected from H, deuterium, OH, CN, NH 2 , methyl, ethyl, methoxy, and cyclopropyl;
  • c is selected from 0, 1 or 2;
  • the compound represented by the above-mentioned general formula (I) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal is selected from the compound represented by general formula (II),
  • A is selected from the following groups: phenyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl;
  • R is selected from
  • R 2 is selected from
  • Ra and Rc are each independently selected from H, deuterium, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2 , NHCH3 , N( CH3 ) 2 , CF3 , CHF2, CH2F , methyl, ethyl, methoxy, and cyclopropyl ;
  • a, c are each independently selected from 0, 1 or 2.
  • the compound represented by the aforementioned general formula (I) or (II) or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal is selected from the compound represented by general formula (III-1) or (III-2),
  • the present invention relates to the following compound or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal, wherein the compound is selected from one of the structures in Table E-1 below:
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, comprising the above compound or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound or its stereoisomer, tautomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal or the above-mentioned pharmaceutical composition in preparing a drug for treating diseases associated with sGC.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers, deuterated substances, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or cocrystals or the above-mentioned pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for treating cardiovascular diseases, kidney diseases or respiratory diseases, wherein the diseases are preferably pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension or chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal and a pharmaceutical excipient.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal or pharmaceutical composition.
  • the mammal of the present invention includes a human.
  • Effective amount or “therapeutically effective amount” as used herein refers to administering a sufficient amount of a compound disclosed herein that will alleviate one or more symptoms of the disease or condition (e.g., cardiovascular disease) being treated to some extent.
  • the result is a reduction and/or alleviation of the signs, symptoms, or causes of the disease, or any other desired changes in a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 0.01-1500 mg, 0.01-1000 mg, 0.01-800 mg, 0.01-600 mg, 0.1-1500 mg, 0.1-1000 mg, 0.1-800 mg, 0.1-600 mg, 1-1500 mg, 1-1000 mg, 1-800 mg, 1-600 mg, 2-600 mg, 3-600 mg, 4-600 mg, 5-600 mg, 6-600 mg, 10-600 mg, 20-600 mg, 25-600 mg, 30-600 mg, 40-600 mg, 50-600 mg, 60-600 mg, 70-600 mg, 75-600 mg, 80-600 mg, 90-600 mg g, 100-600mg, 200-600mg, 1-500mg, 2-500mg, 3-500mg, 4-500mg, 5-500mg, 6-500m g, 10-500mg, 20-500mg, 25-500mg, 30-500mg, 40-500mg, 50-500mg, 60-500mg, 70-5 00mg, 75-500mg, 80-500mg
  • the pharmaceutical composition includes but is not limited to 0.01-1500 mg, 1-1500 mg, 1-1000 mg, 1-800 mg, 1-600 mg, 20-400 mg, 25-200 mg, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg g, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg of a compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-administered product thereof crystal.
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof, the therapeutically effective amount preferably being 0.01-1500 mg, and the disease preferably being a cardiovascular disease.
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a drug compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof at a daily dose of 0.01-1500 mg/day
  • the daily dose may be a single dose or divided doses, in some embodiments, the daily dose includes but is not limited to 0.01-1500 mg/day, 10-1500 mg/day, 10-1000 mg/day, 10-800 mg/day, 25-800 mg/day, 50-800 mg/day, 100-800 mg/day, 200-800 mg/day, 2 5-400 mg/day, 50-400 mg/day, 100-400 mg/day, 200-400 mg/day.
  • daily doses include but are not limited to 0.01 mg/day, 0.05 mg/day, 0.1 mg/day, 0.15 mg/day, 0.2 mg/day, 0.3 mg/day, 0.5 mg/day, 1 mg/day, 2 mg/day, 5 mg/day, 10 mg/day, 20 mg/day, 25 mg/day, 50 mg/day, 100 mg/day, 125 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 400 mg/day, 600 mg/day, and 800 mg/day.
  • the present invention relates to a kit, which may include a composition in a single-dose or multi-dose form, and the kit contains a compound of the present invention or a stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal thereof, and the amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the amount of the compound of the invention or its stereoisomer, deuterated form, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or cocrystal in the present invention is in each case calculated as the free base.
  • Preparation specifications refers to the weight of the main drug contained in each vial, tablet or other unit preparation.
  • R d-11 are each independently selected from C 1-6 alkyl
  • R d-12 is selected from halogen, preferably I, Br;
  • the compound of general formula (D-1-5) is subjected to hydrolysis reaction to obtain the compound of general formula (I).
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or F, Cl, Br, I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen involved in the groups and compounds of the present invention are optionally replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C, hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (D, also called heavy hydrogen), tritium (T, also called super tritium), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, fluorine isotopes include 17 F and 19 F, chlorine isotopes include 35 Cl and 37 Cl, and bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • Halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted refers to substitution with F, Cl, Br or I, including but not limited to substitution with 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, substitution with 1 to 6 substituents selected from F, Cl, Br or I, substitution with 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted is abbreviated as "halo”.
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to alkyl groups of 1 to 20 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms, and alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, and various branched chain isomers thereof; the alkyl groups appearing in this article are defined in accordance with this definition. Alkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent, or tetravalent.
  • Alkylene refers to a substituted or unsubstituted straight-chain or branched divalent saturated hydrocarbon group, including -(CH 2 ) v - (v is an integer from 1 to 10). Examples of alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, and butylene.
  • Cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon radical, typically having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples of which include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Cycloalkyl groups appearing herein are defined as above. Cycloalkyl groups may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated cyclic hydrocarbon group containing heteroatoms, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, including 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the N and S selectively substituted in the ring of the heterocycloalkyl can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocycloalkyl can be connected to a bridge ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include oxirane, aziridine, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolanyl, dioxane, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • the heterocycloalkyl can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • alkenyl refers to a substituted or unsubstituted straight chain or branched unsaturated hydrocarbon group having at least one, typically one, two or three carbon-carbon double bonds, with a backbone of 2 to 10, 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl groups include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 2- Methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl,
  • Alkynyl refers to substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon groups having at least one, typically one, two or three carbon-carbon triple bonds, with a backbone comprising 2 to 10 carbon atoms, including but not limited to 2 to 6 carbon atoms in the backbone, 2 to 4 carbon atoms in the backbone, examples of alkynyl groups include but are not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-1-butynyl, 2- Methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexyny
  • the "propynyl group” means 1-propynyl group and 2-propynyl group.
  • Alkoxy refers to substituted or unsubstituted -O-alkyl. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, cyclopropyloxy, and cyclobutyloxy.
  • Carbocyclyl or “carbocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic ring, which can be a 3-8-membered monocyclic ring, a 4-12-membered bicyclic ring, or a 10-15-membered tricyclic ring system, and the carbocyclyl can be attached to the aromatic or non-aromatic ring, which can be a monocyclic ring, a bridged ring, or a spirocyclic ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-alkenyl, 1-cyclopentyl-2-alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring, "Carbocyclyl” or “carbocycle” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclyl or “heterocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic or non-aromatic ring, which can be a 3-8 membered monocyclic ring, a 4-12 membered bicyclic ring or a 10-15 membered tricyclic ring system, and contains 1 or more (including but not limited to 2, 3, 4 or 5) heteroatoms selected from N, O or S.
  • the N and S selectively substituted in the heterocyclyl ring can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic group may be connected to a heteroatom or a carbon atom, may be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, may be connected to a bridged ring or a spiro ring, and non-limiting examples include oxirane, aziridine, oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxhexacyclyl, azepanyl, pyridyl, furanyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithianyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, dithiolanyl, tetrahydrofur
  • Spirocycle or “spirocyclyl” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms in the cyclic system includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12, 5 to 10. Non-limiting examples include:
  • Bicyclic or “bicyclic group” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12 or 5 to 10. Non-limiting examples include Cubane, adamantane.
  • "Bridged ring” or “bridged ring group” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Carbospirocycle refers to a “spirocycle” wherein the ring system consists of only carbon atoms.
  • Carbocyclic refers to a “cyclic” ring system consisting of only carbon atoms.
  • Carbobridged ring refers to a “bridged ring” wherein the ring system consists of only carbon atoms.
  • Heteromonocycle refers to a monocyclic ring system of "heterocyclyl” or “heterocycle”.
  • Heterocyclic ring refers to a “cyclic ring” containing a heteroatom.
  • Heterospirocycle refers to a “spirocycle” containing a heteroatom.
  • Heterobridged ring refers to a “bridged ring” containing a heteroatom.
  • Aryl or “aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group having a single ring or a fused ring, wherein the number of ring atoms in the aromatic ring includes, but is not limited to, 6 to 18, 6 to 12, or 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring connected to the parent structure is the aryl ring, non-limiting examples of which include benzene ring, naphthalene ring, "Aryl” or “aromatic ring” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the aryl ring.
  • heteroaryl examples include but are not limited to pyridyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzopyrazole, benzimidazole, benzopyridine, pyrrolopyridine, etc.
  • the heteroaryl ring can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic ring or heterocyclic ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples include
  • the heteroaryl groups appearing in this article have the same definition as this definition.
  • the heteroaryl group can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the attachment site is located on the heteroaryl ring.
  • R a and R d are each independently selected from aryl, heteroaryl, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, carbonyl, ester, bridged ring, spiro ring or cycloalkyl.
  • Consing 1 to 5 heteroatoms selected from O, S, and N means containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S, and N.
  • “Replaced by 1 to X substituents selected from" means substituted by 1, 2, 3 ....X substituents, X is selected from any integer between 1 and 10.
  • “replaced by 1 to 4 R k” means substituted by 1, 2, 3 or 4 R k .
  • “replaced by 1 to 5 substituents selected from" means substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from"
  • “the heterobridged ring is optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from D or F” means that the heterobridged ring is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D or F.
  • X-Y membered rings (3 ⁇ X ⁇ Y, Y is selected from any integer between 4 and 12) include X, X+1, X+2, X+3, X+4...Y membered rings.
  • Rings include heterocyclic rings, carbocyclic rings, aromatic rings, aryl groups, heteroaryl groups, cycloalkyl groups, heteromonocyclic rings, heterocyclic rings, heterospirocyclic rings or heterobridged rings.
  • “4-7 membered heteromonocyclic rings” refer to 4-, 5-, 6- or 7-membered heteromonocyclic rings
  • “5-10 membered heterocyclic rings” refer to 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • alkyl optionally substituted with F means that alkyl may but need not be substituted with F, and the description includes situations where alkyl is substituted with F and situations where alkyl is not substituted with F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to a salt of the compound of the present invention that retains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is obtained by reacting with a non-toxic inorganic base or organic base, and the free base is obtained by reacting with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • Carrier refers to a material that does not cause significant irritation to an organism and does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Co-crystal refers to a crystal formed by the active pharmaceutical ingredient (API) and the co-crystal former (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds, in which the pure state of API and CCF are solid at room temperature and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • Co-crystal is a multi-component crystal, including binary eutectics formed between two neutral solids and multi-component eutectics formed between neutral solids and salts or solvates.
  • Animal is meant to include mammals, such as humans, companion animals, zoo animals, and livestock, preferably humans, horses, or dogs.
  • Stepoisomers refer to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers and conformational isomers.
  • Tautomers refer to functional group isomers produced by the rapid movement of an atom in a molecule between two positions, such as keto-enol isomerism and amide-imino alcohol isomerism.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • HPLC determination was performed using an Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M);
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF 254 or Qingdao GF 254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) adopts a specification of 0.15mm-0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm;
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Step 15 Compounds 1-1 and 1-2
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • the compound 4-chloro-2,2-dimethylpent-4-enoic acid methyl ester (2g, 11.29mmol, CAS: 86799-85-1) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (10mL) and water (10mL). NBS (2.21g, 12.42mmol) was added in batches under ice bath. After the addition, the mixture was naturally heated to room temperature and stirred for 1h. 10mL of saturated sodium bicarbonate aqueous solution was slowly added to quench the reaction. 20mL of MTBE was added for extraction. The organic phase was further treated with saturated sodium bicarbonate. The residue was washed with aqueous sodium bicarbonate (10 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was used directly in the next step.
  • the trifluoroacetate salt of compound 2 (31 mg) was used for chiral separation and purification.
  • the preparation conditions were as follows: Instrument: SFC Prep 150AP; Chromatographic column: IG (19 mm ⁇ 250 mm). The sample was dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter to prepare a sample solution. Preparative chromatographic conditions: Mobile phase A: CO 2 , Mobile phase B: methanol (containing 0.5% ammonia water); Isocratic elution, mobile phase B content 30%; Flow rate 52ml/min.
  • Embodiment 3 is a diagrammatic representation of Embodiment 3
  • the mobile phase consists of A and B system: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (ammonia 0.05%); b. Isocratic elution, mobile phase B content is 30%; c. Flow rate: 54 mL/min.
  • Embodiment 4 is a diagrammatic representation of Embodiment 4:
  • the mobile phase consists of A and B system: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (ammonia 0.05%); b. Isocratic elution, mobile phase B content is 25%; c. Flow rate: 50 mL/min.
  • Embodiment 5 is a diagrammatic representation of Embodiment 5:
  • Embodiment 6 is a diagrammatic representation of Embodiment 6
  • Lithium diisopropylamide 60 mL, 2M in THF was added dropwise to a solution of methyl isobutyrate (10.18 g, 99.72 mmol) in tetrahydrofuran (500 mL) at -78°C. After stirring at -78°C for 0.5 h, 3-iodobenzyl bromide (29.6 g, 99.69 mmol) was added, and the temperature was slowly raised to room temperature and stirred for 1 h. Saturated aqueous ammonium chloride solution (400 mL) was added to quench, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3).
  • Embodiment 7 is a diagrammatic representation of Embodiment 7:
  • Embodiment 8 is a diagrammatic representation of Embodiment 8
  • Embodiment 9 is a diagrammatic representation of Embodiment 9:
  • Embodiment 10 is a diagrammatic representation of Embodiment 10:
  • Embodiment 11 is a diagrammatic representation of Embodiment 11:
  • Embodiment 12 is a diagrammatic representation of Embodiment 12
  • Preparative chromatographic conditions a. Composition of mobile phase A, B: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (0.05% ammonia water); b. Isocratic elution, mobile phase B content 12%; c. Flow rate 40 ml/min.
  • Embodiment 13 is a diagrammatic representation of Embodiment 13:
  • Embodiment 14 is a diagrammatic representation of Embodiment 14:
  • Preparative chromatographic conditions a. Composition of mobile phase A, B: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (0.05% ammonia water); b. Isocratic elution, mobile phase B content 20%; c. Flow rate 40 ml/min.
  • Embodiment 15 is a diagrammatic representation of Embodiment 15:
  • the mobile phase consists of A and B system: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (ammonia 0.05%); b. Isocratic elution, mobile phase B content is 40%; c. Flow rate: 40 mL/min.
  • Embodiment 16 is a diagrammatic representation of Embodiment 16:
  • Embodiment 17 is a diagrammatic representation of Embodiment 17:
  • the mobile phase consists of A and B system: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (ammonia 0.05%); b. Isocratic elution, mobile phase B content is 30%; c. Flow rate: 45 mL/min.
  • Embodiment 18 is a diagrammatic representation of Embodiment 18:
  • Embodiment 19 is a diagrammatic representation of Embodiment 19:
  • Embodiment 20 is a diagrammatic representation of Embodiment 20.
  • Embodiment 21 is a diagrammatic representation of Embodiment 21.
  • Ethyl 2-cyanopropionate (5.00 g, 39.32 mmol) was added to a 100 mL reaction bottle, trimethylsilyl chloride (8.54 g, 78.64 mmol) was added dropwise under ice bath, and water (1.42 g, 78.64 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 h after the addition was completed.
  • Embodiment 22 is a diagrammatic representation of Embodiment 22.
  • Embodiment 23 is a diagrammatic representation of Embodiment 23.
  • Embodiment 24 is a diagrammatic representation of Embodiment 24.
  • Example 20 Referring to the syntheses of Example 6, Example 20 and Example 21, Compound 24 (0.117 g) was obtained.
  • Embodiment 25 is a diagrammatic representation of Embodiment 25.
  • Example 20 Referring to the syntheses of Example 6, Example 20 and Example 21, Compound 25 (250 mg) was obtained.
  • Embodiment 26 is a diagrammatic representation of Embodiment 26.
  • Embodiment 27 is a diagrammatic representation of Embodiment 27.
  • Embodiment 28 is a diagrammatic representation of Embodiment 28:
  • Embodiment 29 is a diagrammatic representation of Embodiment 29.
  • Embodiment 30 is a diagrammatic representation of Embodiment 30.
  • Embodiment 31 is a diagrammatic representation of Embodiment 31.
  • Embodiment 32 is a diagrammatic representation of Embodiment 32.
  • the mobile phase consists of A and B system: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: isopropanol (ammonia 0.05%); b. Isocratic elution, mobile phase B content is 40%; c. Flow rate: 40 mL/min.
  • Embodiment 33 is a diagrammatic representation of Embodiment 33.
  • Embodiment 34 is a diagrammatic representation of Embodiment 34.
  • Embodiment 35 is a diagrammatic representation of Embodiment 35.
  • Embodiment 36 is a diagrammatic representation of Embodiment 36.
  • Embodiment 37 is a diagrammatic representation of Embodiment 37.
  • 3,5-difluoropicolinyl chloride (CAS: 1048340-35-7, synthesis reference WO2011158149) (0.5 g, 2.82 mmol) was dissolved in THF (10 mL), bistriphenylphosphine palladium dichloride (0.20 g, 0.28 mmol) was added, nitrogen was replaced three times, and the above reagents were slowly added dropwise at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 h.
  • Embodiment 38 is a diagrammatic representation of Embodiment 38.
  • the mobile phase consists of A and B system: mobile phase A: CO 2 ; mobile phase B: methanol (ammonia 0.05%); b. Isocratic elution, mobile phase B content is 40%; c. Flow rate: 40 mL/min.
  • Embodiment 39 is a diagrammatic representation of Embodiment 39.
  • Embodiment 40 is a diagrammatic representation of Embodiment 40.
  • Embodiment 41 is a diagrammatic representation of Embodiment 41.
  • Embodiment 42 is a diagrammatic representation of Embodiment 42.
  • Embodiment 43 is a diagrammatic representation of Embodiment 43.
  • the racemate of compound 43 (130 mg) was subjected to chiral separation.
  • the chiral separation method was as follows:
  • Preparative chromatographic conditions a. Composition of mobile phase A, B: mobile phase A: CO2; mobile phase B: methanol (0.05% ammonia water); b. Isocratic elution, mobile phase B content 22%; c. Flow rate 43 ml/min.
  • Embodiment 44 is a diagrammatic representation of Embodiment 44.
  • Embodiment 45 is a diagrammatic representation of Embodiment 45.
  • Embodiment 46 is a diagrammatic representation of Embodiment 46.
  • 6-Fluoro-3-(3,3,4,4-pentafluorobutyl)imidazo[1,5-a]pyridine-1-carboxamide (CAS: 1407815-26-2, 0.16 g, 0.49 mmol), 21D (0.17 g, 0.49 mmol), sodium bicarbonate (0.16 g, 1.96 mmol) and tert-butyl alcohol (10 mL) were added to the reaction flask and heated in an oil bath at 85°C overnight to react.
  • Embodiment 47 is a diagrammatic representation of Embodiment 47.
  • the racemate of compound 47 (68 mg) was subjected to chiral separation.
  • the chiral separation method was as follows:
  • CHO-KI/sGC Stable CHO-K1 cells stably expressing sGC ⁇ 1/ ⁇ 1 heterodimers were constructed and named CHO-KI/sGC.
  • CHO-KI/sGC cells were cultured in complete medium (FK12+10% FBS+1% double antibody+0.5mg/mL hygromycin+0.25mg/mL G418).
  • EAB assay buffer EAB assay buffer+5mL MgCl2+10mM HEPES+0.05% BSA
  • 0.5mM IBMX was added to prevent cGMP degradation.
  • the compounds of the present invention have a good stimulating effect on the cGMP production of CHO-KI/sGC cells.
  • the final concentrations of sGC, GTP, and DETA NONOate were 1.5 nM, 5 ⁇ M, and 100 ⁇ M, respectively.
  • 5 ⁇ L of detection mixture PerkinElmer, Cat. No 62GM2PEG
  • the TR-FRET signal was read using a microplate reader (BMG, Cat. No PHERAstar FSX), and the nonlinear regression curve was fitted using GraphPad Prism software to calculate the EC 50 value.
  • Compound A (Example 1 in WO2010065275) was used as a positive reference compound, and the activation rate calculation formula is shown in Formula 2-1, where Low control is the TR-FRET signal value of 1 ⁇ M compound A, and High control is the TR-FRET signal value of the DMSO well.
  • stimulation% (ave High control-cpd well)/(ave High control-ave Low control)*100% Formula 2-1
  • the compounds of the present invention have good agonistic and/or activating effects on the activity of guanylate cyclase (sGC).
  • LNCap cells are human prostate cancer cell lines that can express sGC protein. LNCap cells were purchased from ATCC and cultured in complete medium (RPMI-1640+10% FBS+1% PS). On the day of the assay, cells were re-selected in assay buffer (EBSS assay buffer+5mL MgCl2+10mM HEPES+0.05% BSA) at a cell concentration of 2 ⁇ 10 5 /mL. 0.5mM IBMX was added to prevent cGMP degradation.
  • the compounds of the present invention have a good stimulating effect on the cGMP production of LNCap cells.
  • This study administered the test substance to SD rats by single-dose inhalation, determined the concentration of the test substance in rat plasma and lungs, and evaluated the pharmacokinetic characteristics and bioavailability of the test substance in rats.
  • mice Male SD rats, 180-200 g, purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • Test method On the test day, SD rats were randomly divided into 6 groups according to body weight, with 2 rats in each group. The rats were fasted but not watered for 12-16 hours one day before administration, and food was resumed 4 hours after administration. * Dosage is based on free base; (DMA: dimethylacetamide; HS-15 (Solutol): polyethylene glycol-15-hydroxystearate; Saline: Normal saline)
  • Plasma sampling Blood was collected from the eye socket under isoflurane anesthesia before and after administration and placed in an EDTAK 2 centrifuge tube. The blood was centrifuged at 6000 rpm and 4°C for 10 min to collect plasma. Plasma collection time points: 0, 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, and 24 h.
  • Lung tissue sampling The experimental animals in each group were euthanized by CO2 inhalation at 0.25, 0.5, 1, 4, 7 and 24 hours after administration. The animals were then dissected, and the lung tissues were collected, rinsed with physiological saline, and then wiped dry with filter paper and weighed using a balance. They were placed on wet ice for 2 hours and homogenized using 6 times the volume of homogenate (50% methanol-water) (i.e., 1 g of tissue was added to 6 mL of homogenate).
  • homogenate 50% methanol-water
  • the compounds of the present invention have good exposure and/or lung-to-blood ratio in the lungs of rats after inhalation administration.
  • Cell line Chinese hamster ovary (CHO) cell line stably expressing hERG potassium channel
  • CHO (Chinese Hamster Ovary) cells stably expressing hERG potassium channels were used to record hERG potassium channel currents using the whole-cell patch clamp technique at room temperature.
  • the glass microelectrode was pulled from a glass electrode blank (BF150-86-10, Sutter) by a puller.
  • the tip resistance after perfusion of the electrode liquid was about 2-5M ⁇ .
  • the glass microelectrode was inserted into the amplifier probe to connect to the patch clamp amplifier.
  • the clamping voltage and data recording were controlled and recorded by pClamp 10 software through a computer, with a sampling frequency of 10kHz and a filter frequency of 2kHz.
  • the cell was clamped at -80mV, and the step voltage to induce the hERG potassium current (I hERG ) was given a 2s depolarization voltage from -80mV to +20mV, then repolarized to -50mV, and returned to -80mV after 1s.
  • This voltage stimulation was given every 10s, and the drug administration process was started after the hERG potassium current was determined to be stable (at least 1 minute).
  • Compounds were administered for at least 1 min at each tested concentration, and at least 2 cells (n ⁇ 2) were tested at each concentration.
  • Inhibition% represents the inhibition percentage of the compound on hERG potassium current
  • I and Io represent the amplitude of hERG potassium current after and before drug addition, respectively.
  • X is the Log value of the test sample concentration
  • Y is the inhibition percentage at the corresponding concentration
  • the compounds of the present invention have no significant inhibitory effect on hERG potassium ion channels.
  • the purpose of this study was to evaluate the effects of the test substances on the activity of 5-hydroxy-1,4-dihydro ...
  • the specific probe substrates of CYP450 isozymes were incubated with human liver microsomes and different concentrations of the test substances, and the reaction was initiated by adding reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH).
  • NADPH reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • the metabolites produced by the specific substrates were quantitatively detected by treating the samples and using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) to determine the changes in CYP enzyme activity, calculate the IC 50 value, and evaluate the inhibitory potential of the test substances on each CYP enzyme subtype.
  • LC-MS/MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry
  • the compounds of the present invention have no obvious inhibitory effect on CYP450 enzymes or the inhibitory effect is weak.
  • SPF grade 8-week-old male SD rats were purchased from Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd. After arriving at the animal room, they were allowed to adapt for at least 1 week. Before the experiment, the rats were weighed and randomly divided into groups according to their weight. On the day of the experiment, the rats were deeply anesthetized with Zotai 50 (20 mg/kg, ip) + thiazine (8 mg/kg, ip). After that, the chest cavity was quickly opened, the aorta was carefully separated, the descending aorta was cut, and placed in a culture dish filled with saturated oxygen (95% O 2 +5% CO 2 ) KH solution.
  • the connective tissue on the surface of the blood vessels was removed to prepare a vascular ring about 3-5 mm long.
  • the vascular ring was hung in an in vitro tissue perfusion bath containing 37°C constant temperature KH solution using a homemade hook, saturated oxygen was introduced, and a tension sensor (Chengdu Instrument Factory, JZ101H) was connected.
  • the tension sensor was connected to a multi-channel electrophysiological signal recorder (Chengdu Instrument Factory, RM6240E).
  • the vascular rings were rinsed with KH solution and allowed to balance for 90 minutes under a 3g basic tension. Then 10 -6 M norepinephrine was added to the bath to pre-contract the vascular rings and reach a stable tension value.
  • test compounds were added to the bath in order from low to high concentration gradient to relax the vascular rings.
  • the interval between each addition of the compound was 5 minutes, and the changes in the tension of the thoracic aorta vascular rings were observed.
  • the relaxation percentage at different concentrations was calculated.
  • the compounds of the present invention have a significant dilating effect on rat thoracic aorta vascular rings.
  • Implantation of telemeter blood pressure implant one day before the operation, the DSI implant was disinfected (soaked in 2% glutaraldehyde solution for 8-10 hours); the animal was weighed and anesthetized with thiazine (8 mg/kg, ip.) + Zotai 50 (20 mg/kg, ip.); the animal was fasted one day before the operation; the implant was implanted on the first day of the experiment, and the process was as follows: the abdominal skin of the rat was sterilized, a longitudinal incision was made, the abdominal organs were separated, the abdominal aorta was exposed, the blood pressure sensitive probe catheter of the implant was inserted into the abdominal aorta, and the implant was sealed with biological glue for hemostasis, and then the implant was fixed to the abdominal wall, and the muscles and skin were sutured, disinfected and meloxicam was given subcutaneously for analgesia; the animal was placed in a constant temperature (37°C) incubator after the operation, and the animal was
  • Blood pressure monitoring 24h basic blood pressure measurement was performed about 10 days after postoperative recovery. Rats were grouped according to their basic blood pressure, and drugs (oral or IT) were administered after grouping. Blood pressure was measured for 24 hours after a single dose, and the changes in systolic blood pressure, diastolic blood pressure, mean arterial pressure and heart rate of the rats were recorded within 24 hours. The original data were calculated according to a certain period of time (usually 30 minutes) to calculate the average systolic blood pressure, average diastolic blood pressure, mean arterial pressure, and average heart rate. A P value less than 0.05 was considered to be statistically significant.
  • the compounds of the present invention have a significant effect on lowering blood pressure in rats; and have no significant effect on lowering abdominal aorta pressure after IT administration.

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Abstract

一种吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物及其在医药上的应用，具体为式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及其在制备治疗与sGC相关的疾病的药物中的应用。

Description

一种吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体为式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及其在制备治疗与sGC相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
一氧化氮(NO)信号传导在生物学中具有多效性作用，在心血管稳态中具有关键功能。在去甲肾上腺素(NA)、血管紧张素、三磷酸腺苷或缓激肽等介质的影响下，NO的分泌会增加。NO合成也受到许多物理刺激因素的影响(Int.J.Mol.Sci.2021,22,6029；Molecules 2021,26,3418)。
NO的细胞内作用机制主要是通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活性。sGC是含血红素的酶，它能升高平滑肌中环状3’-5’-鸟苷单磷酸(cGMP)水平而导致血管舒张(Nat.Rev.Cardiol.2018,15,292-316)。NO/sGC/cGMP调节通路在心血管系统和呼吸系统以及器官(如肾脏、大脑和肝脏)的稳态中发挥着重要作用。除了平滑肌细胞外，cGMP还影响成纤维细胞、心肌细胞、血小板、神经元和免疫细胞的功能，调节纤维化、炎症反应和神经传递过程(Molecules 2023,28,861)。
sGC调节剂和sGC激动剂是一类可以刺激cGMP形成的药物，这类药物为研究sGC调节机制及其在病理机制中的作用提供了工具。sGC调节剂或激动剂的研发使得直接靶向病变血管、心肌、肾脏和其他器官的药物出现成为可能(Molecules 2023,28,861)。Riociguat是第一个上市的sGC激动剂，2013年Riociguat获批两个适应症：肺动脉高血压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(TEPH)(J.Med.Chem.2017,60,5146-5161)。在为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、关键性PATENT-1研究中，与安慰剂相比，riociguat治疗组最常见(≥3％)AEs的发生率是头痛(27％对18％)、消化不良/胃炎(21％对8％)、头晕(20％对13％)、恶心(14％对11％)、腹泻(12％对8％)、低血压(10％对4％)、呕吐(10％对7％)、贫血(7％对2％)、胃食管反流病(5％对2％)和便秘(5％对1％)。研发新型的sGC调节剂或激动剂，以提高治疗效果或减少毒副作用，具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与sGC相关的疾病药物中的应用。
本发明化合物对LNCap细胞的cGMP产生量具有良好的刺激作用，具有良好的肺部药代动力学性能，如肺部AUC和/或肺血比比对照1更优，具有肺部靶向、降低全身性副作用的优势。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
在一些实施方案中，通式(I)所示的化合物选自通式(II)所示的化合物，
在一些实施方案中，通式(I)或(II)所示的化合物选自通式(III-1)或(III-2)所示的化合物，
在一些实施方案中，R选自
在一些实施方案中，R选自
在一些实施方案中，Z选自CH或N；
在一些实施方案中，Z1或Z2各自独立地选自CH或N，且Z1和Z2中至少有一个选自N；
在一些实施方案中，X1或X2各自独立地选自O或S；
在一些实施方案中，A选自C3-12碳环基或4-12元杂环基；
在一些实施方案中，A选自C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
在一些实施方案中，A选自C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
在一些实施方案中，A选自任选被1至4个Ra所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
在一些实施方案中，A选自任选被1至4个Ra所取代的如下基团：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
在一些实施方案中，R1选自-M-(CR1aR1b)r-(CR1cR1d)s-COOH；
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，M选自键、C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rm取代；
在一些实施方案中，M选自键、C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rm取代；
在一些实施方案中，M选自键、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rm取代；
在一些实施方案中，M选自键或任选被1至4个Rm所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基或-C1-6亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至10个Rk取代；
在一些实施方案中，R2选自C1-5烷基或-C1-4亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至8个Rk取代；
在一些实施方案中，R2选自C1-4烷基或-C1-3亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至6个Rk取代；
在一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、-亚甲基-Q、-亚乙基-Q、-亚丙基-Q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亚甲基、亚乙基、亚丙基任选被1至6个Rk取代；
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，Q选自C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至 4个Rq取代；
在一些实施方案中，Q选自C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rq取代；
在一些实施方案中，Q选自C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rq取代；
在一些实施方案中，Q选自任选被1至4个Rq所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
在一些实施方案中，Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至6元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或任选被1至4个Rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；
在一些实施方案中，Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或任选被1至4个Rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
在一些实施方案中，Ra、Rc、Rb3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
在一些实施方案中，R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-11环烷基、4至11元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-7环烷基、4至7元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成任选被1至4个Rk所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2或任选被1至4个Rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、或任选被1至4个Rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
在一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
在一些实施方案中，Rk各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至6元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在一些实施方案中，a、c、r、s各自独立地选自0、1、2、3、4；
在一些实施方案中，a、c各自独立地选自0、1或2；
在一些实施方案中，c选自0、1或2。
作为本发明的第一种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R选自
Z选自CH或N；
Z1或Z2各自独立地选自CH或N，且Z1和Z2中至少有一个选自N；
X1或X2各自独立地选自O或S；
A选自C3-12碳环基或4-12元杂环基；
R1选自-M-(CR1aR1b)r-(CR1cR1d)s-COOH；
M选自键、C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rm取代；
R2选自C1-6烷基或-C1-6亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至10个Rk取代；
Q选自C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rq取代；
Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
Rk各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
a、c、r、s各自独立地选自0、1、2、3、4。
作为本发明的第二种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
A选自C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
M选自键、C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rm取代；
R2选自C1-5烷基或-C1-4亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至8个Rk取代；
Q选自C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rq取代；
Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至6元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-11环烷基、4至11元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个Rk取代；
Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
Rk各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至6元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
A选自C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
M选自键、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rm取代；
R2选自C1-4烷基或-C1-3亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至6个Rk取代；
Q选自C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rq取代；
Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或任选被1至4个Rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；
或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-7环烷基、4至7元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个Rk取代；
Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2或任选被1至4个Rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环 丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；
Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
A选自任选被1至4个Ra所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
M选自键或任选被1至4个Rm所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、-亚甲基-Q、-亚乙基-Q、-亚丙基-Q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亚甲基、亚乙基、亚丙基任选被1至6个Rk取代；
Q选自任选被1至4个Rq所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或任选被1至4个Rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成任选被1至4个Rk所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、或任选被1至4个Rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
其余定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
A选自任选被1至4个Ra所取代的如下基团：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R1选自
R选自
R2选自
Ra、Rc、Rb3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
c选自0、1或2；
其余定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)所示的化合物选自通式(II)所示的化合物，
A选自如下基团：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R选自
R2选自
Ra、Rc各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
a、c各自独立地选自0、1或2。
作为本发明的第七种实施方案，前述通式(I)或(II)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，通式(I)或(II)所示的化合物选自通式(III-1)或(III-2)所示的化合物，
其余定义与本发明第一种至第六种实施方案中任意一种实施方案的相应的定义相同。
本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表E-1结构之一：
表E-1



























本发明涉及一种药物组合物，包括上述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者上述药物组合物用于制备治疗与sGC相关的疾病的药物中的应用。
本发明涉及上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者上述药物组合物用于制备治疗心血管疾病、肾脏疾病或呼吸系统疾病药物中的应用，所述疾病优选为肺动脉高压、肺性高血压或慢性阻塞性肺疾病。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如心血管疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于0.01-1500mg、0.01-1000mg、0.01-800mg、0.01-600mg、0.1-1500mg、0.1-1000mg、0.1-800mg、0.1-600mg、1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、0.01-100mg、0.01-50mg、0.01-10mg、0.01-5mg、0.05-10mg、0.05-5mg、0.1-5mg、1-5mg、0.1-1mg、0.1-5mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于0.01-1500mg、1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.3mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共 晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选0.01-1500mg，所述的疾病优选心血管疾病。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以0.01-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于0.01-1500mg/天、10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于0.01mg/天、0.05mg/天、0.1mg/天、0.15mg/天、0.2mg/天、0.3mg/天、0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成方法一：
Rd-11各自独立地选自C1-6烷基；
Rd-12选自卤素，优选自I,Br；
其余基团定义与本发明说明书中所述一致；
通式(D-1-1)化合物与通式(D-1-2)化合物通过加成反应得到通式(D-1-3)化合物；
通式(D-1-3)化合物与通式(D-1-4)化合物通过成环反应得到通式(D-1-5)化合物；
通式(D-1-5)化合物通过水解反应得到通式(I)化合物。
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位 素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2- 甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“丙炔基”是指1-丙炔基、2-丙炔基。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、 “碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、 “杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括 立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“螺杂环基”是指含有杂原子的“螺环”。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“桥杂环基”是指含有杂原子的“桥环”。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“1至X个选自…的取代基所取代”是指被1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“1至4个Rk取代”是指被1、2、3或4个Rk取代。如“1至5个选自…的取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个选自…的取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自D或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被1、2、3或4个选自D或F的取代基所取代。
X-Y元的环(3≤X＜Y，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1：
第一步：1A的制备
将化合物异丁酰氯(7g,65.67mmol)溶于THF(40mL)中，冷却至-70℃，缓慢加入叔丁醇钾-四氢呋喃溶液(72mL，1N)，加毕，自然升温至室温，搅拌10min后，依次加入100mL水和50mL甲基叔丁基醚，分液，有机层用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物直接用于下一步。
第二步：1B的制备
将化合物1A(7.77g,53.89mmol)溶于THF(80mL)中，氮气置换三次，降温至-70℃，缓慢滴加LDA的四氢呋喃溶液(80mL，1N)，加毕，继续搅拌30min，升温至0℃后搅拌10min。降温至-70℃，缓慢加入3-碘苄溴(16g,53.89mmol)的四氢呋喃溶液20mL，加毕，继续搅拌1h。自然升温至室温，加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入100mL水和100mL甲基叔丁基醚搅拌分层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-5/100)得到化合物1B(6.3g，收率：32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.51(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.02-6.95(m,1H),2.75(s,2H),1.45(s,9H),1.13(s,6H).
第三步：1C的制备
将化合物1B(5.8g,16.10mmol)溶于THF(20mL)中，氮气置换三次，降温至-70℃，缓慢滴加 异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液(24mL，1N)，加毕，升温至0℃，搅拌10min后，冷却至-70℃，缓慢滴加草酸二乙酯(3.53g,24.15mmol)，加毕，自然升温至室温，搅拌10min。加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入50mL甲基叔丁基醚和50mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(50mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-8/100)得到化合物1C(4.2g，收率：78％)。
第四步：1D的制备
将化合物1C(2.4g,7.18mmol)溶于乙醇(30mL)和水(1mL)的混合溶剂中，依次加入丙二腈(1.90g,28.79mmol)和β-丙氨酸(0.064g,0.72mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩，残留物直接柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-10/100)得到化合物1D(2.56g，收率：93％)。
第五步：1E的制备
将化合物1D(2.56g,6.69mmo)溶于THF(15mL)中，氮气保护下降温至-70℃，缓慢滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.7mL，3N)，加毕，此温度下继续搅拌10min，加入10ml 1N的盐酸淬灭反应，加入30mL乙酸乙酯和20mL水搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-10/100)得到化合物1E(2.13g，收率：79％)。
第六步：1F的制备
将化合物1E(0.54g,1.36mmol)、S-甲基异硫脲硫酸盐(0.26g,1.36mmol，CAS：867-44-7)和碳酸氢钾(0.54g,5.39mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/2)得到化合物1F(0.45g，收率：75％)。
LCMS m/z＝443.2[M+H]+
第七步：1G的制备
将化合物1F(0.44g,0.99mmol)溶于THF(5mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(0.34g,1.97mmol,wt％＝85％)，加毕，继续搅拌2h。加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌20min，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用10mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1G(1G-1和1G-2的混合物)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝457.2[M-H]-和LCMS m/z＝473.2[M-H]-
第八步：1H的制备
将化合物1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(2g,7.29mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.07g,7.29mmol)和碳酸钾(1.51g,10.94mmol)混合溶于DMF(20mL)中，升温至80℃搅拌3h。冷却至室温，加入40mL MTBE和40mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 4)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/5)得到化合物1H(0.5g，收率：23％)。
第九步：1I盐酸盐的制备
将化合物1H(0.5g,1.71mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入水合肼(0.12g,1.98mmol,wt％＝80％)，升温至78℃搅拌2h。冷却至室温，加入10mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用5mL的乙酸乙酯洗涤，合并滤液，加入1mL 4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液，减压浓缩，得到化合物1I的盐酸盐，直接用于下一步。
LCMS m/z＝164.10[M+H]+
第十步：1J的制备
将化合物4-氯-2-氟硝基苯(0.33g,1.87mmol)和化合物1I盐酸盐(0.37g,1.87mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.73g,5.61mmol)，升温至60℃搅拌4h。冷却至室温，加入30mL MTBE和30mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物1J(0.43g，收率：72％)。
LCMS m/z＝319.1[M+H]+
第十一步：1K的制备
将化合物1J(0.43g,1.35mmol)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(0.73g,13.64mmol)和铁粉(0.76g,13.54mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物1K(0.3g，收率：77％)。
LCMS m/z＝289.10[M+H]+
第十二步：1L的制备
将化合物1K(0.3g,1.04mmol)溶于DCM(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.41g,3.14mmol)，冰浴下分批加入三光气固体(0.12g,0.42mmol)，加毕，自然升温至室温搅拌2h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL二氯甲烷萃取，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物1L(0.2g，收率：61％)。
LCMS m/z＝315.0[M+H]+
第十三步：1M的制备
将化合物1L(0.2g,0.64mmol)、1G(0.46g)和碳酸钾(0.18g,1.29mmol)混合溶于DMF(3mL)中，升温至100℃搅拌16h，继续升温至120℃再搅拌24h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/3)，所得残留物进一步反相柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物1M(55mg，收率：12％)。
LCMS m/z＝709.70[M+H]+
第十四步：化合物1的制备
将化合物1M(0.052g,0.073mmol)置于50mL单口瓶中，加入TFA(2mL)，室温搅拌2h。减压浓缩，残留物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/4)，得到化合物1(34mg，收率：71％)。
第十五步：化合物1-1和1-2
取化合物1(30mg)用于手性分离纯化，制备条件：仪器：Waters 150ap；色谱柱：ChoralPak IC 19*250 5um；柱温：35℃；流动相：A为CO2，B为异丙醇；梯度：B 24％；背压：95bar；周期：3.6min；检测波长：210nm；流速：40ml/min。
分析条件：仪器：岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAK AD-H 4.6*250mm 5um；流动相A：正己烷，流动相B:乙醇；流速：1ml/min柱温：35℃；检测波长：210nm；进样量：10μL；运行时间20min；等度洗脱：正己烷：乙醇＝(80:20)。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物1-1(10mg)，化合物1-2(10mg)。
化合物1-1：分析条件下保留时间5.1min，LCMS m/z＝653.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,1H),7.53(d,1H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.03(m,4H),6.78-6.48(m,2H),4.24(t,2H),2.85-2.65(m,4H),1.78(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H).
化合物1-2：分析条件下保留时间7.5min，LCMS m/z＝653.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,1H),7.53(d,1H),7.28-7.21(m,1H),7.16-7.03(m,4H),6.78-6.48(m,2H),4.24(t,2H),2.85-2.65(m,4H),1.78(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H).
实施例2：
第一步：2A的制备
将化合物2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(CAS：1350855-72-9)(1g,4.20mmol)、S-甲基异硫脲硫酸盐(0.79g,4.2mmol)和碳酸氢钾(1.68g,16.78mmol)混合溶于叔丁醇(10mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯，用20mL饱和食盐水洗，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/2)得到化合物2A(0.9g，收率：76％)。
LCMS m/z＝283.20[M+H]+
第二步：2B的制备
将化合物2A(0.9g,3.19mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10mL 7N的氨-甲醇溶液，升温至40℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩得到化合物2B，直接用于下一步。
LCMS m/z＝254.1[M+H]+
第三步：2C的制备
将化合物2B(0.85g,3.36mmol)和劳森试剂(1.49g,3.70mmol)混合溶于甲苯(15mL)中，加毕，氮气置换三次，升温至100℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)得到化合物2C(0.52g，收率：57％)。
第四步：2D的制备
将化合物4-氯-2,2-二甲基戊-4-烯酸甲酯(2g,11.29mmol，CAS：86799-85-1)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，冰浴下分批加入NBS(2.21g,12.42mmol)，加毕，自然升温至室温搅拌1h。缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入20mL MTBE萃取，有机相继续用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL x 2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物直接用于下一步。
第五步：2E的制备
将2C(0.5g,1.86mmol)和2D(0.66g,2.79mmol)混合溶于乙醇(10mL)中，升温至60℃搅拌过夜。冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10min，分液，有机层用10mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物2E(0.55g，收率：73％)。
LCMS m/z＝408.70[M+H]+
第六步：2F的制备
将化合物2E(0.55g,1.35mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(0.47g,2.72mmol)，加毕，继续搅拌2h。加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌20min，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL乙酸乙酯搅拌分层，有机层用10mL饱和食盐水洗，取有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到2F(2F-1和2F-2的混合物)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝424.1[M+H]+和LCMS m/z＝440.1[M+H]+
第七步：2G的制备
将化合物1L(0.12g,0.38mmol)、2F(0.19g)和碳酸钾(0.10g,0.76mmol)混合溶于DMF(3mL)中，升温至100℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/3)，得到化合物2G(54mg，收率：21％)。
LCMS m/z＝674.1[M+H]+
第八步：化合物2的制备
将化合物2G(0.054g,0.080mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.019g,0.79mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的盐酸调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物2的三氟乙酸盐(31mg)。
LCMS m/z＝660.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.81(d,1H),7.52(d,1H),7.25(s,1H),7.13(dd,1H),7.09-6.96(m,2H),4.22(t,2H),2.93(s,2H),2.81-2.65(m,2H),1.81(s,3H),1.14-1.04(m,6H).
化合物2-1和化合物2-2的制备：
取化合物2的三氟乙酸盐(31mg)用于手性分离纯化，制备条件：.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；等度洗脱，流动相B含量30％；流量 52ml/min。
分析条件：.仪器:UPC2；色谱柱:IG(3mm×50mm)，样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相B含量10％-40％，时间5min，等度洗脱，流动相B含量40％；流量1.5ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物2-1(10mg)，化合物2-2(15mg)。
化合物2-1：分析条件下保留时间2.3min，LCMS m/z＝660.0[M+H]+
化合物2-2：分析条件下保留时间2.7min，LCMS m/z＝660.0[M+H]+
实施例3：
第一步：3A的制备
将哒嗪(3g,37.50mmol)溶于氯仿(60mL)中，缓慢加入三氟甲磺酸酐(12.59g,44.63mmol)，室温搅拌1h，然后加入三甲基硅氰(15.81g,159.26mmol)，升温到60℃反应3h，冷却后加入N-甲基吗啉(4.93g,48.75mmol)再次升温到60℃反应过夜。冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入DCM萃取两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/13)得到化合物3A(2.5g，收率：63％)。
LCMS m/z＝106.20[M+H]+
第二步：3B盐酸盐的制备
将化合物3A(2g,19.03mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10mL6N盐酸和钯碳(2.03g,1.90mmol)，氢气置换三次，氢气环境下反应过夜。反应液通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤3次，滤液减压浓缩，得到化合物3B盐酸盐，直接用于下一步。
第三步：3C的制备
将化合物3B盐酸盐(1.1g,7.52mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊酸(1.73g,9.02mmol)溶于 DMF(20mL)中，加入HATU(5.72g,15.04mmol)，室温搅拌30min，加入DIPEA(2.92g,22.56mmol)，室温反应1h。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/10)得到化合物3C(700mg，收率：32％)。
第四步：3D的制备
将化合物3C(700mg,2.47mmol)溶于DCE(100mL)中，加入三氯氧磷(1.31mL,14.35mmol)，升温到回流反应过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物小心缓慢加入水，并搅拌5min，加入乙酸乙酯搅拌分层，用饱和碳酸氢钠水溶液处理水层后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物直接柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-20/100)得到化合物3D(350mg，收率：53％)。
LCMS m/z＝266.30[M+H]+
第五步：3E的制备
将化合物3D(350mg,1.32mmol)溶于DCM(10mL)中，加入NBS(246.68mg,1.39mmol)，室温反应30min。加入水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-50/100)得到化合物3E(430mg，收率：94％)。
LCMS m/z＝344.30[M+H]+
第六步：3F的制备
将化合物3E(400mg,1.16mmol)，氰化锌(272.46mg,2.32mmol)加入50mL单口瓶中，再加入锌粉(151.75mg,2.32mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(385.85mg,0.70mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(318.67mg,0.35mmol)，加入N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，氮气保护，升温至120℃搅拌2h。50mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)得到化合物3F(320mg，收率：95％)。
LCMS m/z＝291.1[M+H]+
第七步：3G的制备
冰浴下，将氯化铵(275.47mg,5.15mmol)加入50mL单口瓶中，加入甲苯(10mL)，再缓慢滴加三甲基铝(2.58mL,2M，甲苯溶液)，升温至室温搅拌反应3h，再将化合物3F(300mg,1.03mmol)溶于甲苯，滴加至反应液，升温至110℃搅拌过夜。冷却至室温，冰浴下加入硅胶和20mL甲醇，继续搅拌30min，抽滤，滤饼经甲醇洗涤3次，合并有机相，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝8/1)得到化合物3G(190mg，收率：60％)。
LCMS m/z＝308.50[M+H]+
第八步：3H的制备
将2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(20.00g,79.02mmol)和丙二腈(5.22g,79.02mmol)溶于四氢呋喃(120mL)，冰浴下分批次加入叔丁醇钾(8.87g,79.02mmol)，加完后升温至85℃搅拌16h。反应液冷却至室温，抽滤除去固体，二氯甲烷洗涤滤饼，合并有机相，减压浓缩后快速柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)得到化合物3H(4.94g，收率：26％)。
LCMS m/z＝239.1[M+H]+
第九步：3I的制备
将化合物3G(190mg,0.62mmol)、3H(177.25mg,0.74mmol)和碳酸氢钾(124.15mg,1.24 mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，直接减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝15/1)得到化合物3I(250mg，收率：80％)。
第十步：3J的制备
将化合物3I(250mg,0.50mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入5mL 7N氨/甲醇溶液，40℃反应过夜。减压浓缩，得到化合物3J(230mg，收率：97％)。
LCMS m/z＝471.1[M+H]+
第十一步：3K的制备
将化合物3J(230mg,0.49mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入Lawesson's Reagent(237.83mg,0.59mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-5/1)得到化合物3K(200mg，收率：83％)。
LCMS m/z＝487.0[M+H]+
第十二步：3L的制备
将化合物3K(200mg,0.41mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入2D(145.81mg,0.61mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-5/1)得到化合物3L(200mg，收率：78％)。
LCMS m/z＝625.1[M+H]+
第十三步：化合物3的制备
将化合物3L(200mg,0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(134.27mg,3.2mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)，饱和碳酸氢钠水溶液处理制备液、二氯甲烷萃取，减压浓缩，再加入适量水和乙腈冻干得到化合物3(100mg，收率：51％)
LCMS m/z＝611.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38-11.89(m,1H),11.33(s,1H),9.00(dd,1H),8.45(dd,1H),7.24(s,1H),6.99(dd,1H),6.78(br.s,1H),3.42-3.34(m,2H),2.96-2.76(m,4H),1.79(s,3H),1.11(s,6H).
化合物3-1和化合物3-2的制备：
将化合物3(100mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为30％；c.流速：54mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物3-1(35mg)和化合物3-2(35mg)。
化合物3-1：拆分制备条件下保留时间3.33min，LCMS m/z＝611.2[M+1]+
化合物3-2：拆分制备条件下保留时间8.60min，LCMS m/z＝611.2[M+1]+
实施例4：
第一步：4A的制备
将化合物2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(2g,8.02mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊酸(1.69g,8.82mmol)溶于THF(40mL)中，-78℃下加入双(三甲基硅基)氨化钠(12mL,2M，24.06mmol)，加毕，该温度下搅拌反应15min，然后升温到0℃反应2h。加入1N盐酸(60mL)淬灭反应，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/20)得到化合物4A(1.6g，收率：54％)。
第二步：4B的制备
将化合物4A(1.6g,4.38mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氨基胍盐酸盐(0.72g,6.54mmol)和三氟化硼乙醚(1.1mL,8.91mmol)，封管升温到100℃反应3h。冷却到室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物4B，直接用于下一步。
LCMS m/z＝421.0[M+H]+
第三步：4C的制备
将化合物4B(1.6g,3.80mmol)、3H(1.81g,7.6mmol)和叔丁醇钾(0.43g,.3.8mmol)混合溶于叔丁醇(15mL)中，封管升温至130℃搅拌3h。冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物4C(550mg，收率：23％)。
LCMS m/z＝613.0[M+H]+
第四步：4D的制备
将化合物4C(550mg,0.90mmol)溶于DMF(10mL)中，加入N,N-二甲基乙二胺(119mg,1.35mmol)和碘化亚铜(34.28mg,0.18mmol)，置换氮气三次，氮气保护下反应2h。加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物4D(170mg，收率：35％)。
LCMS m/z＝533.30[M+H]+
第五步：4E的制备
将化合物4D(170mg,0.32mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入3mL 7M氨-甲醇溶液，40℃反应过 夜。减压浓缩，得到化合物4E(160mg)。
LCMS m/z＝504.1[M+H]+
第六步：4F的制备
将化合物4E(160mg,0.32mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入Lawesson's Reagent(155.32mg,0.38mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-5/1)得到化合物4F(160mg，收率：96％)。
LCMS m/z＝520.50[M+H]+
第七步：4G的制备
将化合物4F(160mg,0.31mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入2D(110.25mg,0.46mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-5/1)得到化合物4G(110mg，收率：53％)。
第八步：化合物4的制备
将化合物4G(110mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(71.33mg,1.7mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)得到化合物4的三氟乙酸盐(90mg)。
LCMS m/z＝644.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.85(d,1H),8.10(d,1H),7.55(dd,1H),7.24(s,1H),7.21-7.01(m,2H),3.37-3.24(m,2H),2.93(s,2H),2.87-2.70(m,2H),1.81(s,3H),1.11(s,6H).
化合物4-1和化合物4-2的制备：
将化合物4(90mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为25％；c.流速：50mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物4-1(20mg)和化合物4-2(20mg)。
化合物4-1：拆分制备条件下保留时间3.80min，LCMS m/z＝644.1[M+1]+
化合物4-2：拆分制备条件下保留时间10.10min，LCMS m/z＝644.0[M+1]+
实施例5：
参照实施例1和实施例4的合成，得到化合物5的三氟乙酸盐(15mg)。
LCMS m/z＝604.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.19(dd,1H),8.67(dd,1H),7.58(dd,1H),7.25(t,1H),7.19-7.03(m,3H),6.99-6.39(m,2H),3.44-3.33(m,2H),3.01-2.84(m,2H),2.84-2.69(m,2H),1.79(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H).
实施例6：
第一步：6A的制备
将5-氯-2-溴-3-硝基吡啶(5.00g,21.08mmol)与氰基乙酸叔丁酯(4.32g,30.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入碳酸钾(7.87g,56.92mmol)，加完后升温至100℃搅拌1h。反应液冷却至室温，加水使碳酸钾溶解，再加入稀盐酸调节pH＝2，淡黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗3次，二氯甲烷将滤饼复溶，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)纯化得化合物6A(3.04g，收率：48％)。
第二步：6B的制备
100mL反应瓶中，将26mL浓盐酸加入到20mL水中，加入6A(3.04g,10.21mmol)使之混悬，再加入冰醋酸(24mL)，加完后升温至80℃搅拌30min。反应液冷却至室温，加水淬灭反应，500mL乙酸乙酯搅拌分层，有机相水洗3次，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(流动相： 石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)得化合物6B(1.4g，收率：69％)。
LCMS m/z＝198.1[M+H]+
第三步：6C的制备
将化合物6B(1.20g,6.07mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入锌粉(1.99g,30.35mmol)，再滴加氯化铵(1.62g,30.35mmol)的水溶液(5mL)，室温搅拌反应0.5h，向反应液中加入1mL氨水以及10mL水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)得到化合物6C(0.91g，收率：89％)。
LCMS m/z＝168.1[M+H]+
第四步：6D的制备
将化合物6C(0.61g，3.64mmol)溶于浓盐酸(3mL)和水(15mL)，冰浴下加入亚硝酸钠(0.41g，5.93mmol)，室温搅拌16h。有黄色固体析出，抽滤得固体，固体再溶于冰乙酸(6mL)，升温至100℃反应2h。减压浓缩，残留物直接柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到化合物6D(0.24g，收率：37％)。
LCMS m/z＝179.10[M+H]+
第五步：6E的制备
将化合物6D(0.34g,1.89mmol)和1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷溶(1.14g,4.16mmol)于乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(1.31g,9.45mmol)，升温至100℃搅拌反应16h，反应液冷却至室温，抽滤除去固体，二氯甲烷洗涤滤饼3次，合并有机相，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)得到化合物6E(0.44g，收率：71％)。
LCMS m/z＝325.00[M+H]+
第六步：6F的制备
冰浴下，将氯化铵(0.36g,6.80mmol)加入500mL单口瓶中，加入甲苯(30mL)，再缓慢滴加三甲基铝(3.9mL,2M，甲苯溶液)，升温至室温搅拌反应3h，再将化合物6E(0.44g,1.36mmol)溶于甲苯，滴加至反应液，升温至110℃搅拌6h。冷却至室温，冰浴下加入硅胶和100mL甲醇，继续搅拌30min，抽滤，滤饼经甲醇洗涤3次，合并有机相，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝8/1)得到化合物6F(0.46g，收率：99％)。
LCMS m/z＝342.0[M+H]+
第七步：化合物6F-0的制备
-78℃下将二异丙基氨基锂(60mL,2M in THF)滴加到异丁酸甲酯(10.18g,99.72mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中，-78℃搅拌0.5h后，加入3-碘苄溴(29.6g,99.69mmol)，缓慢升至室温搅拌1h,加入饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100-1/10)，得化合物6F-0(18g，收率：57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.44(m,2H),7.10-7.03(m,1H),6.99(t,1H),3.66(s,3H),2.78(s,2H),1.18(s,6H).
第八步：化合物6F-1的制备
-78℃下，将异丙基氯化镁-氯化锂络合物(35mL,1.3M in THF)滴入化合物6F-0(10g，31.4mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，搅拌30min后，缓慢加入3,3-二氰基-2-甲基丙烯酸乙酯(合成参考 synthesis,1974:9,669)(5.16g,31.43mmol)，加毕，移至室温搅拌1h,加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100-1/10)，得化合物6F-1(5g，收率：45％)。
第九步：6G的制备
将化合物6F(0.10g,0.29mmol)、6F-1(0.10g,0.29mmol)和碳酸氢钾(0.09g,0.87mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，直接减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝15/1)得到化合物6G(0.16g)。
LCMS m/z＝652.2[M+H]+
第十步：化合物6的制备
将化合物6G(0.16g,0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(0.10g,2.50mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，白色固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)得到化合物6(0.14g，收率：87％)。
LCMS m/z＝638.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.68-8.57(m,2H),7.25(t,1H),7.16-7.04(m,3H),6.46(s,2H),4.86(t,2H),3.05-2.88(m,2H),2.84-2.70(m,2H),1.79(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H).
化合物6-1和化合物6-2的制备：
取化合物6(140mg)用于手性分离纯化，制备条件：仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm*250mm)；样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(0.05％氨水)，b.等度洗脱，流动相B含量30％，c.流量54ml/min。
分析方法：1.仪器:UPC2；色谱柱:IG(3mm×50mm)；2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；b.梯度洗脱，流动相B含量10％-40％，时间5min；c.流量1.5ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物6-1(55mg)和化合物6-2(40mg)。
化合物6-1：分析条件下保留时间2.824mim，LCMS m/z＝638.1[M+H]+
化合物6-2：分析条件下保留时间4.098mim，LCMS m/z＝638.1[M+H]+
实施例7：
参照实施例6的合成，得到化合物7(0.073g)。
LCMS m/z＝622.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),9.20(d,1H),8.28(d,1H),7.33-7.20(m,1H),7.14-7.03(m,3H),6.52-6.30(m,2H),5.00(t,2H),3.10-2.93(m,2H),2.86-2.68(m,2H),1.80(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H).
实施例8：
第一步：8A的制备
将化合物21D(0.5g,1.44mmol)、S-甲基异硫脲硫酸盐(0.27g,1.44mmol)和碳酸氢钾(0.58g,5.76mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物用15mL甲基叔丁基醚/石油醚(V/V＝1/4)打浆得到化合物8A(0.4g)。
LCMS m/z＝392.1[M+H]+
第二步：8B的制备
将化合物8A(0.52g,1.33mmol)溶于THF(5mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(0.46g,2.66mmol)，加毕，继续搅拌2h。加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌20min，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机层用10mL饱和食盐水洗，取有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物8B，直接用于下一步。
第三步：8C的制备
将化合物1L(0.12g,0.38mmol)、8B(0.23g,0.57mmol)和碳酸钾(0.10g,0.76mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至100℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物8C(54mg，收率：21％)。
LCMS m/z＝658.2[M+H]+
第四步：化合物8的制备
将化合物8C(0.054g,0.082mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.020g,0.83mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的盐酸水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物8(30mg，收率：56％)。
LCMS m/z＝644.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.80(d,1H),7.75(s,1H),7.53(d,1H),7.15-7.10(m,1H),6.91-6.67(m,2H),4.23(t,2H),2.83-2.62(m,4H),1.81(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H).
实施例9：
第一步：9A的制备
将化合物1I盐酸盐(0.5g,2.51mmol)和2-氟-3-硝基吡啶(0.36g,2.51mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入DIPEA(0.97g,7.53mmol)，室温搅拌4h。加入30mL甲基叔丁基醚和30mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物9A(0.62g，收率：86％)。
LCMS m/z＝286.30[M+H]+
第二步：9B的制备
将化合物9A(0.62g,2.17mmol)溶于乙醇(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(1.16g,21.69mmol)和铁粉(1.21g,21.66mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物9B(0.48g，收率：86％)。
第三步：9C的制备
将化合物9B(0.48g,1.88mmol)溶于THF(10mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(0.46g,2.84mmol)，加毕，室温搅拌16h。加入20mL二氯甲烷，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物9C(0.32g，收率：60％)。
LCMS m/z＝282.1[M+H]+
第四步：9D的制备
将化合物9C(0.12g,0.43mmol)、1G(0.30g)和碳酸钾(0.12g,0.87mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至100℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐 水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物9D(0.2g，收率：68％)。
LCMS m/z＝676.3[M+H]+
第五步：化合物9的制备
将化合物9D(0.20g,0.30mmol,)置于50mL单口瓶中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2h。减压浓缩，残留物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/5)，所得粗品进一步用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物9(80mg，收率：43％)。
LCMS m/z＝620.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-11.90(m,1H),11.22(s,1H),8.29-8.23(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18-7.03(m,4H),6.80-6.44(m,2H),4.25(t,2H),2.92-2.70(m,4H),1.78(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H).
化合物9-1和化合物9-2的制备：
将化合物9(80mg)用于手性分离纯化，制备条件：仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；等度洗脱，流动相B含量25％；流量44ml/min。
分析条件：.仪器:UPC2；色谱柱:IG(3mm×50mm)，样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相B含量10％-40％，时间5min，等度洗脱，流动相B含量40％；流量1.5ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物9-1(25mg)，化合物9-2(35mg)。
化合物9-1：分析条件下保留时间1.9min，LCMS m/z＝620.2[M+H]+
化合物9-2：分析条件下保留时间2.2min，LCMS m/z＝620.2[M+H]+
实施例10：
参照实施例9和实施例2的合成，得到化合物10的三氟乙酸盐(15mg)。
LCMS m/z＝627.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.57(s,1H),8.28-8.22(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.26(s,1H),7.18-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,2H),4.24(t,2H),2.93(s,2H),2.89-2.73(m,2H),1.81(s,3H),1.14-1.05(m,6H).
实施例11：
第一步：11A的制备
将化合物1I盐酸盐(0.5g,2.51mmol)和2,4-二氟硝基苯(0.40g,2.51mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入DIPEA(0.98g,7.58mmol)，室温搅拌4h。加入30mL甲基叔丁基醚和30mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物11A(0.62g，收率：82％)。
第二步：11B的制备
将化合物11A(0.62g,2.05mmol)溶于乙醇(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(1.10g,20.56mmol)和铁粉(1.14g,20.42mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物11B(0.48g，收率：86％)。
LCMS m/z＝273.30[M+H]+
第三步：11C的制备
将化合物11B(0.48g,1.76mmol)溶于THF(10mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(0.43g,2.66mmol)，加毕，室温搅拌16h。加入20mL二氯甲烷，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物11C(0.3g，收率：57％)。
LCMS m/z＝299.1[M+H]+
第四步：11D的制备
将化合物11C(0.14g,0.47mmol)、8B(0.29g,0.70mmol)和碳酸钾(0.13g,0.94mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至100℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物11D(0.07g，收率：23％)。
LCMS m/z＝642.3[M+H]+
第五步：化合物11的制备
将化合物11D(0.070g,0.11mmol)溶于1,4-Dioxane(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.026g,1.09mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物11(20mg，收率：29％)。
LCMS m/z＝628.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-11.80(m,1H),11.49(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.75(s,1H),7.39-7.30(m,1H),6.98-6.87(m,1H),6.87-6.60(m,2H),4.22(t,2H),2.80-2.60(m,4H),1.81(s, 3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H).
实施例12：
第一步：12A的制备
将化合物2-氯-3-硝基-5-氟吡啶(0.33g,1.87mmol)和化合物1I盐酸盐(0.37g,1.87mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.73g,5.61mmol)，升温至60℃搅拌4h。冷却至室温，加入30mLMTBE和30mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物12A(0.42g，收率：74％)。
第二步：12B的制备
将化合物12A(0.4g,1.32mmol)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(0.73g,13.07mmol)和铁粉(0.74g,13.25mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物12B(0.3g，收率：83％)。
第三步：12C的制备
将化合物12B(0.3g,1.1mmol)溶于THF(5mL)中，冰浴下分批加入N,N'-羰基二咪唑(0.54g,3.3mmol)，加毕，自然升温至室温搅拌2h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL二氯甲烷萃取，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物12C(0.2g，收率：61％)。
LCMS m/z＝300.1[M+H]+
第四步：12D的制备
将化合物2E(0.3g,0.74mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.8mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(0.17g,7.16mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，白色固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)得到化合物12D(0.25g，收率：86％)。
第五步：12E的制备
将化合物12D(0.25g,0.64mmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，室温下加入间氯过氧苯甲酸(0.33g,1.92mmol)，加毕，继续搅拌2h。加入10mL饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌20min，加入10mL 饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL乙酸乙酯搅拌分层，有机层用10mL饱和食盐水洗，取有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物12E，直接用于下一步。
第六步：化合物12的制备
将化合物12C(0.05g,0.17mmol)、12E(0.072g,0.17mmol)和碳酸钾(0.047g,0.34mmol)混合溶于DMF(3mL)中，升温至100℃搅拌16h，继续升温至120℃再搅拌24h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/3)，所得残留物进一步反相柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物12(10mg，收率：9％)。
LCMS m/z＝645.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.35(dd,1H),8.17-8.13(m,1H),7.26(s,1H),7.22-7.02(m,2H),4.22(t,2H),2.93(s,2H),2.88-2.72(m,2H),1.81(s,3H),1.16-1.04(m,6H).
化合物12-1和化合物12-2的制备：
将化合物12(110mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(0.05％氨水)；b.等度洗脱，流动相B含量12％；c.流量40ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物12-1(50mg)，化合物12-2(50mg)。
化合物12-1：拆分制备条件下保留时间9.62min，LCMS m/z＝645.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.35(dd,1H),8.18-8.10(m,1H),7.26(s,1H),7.23-7.01(m,2H),4.22(t,2H),2.93(s,2H),2.88-2.71(m,2H),1.80(s,3H),1.16-1.03(m,6H).
化合物12-2：拆分制备条件下保留时间13.68min，LCMS m/z＝645.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.35(dd,1H),8.19-8.12(m,1H),7.26(s,1H),7.22-7.05(m,2H),4.22(t,2H),2.93(s,2H),2.88-2.71(m,2H),1.81(s,3H),1.16-1.02(m,6H).
实施例13：
第一步：13B的制备
将化合物2-氯-3-硝基-5-氟吡啶(0.3g,1.87mmol)和化合物13A(0.21g,1.87mmol)溶于 DMSO(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.73g,5.61mmol)，升温至60℃搅拌4h。冷却至室温，加入30mLMTBE和30mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物13B(0.4g，收率：84％)。
第二步：13C的制备
将化合物13B(0.4g,1.58mmol)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(0.73g,13.64mmol)和铁粉(0.76g,13.54mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物13C(0.3g，收率：85％)。
第三步：13D的制备
将化合物13C(0.3g,1.34mmol)溶于THF(15mL)中，冰浴下分批加入N,N'-羰基二咪唑(0.65g,4.01mmol)，加毕，自然升温至室温搅拌2h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL二氯甲烷萃取，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物13D(0.24g，收率：72％)。
LCMS m/z＝250.2[M+H]+
第四步：化合物13的制备
将化合物13D(40mg,0.16mmol)、12E(68mg,0.16mmol)和碳酸钾(44mg,0.32mmol)混合溶于DMF(3mL)中，升温至100℃搅拌16h，继续升温至120℃再搅拌24h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/3)，所得残留物进一步反相柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物13(20mg，收率：21％)。
LCMS m/z＝595.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.28(dd,1H),8.13-8.07(m,1H),7.26(s,1H),7.22-7.01(m,2H),3.74(d,2H),2.93(s,2H),1.97-1.86(m,1H),1.81(s,3H),1.74-1.52(m,5H),1.26-0.92(m,11H).
实施例14：
第一步：14A的制备
将化合物2,3-二氟硝基苯(0.3g,1.87mmol)和化合物1I盐酸盐(0.37g,1.87mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.73g,5.61mmol)，升温至60℃搅拌4h。冷却至室温，加入30mLMTBE和30mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留 物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物14A(0.4g，收率：71％)。
第二步：14B的制备
将化合物14A(0.4g,1.35mmol)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(0.7g,13.07mmol)和铁粉(0.74g,13.25mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物14B(0.3g，收率：84％)。
第三步：14C的制备
将化合物14B(0.3g,1.1mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下分批加入N,N'-羰基二咪唑(0.54g,3.3mmol)，加毕，自然升温至室温搅拌2h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL二氯甲烷萃取，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物14C(0.2g，收率：61％)。
LCMS m/z＝299.1[M+H]+
第四步：14D的制备
将化合物14C(0.1g,0.34mmol)、2F(0.15g)和碳酸钾(0.094g,0.68mmol)混合溶于DMF(3mL)中，升温至100℃搅拌16h，继续升温至120℃再搅拌24h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/3)，所得残留物进一步反相柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物14D(20mg，收率：9％)。
第五步：化合物14的三氟乙酸盐制备
将化合物14D(20mg,0.03mmol)溶于1,4-二氧六环(0.5mL)和水(0.1mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(12.6mg,0.3mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)，饱和碳酸氢钠水溶液处理制备液、二氯甲烷萃取，减压浓缩，再加入适量水和乙腈冻干得到化合物14的三氟乙酸盐(10mg)。
LCMS m/z＝644.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.64-7.56(m,1H),7.26(s,1H),7.14-7.04(m,4H),4.29(t,2H),2.93(s,2H),2.82-2.62(m,2H),1.82(s,3H),1.15-1.05(m,6H).
化合物14-1和化合物14-2的制备
将化合物14(100mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(0.05％氨水)；b.等度洗脱，流动相B含量20％；c.流量40ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物14-1(40mg)，化合物14-2(40mg)。
化合物14-1：拆分制备条件下保留时间5.40min，LCMS m/z＝644.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),7.64-7.56(m,1H),7.26(s,1H),7.16-6.99(m,4H),4.29(t,2H),2.93(s,2H),2.81-2.64(m,2H),1.82(s,3H),1.15-1.05(m,6H).
化合物14-2：拆分制备条件下保留时间8.53min，LCMS m/z＝644.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.64-7.55(m,1H),7.26(s,1H),7.20-6.95(m,4H),4.29(t,2H),2.93(s,2H),2.82-2.62(m,2H),1.82(s,3H),1.18-1.01(m,6H).
实施例15：
第一步：15A的制备
将化合物2,3-二氟硝基苯(0.23g,1.87mmol)和化合物15A(0.3g,1.87mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.71g,5.49mmol)，升温至60℃搅拌4h。冷却至室温，加入30mL MTBE和30mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-1/10)得到化合物15B(0.4g，收率：81％)。
第二步：15C的制备
将化合物15B(0.4g,1.51mmol)溶于乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(0.81g,15.1mmol)和铁粉(0.84g,15.1mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/10-3/10)得到化合物15C(0.3g，收率：85％)。
第三步：15D的制备
将化合物15C(0.3g,1.28mmol)溶于THF(10mL)中，冰浴下分批加入N,N'-羰基二咪唑(0.62g,3.84mmol)，加毕，自然升温至室温搅拌2h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min，加入20mL二氯甲烷萃取，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10-1/2)得到化合物15D(0.2g，收率：60％)。
LCMS m/z＝261.2[M+H]+
第四步：15E的制备
将化合物15D(0.15g,0.58mmol)、2F(0.25g)和碳酸钾(0.16g,1,16mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至100℃搅拌16h，继续升温至120℃再搅拌24h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯 和20mL水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/3)，所得残留物进一步反相柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物15E(0.1g，收率：28％)。
第五步：化合物15的制备
将化合物15E(100mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(1mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(38mg,1.6mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)，饱和碳酸氢钠水溶液处理制备液、二氯甲烷萃取，减压浓缩，再加入适量水和乙腈冻干得到化合物15的三氟乙酸盐(20mg)。
LCMS m/z＝606.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.61(d,1H),7.40-7.31(m,1H),7.29-6.91(m,8H),5.23(s,2H),2.93(s,2H),1.82(s,3H),1.10(s,6H).
化合物15-1和化合物15-2的制备：
将化合物15(200mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为40％；c.流速：40mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物15-1(70mg)和化合物15-2(80mg)。
化合物15-1：拆分制备条件下保留时间7.38min，LCMS m/z＝606.2[M+1]+
化合物15-2：拆分制备条件下保留时间11.93min，LCMS m/z＝606.2[M+1]+
实施例16：
参照实施例8的合成，得到化合物16(20mg)
LCMS m/z＝628.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),7.75(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.96-6.68(m,2H),4.29(t,2H),2.82-2.60(m,4H),1.82(s,3H),1.10(s,3H),1.09(s,3H).
实施例17：
第一步：17A的制备
将化合物2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(5g,21.43mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊酸(5.66g,23.57mmol)溶于THF(100mL)中，-78℃下加入双(三甲基硅基)氨化钠(32.1mL,2M，64.28mmol)，加毕，该温度下搅拌反应15min，然后升温到0℃反应2h。加入1N盐酸(160mL)淬灭反应，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/20)得到化合物17A(2.9g，收率：38％)。
第二步：17B的制备
将化合物17A(2g,5.73mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨基胍盐酸盐(0.95g,8.59mmol)和三氟化硼乙醚(1.41mL,11.46mmol)，封管升温到100℃反应3h。冷却到室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物17B，直接用于下一步。
LCMS m/z＝405.10[M+H]+
第三步：17C的制备
将化合物17B(1g,2.47mmol)、3H(1.18g,4.94mmol)和叔丁醇钾(0.28g,2.47mmol)混合溶于叔丁醇(10mL)中，封管升温至130℃搅拌3h。冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物17C(320mg，收率：21％)。
第四步：17D的制备
将化合物17C(300mg,0.50mmol)溶于DMF(5mL)中，加入N,N-二甲基乙二胺(66.11mg,0.75mmol)和碘化亚铜(19.04mg,0.10mmol)，置换氮气三次，氮气保护下反应2h。加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物17D(190mg，收率：73％)。
第五步：17E的制备
将化合物17D(190mg,0.37mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入3mL 7M氨-甲醇溶液，40℃反应过夜。减压浓缩，得到化合物17E(180mg)。
LCMS m/z＝488.30[M+H]+
第六步：17F的制备
将化合物17E(180mg,0.37mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入Lawesson's Reagent(224.48mg,0.55mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-5/1)得到化合物17F(170mg，收率：91％)。
LCMS m/z＝504.20[M+H]+
第七步：17G的制备
将化合物17F(170mg,0.34mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入2D(110.25mg,0.46mmol)，加毕，升温至80℃搅拌过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-5/1)得到化合物17G(150mg，收率：68％)。
LCMS m/z＝642.40[M+H]+
第八步：化合物17的制备
将化合物17G(150mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(96.51mg,2.3mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品进一步制备HPLC(仪器：waters AutoP制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；流动相组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM乙酸铵)得到化合物17(65mg，收率：45％)。
LCMS m/z＝628.20[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26-12.02(m,1H),11.52(s,1H),8.87(dd,1H),7.81(dd,1H),7.47-7.39(m,1H),7.25(s,1H),7.20-7.00(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.93(s,2H),2.88-2.66(m,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
化合物17-1和化合物17-2的制备：
将化合物17(60mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为30％；c.流速：45mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物17-1(15mg)和化合物17-2(20mg)。
化合物17-1：拆分制备条件下保留时间3.33min，LCMS m/z＝628.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24-12.11(m,1H),11.52(s,1H),8.87(dd,1H),7.81(dd,1H),7.49-7.38(m,1H),7.25(s,1H),7.21-7.01(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.93(s,2H),2.87-2.69(m,2H),1.82(s,3H),1.11(s,6H).
化合物17-2：拆分制备条件下保留时间7.02min，LCMS m/z＝628.0[M+1]+
实施例18：
参照实施例3和实施例6的合成，得到化合物18(100mg)。
LCMS m/z＝604.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55-11.75(m,1H),11.14(s,1H),8.97(d,1H),8.50(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.18-7.00(m,4H),6.72-6.35(m,2H),3.46-3.35(m,2H),2.95-2.69(m,4H),1.79(s,3H),1.06(s,3H),1.02(s,3H).
实施例19：
第一步：19A的制备
将化合物3B盐酸盐(2.83g,19.41mmol)和邻氟苯乙酸(2g,12.94mmol)溶于DMF(20mL)中，加入HATU(7.38g,19.41mmol)，室温搅拌30min，加入DIPEA(5.02g,38.81mmol)，室温反应1h。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-100/10)得到化合物19A(420mg，收率：13％)。
LCMS m/z＝246.2[M+H]+
第二步：19B的制备
将化合物19A(420mg,1.71mmol)溶于DCE(20mL)中，加入三氯氧磷(0.91mL,9.94mmol)，升温到回流反应过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物小心缓慢加入水，并搅拌5min，加入乙酸乙酯搅拌分层，用饱和碳酸氢钠水溶液处理水层后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物直接柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-20/100)得到化合物19B(250mg，收率：64％)。
LCMS m/z＝228.1[M+H]+
第三步：19C的制备
将化合物19B(250mg,1.10mmol)溶于DCM(10mL)中，加入NBS(215.36mg,1.21mmol)，室温反应30min。加入水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-50/100)得到化合物19C(280mg，收率：83％)。
LCMS m/z＝305.90[M+H]+
第四步：19D的制备
将化合物19C(280mg,0.91mmol)，氰化锌(220mg,2.06mmol)加入50mL单口瓶中，再加入锌粉(150mg,2.29mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(302.69mg,0.55mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(250mg,0.27mmol)，加入N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，氮气保护，升温至120℃搅拌2h。50mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)得到化合物19D(210mg，收率：91％)。
LCMS m/z＝253.10[M+H]+
第五步：19E的制备
冰浴下，将氯化铵(221.98mg,4.15mmol)加入50mL单口瓶中，加入甲苯(10mL)，再缓慢滴加三甲基铝(2.07mL,2M，甲苯溶液)，升温至室温搅拌反应3h，再将化合物19D(210mg,0.83mmol)溶于甲苯，滴加至反应液，升温至110℃搅拌过夜。冷却至室温，冰浴下加入硅胶和20mL甲醇，继续搅拌30min，抽滤，滤饼经甲醇洗涤3次，合并有机相，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝8/1)得到化合物19E(200mg，收率：89％)。
LCMS m/z＝270.2[M+H]+
第六步：19F的制备
将化合物19E(100mg,0.37mmol)、3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(CAS：2101649-65-2，合成路线参见专利US20170174693)(201.70mg,0.55mmol)和碳酸氢钾(111.13mg,1.11mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，直接减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝15/1)得到化合物19F(190mg，收率：87％)。
LCMS m/z＝587.2[M+H]+
第七步：化合物19的制备
将化合物19F(190mg,0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(134.27mg,3.2mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)，得到化合物19的三氟乙酸盐(160mg)。
LCMS m/z＝573.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-11.80(m,1H),11.41(s,1H),8.97(d,1H),8.46(d,1H),7.36-7.10(m,5H),7.04(dd,1H),6.98-6.79(m,2H),4.51(s,2H),2.93(s,2H),1.79(s,3H),1.10(s,6H).
化合物19-1和化合物19-2的制备：
将化合物19(140mg)进行手性分离纯化，制备条件：仪器：Waters 150Prep-SFC；色谱柱：AD；柱温：35℃；流动相：A为CO2，B为甲醇/乙腈(氨水0.1％)；梯度：B为55％；背压：100bar；周期：5.3min；检测波长：220nm；流速：100ml/min。
分析条件：仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；色谱柱：AD；流动相：A为CO2，流动相：B为甲醇和乙腈(0.05％ DEA)；流速：3ml/min柱温：35℃；检测波长：220nm。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物19-1(56mg)，化合物19-2(61 mg)。
化合物19-1：分析条件下保留时间0.519min，LCMS m/z＝573.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96-9.69(m,1H),9.00(dd,1H),8.43(dd,1H),7.38-7.06(m,5H),6.98(dd,1H),6.89-6.70(m,2H),4.49(s,2H),2.93(s,2H),1.78(s,3H),1.09(s,6H).
化合物19-2：分析条件下保留时间1.553min，LCMS m/z＝573.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85-11.05(m,1H),9.00(dd,1H),8.43(dd,1H),7.37-7.09(m,5H),6.98(dd,1H),6.87-6.71(m,2H),4.49(s,2H),2.93(s,2H),1.78(s,3H),1.09(s,6H).
实施例20：
参照实施例6、实施例21的合成，得到化合物20(0.035g)。
LCMS m/z＝645.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-11.80(m,1H),11.55(s,1H),8.66-8.61(m,2H),7.26(s,1H),6.90(br.s,2H),4.86(t,2H),3.04-2.86(m,4H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
实施例21：
第一步：21A的制备
将2-氰基丙酸乙酯(5.00g,39.32mmol)加入到100mL反应瓶中，冰浴下滴加三甲基氯硅烷(8.54g,78.64mmol)，再滴加水(1.42g,78.64mmol)，滴加完毕室温搅拌4h。反应液加入50mL水，再加入正己烷萃取分液，收集水相，饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，二氯甲烷萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物21A(1.46g，收率：25％)。
LCMS m/z＝146.1[M+H]+
第二步：21B的制备
将化合物2D(0.50g,2.11mmol)和21A(0.31g,2.15mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，再加入三氟甲烷磺酸银(0.54g,2.11mmol)，加完后于避光条件下升温至90℃搅拌2h。反应液冷却至室温，抽滤除去固体，滤饼经二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，减压浓缩，快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到化合物21B(0.30g，收率：31％)。
LCMS m/z＝284.40[M+H]+
第三步：21C的制备
将化合物21B(0.30g,1.06mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护，冰浴下滴加双三甲基硅基胺基锂(0.59mL,1.17mmol,2M)，在该温度下反应0.5小时，再加入N-溴代丁二酰亚胺(0.21g,1.17mmol)，加完后冰浴下反应0.5小时。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到化合物21C(0.217g，收率：56％)。
LCMS m/z＝362.40[M+H]+
第四步：21D的制备
将化合物21C(0.217g,0.60mmol)和丙二腈(0.079g,1.20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下滴加DBU(0.18g,1.20mmol)，加完后冰浴下反应0.5小时。加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后快速柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝3/1)得到化合物21D(0.16g，收率：76％)。
LCMS m/z＝348.1[M+H]+
第五步：21E的制备
将化合物6F(0.10g,0.29mmol)、21D(0.10g,0.29mmol)和碳酸氢钾(0.087g,0.87mmol)混合溶于叔丁醇(10mL)中，升温至80℃搅拌反应16小时。冷却至室温，直接减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝15/1)得到化合物21E(0.142g，收率：76％)。
LCMS m/z＝643.2[M+H]+
第六步：化合物21的制备
将化合物21E(0.142g,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(5mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(0.092g,2.2mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，白色固体析出，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)得到化合物21(0.095g，收率：67％)。
LCMS m/z＝629.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-11.80(m,1H),11.47(s,1H),8.65-8.61(m,2H),7.75(s,1H),6.79-6.41(m,2H),4.86(t,2H),3.08-2.87(m,2H),2.73-2.61(m,2H),1.82(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H).
实施例22：
参照实施例6、实施例20、实施例21的合成，得到化合物22的三氟乙酸盐(0.031g)。
LCMS m/z＝611.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.76(d,1H),8.52(d,1H),7.67-7.59(m,1H),7.27(s,1H),7.13-6.90(m,2H),4.92(t,2H),3.05-2.89(m,4H),1.83(s,3H),1.11(s,6H).
实施例23：
参照实施例6、实施例20、实施例21的合成，得到化合物23的三氟乙酸盐(0.021g)。
LCMS m/z＝573.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.71(d,1H),8.40(d,1H),7.62-7.51(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.30-7.12(m,4H),7.05-6.80(m,2H),5.86(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
实施例24：
参照实施例6、实施例20、实施例21的合成，得到化合物24(0.117g)。
LCMS m/z＝591.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00-11.60(m,1H),11.53(s,1H),8.70(d,1H),8.39(d,1H),7.63-7.51(m,1H),7.46-7.35(m,1H),7.26(s,1H),7.23-7.13(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.98-6.82(m,2H),5.91(s,2H),2.94(s,2H),1.82(s,3H),1.10(s,6H).
实施例25：
参照实施例6、实施例20、实施例21的合成，得到化合物25(250mg)。
LCMS m/z＝645.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35-11.95(m,1H),11.43(s,1H),9.31(s,1H),8.35(s,1H)，7.28(s,1H),6.89(br.s,2H),4.98(t,2H),3.09-2.88(m,4H),1.83(s,3H),1.10(s,6H).
实施例26：
参照实施例6、实施例20、实施例21的合成，得到化合物26(100mg)。
LCMS m/z＝629.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s,1H),11.37(s,1H),9.31(s,1H),8.35(s,1H),7.76(s,1H),6.73-6.45(m,2H),4.98(t,2H),3.08-2.91(m,2H),2.75-2.61(m,2H),1.84(s,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H).
实施例27：
参照实施例16的合成，得到化合物27的三氟乙酸盐(10mg)。
LCMS m/z＝578.3[M+H]+
实施例28：
参照实施例15的合成，得到化合物28的三氟乙酸盐(20mg)。
LCMS m/z＝623.5[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.37(dd,1H),8.15-8.05(m,1H),7.44-7.30(m,1H),7.25(s,1H),7.21-7.00(m,4H),5.18(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
实施例29：
参照实施例5的合成，得到化合物29(6mg)。
LCMS m/z＝611.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87-11.06(m,1H),9.17(d,1H),8.67(d,1H),7.56(dd,1H),7.32-7.07(m,3H),3.41-3.33(m,2H),2.99-2.81(m,4H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
实施例30：
参照实施例6、实施例20、实施例21的合成，得到化合物30的三氟乙酸盐(170mg)。
LCMS m/z＝629.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),9.23(s,1H),8.31(s,1H),7.26(s,1H),6.88(s,2H),5.00(t,2H),3.10-2.86(m,4H),1.82(s,3H),1.10(s,6H).
实施例31：
第一步：31A的制备
将化合物11C(0.14g,0.47mmol)、2F(0.30g)和碳酸钾(0.13g,0.94mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至100℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物31A(70mg，收率：23％)。
LCMS m/z＝658.3[M+H]+
第二步：化合物31的制备
将化合物31A(0.070g,0.11mmol)溶于1,4-Dioxane(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.026g,1.09mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物31(20mg，收率：28％)。
LCMS m/z＝644.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),7.83(dd,1H),7.35(dd,1H),7.26(s,1H),7.17-6.99(m,2H),6.96-6.87(m,1H),4.22(t,2H),2.93(s,2H),2.83-2.63(m,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
化合物31-1和化合物31-2的制备：
将化合物31(180mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇/异丙醇＝1/1(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为25％；c.流速：40mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物31-1(75mg)和化合物31-2(80mg)。
化合物31-1：拆分制备条件下保留时间4.37min，LCMS m/z＝644.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.83(dd,1H),7.35(dd,1H),7.26(s,1H),7.14-6.98(m,2H),6.96-6.86(m,1H),4.21(t,2H),2.93(s,2H),2.84-2.64(m,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
化合物31-2：拆分制备条件下保留时间6.45min，LCMS m/z＝644.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,1H),7.35(dd,1H),7.25(s,1H),7.12-7.00(m,2H),6.95-6.87(m,1H),4.22(t,2H),2.93(s,2H),2.82-2.63(m,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
实施例32：
第一步：32A的制备
将化合物2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(5g,20.07mmol)和邻氟苯乙酸(3.40g,22.08mmol)溶于THF(100mL)中，-78℃下加入双(三甲基硅基)氨化钠(25.09mL,2M，50.17mmol)，加毕，该温度下搅拌反应15min，然后升温到0℃反应2h。加入1N盐酸(150mL)淬灭反应，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/20)得到化合物32A(5.7g，收率：86％)。
LCMS m/z＝327.0[M+H]+
第二步：32B的制备
将化合物32A(3g,9.16mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入氨基胍盐酸盐(1.52g,13.75mmol)和三氟化硼乙醚(2.26mL,18.32mmol)，封管升温到100℃反应3h。冷却到室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物32B，直接用于下一步。
LCMS m/z＝383.3[M+H]+
第三步：32C的制备
将化合物32B(600mg,1.56mmol)溶于DMF(10mL)中，加入N,N-二甲基乙二胺(206.27mg,2.34mmol)和碘化亚铜(148.55mg,0.78mmol)，置换氮气三次，氮气保护下反应4h。加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物32C(200mg，收率：49％)。
LCMS m/z＝261.2[M+H]+
第四步：32D的制备
将化合物32C(60mg,0.23mmol)、2F(107.15mg)和碳酸铯(149.88mg,0.46mmol)混合溶于DMF(3mL)中，升温至100℃搅拌40h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物32D(60mg，收率：42％)。
LCMS m/z＝620.2[M+H]+
第五步：化合物32的制备
将化合物32D(60mg,0.097mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(40.70mg,0.97mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的盐酸水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物32的三氟乙酸盐(15mg)。
LCMS m/z＝606.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.85(d,1H),7.82(d,1H),7.53(dd,1H),7.39(t,1H),7.35-7.02(m,6H),4.40(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
化合物32-1和化合物32-2的制备：
将化合物32(65mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：异丙醇(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为40％；c.流速：40mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物32-1(20mg)和化合物32-2(25mg)。
化合物32-1：拆分制备条件下保留时间7.40min，LCMS m/z＝606.0[M+1]+
化合物32-2：拆分制备条件下保留时间11.97min，LCMS m/z＝606.0[M+1]+
实施例33：
参照实施例17的合成，得到化合物33的三氟乙酸盐(15mg)。
LCMS m/z＝612.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.86(dd,1H),7.81(dd,1H),7.75(s,1H),7.47-7.37(m,1H),7.20-6.46(m,2H),3.35-3.23(m,2H),2.87-2.72(m,2H),2.71-2.61(m,2H),1.81(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H).
实施例34：
参照实施例4的合成，得到化合物34的三氟乙酸盐(8mg)。
LCMS m/z＝590.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.84(d,1H),7.82(d,1H),7.74(s,1H),7.52(dd,1H),7.42-7.27(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.03-6.65(m,2H),4.40(s,2H),2.71-2.58(m,2H),1.81(s,3H),1.11(s,3H),1.08(s,3H).
实施例35：
第一步：35B的制备
将化合物35A(CAS：1361570-31-1，合成参考US2013210824)(1g,3.23mmol)溶于DMSO(5mL)，依次加入氯化钠(0.29g,4.93mmol)和水(0.5mL)，升温至160℃搅拌30min。冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20)得到化合物35B(0.7g，收率：86％)。
第二步：35C的制备
将化合物35B(0.7g,2.79mmol)溶于乙二醇(7mL)，加入水合肼(1.24g,19.75mmol,wt％＝80％)，升温至100℃搅拌30min后，继续升温至120℃搅拌2h。冷却至室温，搅拌下缓慢滴加14mL水，析出固体，过滤，滤饼减压干燥得到化合物35C(0.35g，收率：51％)。
LCMS m/z＝246.1[M+H]+
第三步：35D的制备
将化合物35C(0.1g,0.41mmol)、2F(0.21g)和碳酸钾(0.057g,0.41mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至80℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物35D(0.22g，收率：88％)。
LCMS m/z＝605.1[M+H]+
第四步：化合物35的制备
将化合物35D(0.22g,0.36mmol)溶于1,4-Dioxane(3mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.086g,3.59mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-97/3)得到化合物35(0.15g，收率：70％)。
LCMS m/z＝591.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.55(s,1H),9.04(dd,1H),8.68(d,1H),7.42-7.35(m,1H),7.33-7.05(m,6H),4.43(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.11(s,6H).
化合物35-1和化合物35-2的制备：
将化合物35(140mg)用于手性分离纯化，制备条件：仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；等度洗脱，流动相B含量30％；流量54ml/min。
分析条件：仪器:UPC2；色谱柱:IG(3mm×50mm)，样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相B含量10％-40％，时间5min，等度洗脱，流动相B含量40％；流量1.5ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物35-1(60mg)，化合物35-2(70mg)。
化合物35-1：分析条件下保留时间3.4min，LCMS m/z＝591.1[M+H]+
化合物35-2：分析条件下保留时间5.2min，LCMS m/z＝591.1[M+H]+
实施例36：
第一步：36A的制备
将化合物2,3-二氟苯乙酸(1g,5.81mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.11g,0.58mmol)，升温回流反应3h。冷却至室温，减压浓缩，残留物溶于20mL乙酸乙酯，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×2)和饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步。
第二步：36B的制备
将化合物36A(1.11g,5.95mmol)溶于THF(10mL)中，乙醇干冰浴下缓慢滴加LiHMDS(7.14mmol,7.14mL,1N)，加毕，-70℃下搅拌1h。此温度下缓慢滴加3,5-二氟吡啶酰氯(CAS：1048340-35-7，合成参考WO2011158149)(1.27g,7.14mmol)的THF溶液(10mL)，加毕，自然升温至室温，加入10mL饱和氯化铵水溶液淬灭，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20)得到化合物36B(0.5g，收率：26％)。
第三步：36C的制备
将化合物36B(0.5g,1.53mmol)溶于DMSO(5mL)，依次加入氯化钠(0.13g,2.29mmol)和水(0.5mL)，升温至160℃搅拌30min。冷却至室温，加入10mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/20)得到化合物36C(0.3g，收率：73％)。
第四步：36D的制备
将化合物36C溶于乙二醇(4mL)，加入水合肼(0.49g,7.86mmol，wt％＝80％)，升温至100℃搅拌30min后，继续升温至120℃搅拌2h。冷却至室温，搅拌缓慢滴加8mL水，析出固体，过滤，滤饼减压干燥得到化合物36D(0.14g，收率：48％)。
LCMS m/z＝264.3[M+H]+
第五步：36E的制备
将化合物36D(0.1g,0.38mmol)、2F(0.19g)和碳酸钾(0.10g,0.76mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至80℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物36E(0.2g，收率：84％)。
LCMS m/z＝623.2[M+H]+
第六步：化合物36的制备
将化合物36E(0.2g,0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.077g,3.2mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-97/3)得到化合物36(0.12g，收率：61％)。
LCMS m/z＝609.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.54(s,1H),9.05(dd,1H),8.69(d,1H),7.42-7.02(m,6H),4.49(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.11(s,6H).
化合物36-1和化合物36-2的制备：
将化合物36(100mg)用于手性分离纯化，制备条件：仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)。样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；等度洗脱，流动相B含量30％；流量54ml/min。
分析条件：仪器:UPC2；色谱柱:IG(3mm×50mm)，样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相B含量10％-40％，时间5min，等度洗脱，流动相B含量40％；流量1.5ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物36-1(39mg)，化合物36-2(35mg)。
化合物36-1：分析条件下保留时间3.3min，LCMS m/z＝609.2[M+H]+
化合物36-2：分析条件下保留时间5.4min，LCMS m/z＝609.2[M+H]+
实施例37：
第一步：37A的制备
将THF(10mL)置于三口瓶中，加入高纯锌粉(0.74g,11.31mmol)，氮气置换三次，加入1,2-二溴乙烷(0.11g,0.56mmol)，加毕升温至70℃搅拌10min，冷却至室温，缓慢加入三甲基氯硅烷(0.061g,0.56mmol)，加毕，室温剧烈搅拌10min，缓慢滴加1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(1.55g,5.66mmol)的THF溶液(5mL)，加毕，室温继续搅拌2h，所得试剂待用。在另一反应瓶中，将3,5-二氟吡啶酰氯(CAS：1048340-35-7,合成参考WO2011158149)(0.5g,2.82mmol)溶于THF(10mL)中，加入双三苯基磷二氯化钯(0.20g,0.28mmol)，氮气置换三次，室温下缓慢滴加上述待用试剂，加毕，室温搅拌2h。加入20mL饱和氯化铵淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯和10mL水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/20)得到化合物37A(0.22g，收率：27％)。
LCMS m/z＝290.1[M+H]+
第二步：37B的制备
将化合物37A(0.22g,0.76mmol)溶于乙二醇(3mL)，加入水合肼(0.38g,7.59mmol,wt％＝80％)，升温至100℃搅拌30min后，继续升温至120℃搅拌2h。冷却至室温，搅拌缓慢滴加6mL水，析出固体，过滤，滤饼减压干燥得到化合物37B(0.1g，收率：46％)。
LCMS m/z＝284.2[M+H]+
第三步：37C的制备
将化合物37B(0.1g,0.35mmol)、2F(0.18g)和碳酸钾(0.097g,0.70mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至80℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物37C(0.15g，收率：66％)。
LCMS m/z＝643.1[M+H]+
第四步：化合物37的制备
将化合物37C(0.15g,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.056g,2.33mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/0-97/3)得到化合物37(90mg，收率：62％)。
LCMS m/z＝629.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.55(s,1H),9.06(dd,1H),8.72(dd,1H),7.56-6.90(m,3H),3.40-3.32(m,2H),2.97-2.81(m,4H),1.82(s,3H),1.11(s,6H).
化合物37-1和化合物37-2的制备：
取化合物37(80mg)用于手性分离纯化，制备条件：仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；等度洗脱，流动相B含量15％；流量42ml/min。
分析条件：.仪器:UPC2；色谱柱:IG(3mm×50mm)，样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：CO2，流动相B：甲醇(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相B含量10％-40％，时间5min，等度洗脱，流动相B含量40％；流量1.5ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物37-1(38mg)，化合物37-2(35mg)。
化合物37-1：分析条件下保留时间1.9min，LCMS m/z＝629.2[M+H]+
化合物37-2：分析条件下保留时间2.7min，LCMS m/z＝629.2[M+H]+
实施例38：
第一步：38A的制备
将化合物2,4-二氟硝基苯(1g,6.29mmol)和2-氟苄胺(0.86g,6.88mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入二异丙基乙胺(1.22g,9.44mmol)，室温搅拌4h。加入30mL甲基叔丁基醚和30mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用20mL甲基叔丁基醚/石油醚(V/V＝1/5)打浆得到化合物38A(1.1g，收率：66％)。
第二步：38B的制备
将化合物38A(1.1g,4.16mmol)溶于乙醇(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，依次加入氯化铵(2.22g,41.49mmol)和铁粉(2.32g,41.56mmol)，加毕，升温至75℃搅拌1.5h。冷却至室温，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，加入20mL饱和食盐水洗涤滤液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用20mL甲基叔丁基醚/石油醚(V/V＝1/4)打浆得到化合物38B(0.8g，收率82％)。
第三步：38C的制备
将化合物38B(0.8g,3.42mmol)溶于THF(10mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(0.83g,5.13mmol)，加毕，室温搅拌16h。加入20mL二氯甲烷，有机层用20mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用20mL甲基叔丁基醚/石油醚(V/V＝1/1)打浆得到化合物38C(0.45g，收率：50％)。
LCMS m/z＝261.1[M+H]+
第四步：38D的制备
将化合物38C(0.10g,0.40mmol)、2F(0.20g)和碳酸钾(0.11g,0.80mmol)混合溶于DMF(5mL)中，升温至100℃搅拌16h。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/5-1/1)，得到化合物38D(70mg，收率：28％)。
LCMS m/z＝620.3[M+H]+
第五步：化合物38的制备
将化合物38D(0.07g,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.026g,1.1mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-50/50)得到化合物38的三氟乙酸盐(30mg)。
LCMS m/z＝606.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.84(dd,1H),7.41-7.32(m,1H),7.31-6.98(m,7H),6.94-6.87(m,1H),5.15(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.15-1.01(m,6H).
化合物38-1和化合物38-2的制备：
将化合物38(300mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器：SFC Prep 150AP；色谱柱：IG(19mm×250mm)。
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相由A和B体系组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(氨水0.05％)；b.等梯度洗脱，流动相B含量为40％；c.流速：40mL/min。
制备分离后，合并相同保留时间组分，减压浓缩得到化合物38-1(110mg)和化合物38-2(120mg)。
化合物38-1：拆分制备条件下保留时间7.78min，LCMS m/z＝606.0[M+1]+
化合物38-2：拆分制备条件下保留时间12.85min，LCMS m/z＝606.2[M+1]+
实施例39：
参照实施例38的合成，得到化合物39的三氟乙酸盐(25mg)。
LCMS m/z＝578.2[M+H]+
实施例40：
第一步：40B的制备
将化合物2-溴-6-氟苯甲酸甲酯(2g,8.58mmol)和2-氟苯乙酸(1.45g,90.48mmol)溶于THF(40mL)中，-78℃下加入双(三甲基硅基)氨化钠(12mL,2M，24.06mmol)，加毕，该温度下搅拌反应15min，然后升温到0℃反应2h。加入1N盐酸(60mL)淬灭反应，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/20)得到化合物40B(1.8g，收率：67％)。
第二步：40C的制备
将化合物40B(1.6g,5.14mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氨基胍盐酸盐(0.57g,7.71mmol)和三氟化硼乙醚(1.1mL,8.91mmol)，封管升温到100℃反应3h。冷却到室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物40C，直接用于下一步。
LCMS m/z＝367.0[M+H]+
第三步：40D的制备
将化合物40C(0.1g,0.27mmol)、21D(0.094g,0.27mmol)和叔丁醇钾(0.03g,0.27mmol)混合溶于叔丁醇(15mL)中，封管升温至130℃搅拌3h。冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物40D(90mg，收率：50％)。
第四步：40E的制备
将化合物40D(90mg,0.13mmol)溶于DMF(3mL)中，加入N,N-二甲基乙二胺(17mg,0.19mmol)和碘化亚铜(25mg,0.13mmol)，置换氮气三次，氮气保护下反应2h。加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物40E(30mg，收率：39％)。
第五步：化合物40的制备
将化合物40E(0.03g,0.051mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.012g,0.51mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物40(10mg，收率：34％)。
LCMS m/z＝572.5[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.67(d,1H),7.75(s,1H),7.56-7.46(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.24-7.16(m,2H),7.14-7.00(m,2H),6.96-6.74(m,2H),4.43(s,2H),2.71-2.61(m,2H),1.81(s,3H),1.11(s,3H),1.08(s,3H).
实施例41：
第一步：41B的制备
将化合物40C(0.1g,0.27mmol)、3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(CAS：2101649-65-2，合成路线参见专利US20170174693)(98mg,0.27mmol)和叔丁醇钾(0.03g,0.27mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，封管升温至130℃搅拌3h。冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物41B(90mg，收率：49％)。
第二步：41C的制备
将化合物41B(90mg,0.90mmol)溶于DMF(3mL)中，加入N,N-二甲基乙二胺(11mg,0.13mmol)和碘化亚铜(25mg,0.13mmol)，置换氮气三次，氮气保护下反应2h。加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物41C(28mg，收率：36％)。
第五步：化合物41的制备
将化合物41C(0.028g,0.046mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.011g,0.46mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物41(10mg，收率：37％)。
LCMS m/z＝588.5[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.68(d,1H),7.56-7.48(m,1H),7.33-7.02(m,8H),4.43(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
化合物41-1和化合物41-2的制备：
将化合物41(90mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇/异丙醇＝8/2(0.05％氨水)；b.等度洗脱，流动相B含量45％；c.流量44ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物41-1(40mg)，化合物41-2(40mg)。
化合物41-1：拆分制备条件下保留时间4.53min，LCMS m/z＝590.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.68(d,1H),7.57-7.43(m,1H),7.35-6.98(m,8H),4.43(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
化合物41-2：拆分制备条件下保留时间23.08min，LCMS m/z＝590.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.68(d,1H),7.59-7.43(m,1H),7.36-6.93(m,8H),4.43(s,2H),2.93(s,2H),1.81(s,3H),1.10(s,6H).
实施例42：
参照实施例40的合成，得到化合物42(10mg)。
LCMS m/z＝592.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.67(d,1H),7.75(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.37-7.25(m,1H),7.16-6.99(m,3H),6.99-6.68(m,2H),4.48(s,2H),2.71-2.61(m,2H),1.82(s,3H),1.11(s,3H),1.09(s,3H).
实施例43：
第一步：43B的制备
将化合物40A(2g,8.58mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊酸(3.3g,17mmol)溶于THF(100mL)中，-78℃下加入双(三甲基硅基)氨化钠(18mL,2M，36mmol)，加毕，该温度下搅拌反应15min，然后升温 到0℃反应2h。加入1N盐酸(160mL)淬灭反应，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/1-1/20)得到化合物43B(0.6g，收率：20％)。
第二步：43C的制备
将化合物43B(0.6g,1.72mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨基胍盐酸盐(0.38g,3.44mmol)和三氟化硼乙醚(0.49g,3.44mmol)，封管升温到100℃反应3h。冷却到室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物43C(0.3g，收率：43％)。
第三步：43D的制备
将化合物43C(0.34g,0.83mmol)、3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(CAS：2101649-65-2，合成路线参见专利US20170174693)(300mg,0.83mmol)和碳酸氢钾(83mg,0.83mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，封管升温至130℃搅拌3h。冷却至室温，加入1N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物43D(200mg，收率：34％)。
LCMS m/z＝722.1[M+H]+
第四步：43E的制备
将化合物43D(200mg,0.28mmol)溶于DMF(5mL)中，加入N,N-二甲基乙二胺(37mg,0.42mmol)和碘化亚铜(53mg,0.28mmol)，置换氮气三次，氮气保护下反应2h。加入乙酸乙酯和水搅拌后分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/0-10/1)得到化合物43E(120mg，收率：68％)。
LCMS m/z＝642.2[M+H]+
第五步：化合物43的制备
将化合物43E(0.12g,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.011g,0.46mmol)，升温至60℃搅拌1h。冷却至室温，用1N的HCl水溶液调节反应液pH＝3-4，加入20mL乙酸乙酯，用10mL饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱层析纯化(乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)(V/V)＝0/100-60/40)得到化合物43的三氟乙酸盐(40mg)。
LCMS m/z＝628.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.68(d,1H),7.61-7.46(m,1H),7.25(s,1H),7.22-6.96(m,3H),3.42-3.28(m,2H),2.93(s,2H),2.85-2.69(m,2H),1.82(s,3H),1.11(s,6H).
取化合物43(130mg)消旋体进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇(0.05％氨水)；b.等度洗脱，流动相B含量22％；c.流量43ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物43-1(60mg)，化合物43-2(60mg)。
化合物43-1：拆分制备条件下保留时间4.05min，LCMS m/z＝628.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.68(d,1H),7.58-7.49(m,1H),7.25(s,1H),7.22-6.98(m,3H),3.39-3.32(m,2H),2.94(s,2H),2.88-2.64(m,2H),1.82(s,3H),1.11(s,6H).
化合物43-2：拆分制备条件下保留时间9.87min，LCMS m/z＝628.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.68(d,1H),7.58-7.48(m,1H),7.25(s,1H),7.22-6.95(m,3H),3.40-3.32(m,2H),2.94(s,2H),2.86-2.67(m,2H),1.82(s,3H),1.11(s,6H).
实施例44：
参照实施例35的合成，得到化合物44(50mg)。
LCMS m/z＝579.3[M+H]+
实施例45：
第一步：45A的制备
反应瓶中加入6-氟-3-(3，3，4，4-五氟丁基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺(CAS：1407815-26-2，0.2g,0.62mmol)，3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(CAS:2101649-65-2，0.23g,0.62mmol)，碳酸氢钠(0.21g,2.48mmol)，叔丁醇(10mL)，油浴85℃加热过夜反应，反应液加入适量硅胶减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE-EA＝100-0至40-60)，得45A(0.23g，收率：58％)。
第二步：化合物45的制备
反应瓶中加入45A(0.23g,0.36mmol)、一水合氢氧化锂(0.15g,3.60mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(3mL)，室温搅拌过夜反应，加入乙酸乙酯和水，用1N盐酸调pH为2-3，有机层减压 浓缩干，残留物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM-CH3OH＝100-0至90-10)得化合物45(0.19g，收率：84％)。
LCMS m/z＝628.0[M+H]+
将化合物45(180mg)进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇/异丙醇＝8/2(0.05％氨水)；b.等度洗脱，流动相B含量25％；c.流量40ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物45-1(72mg)，化合物45-2(70mg)。
化合物45-1：拆分制备条件下保留时间8.1min，LCMS m/z＝628.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v)＝1/1)δ8.68(dd,1H),8.16-8.05(m,1H),7.14-6.91(m,2H),3.33-3.28(m,2H),3.13-2.98(m,2H),2.94-2.76(m,2H),1.88(s,3H),1.24(s,3H),1.21(s,3H).
化合物45-2：拆分制备条件下保留时间27.1min，LCMS m/z＝628.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD(v/v)＝1/1)δ8.68(dd,1H),8.09-7.93(m,1H),7.12-6.90(m,2H),3.34-3.25(m,2H),3.14-2.98(m,2H),2.94-2.74(m,2H),1.88(s,3H),1.24(s,3H),1.22(s,3H).
实施例46：
第一步：46A的制备
反应瓶中加入6-氟-3-(3，3，4，4-五氟丁基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰胺(CAS：1407815-26-2，0.16g,0.49mmol)、21D(0.17g,0.49mmol)、碳酸氢钠(0.16g,1.96mmol)和叔丁醇(10mL)，油浴85℃加热过夜反应。反应液加入适量硅胶减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：PE-EA＝100-0至40-60)得46A(0.23g，收率：75％)。
第二步：化合物46的制备
反应瓶中加入46A(0.21g,0.34mmol)、一水合氢氧化锂(0.14g,3.40mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(3mL)，室温搅拌过夜反应后加入乙酸乙酯和水，用1N盐酸调pH为2-3，有机层减压浓缩干，残留物硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM-CH3OH＝100-0至90-10)得化合物46(0.18g，收率：88％)。
LCMS m/z＝612.2[M+H]+
实施例47：
第一步：47A的制备
将化合物2-(氨基甲基)-5-氯吡啶盐酸盐(1.00g,5.59mmol)和4,4,5,5,5-五氟戊酸(1.61g,8.38mmol)溶于DMF(20mL)中，加入HATU(4.25g,11.18mmol)，室温搅拌30min，加入DIPEA(3.61g,27.95mmol)，室温反应1h。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/0-100/30)得到化合物47A(1.7g，收率：96％)。
第二步：47B的制备
将化合物47A(1.7g,5.37mmol)溶于三氯氧磷(20mL)中，升温到回流反应过夜。冷却到室温，减压浓缩，残留物小心缓慢加入水，并搅拌5min，加入乙酸乙酯搅拌分层，用饱和碳酸氢钠水溶液处理水层后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-20/100)得到化合物47B(1.6g)。
LCMS m/z＝299.1[M+H]+
第三步：47C的制备
将化合物47B(1.7g,5.69mmol)溶于DCM(20mL)中，加入NBS(1.14g,6.26mmol)，室温反应30min。加入水搅拌分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析快速分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝0/100-10/100)得到化合物47C(2.1g)。
第四步：47D的制备
将化合物47C(2g,5.30mmol)，氰化锌(1.24g,10.6mmol)加入50mL单口瓶中，再加入锌粉(693.35mg,10.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.76g,3.18mmol)、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(1.46g,1.59mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(30mL)，氮气保护，升温至120℃搅拌2h。100mL乙酸乙酯稀释反应液，水洗3次，饱和氯化钠洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残留物快速硅胶柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得到化合物47D(400mg，收率：23％)。
LCMS m/z＝324.0[M+H]+
第五步：47E的制备
冰浴下，将氯化铵(190mg,3.55mmol)加入50mL单口瓶中，加入甲苯(10mL)，再缓慢滴加 三甲基铝(1.77mL,2M，甲苯溶液)，升温至室温搅拌反应3h，再将化合物47D(230mg,0.71mmol)溶于甲苯，滴加至反应液，升温至110℃搅拌过夜。冷却至室温，冰浴下加入硅胶和20mL甲醇，继续搅拌30min，抽滤，滤饼经甲醇洗涤3次，合并有机相，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝8/1)得到化合物47E(145mg，收率：60％)。
第六步：47F的制备
将化合物47E(140mg,0.41mmol)、3,3-二氰基-2-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧丙基)噻唑-2-基)-2-甲基丙酸乙酯(CAS：2101649-65-2，合成路线参见专利US20170174693)(149mg,0.41mmol)和碳酸氢钠(137.78mg,1.64mmol)混合溶于叔丁醇(5mL)中，升温至80℃搅拌过夜。冷却至室温，直接减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)得到化合物47F(120mg，收率：44％)。
LCMS m/z＝658.2[M+H]+
第七步：化合物47的制备
将化合物47F(120mg,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(2mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂水合物(76mg,1.8mmol)，升温至60℃搅拌3h。冷却至室温，冰浴下加入稀盐酸调节至酸性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用反相柱纯化(流动相：乙腈/0.1％TFA水(V/V)＝5/95-50/50)，到化合物47(68mg，收率：58％)
LCMS m/z＝644.1[M+H]+
化合物47-1和47-2
取化合物47(68mg)消旋体进行手性拆分，手性拆分方法如下：
1.仪器:SFC Prep 150AP；色谱柱:IG(19mm×250mm)
2.样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：CO2；流动相B：甲醇/异丙醇＝8/2(0.05％氨水)；b.等度洗脱，流动相B含量40％；c.流量41ml/min。
制备分离后，合并相同保留时间的组分，减压浓缩得到化合物47-1(30mg)，化合物47-2(30mg)。
化合物47-1：拆分制备条件下保留时间4.85min，LCMS m/z＝644.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30-11.96(m,1H),11.31(s,1H),8.72-8.62(m,2H),7.23(s,1H),7.12-7.02(m,1H),6.83-6.67(m,2H),3.39-3.32(m,2H),2.99-2.78(m,4H),1.78(s,3H),1.11(s,6H).
化合物47-2：拆分制备条件下保留时间19.15min，LCMS m/z＝644.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36-12.01(m,1H),11.31(s,1H),8.78-8.58(m,2H),7.23(s,1H),7.11-7.01(m,1H),6.82-6.66(m,2H),3.41-3.31(m,2H),3.00-2.76(m,4H),1.79(s,3H),1.11(s,6H).
生物测试例
1.CHO-KI/sGC细胞cGMP检测实验
构建稳定表达sGCα1/β1异源二聚体的稳转CHO-K1细胞，命名为CHO-KI/sGC。CHO-KI/sGC细胞培养于完全培养基中(FK12+10％FBS+1％双抗+0.5mg/mL潮霉素+0.25mg/mLG418)。检测当天，细胞重选于EAB检测buffer中(EBSS assay buffer+5mL MgCl2+10mM HEPES+0.05％BSA)，细胞浓度为2.25*105/mL。加入0.5mM IBMX用以防止cGMP降解。
细胞预先与1pM二亚乙基三胺/一氧化氮(EDTA-NO)于室温预孵育30分钟后，加入不同浓度的化合物，于37℃继续孵育1h，孵育结束后，终止反应并根据Cisbio试剂盒说明书(CisBio,62GM2PEC)检测细胞内cGMP含量，并根据式(1-1)计算相对于阳性化合物的最大cGMP产生量，其中RLUcompound为检测化合物的读数，RLUreference为阳性化合物的最大读数。
Activion％＝RLUcompound/RULreference*100％    式(1-1)
结论：本发明的化合物，例如实施例化合物，对CHO-KI/sGC细胞cGMP产生量具有良好的刺激作用。
2.体外鸟苷酸环化酶(sGC)酶活检测实验
首先用Echo655(LABCYTE，Cat#655)向384反应板(Greiner，Cat.No 784075)中转移100nL不同浓度的化合物，其中DMSO含量在反应终浓度下为1％；将2μL sGC(ICE，Cat.No S2304F-H07SH2)加入到384反应板中，1000rpm离心1min；随后加入1μL DETA NONOate并于37℃孵育10min。孵育结束后，加入2μL GTP，1000rpm离心1min，于37℃反应60min。反应体系中，sGC、GTP、DETA NONOate的终浓度分别为1.5nM、5μM和100μM。反应结束后，加入5μL检测混合物(PerkinElmer，Cat.No 62GM2PEG)于室温下孵育60min，用酶标仪(BMG，Cat.No PHERAstar FSX)读取TR-FRET信号(Ratio：665/620nm)，运用GraphPad Prism软件进行非线性回归曲线拟合并计算EC50值。以Compound A(WO2010065275中的实施例1)作为阳性参照化合物，激活率计算公式见式2-1，其中Low control为1μM compound A TR-FRET信号值，High control为DMSO孔TR-FRET信号值。
stimulation％＝(ave High control-cpd well)/(ave High control-ave Low control)*100％    式2-1
表2-1测试化合物对鸟苷酸环化酶(sGC)酶学激动和/或激活结果


注：A＜20nM，20nM≤B＜50nM，50nM≤C＜200nM
结论：本发明的化合物，例如实施例化合物，对鸟苷酸环化酶(sGC)酶活性具有良好的激动和/或激活作用。
3.LNCap细胞中cGMP检测实验
LNCap细胞为人前列腺癌细胞系，能够表达sGC蛋白。LNCap细胞购置于ATCC，培养于完全培养基中(RPMI-1640+10％FBS+1％PS)。检测当天，细胞重选于检测buffer中(EBSS assay buffer+5mL MgCl2+10mM HEPES+0.05％BSA)，细胞浓度为2×105/mL。加入0.5mM IBMX用以防止cGMP降解。
细胞预先与20μM二乙烯三胺/一氧化氮(DETA-NO)于37℃预孵育30分钟后，加入不同浓度的化合物，于室温继续孵育1h，孵育结束后，终止反应并根据Cisbio试剂盒说明书(CisBio,62GM2PEC)检测细胞内cGMP含量，并根据式(3-1)计算相对于compound A(WO2010065275中的实施例1)的cGMP产生量，并计算EC50值。其中Sample cGMP为检测化合物的读数，Low control GMP为1％DMSO对照，High control cGMP为compound A最大cGMP读数。
％Activity＝(Sample cGMP-Low control GMP)/(High control cGMP-Low control cGMP)*100％    
式(3-1)
表3-1测试化合物对LNCap细胞cGMP产生的刺激作用结果

结论：本发明的化合物，例如实施例化合物，对LNCap细胞cGMP产生量具有良好的刺激作用。
4：大鼠药代动力学测试(吸入给药)
实验目的：本试验通过单剂量吸入给予受试物于SD大鼠，测定大鼠血浆和肺部中受试物的浓度，评价受试物在大鼠体内药代特征和生物利用度。
试验动物：雄性SD大鼠，180～200g。购自成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，(每个化合物)SD大鼠按体重随机分成6组，每组2只。给药前1天禁食不禁水12～16h，给药后4h恢复给食。

*剂量以游离碱计；(DMA：二甲基乙酰胺；HS-15(Solutol)：聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯；Saline：
生理盐水)
血浆取样：于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血，置于EDTAK2离心管中。6000rpm，4℃离心10min，收集血浆。血浆采集时间点：0,0.0833,0.25,0.5,1,2,4,7,24h。
肺组织取样：各组试验动物分别在给药后0.25、0.5、1、4、7和24小时用CO2吸入法安乐处死。然后解剖动物，采集肺组织，用生理盐水冲洗，然后用滤纸擦干后使用天平称重，放置在湿冰上2小时内匀浆，采用6倍体积的匀浆液(50％甲醇-水)匀浆(即1g组织加入6mL匀浆液)。
分析检测前，所有样品存于-60℃。用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表4-1测试化合物在大鼠中的药代动力学参数(吸入给药)

结论：本发明的化合物，例如实施例化合物，经吸入给药后在大鼠肺部具有良好的暴露量和/或肺血比。
5.hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1-(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom
和Top分别为最小和最大抑制百分率。
结论:本发明化合物对hERG钾离子通道无明显抑制作用。
6.CYP450酶抑制测试
本项研究的目的是应用体外测试体系评价受试物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP)的5 种同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的影响。CYP450同工酶的特异性探针底物分别与人肝微粒体以及不同浓度的受试物共同孵育，加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)启动反应，在反应结束后，通过处理样品并采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法定量检测特异性底物产生的代谢产物，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价受试物对各CYP酶亚型的抑制潜能。
结论:本发明化合物对CYP450酶无明显抑制作用或抑制作用较弱。
7.SD大鼠胸主动脉血管环舒张的药效学研究
SPF级别8周龄雄性SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。到达动物房后适应至少1周。实验前，称取大鼠体重，根据其体重对其进行随机分组。实验当天，用舒泰50(20mg/kg,i.p.)+噻拉嗪(8mg/kg，i.p.)对大鼠进行深度麻醉。后迅速打开胸腔，小心分离主动脉，截取降主动脉，置入盛有饱和氧(95％O2+5％CO2)的K-H液的培养皿中，去掉血管表面的结缔组织，制备约3-5mm左右长的血管环。利用自制的挂钩将血管环悬挂至盛有含37℃恒温K-H液的离体组织灌流浴槽内，通入饱和氧，并连接张力传感器(成都仪器厂，JZ101H)。将张力传感器连接至多通道电生理信号记录仪上(成都仪器厂，RM6240E)。用K-H液冲洗血管环并使其在3g基础拉力的状态下平衡90min，后往浴槽内加入10-6M的去甲肾上腺素以预收缩血管环，并使其达到稳定张力值。然后往浴槽内以浓度梯度自低至高的顺序依次添加受试化合物以舒张血管环，每次添加化合物间隔为5min，观察胸主动脉血管环张力的变化情况。计算在不同浓度下的舒张百分比。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物，对大鼠胸主动脉血管环具有显著的舒张作用。
8.SHR大鼠血压遥测
遥测血压植入子植入手术：术前一天，对DSI植入子进行消毒处理(2％戊二醛溶液浸泡8-10h)；称取动物体重，使用噻拉嗪(8mg/kg,ip.)+舒泰50(20mg/kg,ip.)进行麻醉；术前一天动物禁食；于试验第1天进行植入子埋植手术，其过程如下：大鼠腹部皮肤做无菌消毒，做纵向切口手术，分离腹部脏器，暴露腹主动脉，将植入子的血压敏感探头导管插入腹主动脉，用生物胶止血封闭，然后将植入子体固定在腹壁，并缝合肌肉及皮肤，消毒并皮下给予美洛昔康用于止痛；动物术后放入恒温(37℃)保温箱动物完全清醒(恢复自主运动)后放回饲养笼，并单笼饲养，术后3天内每天皮下注射4-8mg/kg硫酸庆大霉素用于预防感染，皮下注射美洛昔康用于镇痛。
血压监测：术后恢复约10天后进行24h的基础血压测定。根据大鼠的基础血压进行分组，分组后给药(口服或者IT)，单次给药后血压检测24小时，分别记录24小时内大鼠的收缩压、舒张压、平均动脉压和心率的变化情况。原始数据按照一定时间(常规为30min)计算平均收缩压，平均舒张压，平均动脉压，平均心率。P值小于0.05被认为有统计学上显著性差异。
结论：本发明化合物，例如实施例化合物，对大鼠血压具有显著的降低作用；且IT给药后对腹主动脉压力无显著降低作用。

Claims (10)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，其中，
    R选自
    Z选自CH或N；
    Z1或Z2各自独立地选自CH或N，且Z1和Z2中至少有一个选自N；
    X1或X2各自独立地选自O或S；
    A选自C3-12碳环基或4-12元杂环基；
    R1选自-M-(CR1aR1b)r-(CR1cR1d)s-COOH；
    M选自键、C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rm取代；
    R2选自C1-6烷基或-C1-6亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至10个Rk取代；
    Q选自C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rq取代；
    Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-12碳环基或4-12元杂环基，所述碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    Rk各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-6烷基、OC1-6烷基、SC1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至7元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至7元杂环基、-C0-4亚烷基-C3-6碳环基、-C0-4亚烷基-3至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、 ＝O、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
    a、c、r、s各自独立地选自0、1、2、3、4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    A选自C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    M选自键、C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rm取代；
    R2选自C1-5烷基或-C1-4亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至8个Rk取代；
    Q选自C3-11环烷基、4至11元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rq取代；
    Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、卤素、OH、CN、NH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至6元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-11环烷基、4至11元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个Rk取代；
    Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个Rk取代；
    Rk各自独立的选自H、氘、卤素、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6碳环基、-O-3至6元杂环基、-NH-C3-6碳环基、-NH-3至6元杂环基、-C0-2亚烷基-C3-6碳环基、-C0-2亚烷基-3至6元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自氘、卤素、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    A选自C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    M选自键、C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rm取代；
    R2选自C1-4烷基或-C1-3亚烷基-Q，所述烷基或亚烷基任选被1至6个Rk取代；
    Q选自C3-6环烷基、4至6元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1至4个Rq取代；
    Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或任选被1至4个Rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮 杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；
    或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成C3-7环烷基、4至7元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基任选被1至4个Rk取代；
    Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2或任选被1至4个Rk所取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、苯基；
    Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    A选自任选被1至4个Ra所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
    M选自键或任选被1至4个Rm所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
    R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、-亚甲基-Q、-亚乙基-Q、-亚丙基-Q，所述甲基、乙基、丙基、丁基、亚甲基、亚乙基、亚丙基任选被1至6个Rk取代；
    Q选自任选被1至4个Rq所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
    Ra、Rc、Rm、Rq、Rb3、R1a、R1b、R1c、R1d各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或任选被1至4个Rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
    或者R1a与R1b或R1c与R1d分别和与其相连的碳原子共同形成任选被1至4个Rk所取代的如下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
    Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、或任选被1至4个Rk所取代的甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
    Rk各自独立的选自氘、F、Cl、Br、I、OH、＝O、CN、NH2、COOH、CONH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环 丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吗啉基、苯基任选被1至4个选自氘、F、Cl、Br、I、＝O、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基的取代基所取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
    A选自任选被1至4个Ra所取代的如下基团：苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
    R1选自
    R选自
    R2选自
    Ra、Rc、Rb3各自独立地选自H、氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
    Rb1、Rb2、Rb4各自独立地选自H、氘、OH、CN、NH2、甲基、乙基、甲氧基、环丙基；
    c选自0、1或2。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自表E-1结构之一。
  7. 一种药物组合物，包括权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，药物组合物中含有0.01-1500mg的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
  8. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或权利要求7所述的药物组合物在用于制备治 疗与sGC相关的疾病的药物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述的疾病选自心血管疾病、肾脏疾病或呼吸系统疾病，优选为肺动脉高压、肺性高血压或慢性阻塞性肺疾病。
  10. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或权利要求7所述药物组合物，治疗有效量优选0.01-1500mg，所述的疾病优选心血管疾病、肾脏疾病或呼吸系统疾病。
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