WO2024251275A1 - 一种氮杂*类化合物及其组合物和应用 - Google Patents

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刘进
张文胜
张汉承
王昌华
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical technology and specifically relates to an azepine Compounds and compositions and uses thereof.
  • Benzodiazepines Barbiturates are a class of sedative-hypnotic drugs developed in the late 1950s. Because their toxic side effects are less than those of barbiturates, they have become the first choice for sedation, hypnosis and antianxiety in clinical practice.
  • Benzodiazepines The mechanism of action of this class of drugs is: there is a specific binding site in the brain that diazepam has a high affinity for benzodiazepines
  • the distribution of receptors is most dense in the cortex, followed by the limbic system and midbrain, and then the brainstem and spinal cord. This distribution is basically consistent with the distribution of GABA A receptors of the central inhibitory neurotransmitter ⁇ -aminobutyric acid (GABA).
  • GABA central inhibitory neurotransmitter ⁇ -aminobutyric acid
  • This type of drug can enhance the GABAergic neurotransmission function and synaptic inhibition effect, enhance the binding of GABA to GABA A receptors, and has antianxiety, sedative and hypnotic effects.
  • the purpose of the present invention is to provide a class of nitrogen Compounds, and the aza Pharmaceutical compositions of compounds of the type, and the aza Uses of compounds.
  • the present invention provides a compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds thereof:
  • Y is selected from N or -CF
  • A is selected from N or CH;
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • R x is -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl; when M forms a cyclic ring with the adjacent carbon, R x is absent;
  • n 1 is 0, 1, or 2;
  • the H on the above saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl);
  • Q is selected from O, S-Rxx, N or R3 is selected from -H, C1-5 straight chain/branched alkyl, the H on the alkyl may be substituted by the following groups: -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -COO( C0-10 alkyl), the heterocycloalkyl contains at least one N, O, S as a ring atom;
  • R 3 When Q is N, R 3 , Q and the N atom and C atom therebetween form a five-membered aromatic heterocyclic ring or a six-membered aromatic heterocyclic ring having at least two heteroatoms.
  • Heterocycle Optionally, the five-membered aromatic heterocycle is an imidazole group;
  • the six-membered aromatic heterocycle is a pyridine group;
  • L is absent, or L is selected from C 2-8 olefinic bond or C 1-8 alkylene, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • n 0 or 1. When n is 0, it means that the -CO- group does not exist;
  • X is absent, or when n is 1, X is O, when n is 0, X is selected from O, substituted/unsubstituted N-alkyl, substituted/unsubstituted N-heterocycloalkyl;
  • R4 is selected from -H, halogen, -CN, -CF3 , -OCH2F , -OCHF2 , -OCF3 , C1-10 straight chain/branched alkyl, -N( C0-10 alkyl)(C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocycloalkyl , aryl, Nheterocyclic aromatic group, Oheterocyclic aromatic group, Sheterocyclic aromatic group, -SO2 ( C0-10 alkyl), -SO( C0-10 alkyl), -SO2O (C0-10 alkyl), -SO2N ( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -SO2(C3-10 cycloalkyl), -SO2 -aryl, -CON( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -CO ( C0-10 alkyl), -CO(C0-10 alkyl
  • Y is N.
  • M and adjacent carbons form a cyclic ring, which means that M and adjacent carbons form a cyclic ring and are fused with the seven-membered ring of the parent core structure to form a cyclic ring.
  • M and adjacent carbons can form a single ring or a cyclic ring.
  • Q When Q is O, it is connected to the parent nucleus through a double bond.
  • Q When Q is S, it is connected to the parent nucleus through a single bond.
  • Q When , it is connected to the parent nucleus through a single bond or a double bond.
  • M forms a cyclic ring with the adjacent carbon atom means that M forms a ring with the 6th carbon atom and the 7th carbon atom to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • R 1 and R 2 are each independently selected from -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, or R 1 , R 2 and the C atom between R 1 and R 2 form a five-membered aromatic heterocycle, a six-membered aromatic heterocycle or an aromatic ring, the five-membered aromatic heterocycle is selected from furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, the six-membered aromatic heterocycle is selected from pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine
  • the H on the five-membered aromatic heterocycle, six-membered aromatic heterocycle or aromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • the aromatic ring is selected from a six-membered aromatic ring;
  • Q is selected from O, S or N
  • R 3 is selected from -H, C 1-5 straight chain/branched alkyl
  • the H on the alkyl group can be substituted by the following groups: -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -COO(C 0-10 alkyl), the heterocycloalkyl group contains at least one N, O, S as a ring atom;
  • R 3 When Q is N, R 3 , Q and the N atom and C atom therebetween form a five-membered aromatic heterocycle or a six-membered aromatic heterocycle having at least two heteroatoms; optionally, the five-membered aromatic heterocycle is an imidazole group;
  • L is absent, or L is selected from C 2-8 olefinic bond or C 1-8 alkylene, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • n 0 or 1. When n is 0, it means that the -CO- group does not exist;
  • X is absent, or when n is 1, X is O, when n is 0, X is selected from O, substituted/unsubstituted N-alkyl, substituted/unsubstituted N-heterocycloalkyl;
  • R4 is selected from -H, halogen, -CN, -CF3 , -OCH2F , -OCHF2 , -OCF3 , C1-10 straight chain/branched alkyl, -N( C0-10 alkyl)(C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocycloalkyl , aryl, Nheterocyclic aromatic group, Oheterocyclic aromatic group, Sheterocyclic aromatic group, -SO2 ( C0-10 alkyl), -SO( C0-10 alkyl), -SO2O (C0-10 alkyl), -SO2N ( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -SO2(C3-10 cycloalkyl), -SO2 -aryl, -CON( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -CO ( C0-10 alkyl), -CO(C0-10 alkyl
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • R 1 and R 2 are each independently selected from -H, -F, -Cl, -Br, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, or R 1 , R 2 and the C atom between R 1 and R 2 form a five-membered aromatic heterocycle, a six-membered aromatic heterocycle or a benzene ring, the five-membered aromatic heterocycle is selected from furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, the six-membered aromatic heterocycle is selected from pyridine, pyrid
  • the H on the five-membered aromatic heterocycle, six-membered aromatic heterocycle or benzene ring may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • Q is selected from O or N
  • R 3 is selected from -H, C 1-5 straight chain/branched alkyl
  • the H on the alkyl can be substituted by the following groups: -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl contains at least one N, O, S as a ring atom;
  • R 3 When Q is N, R 3 , Q and the N atom and C atom therebetween form a five-membered aromatic heterocyclic ring or a six-membered aromatic heterocyclic ring having at least two heteroatoms;
  • L is absent, or L is selected from C 2-4 olefinic bond or C 1-8 alkylene, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • Ra is selected from -H, C1-10 straight chain/branched alkyl
  • ORb is selected from C1-10 straight chain/branched alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH3 , -C2H5 , -OC1-5 , C3-6 cycloalkyl , 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO( C0-10 alkyl), -OCO( C0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl, further, the above alkyl moieties may be substituted by -CN , -OCH2F , -OCHF2, -OCF3 , -OC0-10 alkyl, C3-4 cycloalkyl;
  • R c is selected from -H, -C 1-10 straight/branched alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 CO(C 0-10 alkyl), -CH 2 COO(C 0-6 alkyl), -CH 2 COO(C 3-6 cycloalkyl), -CH 2 COO(C 3-6 heterocycloalkyl), -CH 2 CON(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), benzyl, aryl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , C 1-10 straight/branched alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 1-5 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), C 2-8 alkenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidin
  • Rd1 and Rd2 are each independently selected from H, C1-10 straight/branched alkyl, -COO( C0-10 alkyl), -CO( C0-10 alkyl), 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, or Rd1 and Rd2 and the N atom therebetween form a 3-6 membered heterocycloalkyl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO2 , C1-3 straight/branched alkyl, -OC1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -( C0-10 alkyl)COO( C0-10 alkyl), -CO( C0-10 alkyl), aryl, -N( C1-3 alkyl)( C1-3 alkyl), and the above alkyl moieties may be substituted by -CN, -OCF3 , -OC0-10 , -CO( C0-10
  • Re1 and Re2 are each independently selected from H, C 1-3 straight chain/branched chain alkyl.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 5 is selected from -H, halogen, -CN, -CF 3 , -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • R 6 is selected from -H, C 1-10 straight/branched alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl, further, the alkyl portion may be substituted by -CN, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OC 0-10 alkyl, C 3-4 cycloalkyl.
  • Y is selected from N or -CF; P is N or CH;
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 7 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 8 is selected from -H, -CN, -CF 3 , C 1-4 straight chain/branched chain alkyl, C 3-10 membered cycloalkyl;
  • R 9 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 10 is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, the H on the alkyl may be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), a five-membered or six-membered N heterocycloalkyl;
  • R 5 is selected from -H, halogen, -CN, -CF 3 , -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • R 6' and R 6" are each independently selected from -H, C 1-10 straight chain/branched alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl, further, the alkyl portion may be substituted by -CN, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OC 0-10 alkyl, C 3-4 cycloalkyl.
  • Y is selected from N or -CF, and P is N or CH;
  • n 1 is an integer between 0 and 2;
  • R 11 is selected from -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , ethynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 6a is selected from or a C 1-4 alkyl group, wherein the H on the alkyl group may be substituted by -F, -OCH 3 , or a C 3-6 cycloalkyl group;
  • R 6a1 is selected from the group consisting of -H, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , vinyl, propadienyl, and ethynyl;
  • R 6a2 is selected from the group consisting of vinyl, ethynyl, -COCH 3 , -COC 2 H 5 , and a 3-4-membered epoxyalkyl group; and
  • R 6a3 is selected from the group consisting of -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , and -OC 2 H 5 .
  • R 12 is selected from -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , ethynyl, -CF 3 ;
  • R 13 , R 13′ , R 13′′ are each independently selected from —H, C 1-3 straight chain/branched chain alkyl, wherein the H on the alkyl may be substituted by —N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), a five-membered or six-membered N heterocycloalkyl;
  • R 6b is selected from -H, -CH 3 , -C 2 H 5 , propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, 3-4 membered saturated cycloOalkyl
  • the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , C 3-4 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 1-3 alkyl), -OCO(C 1-3 alkyl), vinyl, ethynyl, further, the alkyl portion may be substituted by -OCH 3 , -OC 2 H 5 .
  • R 14 is selected from -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl;
  • R 6c is selected from -H, C 1-5 straight/branched alkyl, -OC 0-5 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -O heterocycloalkyl, and the H in the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , C 3-4 cycloalkyl, vinyl, ethynyl.
  • T is C, N, O or S
  • R 15 is selected from -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl;
  • R 6d is selected from -H, C 1-5 straight/branched alkyl, -OC 0-5 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -O heterocycloalkyl, and the H in the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , C 3-4 cycloalkyl, vinyl, ethynyl.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • R 16 is selected from C 1-10 straight chain/branched alkyl, -OC 0-5 alkyl, -O(C 3-4 cycloalkyl), -O(C 3-4 heterocycloalkyl), -C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), vinyl, ethynyl, aryl, pyridyl, imidazolyl, the H on the above groups may be substituted by halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, vinyl, the above alkyl moieties may be substituted by -CN, -OCF 3 , -OC 0-10 alkyl, C 3-4 cycloalky
  • Y is selected from N or -CF; P is N or CH;
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 7 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 8 is selected from -H, -CN, -CF 3 , C 1-4 straight chain/branched chain alkyl, C 3-10 membered cycloalkyl;
  • R 9 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 10 is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl may be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), a five-membered or six-membered N heterocycloalkyl.
  • R 16' , R 16" , R 16* , R 16** , R 16# and R 16## are each independently selected from C 1-10 straight chain/branched alkyl, -OC 0-5 alkyl, -O(C 3-4 cycloalkyl), -O(C 3-4 heterocycloalkyl), C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), vinyl, ethynyl, aryl, pyridyl, imidazolyl, the H on the above groups may be substituted by halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, vinyl, the above alkyl portion may be substituted by -CN, -
  • Y is selected from N or -CF
  • n 1 is an integer between 0 and 2;
  • R 17 and R 18 are independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , ethynyl, -CF 3 ;
  • R 16a1 and R 16a2 are each independently selected from C 1-5 straight chain/branched alkyl, -OC 1-3 alkyl, -O(C 3-4 cycloalkyl), -O(C 3-4 heterocycloalkyl), C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered N heterocycloalkyl, 3-6 membered O heterocycloalkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), vinyl, ethynyl, aryl, pyridyl, imidazolyl, and the H on the above groups may be substituted by halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), or vinyl.
  • R 16b1 and R 16b2 are each independently selected from C 1-5 straight/branched alkyl, -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), and the H in the above groups may be substituted by halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , or -OCH 3 .
  • R 16c1 and R 16c2 are each independently selected from C 1-5 straight chain/branched chain alkyl, -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and aryl.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 19 is selected from -H, -C 1-10 straight/branched alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 CO(C 1-5 alkyl), -CH 2 COO(C 1-5 alkyl), -CH 2 COO(C 3-6 cycloalkyl), -CH 2 COO(C 3-6 heterocycloalkyl), -CH 2 CON(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), benzyl, aryl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), vinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl.
  • Y is selected from N or -CF; P is N or CH;
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 7 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 8 is selected from -H, -CN, -CF 3 , C 1-4 straight chain/branched chain alkyl, C 3-10 membered cycloalkyl;
  • R 9 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 , C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl;
  • R 10 is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl may be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), a five-membered or six-membered N heterocycloalkyl.
  • R 19' and R 19" are each independently selected from -H, -C 1-10 straight/branched alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 CO(C 1-5 alkyl), -CH 2 COO(C 1-5 alkyl), -CH 2 COO(C 3-6 cycloalkyl), -CH 2 COO(C 3-6 heterocycloalkyl), -CH 2 CON(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl ), benzyl, aryl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), vinyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyri
  • Y is selected from N or -CF; P is N or CH;
  • n 1 is an integer between 0 and 2;
  • R 17 and R 18 are independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , ethynyl, -CF 3 ;
  • R 19a1 and R 19a2 are each independently selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -CH 2 CO(C 1-3 alkyl), -CH 2 COO(C 1-3 alkyl), -CH 2 COO(C 3-6 heterocycloalkyl), -CH 2 CON(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), benzyl, aryl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7 , -OC 1-3 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), vinyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, esters, prodrugs, Solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 20a and R 20b are each independently selected from H, C 1-10 straight chain/branched alkyl, -COO(C 0-10 alkyl), -CO(C 0-10 alkyl), C 3-5 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, or R d1 and R d2 and the N atom therebetween form a 3-6 membered N heterocycloalkyl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -(C 0-3 alkyl)COO(C 0-5 alkyl), -CO(C 0-5 alkyl), -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), aryl, and the above alkyl moieties may be substituted by -CN,
  • Y is selected from N or -CF; P is N or CH;
  • n is an integer between 0 and 4;
  • R 7 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 ;
  • R 8 is selected from -H, -CN, -CF 3 , C 1-4 straight chain/branched chain alkyl, C 3-10 membered cycloalkyl;
  • R 9 is selected from -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , -CN, alkenyl, alkynyl, -CF 3 ;
  • R 10 is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl may be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), a five-membered or six-membered N heterocycloalkyl.
  • R 20a' , R 20a" , R 20b' and R 20b" are each independently selected from H, C 1-10 straight chain/branched alkyl, -COO(C 0-10 alkyl), -CO(C 0-10 alkyl), C 3-5 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, or R d1 and R d2 and the N atom therebetween form a 3-6 membered N heterocycloalkyl, the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -(C 0-3 alkyl)COO(C 0-5 alkyl), -CO(C 0-5 alkyl), -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), aryl, the above alkyl portion
  • Y is selected from N or -CF
  • n 1 is an integer between 0 and 2;
  • R 21 is selected from -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 , ethynyl, -CF 3 ;
  • R 22a and R 22b are each independently selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, -COO(C 1-3 alkyl), -CO(C 1-3 alkyl), C 3-5 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , -(C 0-3 alkyl)COO(C 1-3 alkyl).
  • n 2 is an integer between 1 and 3;
  • R 23 is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, -COO(C 1-3 alkyl), -CO(C 1-3 alkyl), C 3-5 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -N(C 0-3 alkyl)(C 0-3 alkyl), aryl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -(C 0-3 alkyl)COO(C 0-5 alkyl), -CO(C 0-5 alkyl), aryl.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • Rx is -H, halogen, -NO2 , -CN, -CF3 , C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-10 straight/branched alkyl, -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, Nheterocycloalkyl , Oheterocycloalkyl, Sheterocycloalkyl; preferably, Rx is -H, halogen, -NO2, -CN, -CF3, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-6 straight/branched alkyl, -N( C0-6 alkyl)(C0-6 alkyl), -OC0-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, Nheterocycloalkyl, Oheterocycloalkyl, Sheterocycloalkyl; more preferably, Rx is
  • n 1 is 0, 1, or 2;
  • the H on the above-mentioned saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO2 , -CN, -CF3 , C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, Nheterocycloalkyl, Oheterocycloalkyl, Sheterocycloalkyl, -NHCO( C0-10 alkyl); preferably, the H on the above-mentioned saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO2 , -CN,
  • Q is selected from O, S-Rxx, N or R3 is selected from -H, C1-5 straight chain/branched alkyl
  • the H on the alkyl can be substituted by the following groups: -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -COO( C0-10 alkyl); preferably, the H on the alkyl can be substituted by the following groups: -N( C1-6 alkyl)( C1-6 alkyl), -OC1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -COO( C1-6 alkyl); the heterocycloalkyl contains at least one N, O, S as a ring atom;
  • Rxx is selected from H, C 1-5 straight chain/branched alkyl, preferably H or methyl; the H on the alkyl may be substituted by the following groups: halogen, nitro, cyano, -OC 0-10 alkyl;
  • the five-membered aromatic heterocycle is an imidazole group;
  • the H of the imidazole group may be substituted by the following groups: halogen, cyano, -C 0-10 alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl;
  • the H of the imidazole group may be substituted by the following groups: halogen, cyano, -C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -OC 1-6 alkyl;
  • the six-membered aromatic heterocycle is a pyridine group;
  • the H of the pyridine group may be substituted by the following groups: halogen, cyano, -C 0-10
  • L is absent, or L is selected from C 2-8 olefinic bond or C 1-8 alkylene, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • n 0 or 1. When n is 0, it means that the -CO- group does not exist;
  • X is absent, or when n is 1, X is O, when n is 0, X is selected from O, substituted/unsubstituted N-alkyl, substituted/unsubstituted N-heterocycloalkyl;
  • R4 is selected from -H, halogen, -CN, -CF3 , -OCH2F , -OCHF2 , -OCF3 , C1-10 straight chain/branched alkyl, -N( C0-10 alkyl)(C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocycloalkyl , aryl, Nheterocyclic aromatic group, Oheterocyclic aromatic group, Sheterocyclic aromatic group, -SO2 ( C0-10 alkyl), -SO( C0-10 alkyl), -SO2O (C0-10 alkyl), -SO2N ( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -SO2(C3-10 cycloalkyl), -SO2 -aryl, -CON( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -CO ( C0-10 alkyl), -CO(C0-10 alkyl
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • the H on the above-mentioned saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl); preferably, the H on the above-mentioned saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 ,
  • Q is selected from N or R3 is selected from -H, C1-5 straight chain/branched alkyl
  • the H on the alkyl can be substituted by the following groups: -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -COO( C0-10 alkyl); preferably, the H on the alkyl can be substituted by the following groups: -N( C1-6 alkyl)( C1-6 alkyl), -OC1-6 alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -COO( C1-6 alkyl); the heterocycloalkyl contains at least one N, O, S as a ring atom;
  • R 3 When Q is N, R 3 , Q and the N atom and C atom therebetween form a five-membered aromatic heterocycle or a six-membered aromatic heterocycle having at least two heteroatoms; optionally, the five-membered aromatic heterocycle is an imidazole group; optionally, the six-membered aromatic heterocycle is a pyridine group;
  • Q is N, R 3 and the adjacent triaza The N atom and Q together form an imidazole structure.
  • R 3 and Q do not form a ring, and Q is N or -NCO(C 0-10 alkyl).
  • Q is N
  • Q is connected to the parent core through a double bond
  • Q is -NCO(C 0-10 alkyl)
  • Q is connected to the parent core through a single bond.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • n 1 is 0, 1, or 2;
  • the H on the above-mentioned saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl); preferably, the H on the above-mentioned saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 , -
  • R y1 is selected from -H, -CN, -CF 3 , C 1-4 straight chain/branched chain alkyl, C 3-10 membered cycloalkyl; preferably methyl;
  • R y2 is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl group can be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -COO(C 0-5 alkyl), or a five-membered or six-membered N-heterocycloalkyl group; preferably, the H on the alkyl group can be substituted by N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -COO(C 1-3 alkyl), or a five-membered or six-membered N-heterocycloalkyl group.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • R x is -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl; when M forms a cyclic ring with the adjacent carbon, R x is absent;
  • n 1 is 0, 1, or 2;
  • the H on the above saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl);
  • Q is selected from O, S-Rxx or N
  • R 3 is selected from -H, C 1-5 straight chain/branched alkyl
  • the H on the alkyl can be substituted by the following groups: -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -COO(C 0-10 alkyl), the heterocycloalkyl contains at least one N, O, S as a ring atom;
  • R 3 When Q is N, R 3 , Q and the N atom and C atom therebetween form a five-membered aromatic heterocyclic ring or a six-membered aromatic heterocyclic ring having at least two heteroatoms;
  • Rxx is selected from H, C 1-5 straight chain/branched alkyl, preferably H or methyl; the H on the alkyl may be substituted by the following groups: halogen, nitro, cyano, -OC 0-10 alkyl;
  • L is absent, or L is selected from C 2-4 olefinic bond or C 1-8 alkylene, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CF 3 , -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl);
  • Rf is selected from -H, C1-10 straight chain/branched alkyl
  • ORj is selected from C1-10 straight chain/branched alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH3 , -C2H5 , -OC1-5 , C3-6 cycloalkyl , 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO( C0-10 alkyl), -OCO( C0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl, further, the above alkyl moieties may be substituted by -CN , -OCH2F , -OCHF2, -OCF3 , -OC0-10 alkyl, C3-4 cycloalkyl;
  • Rg is selected from -H, -C1-10 straight/branched alkyl, -C3-10 cycloalkyl, -CH2CO ( C0-10 alkyl), -CH2COO ( C0-6 alkyl), -CH2COO( C3-6 cycloalkyl) , -CH2COO(C3-6 heterocycloalkyl), -CH2CON(C0-10 alkyl)(C0-10 alkyl ) , benzyl , aryl, and H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO2 , C1-10 straight/branched alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC1-5 alkyl, -N( C1-3 alkyl)( C1-3 alkyl), C2-8 alkenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl,
  • R h1 and R h2 are each independently selected from H, C 1-10 straight/branched alkyl, -COO(C 0-10 alkyl), -CO(C 0-10 alkyl), 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, aryl, or R h1 and R h2 and the N atom therebetween form a 3-6 membered heterocycloalkyl, and the H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 , C 1-3 straight/branched alkyl, -OC 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, -(C 0-10 alkyl)COO(C 0-10 alkyl), -CO(C 0-10 alkyl), aryl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), and the above alkyl moieties may be substituted by -CN, -OCF 3 ,
  • R j is selected from halogen, cyano, aryl, heteroaryl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl; the H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 , C 1-10 straight chain/branched alkyl, -OC 1-10 alkyl.
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • R x is -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl; when M forms a cyclic ring with the adjacent carbon, R x is absent;
  • n 1 is 0, 1, or 2;
  • the H on the above saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl);
  • Q is selected from O, S-Rxx or N
  • R 3 is selected from -H, C 1-5 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl may be substituted by the following groups: -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -COO(C 0-10 alkyl), wherein the heterocycloalkyl contains at least one N, O, or S as a ring atom;
  • R 3 When Q is N, R 3 , Q and the N atom and C atom therebetween form a five-membered aromatic heterocyclic ring or a six-membered aromatic heterocyclic ring having at least two heteroatoms;
  • Rxx is selected from H, C 1-5 straight chain/branched alkyl, preferably methyl; the H on the alkyl may be substituted by the following groups: halogen, nitro, cyano, -OC 0-10 alkyl;
  • n 1 , m 2 , and m 3 are independently selected from integers of 0 to 5; preferably integers of 1 to 5, and more preferably integers of 1 to 3;
  • R 5 ', R 5 '', R 5 '' are independently selected from -H, halogen, -CN, -CF 3 , -C 1-10 alkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl); preferably -H, halogen, -CN, -CF 3 , -C 1-6 alkyl, -CO(C 0-6 alkyl), -COO(C 0-6 alkyl);
  • R f ' is selected from -H, C 1-10 straight chain/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), OR j ', R j 'is selected from C 1-10 straight chain/branched alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-5 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl, further, the above alkyl moieties may be substituted by -CN, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OC
  • R f ' is selected from -H, C 1-6 straight chain/branched alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), OR j ', R j 'is selected from C 1-6 straight chain/branched alkyl, C 3-5 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 3-5 membered heterocyclic group containing N, O and/or S, 3-5 membered heteroaryl group containing N, O and/or S; wherein, H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-5 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl; further, the above alkyl
  • R g ' is selected from -H, -C 1-10 straight/branched alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 CO(C 0-10 alkyl), -CH 2 COO(C 0-6 alkyl), -CH 2 COO(C 3-6 cycloalkyl), -CH 2 COO(C 3-6 heterocycloalkyl), -CH 2 CON(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), benzyl, aryl, and H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , C 1-10 straight/branched alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 1-5 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), C 2-8 alkenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimi
  • R g ' is selected from -H, -C 1-6 straight chain/branched alkyl, -C 3-6 cycloalkyl; H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , C 1-6 straight chain/branched alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 1-5 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), C 2-8 alkenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, phenyl; or R g 'is selected from R c1 is selected from C 1-6 straight chain/branched alkyl, -OC 1-5 alkyl, -O(C 3-6 cycloalkyl), -O(C 3-6 heterocycloalkyl), C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycl
  • R i ' is selected from halogen, cyano, phenyl, 5-6 membered heteroaryl containing N, O and/or S, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl; preferably, R i ' is selected from halogen, cyano, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or the following groups:
  • the H on the above R i ' group may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 , C 1-6 straight chain/branched chain alkyl, -OC 1-6 alkyl;
  • the compound, and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds have the following structural formula:
  • Y is selected from N or -CF;
  • P' is N or CH;
  • M does not exist, or forms a ring with the adjacent carbon to form a saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring;
  • R x is -H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl; when M forms a cyclic ring with the adjacent carbon, R x is absent;
  • n 1 is 0, 1, or 2;
  • the H on the above saturated/unsaturated alicyclic ring, saturated/unsaturated heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl);
  • R 8 ' is selected from -H, halogen, -CN, -NO 2 , -CF 3 , C 1-4 straight chain/branched chain alkyl, C 3-10 membered cycloalkyl;
  • R 10 ' is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, the H on the alkyl may be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -CO(C 0-10 alkyl), -COO(C 0-10 alkyl), five-membered or six-membered N heterocycloalkyl;
  • Rxx is selected from H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl may be substituted by the following groups: halogen, nitro, cyano, -OC 0-10 alkyl;
  • n 1 , m 2 , and m 3 are independently selected from integers ranging from 0 to 4;
  • R 5 ′, R 5 ′′, R 5 ′′′ are independently selected from —H, halogen, —CN, —CF 3 , —C 1-10 alkyl, —CO(C 0-10 alkyl), —COO(C 0-10 alkyl);
  • R f ' is selected from -H, C 1-10 straight chain/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), OR j ', R j 'is selected from C 1-10 straight chain/branched alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-5 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl, further, the above alkyl moieties may be substituted by -CN, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OC
  • R g ' is selected from -H, -C 1-10 straight/branched alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -CH 2 CO(C 0-10 alkyl), -CH 2 COO(C 0-6 alkyl), -CH 2 COO(C 3-6 cycloalkyl), -CH 2 COO(C 3-6 heterocycloalkyl), -CH 2 CON(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), benzyl, aryl, and H on the above groups may be substituted by the following groups: -F, -Cl, -CN, -NO 2 , C 1-10 straight/branched alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 1-5 alkyl, -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), C 2-8 alkenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimi
  • R i ' is selected from halogen, cyano, phenyl, 5-6 membered heteroaryl containing N, O and/or S, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl; the H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 , C 1-6 straight chain/branched alkyl, -OC 1-6 alkyl.
  • the Y is N or -CF, preferably N.
  • the P' is N or CH, preferably CH.
  • the R 8 ′ is preferably —H, halogen, —CN, —NO 2 , —CF 3 , C 1-3 straight chain/branched chain alkyl, C 3-6 membered cycloalkyl, and more preferably H or methyl.
  • the R 10 ′ is selected from -H, C 1-3 straight chain/branched alkyl, and the H on the alkyl may be substituted by -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -CO(C 1-3 alkyl), -COO(C 1-3 alkyl), piperazinyl, N-methylpiperazinyl or N-ethylpiperazinyl.
  • the m 1 , m 2 , and m 3 are independently selected from integers of 0-4, preferably integers of 0-2. In some specific embodiments of the present invention, the m 1 , m 2 , and m 3 are independently selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • R 5 ', R 5 '' and R 5 '' are independently selected from -H, halogen, -CN, -CF 3 , -C 1-6 alkyl, -CO(C 1-6 alkyl) and -COO(C 1-6 alkyl); preferably -H, halogen, -CN, -CF 3 , -C 1-3 alkyl, -CO(C 1-3 alkyl) and -COO(C 1-3 alkyl).
  • Rf ' is preferably -H, C1-6 straight chain/branched alkyl, -N( C0-6 alkyl)( C0-6 alkyl), ORj '; more preferably -H, C1-5 straight chain/branched alkyl, -N( C0-3 alkyl)( C0-3 alkyl), ORj '; Rj ' is preferably C1-6 straight chain/branched alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl or the following groups:
  • R j1 ', R j2 ', R j3 ', R j4 ', R j5 ', R j6 ' are independently selected from H, halogen, -CN, -C 1-6 straight chain/branched alkyl, -C 2-6 straight chain/branched alkenyl, -OC 1-6 straight chain/branched alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), ethynyl;
  • the H on the above R f ' group may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OC 1-5 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -CO(C 0-10 alkyl), -OCO(C 0-10 alkyl), vinyl, propadienyl, ethynyl; further, the above alkyl part may be substituted by -CN, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OC 0-10 alkyl, C 3-4 cycloalkyl.
  • Rg ' is selected from -H, -C1-6 straight chain/branched alkyl, -C3-6 cycloalkyl, -CH2CO ( C1-6 alkyl), -CH2COO(C0-6 alkyl), -CH2COO( C3-6 cycloalkyl), -CH2COO(C3-6 heterocycloalkyl), -CH2CON( C0-6 alkyl)(C0-6 alkyl), benzyl, aryl, and H on the above groups can be substituted by the following groups: -F , -Cl, -CN, -NO2, C1-10 straight chain/branched alkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl , -OH, -OC1-5 alkyl, -N( C1-3 alkyl)(C1-3 alkyl), C2-8 alkenyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, phen
  • R g ' is selected from R c1 , R c2 , and R c3 are independently selected from C 1-10 straight/branched alkyl, -OC 0-5 alkyl, -O(C 3-6 cycloalkyl), -O(C 3-6 heterocycloalkyl), C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), alkenyl, alkynyl, aryl, and heteroaryl; preferably, R c1 , R c2 , and R c3 are independently selected from C 1-6 straight/branched alkyl, -OC 1-6 alkyl, -O(C 3-6 cycloalkyl), -O(C 3-6 heterocycloalkyl), C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, -N(C 0-6 alkyl)(C 0-6 alky
  • the H on the above R g ' group may be substituted by halogen, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OCH 3 , -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), -C 3-10 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, vinyl, and the above alkyl portion may be substituted by -CN, -OCF 3 , -OC 0-10 alkyl, C 3-4 cycloalkyl.
  • R i ' is preferably halogen, cyano, phenyl, pyrrolyl, thienyl, furyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or the following groups:
  • the H on the above R i ' group may be substituted by the following groups: halogen, -CN, -NO 2 , C 1-6 straight chain/branched chain alkyl, -OC 1-6 alkyl;
  • the M forms the following groups together with the adjacent carbons: a 3-8-membered saturated/unsaturated alicyclic ring, a 3-8-membered saturated/unsaturated heterocyclic ring, benzene, a 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaromatic ring, a heteroaromatic ring formed by condensing a benzene ring with 1-2 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaromatic groups, or a heteroaromatic ring formed by condensing 2-3 5-membered and/or 6-membered monocyclic heteroaromatic groups; wherein the H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -NO 2 , -CN, -CF3 , C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-10 straight chain/branched alkyl, -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alky
  • the heteroatoms of the 3- to 8-membered saturated/unsaturated alicyclic ring and the 3- to 8-membered saturated/unsaturated heterocyclic ring are selected from one or more of N, O and S.
  • the M forms the following groups together with the adjacent carbon atoms: a 3-6 membered saturated/unsaturated alicyclic ring, a 3-6 membered saturated/unsaturated heterocyclic ring, benzene, pyrrole, thiophene, furan, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazine, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, benzofuran, benzoxazole, benzimidazole, benzothiophene, benzothiazole, indole or imidazopyridine; wherein the H on the above groups may be substituted by the following groups: halogen, -NO2 , -CN, -CF3 , C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C1-10 straight/branched alkyl, -N( C0-10 alkyl)( C0-10 alkyl), -OC0-10 alkyl, C3
  • the 3-6 membered saturated/unsaturated alicyclic ring is selected from saturated/unsaturated cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the 3-6-membered saturated/unsaturated heterocycle is a saturated/unsaturated 3-membered heterocycle, 4-membered heterocycle, 5-membered heterocycle or 6-membered heterocycle containing one or more of N, O and S.
  • the heterocycle is a monocyclic heterocycle.
  • M When M forms a heteroaromatic ring with the adjacent carbon, it can be fused to the parent core through the phenyl side or the heterocyclic group side in the heteroaromatic ring.
  • the M forms any of the following structures with adjacent carbons:
  • R 1x , R 2x , R 3x , R 4x are each independently selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight/branched alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl); preferably H, halogen, -CN, -NO 2 , -NHCO(C 0-10 alkyl), CF 3 , C 1-3 straight-chain alkyl, -OC 0-10 alkyl; preferably H, halogen, -CN, -NO 2 , -NHCO(C 0-6 alkyl), CF 3 , C 1-3 straight-chain alkyl,
  • T 1 , T 2 , T 3 , T 4 , and T 5 are independently selected from CR 24 , N, O, or S;
  • T 6 is selected from C, N, O or S;
  • R 24 is selected from H, halogen, -CN, -NO 2 , -NHCO(C 0-10 alkyl), CF 3 , C 1-3 straight chain alkyl, -OC 0-10 alkyl; preferably H, halogen, -CN, -NO 2 , -NHCO(C 0-6 alkyl), CF 3 , C 1-3 straight chain alkyl, -OC 0-6 alkyl;
  • the M forms any of the following structures with the adjacent carbon:
  • R 5x -R 23x are independently selected from the following groups: H, halogen, -NO 2 , -CN, -CF 3 , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-10 straight chain/branched chain alkyl, -N(C 0-10 alkyl)(C 0-10 alkyl), -OC 0-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, N heterocycloalkyl, O heterocycloalkyl, S heterocycloalkyl, -NHCO(C 0-10 alkyl); preferably: H, halogen, -C 1-3 straight chain/branched chain alkyl, -OC 0-3 straight chain/branched chain alkyl, -CF 3 , -CN, -NO 2 ;
  • a pharmaceutical composition comprises the compound provided by the present invention and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds.
  • the pharmaceutical composition further comprises pharmaceutically acceptable excipients, including but not limited to carriers, diluents, adhesives, lubricants, and wetting agents.
  • pharmaceutically acceptable excipients including but not limited to carriers, diluents, adhesives, lubricants, and wetting agents.
  • the pharmaceutical composition can be used alone or in combination with other active ingredients having anesthetic and/or analgesic effects.
  • the pharmaceutical composition can be administered to humans and/or animals.
  • the pharmaceutical composition is suitable for enteral or parenteral administration, such as intravenous, intramuscular, intradermal and subcutaneous administration. Therefore, the pharmaceutical composition also includes antioxidants, buffers, bacteriostats, and solutes, suspending agents, solubilizers, thickeners, stabilizers and preservatives that make the preparation isotonic with the recipient's blood.
  • composition of the present invention can be formulated into pharmaceutical preparations in the following forms: syrups, elixirs, suspensions, powders, granules, tablets, capsules, lozenges, aqueous solutions, creams, ointments, lotions, gels, emulsions, etc.
  • the pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form, comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, prodrug, solvate and deuterated compound thereof.
  • the unit dosage form may be a capsule, a tablet or any dosage form, and further, the unit dosage form may also be a packaged preparation, such as a tablet, capsule and powder packaged in a vial or an ampoule.
  • the amount of the active ingredient in the unit dosage form can be varied or adjusted from 0.001 mg to 1000 mg, depending on the specific application and efficacy of the active ingredient. If necessary, other suitable active ingredients may also be included.
  • a compound provided by the present invention and its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, prodrugs, solvates and deuterated compounds or the above-mentioned pharmaceutical compositions are used in the preparation of drugs having analgesic effects, and/or anesthetic, sedative, hypnotic effects, and/or capable of controlling status epilepticus.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is acetate, adipate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate, carbonate, bisulfate, sulfate, borate, camphorsulfonate, citrate, cyclamate, edisylate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, methylsulfate, naphthoate, naphthylsulfonate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, dihydroxynaphthoate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is selected from one of benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, isethionate, sulfate, hydrochloride, methanesulfonate, hydrobromide and naphthalenesulfonate.
  • C 0-10 alkyl refers to H, therefore, C 0-10 alkyl includes H, C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, C 6 alkyl, C 7 alkyl, C 8 alkyl, C 9 alkyl, C 10 alkyl.
  • C1-10 straight chain/branched alkyl described in the present invention includes methyl, ethyl, C3 straight chain/branched alkyl, C4 straight chain/branched alkyl, C5 straight chain/branched alkyl, C6 straight chain/branched alkyl, C7 straight chain/branched alkyl, C8 straight chain/branched alkyl, C9 straight chain/branched alkyl, C10 straight chain / branched alkyl.
  • C 3-10 cycloalkyl described in the present invention includes C 3 cycloalkyl, C 4 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, C 7 cycloalkyl, C 8 cycloalkyl, C 9 cycloalkyl and C 10 cycloalkyl.
  • halogen described in the present invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocycloalkyl described in the present invention refers to a cycloalkyl group containing heteroatoms, wherein the heteroatoms include N, O, and S.
  • the heterocycloalkyl group contains at least one N, O, or S as a ring atom, including a heterocycloalkyl group containing one N, O, or S as a ring atom, or two or more N, O, or S as ring atoms, or N and O, N and S, O and S, or N, O, and S as ring atoms.
  • aryl in the present invention refers to phenyl and benzyl, as well as other aromatic compounds with aromaticity, including but not limited to aromatic compounds formed by condensing 2 to 4 phenyl groups.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocyclic compound containing one or more heteroatoms selected from N, O, and S, including but not limited to a monocyclic aromatic heterocyclic compound, an aromatic heterocyclic compound formed by condensing a plurality of monocyclic aromatic heterocyclic compounds, an aromatic heterocyclic compound formed by condensing one or more phenyl groups with one or more monocyclic aromatic heterocyclic compounds, and the like.
  • each R 5 substituent on the alkylene group is independently substituted, and the R 5 substituents may be the same or different.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products and are obtained by purchasing commercially available products.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a (Bruker Avance III 400) nuclear magnetic spectrometer, with deuterated dimethyl sulfoxide (d 6 -DMSO) or deuterated methanol (CD 3 OD) as the solvent and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • d 6 -DMSO deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • LCMS determination was performed using (Agilent LCMS 1260-6110) (ESI), column: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 ⁇ m). Column temperature: 40°C; flow rate: 2.0 mL/min; mobile phase: gradient from 95% [water + 0.05% TFA] and 5% [CH 3 CN + 0.05% TFA] to 0% [water + 0.05% TFA] and 100% [CH 3 CN + 0.05% TFA] within 3 minutes, maintained at this condition for 1 minute, then gradient to 95% [water + 0.05% TFA] and 5% [CH 3 CN + 0.05% TFA] within 0.05 minutes, and then maintained at this condition for 0.7 minutes.
  • the thin layer chromatography silica gel plate used was HSGF254 silica gel plate produced by Yantai Xinnuo Chemical Co., Ltd., with a thickness of 1 mm.
  • Thin layer chromatography used products from Yantai Jiangyou Silica Gel Development Co., Ltd., with a specification of 0.2 ⁇ 0.03 mm.
  • Sartorius BSA124S electronic balance (Sartorius Scientific Instruments Beijing Co., Ltd.), 98-2 magnetic stirrer (Shanghai Si Le Instrument Co., Ltd.), MS-H-PRO + CNC heating magnetic stirrer (Dalong Xingchuang Experimental Instrument Beijing Co., Ltd.), TDGC2-1 contact voltage regulator (Zhejiang Tianzheng Electric Co., Ltd.), WMNK-01 temperature controller (Shanghai Lulin Electric Co., Ltd.), ZF-I three-purpose UV instrument (Shanghai Anting Electronic Instrument Factory), R-201 rotary evaporator (Shanghai Shenshun Biotechnology Co., Ltd.), W201D constant temperature water bath (Shanghai Shenshun Biotechnology Co., Ltd.), SHB-III circulating water vacuum pump (Zhengzhou Huicheng Science and Technology Co., Ltd.), SHB-B95 mobile water pump (Zhengzhou Huicheng Science and Technology Co., Ltd.), DLSB-5/20°C low temperature cooling circulation pump (
  • n-butyl lithium (305mL, 2.5mol/L in hexane, 762.5mmol) was added to tetrahydrofuran (280mL), and 2-bromopyridine (132.6g, 839.2mmol) was slowly added dropwise. After the addition was complete, the mixture was stirred for 1 hour. A solution of 2-amino-5-bromobenzoic acid (41.2g, 190.7mmol) in THF (280mL) was added dropwise to the reaction system. After the addition was complete, the temperature was naturally raised to 0°C and the reaction was allowed to react for 3 hours.
  • lithium bis(trimethylsilyl)amide 72mL, 1mol/L, 72mmol
  • tetrahydrofuran 280mL
  • Dimorpholinylphosphinyl chloride 36.1g, 141.8mmol
  • Isopropanolamine (20.3g, 270.3mmol) was added dropwise to the above reaction system, and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours.
  • the preparation method of target compounds 14-16 is similar to that of compound 13 in Example 10, using 13-2 and the corresponding alcohol as raw materials to prepare the corresponding ester.
  • the preparation method of compound 19E is similar to that of compound 17E in Example 12, using 19 and p-toluenesulfonic acid monohydrate as raw materials.
  • trifluoroacetic acid (0.55 mL) was added to a solution of 22 (130 mg, 0.275 mmol) in dichloromethane (3.25 mL) and stirred for 3 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, the pH of the system was adjusted to 8-9 with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 24 is similar to that of compound 23 in Example 14, and is prepared using 23-2 and oxetan-3-ol as raw materials.
  • n-butyl lithium (179 mL, 2.5 mol/L in hexane, 447.5 mmol) was added dropwise to a toluene (492 mL) solution of 2-bromopyridine (71.95 g, 455.4 mmol), and stirred for 30 minutes after the addition was complete.
  • a toluene (163 mL) solution of 2-aminobenzonitrile (23.5 g, 198.9 mmol) was added dropwise to the reaction system, and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 200 mL).
  • Trifluoroacetic anhydride (16.1 g, 76.7 mmol) was added to a chloroform (408 mL) solution of 28-1 (12.73 g, 64.2 mmol) and stirred at 42 °C for 5 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, the pH of the system was adjusted to 8-9 with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Potassium nitrate (5.565 g, 55.0 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (50 mL) and added dropwise to a solution of 28-2 (10.6 g, 36.0 mmol) in concentrated sulfuric acid (50 mL) at 0°C, with the temperature controlled not to exceed 10°C. After the addition, the mixture was naturally heated to room temperature and stirred for 4 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was poured into ice water, the pH of the system was adjusted to 8-9 with 25% aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 60 mL).
  • the preparation method of the target compound 30-32 is similar to that of compound 29 in Example 17, using 29-1 and the corresponding alcohol as raw materials to prepare the corresponding ester.
  • propionyl chloride 38.7 mg, 0.418 mmol was added dropwise to a solution of 37 (100 mg, 0.278 mmol) and triethylamine (56.3 mg, 0.556 mmol) in dichloromethane (2 mL) and stirred for 2 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of target compounds 41-43 is similar to that of compound 40 in Example 20, using compound 37 and corresponding acyl chloride as raw materials to prepare corresponding esters.
  • the preparation method of compounds 47-49 and 51 is similar to that of compound 46 in Example 23, using compound 37 and corresponding carboxylic acid as raw materials to prepare the corresponding esters.
  • ethyl chloroformate 272.1 mg, 2.51 mmol was added dropwise to a solution of 37 (300 mg, 0.833 mmol), pyridine (198.3 mg, 2.51 mmol) and DMAP (101.9 mg, 0.834 mmol) in dichloromethane (5 mL), and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was completed as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of the target compound 55 is similar to that of the compound 54 in Example 26, using compound 37 and isopropyl chloroformate as raw materials.
  • the preparation method of the target compound 57 is similar to that of the compound 56 in Example 28, and is prepared using compound 56-1 and N-ethylmethylamine as raw materials.
  • Methyl acetoacetate (68 mg, 0.586 mmol) was added to a solution of sodium methoxide (32 mg, 0.592 mmol) in methanol (3 mL) and the mixture was stirred at room temperature. Stir at room temperature for 30 minutes. Add 36 (200 mg, 0.584 mmol) to the reaction system and continue stirring at room temperature for 16 hours. After the reaction is complete as monitored by TLC, adjust the pH of the system to 6-7 with 1 mol/L hydrochloric acid under ice bath, and then extract with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The organic phase is washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 72 is similar to that of compound 71 in Example 31, and is prepared using compound 36 and dimethyl malonate as raw materials.
  • propionyl chloride 28.2 mg, 0.305 mmol was added dropwise to a solution of 76-1 (88.5 mg, 0.203 mmol) and triethylamine (41.1 mg, 0.406 mmol) in dichloromethane (2 mL), and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred for 1 hour. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compounds 79 and 80 is similar to that of compound 76 in Example 35, using compound 36 to react with the corresponding amine to obtain intermediate 79-1, which is then reacted with ethyl chloroformate to obtain the target compound.
  • propionyl chloride (83.25 mg, 0.90 mmol) was added dropwise to a THF (4 mL) solution of 81-1 (408 mg, 0.752 mmol) and DIEA (193.9 mg, 1.50 mmol), and the mixture was naturally heated to room temperature and stirred for 1 hour. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Trifluoroacetic acid (5 mL) was added to a solution of 81-2 (438 mg, 0.732 mmol) in dichloromethane (10 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was completed as monitored by TLC, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, the pH was adjusted to 8-9 with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then extracted with dichloromethane (3 ⁇ 15 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • methyl 3-bromopropionate (100.8 mg, 0.604 mmol) was added to a solution of 81-3 (200 mg, 0.401 mmol) and DIEA (156 mg, 1.21 mmol) in dichloromethane (3 mL), and the mixture was naturally warmed to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Propionyl chloride (920 mg, 9.94 mmol) was added to a solution of 82-1 (1.20 g, 5.0 mmol) and DIEA (1.94 g, 15.0 mmol) in dry tetrahydrofuran (25 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (50 mL) was added to the reaction system and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Trifluoroacetic acid (2.57 g, 22.5 mmol) was added to a solution of 82-2 (1.33 g, 4.49 mmol) in dichloromethane (10 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, the pH was adjusted to 8-9 with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compounds 84-87 is similar to that of compound 83 in Example 39, using BOC-L-serine and different substituted benzyl bromides to react to obtain the corresponding carboxylic acids. After the carboxylic acid is condensed with compound 1-1, the target compound is obtained by de-Boc, ring closure and N-methylation.
  • lithium bis(trimethylsilyl)amide 5.98mL, 1mol/L, 5.98mmol
  • tetrahydrofuran 20mL
  • 88-4 2.24g, 5.13mmol
  • Dimorpholinylphosphinyl chloride (2.99g, 11.7mmol) was added in batches and stirred at -10°C for 4 hours after the addition was complete.
  • Isopropanolamine (1.68g, 22.4mmol) was added dropwise to the above reaction system, and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours.
  • lithium bis(trimethylsilyl)amide (2.7 mL, 1 mol/L, 2.7 mmol) was slowly added dropwise to tetrahydrofuran (10 mL) of 84-4 (1.0 g, 2.22 mmol) and stirred for 1 hour.
  • Dimorpholinylphosphinyl chloride (1.34 g, 5.26 mmol) was added in batches and stirred at -10°C for 4 hours after the addition was complete.
  • Isopropanolamine (752 mg, 10.0 mmol) was added dropwise to the above reaction system, and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours.
  • Dess-Martin reagent (1.698 g, 4.0 mmol) was added to an acetone (20 mL) solution of 96-1 (811 mg, 1.60 mmol) and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residual liquid was dissolved in ethyl acetate (30 mL), washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compounds 98 and 98D is similar to that of compounds 97 and 97D in Example 44, using compound 97-1 and propionyl chloride as raw materials to prepare 98, which is then reacted with benzenesulfonic acid to prepare 98D.
  • target compound 99 is similar to that of compound 97 in Example 44, and is prepared using compound 97-1 and acetyl chloride as raw materials.
  • the preparation method of compound 102 is similar to that of compound 101 in Example 48, using compound 97-1 and 2-fluoropropionic acid as raw materials.
  • ethyl chloroformate (128 mg, 1.18 mmol) was added dropwise to a solution of 97-1 (150 mg, 0.391 mmol), pyridine (90.7 mg, 1.15 mmol) and DMAP (48 mg, 0.393 mmol) in dichloromethane (2 mL), and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was completed as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 104 is similar to that of compound 103 in Example 50, and is prepared by using compound 97-1 and isopropyl chloroformate.
  • the preparation method of the target compound 111 is similar to that of the compound 110 in Example 53, using 110-1 and isobutyryl chloride as raw materials.
  • difluoroacetic anhydride (112 mg, 0.643 mmol) was added dropwise to a solution of 117 (120 mg, 0.321 mmol), triethylamine (65.0 mg, 0.642 mmol) and DMAP (78.5 mg, 0.643 mmol) in dichloromethane (2 mL), and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 2 hours. After the reaction was completed as monitored by TLC, ice water (5 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compounds 121-123 is similar to that of compound 120 in Example 60, using compound 117 and corresponding carboxylic acid as raw materials to prepare the corresponding esters.
  • propionyl chloride 21 mg, 0.227 mmol was added dropwise to a solution of 117 (56.7 mg, 0.152 mmol) and triethylamine (30.7 mg, 0.303 mmol) in dichloromethane (2 mL) and stirred for 2 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (50 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • target compounds 125-129 are similar to those of compound 124 in Example 62, using compound 117 and corresponding acyl chloride as raw materials to prepare corresponding esters.
  • ethyl chloroformate 87.3 mg, 0.804 mmol was added dropwise to a solution of 117 (100 mg, 0.267 mmol), pyridine (61.9 mg, 0.783 mmol) and DMAP (32.7 mg, 0.268 mmol) in dichloromethane (2 mL), and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 132 is similar to that of compound 131 in Example 65, using compound 117 and isopropyl chloroformate as raw materials.
  • p-nitrophenyl chloroformate 810 mg, 4.02 mmol was added to a solution of 117 (500 mg, 1.34 mmol), pyridine (310 mg, 3.92 mmol) and DMAP (163.5 mg, 1.34 mmol) in dichloromethane (5 mL), and the mixture was naturally warmed to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system, and the mixture was extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 134 is similar to that of compound 133 in Example 67, using compound 133-1 and oxetan-3-ol as raw materials.
  • N-phenyl-N-(4-piperidinyl)propionamide (43.5 mg, 0.187 mmol) was added to 138 (57 mg, 0.126 mmol) and DIEA (32.6 mg, 0.253 mmol) in dichloromethane (2 mL) and stirred at room temperature for 48 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • lithium bis(trimethylsilyl)amide 9.08mL, 1mol/L, 9.08mmol
  • THF 40mL
  • Dimorpholinylphosphinyl chloride 4.54g, 17.8mmol
  • Isopropanolamine (2.56g, 34.1mmol) was added dropwise to the above reaction system, and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours.
  • Dess-Martin reagent (6.817 g, 16.1 mmol) was added to an acetone (40 mL) solution of 145-1 (3.254 g, 6.41 mmol) and stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residual liquid was dissolved in ethyl acetate (50 mL), washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • acetyl chloride 55.1 mg, 0.702 mmol was added dropwise to a solution of 145-2 (300 mg, 0.755 mmol) and triethylamine (153 mg, 1.512 mmol) in dichloromethane (3 mL) and stirred for 2 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compounds 146-149 is similar to that of compound 145 in Example 70, and is first prepared using compound 145-2 and the corresponding acyl chloride as raw materials.
  • Benzoic acid (46.2 mg, 0.378 mmol), DCC (78 mg, 0.378 mmol) and DMAP (61.6 mg, 0.504 mmol) were dissolved in dichloromethane (2 mL) and stirred at room temperature for 15 minutes. 145-2 (100 mg, 0.252 mmol) was added to the reaction system and continued to stir at room temperature for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, methyl tert-butyl ether (2 mL) was added to the reaction system, stirred for 5 minutes, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 153 is similar to that of compound 152 in Example 73, using compound 145-2 and 3-oxetanecarboxylic acid as raw materials.
  • ethyl chloroformate (66 mg, 0.608 mmol) was added dropwise to a solution of 145-2 (80 mg, 0.201 mmol), pyridine (47 mg, 0.594 mmol) and DMAP (25 mg, 0.205 mmol) in dichloromethane (2 mL), and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was complete as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the preparation method of compound 155 is similar to that of compound 154 in Example 75, using compound 145-2 and isopropyl chloroformate as raw materials.
  • the preparation method of compound 157 is similar to that of compound 156 in Example 77, using compound 156-1 and N-ethylmethylamine as raw materials.
  • the preparation method of compound 158 is similar to that of compound 156 in Example 77, using compound 156-1 and N-isopropylmethylamine as raw materials.
  • p-nitrophenyl chloroformate 80.8 mg, 0.401 mmol was added to a dichloromethane (2 mL) solution of 160-5 (50 mg, 0.134 mmol), pyridine (31 mg, 0.392 mmol) and DMAP (32.7 mg, 0.268 mmol), and the temperature was naturally raised to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction was completed as monitored by TLC, ice water (10 mL) was added to the reaction system and extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 mL). The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.

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Abstract

一种通式为Ⅰ的化合物及其组合物和应用，所述通式为Ⅰ的化合物具有如下结构，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物。

Description

一种氮杂*类化合物及其组合物和应用
本申请要求于2023年06月09日提交中国专利局、申请号为202310682400.4、发明名称为“苯并二氮杂类化合物及其组合物和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氮杂类化合物及其组合物和应用。
背景技术
苯并二氮杂类是20世纪50年代后期发展起来的一类镇静催眠药，由于其毒副作用较巴比妥类小，在临床上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。
苯并二氮杂类药物的作用机制为：脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮受体，其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓，这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布基本一致。苯二氮杂类药物能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，增强GABA与GABAA受体相结合的作用，具有抗焦虑、镇静催眠作用。
发明内容
本发明的目的是提供一类氮杂类化合物，以及所述氮杂类化合物的药物组合物，以及所述氮杂类化合物的用途。
第一方面，本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物：
其中，Y选自N或-CF；
A选自N或CH；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
n1为0、1或2；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
Q选自O、S-Rxx、N或R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳 杂环；可选的，所述五元芳杂环为咪唑基团；可选的，所述六元芳杂环吡啶基团；
L不存在，或L选自C2-8烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
当Q为N或A为N时，Q、A、L与其之间的原子形成五元或六元含氮杂环；
n为0或1，当n为0时，表示-CO-基团不存在；
X不存在，或者当n为1时，X为O，当n为0时，X选自O、取代/非取代的N烷基、取代/非取代N杂环烷基；
R4选自-H、卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、-SO2(C0-10烷基)、-SO(C0-10烷基)、-SO2O(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C3-10环烷基)、-SO2-芳基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-CO(C3-10环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(3-6元杂环烷基)、烯基、炔基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(杂环烷基)、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OCOO(C0-10烷基)、苯基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、烯基、炔基。
优选的，所述Y为N。
式Ⅰ中的表示单键或双键。
本发明中，M与相邻碳成骈环指的是M与相邻碳成环并与母核结构的七元环稠合形成骈环。M与相邻碳成环可以成单环或骈环。
当Q为O时，通过双键与母核连接。当Q为S时，通过单键与母核连接。当Q为N或时，通过单键或双键与母核连接。
为了更清楚的表示M与相邻碳的位置，将式Ⅰ化合物母核的原子编号如下：
当M不存在时，式I化合物结构如下：
M与相邻碳成骈环指M与6位碳原子、7位碳原子共同成环，形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
R1、R2各自独立的选自-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基，或者R1、R2与R1和R2之间的C原子形成五元芳杂环、六元芳杂环或芳环，所述五元芳杂环选自：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑，所述六元芳杂环选自：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。任选的，所述五元芳杂环、六元芳杂环或芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC1-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；可选的，所述芳环选自六元芳环；
Q选自O、S或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；可选的，所述五元芳杂环为咪唑基团；
L不存在，或L选自C2-8烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
当Q为N、A为N时，Q、A、L与其之间的原子形成五元或六元含氮杂环；
n为0或1，当n为0时，表示-CO-基团不存在；
X不存在，或者当n为1时，X为O，当n为0时，X选自O、取代/非取代的N烷基、取代/非取代N杂环烷基；
R4选自-H、卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、-SO2(C0-10烷基)、-SO(C0-10烷基)、-SO2O(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C3-10环烷基)、-SO2-芳基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-CO(C3-10环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(3-6元杂环烷基)、烯基、炔基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(杂环烷基)、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、 -OCOO(C0-10烷基)、苯基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、烯基、炔基。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
R1、R2各自独立的选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-CF3、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基，或者R1、R2与R1和R2之间的C原子形成五元芳杂环、六元芳杂环或苯环，所述五元芳杂环选自：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑，所述六元芳杂环选自：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。任选的，所述五元芳杂环、六元芳杂环或苯环上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC1-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
Q选自O或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
L不存在，或L选自C2-4烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、3-10元环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
Ra选自-H、C1-10直链/支链烷基、ORb，Rb选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Rc选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基；或者Rc选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Rd1和Rd2各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rd1和Rd2与其之间的N原子形成3-6元杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-3直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、芳基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10、-CO(C0-10烷基)、C3-4环烷基、芳基取代；
Re1和Re2各自独立选自H、C1-3直链/支链烷基。
在本发明的一种具体实施方式中，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y、Q、R1、R2、R3基团取代如上所示。
m为0-4之间的整数；
R5选自-H、卤素、-CN、-CF3、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
R6选自-H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，所述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代。
进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
m为0-4之间的整数；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R8选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
R9选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R10选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；
R5选自-H、卤素、-CN、-CF3、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
R6’和R6”各自独立的选自-H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，所述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代。
更进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF，P为N或CH；
m1为0-2之间的整数；
R11选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R6a选自或者C1-4烷基，所述烷基上的H可被-F、-OCH3、C3-6环烷基取代，R6a1选自-H、-CN、-CH3、-C2H5、乙烯基、丙二烯基、乙炔基；R6a2选自乙烯基、乙炔基、-COCH3、-COC2H5、3-4元环氧烷基；R6a3选自-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5。
R12选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3；
R13、R13’、R13”各自独立的选自-H、C1-3直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；
R6b选自-H、-CH3、-C2H5、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3-4元饱和环O烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-4环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C1-3烷基)、-OCO(C1-3烷基)、乙烯基、乙炔基，进一步的，所述烷基部分可被-OCH3、-OC2H5取代。
R14选自-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基；
R6c选自-H、C1-5直链/支链烷基、-OC0-5烷基、C3-6环烷基、-O杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-4环烷基、乙烯基、乙炔基。
T为C、N、O或S；
R15选自-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基；
R6d选自-H、C1-5直链/支链烷基、-OC0-5烷基、C3-6环烷基、-O杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-4环烷基、乙烯基、乙炔基。
在本发明的一种具体实施方式中，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y、Q、L、R1、R2、R3基团取代如上所示。
R16选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4杂环烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、乙烯基、乙炔基、芳基、吡啶基、咪唑基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代。
进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
m为0-4之间的整数；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R8选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
R9选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R10选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代。
R16’、R16”、R16*、R16**R16#和R16##各自独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、乙烯基、乙炔基、芳基、吡啶基、咪唑基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代。
更进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；
m1为0-2之间的整数；
R17和R18独立的选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3；
R16a1和R16a2各自独立的选自C1-5直链/支链烷基、-OC1-3烷基、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4杂环烷基)、C3-6环烷基、3-6元N杂环烷基、3-6元O杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、乙烯基、乙炔基、芳基、吡啶基、咪唑基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基取代。
R16b1和R16b2各自独立的选自C1-5直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、芳基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3取代。
R16c1和R16c2各自独立的选自C1-5直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、芳基。
在本发明的一种具体实施方式中，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y、Q、R1、R2、R3基团取代如上所示。
m为0-4之间的整数；
R19选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C1-5烷基)、-CH2COO(C1-5烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C1-3烷基)(C1-3烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、3-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基。
进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其 具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
m为0-4之间的整数；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R8选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
R9选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
R10选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代。
R19’和R19”各自独立的选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C1-5烷基)、-CH2COO(C1-5烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C1-3烷基)(C1-3烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、3-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基。
进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
m1为0-2之间的整数；
R17和R18独立的选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3；
R19a1和R19a2各自独立的选自-H、C1-3直链/支链烷基、C3-6环烷基、-CH2CO(C1-3烷基)、-CH2COO(C1-3烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C1-3烷基)(C1-3烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-OC1-3烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基。
在本发明的一种具体实施方式中，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、 溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y、Q、R1、R2、R3基团取代如上所示。
m为0-4之间的整数；
R20a和R20b各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rd1和Rd2与其之间的N原子形成3-6元N杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-3烷基)COO(C0-5烷基)、-CO(C0-5烷基)、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、芳基，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-3烷基、-CO(C0-5烷基)、C3-4环烷基、芳基取代。
进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
m为0-4之间的整数；
R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3；
R8选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
R9选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3；
R10选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代。
R20a’、R20a”、R20b’和R20b”各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rd1和Rd2与其之间的N原子形成3-6元N杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-3烷基)COO(C0-5烷基)、-CO(C0-5烷基)、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、芳基，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-3烷基、-CO(C0-5烷基)、C3-4环烷基、芳基取代。
进一步的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
其中，Y选自N或-CF；
m1为0-2之间的整数；
R21选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3；
R22a和R22b各自独立选自-H、C1-3直链/支链烷基、-COO(C1-3烷基)、-CO(C1-3烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OCH3、-(C0-3烷基)COO(C1-3烷基)。
m2为1-3之间的整数；
R23选自-H、C1-3直链/支链烷基、-COO(C1-3烷基)、-CO(C1-3烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-3烷基)COO(C0-5烷基)、-CO(C0-5烷基)、芳基。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；优选的，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-6直链/支链烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-OC0-6烷基、C3-6环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；更优选的，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3直链/支链烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、-OC0-3烷基、C3-6环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
n1为0、1或2；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选的，上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6直链/支链烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-OC0-6烷基、C3-6环烷基、N杂环烷基、O杂环烷 基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；进一步优选的，上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3直链/支链烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、-OC0-3烷基、C3-6环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
Q选自O、S-Rxx、N或R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)；优选的，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-COO(C1-6烷基)；所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，优选为H或甲基；所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；可选的，所述五元芳杂环为咪唑基团；所述咪唑基团的H可被以下基团取代：卤素、氰基、-C0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基；优选的，所述咪唑基团的H可被以下基团取代：卤素、氰基、-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基；可选的，所述六元芳杂环为吡啶基团；所述吡啶基团的H可被以下基团取代：卤素、氰基、-C0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基；优选的，所述吡啶基团的H可被以下基团取代：卤素、氰基、-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基；
L不存在，或L选自C2-8烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
当Q为N或时，Q、L与其之间的原子形成五元或六元含氮杂环；
n为0或1，当n为0时，表示-CO-基团不存在；
X不存在，或者当n为1时，X为O，当n为0时，X选自O、取代/非取代的N烷基、取代/非取代N杂环烷基；
R4选自-H、卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、-SO2(C0-10烷基)、-SO(C0-10烷基)、-SO2O(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C3-10环烷基)、-SO2-芳基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-CO(C3-10环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(3-6元杂环烷基)、烯基、炔基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(杂环烷基)、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OCOO(C0-10烷基)、苯基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、烯基、炔基。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选的，上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、CF3、C1-10直链烷基、-OC0-10烷基；
Q选自N或R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)；优选的，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-COO(C1-6烷基)；所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；可选的，所述五元芳杂环为咪唑基团；可选的，所述六元芳杂环为吡啶基团；
优选的，Q为N，R3和与其相邻的三氮杂的N原子以及Q共同形成咪唑结构。
优选的，R3与Q不成环，Q为N或-NCO(C0-10烷基)。当Q为N时，Q通过双键与母核连接，当Q为-NCO(C0-10烷基)时，Q通过单键与母核连接。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
n1为0、1或2；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选的，上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、 CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基；
Ry1选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；优选为甲基；
Ry2选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-COO(C0-5烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；优选的，所述烷基上的H可被N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-COO(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
n1为0、1或2；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
Q选自O、S-Rxx或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，优选为H或甲基；所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
L不存在，或L选自C2-4烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、3-10元环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
Rf选自-H、C1-10直链/支链烷基、ORj，Rj选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Rg选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Rh1和Rh2各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rh1和Rh2与其之间的N原子形成3-6元杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-3直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、芳基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10、-CO(C0-10烷基)、C3-4环烷基、芳基取代；
Rj选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、-OC1-10烷基。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
n1为0、1或2；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
Q选自O、S-Rxx或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代： -N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，优选为甲基；所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
m1、m2、m3独立的选自0～5的整数；优选为1～5的整数，更优选为1～3的整数；
R5’、R5”、R5’”独立的选自-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；优选为-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-CO(C0-6烷基)、-COO(C0-6烷基)；
Rf’选自-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、ORj’，Rj’选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
优选的，Rf’选自-H、C1-6直链/支链烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、ORj’，Rj’选自C1-6直链/支链烷基、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、3～5元含N、O和/或S的杂环基团、3～5元含N、O和/或S的杂芳基团；其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Rg’选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg’选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
优选的，Rg’选自-H、-C1-6直链/支链烷基、-C3-6环烷基；上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg’选自Rc1选自C1-6直链/支链烷基、-OC1-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10 烷基、C3-4环烷基取代；
Ri’选自卤素、氰基、苯基、5～6元含N、O和/或S的杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；优选的，Ri’选自卤素、氰基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或以下基团：
上述Ri’基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基；
表示连接位置。
优选的，所述化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
其中，Y选自N或-CF；P’为N或CH；
M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
n1为0、1或2；
上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
R8’选自-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
R10’选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；
Q’选自＝O或-S-Rxx；Rxx选自H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
m1、m2、m3独立的选自0～4的整数；
R5’、R5”、R5’”独立的选自-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
Rf’选自-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、ORj’，Rj’选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Rg’选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg’选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
Ri’选自卤素、氰基、苯基、5～6元含N、O和/或S的杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基。
所述Y为N或-CF，优选为N。
所述P’为N或CH，优选为CH。
所述R8’优选为-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链/支链烷基、C3-6元环烷基，更优选为H或甲基。
所述R10’选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-CO(C1-3烷基)、-COO(C1-3烷基)、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基取代。
Q’选自＝O或-S-Rxx；Rxx优选为H或甲基。
所述m1、m2、m3独立的选自0～4的整数，优选为0～2的整数，在本发明的一些具体实施例中，所述m1、m2、m3独立的选自0、1、2、3或4。
R5’、R5”、R5’”独立的选自-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-CO(C1-6烷基)、-COO(C1-6烷基)；优选为-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-3烷基、-CO(C1-3烷基)、-COO(C1-3烷基)。
Rf’优选为-H、C1-6直链/支链烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、ORj’；更优选为-H、C1-5直链/支链烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、ORj’；Rj’优选为C1-6直链/支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或以下基团：
其中，Rj1’、Rj2’、Rj3’、Rj4’、Rj5’、Rj6’独立的选自H、卤素、-CN、-C1-6直链/支链烷基、-C2-6直链/支链烯基、-OC1-6直链/支链烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙炔基；
其中，上述Rf’基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代。
Rg’选自-H、-C1-6直链/支链烷基、-C3-6环烷基、-CH2CO(C1-6烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-6烷基)(C0-6烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OH、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；优选的，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OH、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-3烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；
或者Rg’选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基；优选的，Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基；进一步优选的，Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-3直链/支链烷基、-OC1-3烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3元含N或O杂环烷基、4元含N或O杂环烷基、5元含N或O杂环烷基、6元含N或O杂环烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、乙炔基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基；
优选的，上述Rg’基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代。
Ri’优选为卤素、氰基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或以下基团：
上述Ri’基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基；
表示连接位置。
优选的，所述M与相邻碳共同形成以下基团：3～8元饱和/不饱和脂环、3～8元饱和/不饱和杂环、苯，五元或六元单环杂芳环，苯环与1～2个五元或六元单环杂芳基稠合形成的杂芳环、2～3个五元和/或六元单环杂芳基稠合形成的杂芳环；其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、 -CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选的，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基；进一步优选的，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C1-6烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC1-6烷基。
优选的，上述3～8元饱和/不饱和脂环、3～8元饱和/不饱和杂环的杂原子选自N、O、S中的一种或多种。
优选的，所述M与相邻碳原子共同形成以下基团：3～6元饱和/不饱和脂环、3～6元饱和/不饱和杂环、苯，吡咯、噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、苯并呋喃、苯并恶唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚或咪唑并吡啶；其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选的，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基。
优选的，上述3～6元饱和/不饱和脂环选自饱和/不饱和环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
优选的，上述3～6元饱和/不饱和杂环为饱和/不饱和的含N、O、S中的一种或多种的3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环。优选的，所述杂环为单环杂环。
当M与相邻碳形成杂芳环时，可以通过杂芳环中的苯基一侧或杂环基团一侧与母核稠合。
优选的，所述M与相邻碳形成以下任一结构：
R1x、R2x、R3x、R4x各自独立的选自H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选为H、卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基；优选为H、卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-6烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-6烷基；
T1、T2、T3、T4、T5独立的选自C-R24、N、O或S；
T6选自C、N、O或S；
R24选自H、卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基；优选为H、卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-6烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-6烷基；
表示连接位置。
进一步优选的，所述M与相邻碳形成以下任一结构：

R5x-R23x独立的选自以下基团：H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；优选为：H、卤素、-C1-3直链/支链烷基、-OC0-3直链/支链烷基、-CF3、-CN、-NO2；
表示连接位置。
在本发明的具体实施方式中，提供如下具体化合物：













第二方面，一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物。
优选的，所述药物组合物中还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料包括但不限于载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或者与其他具有麻醉和/或镇痛效果的活性成分联合使用。
所述药物组合物可施用于人和/或动物。
所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药。因此，所述药物组合物还包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与接受者血液等渗的溶质、助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。
本发明的所述的药物组合物可以配制为以下形式的药物制剂：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，水溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。
所述药物制剂优选为单位剂型，包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型，进一步的，所述单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。
所述单位剂型中活性组分的量可从0.001毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，还可包含其它适合的活性成分。
第三方面，一种本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物或上述药物组合物在制备具有镇痛作用，和/或具有麻醉、镇静、催眠作用，和/或能够控制癫痫持续状态的药物中的用途。
本发明所述的药学上可接受的盐为乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环已氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟蔡酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐、甲烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
优选的，本发明所述药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、萘磺酸盐中的一种。
本发明中所述的术语C0-10烷基，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基。
本发明中所述的术语C1-10直链/支链烷基，包括甲基、乙基、C3直链/支链烷基、C4直链/支链烷基、C5直链/支链烷基、C6直链/支链烷基、C7直链/支链烷基、C8直链/支链烷基、C9直链/支链烷基、C10直链/支链烷基。
本发明中所述的术语C3-10环烷基，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C9环烷基、C10环烷基。
本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。
本发明所述的术语杂环烷基是指含杂原子的环烷基，所述杂原子包括N、O、S，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子包括杂环烷基中含有一个N、O或S作为环原子，或者两个及两个以上N、O或S作为环原子，或者N和O、N和S、O和S、N和O和S作为环原子。
本发明所述的术语芳基是指苯基和苄基，以及其他具有芳香性的芳香族化合物，包括但不限于2～4个苯基稠合形成的具有芳香性的化合物。
本发明所述的术语杂芳基是指含有N、O、S中的一个或多个杂原子的具有芳香性的杂环化合物，包括但不限于单环芳香杂环化合物、多个单环芳香杂环化合物稠合形成的芳香杂环化合物、由一个或多个苯基与一个或多个单环芳香杂环化合物稠合形成的芳香杂环化合物等。
本发明所述的结构当m≥2时，每个亚烷基上的R5取代基均是独立取代，R5取代基可相同或不相同。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)或者氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LCMS的测定用(Agilent LCMS 1260-6110)(ESI)，柱子：Waters X-Bridge C18(50mm x 4.6mm x 3.5μm)。柱温：40℃；流速：2.0mL/min；流动相：在3分钟时间内从95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]梯度到0％[water+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA]，在此条件下保持1分钟，再在0.05分钟内梯度到95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，再保持此条件0.7分钟。
1)药材与试剂
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工有限公司HSGF254硅胶板，厚度为1mm。
薄层色谱法(TLC)使用烟台江友硅胶开发有限公司的产品，其规格为0.2±0.03mm。
柱层层析一般采用乳山市太阳干燥剂有限公司(山东威海)100～200目或者200～300目硅胶为载体。
2)主要仪器
Sartorius BSA124S电子天平(赛多利斯科学仪器北京有限公司)、98-2磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)、MS-H-PRO+数控加热型磁力搅拌器(大龙兴创实验仪器北京股份公司)、TDGC2-1型接触式调压器(浙江天正电器股份有限公司)、WMNK-01型温控仪(上海禄霖电器有限公司)、ZF-I三用紫外仪(上海安亭电子仪器厂)、R-201旋转蒸发器(上海市申顺生物科技有限公司)、W201D恒温水浴锅(上海市申顺生物科技有限公司)、SHB-III循环水式真空泵(郑州汇成科工贸有限公司)、SHB-B95移动水泵(郑州汇成科工贸有限公司)、DLSB-5/20℃低温冷却循环泵(巩义市予华仪器有限公司)、2XZ-2旋片式真空泵(临海市永昊真空设备有限公司)。
实施例1化合物1和1D的制备
1、化合物1-1的制备
-40℃下，将正丁基锂(305mL,2.5mol/L in hexane,762.5mmol)加入到四氢呋喃(280mL)中，慢慢滴加2-溴吡啶(132.6g,839.2mmol)，滴完后搅拌1小时。将2-氨基-5-溴苯甲酸(41.2g,190.7mmol)的THF(280mL)溶液滴加至反应体系，滴完后自然升温至0℃，反应3小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(67mL)和水(318mL)，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到黄色固体化合物1-1(34.7g，收率65.7％)。ESI[M+H]+＝277.1。
2、化合物1-2的制备
将1-1(20.0g,72.2mmol)和Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(20.8g,79.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，-10℃下滴加DCC(16.4g,79.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(140mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物1-2(35.5g，收率94.5％)。ESI[M+H]+＝520.1。
3、化合物1-3的制备
0℃下，将盐酸甲醇(170.7mL,4mol/L,682.8mmol)滴加到1-2(35.5g,68.2mmol)的甲醇(300mL)溶液中。滴完后自然升温至室温，搅拌20小时。经TLC监测反应完全后，将反应液滴加到碳酸氢钠(172.1g,2.05mol)的乙腈(300mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物1-3(24.1g，收率87.8％)。ESI[M+H]+＝402.1。
4、化合物1-4的制备
氮气保护下，将三氯氧磷(40g,260.9mmol)溶于甲苯(200mL)中，冷却至5℃，将吗啉(89.7g,1.025mol)缓慢滴入其中，控温不超过20℃。滴完后自然升温至室温，搅拌3小时。过滤不溶物，滤液用甲苯洗涤三次(3×35mL)。合并滤液，减压浓缩至油状物。向该油状物中加入甲苯(64mL)，加热至溶解均匀，搅拌下加入石油醚(29mL)，再加入石油醚(116mL)，冷却至室温，过滤。滤饼经石油醚洗涤， 减压干燥得二吗啉基次膦酰氯白色固体(40g，收率60.2％)。
-30℃下，将双(三甲基硅基)氨基锂(72mL,1mol/L,72mmol)缓慢滴加到1-3(24.1g,59.9mmol)的四氢呋喃(280mL)中，搅拌1小时。分批加入二吗啉基次膦酰氯(36.1g,141.8mmol)，加完后于-10℃搅拌4小时。将异丙醇胺(20.3g,270.3mmol)滴加到上述反应体系中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物1-4(20g，收率72.7％)。ESI[M+H]+＝459.1。
5、化合物1-5的制备
将戴斯马丁试剂(45.8g,108.0mmol)加入到1-4(20g,43.5mmol)的丙酮(200mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(300mL)中，经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物1-5(12.7g，收率66.4％)。ESI[M+H]+＝439.1。
6、化合物1-6的制备
-10℃下，将LiOH.H2O(619mg,14.8mmol)和NaOH(536mg,13.4mmol)依次加入到1-5(5.9g,13.4mmol)的MeOH/H2O(50mL,v/v＝1/1)溶液中，自然升温至室温，搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，在冰浴下用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物1-6(4.7g，收率82.3％)。ESI[M+H]+＝425.1。
7、目标化合物1的制备
0℃下，将乙烯基溴化镁(13.9mL,1.3mol/L in THF,18.1mmol)缓慢滴加到3-氧杂环丁酮(1g,13.9mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入饱和氯化铵溶液(15mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到3-乙烯基氧杂环丁烷-3-醇(1.36g，收率97.9％)。
将1-6(634mg,1.49mmol)，DCC(463mg,2.24mmol)和DMAP(274mg,2.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-乙烯基氧杂环丁烷-3-醇(227.6mg,2.27mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(10mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到灰色固体化合物1(290mg，收率38.3％)。ESI[M+H]+＝507.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),6.23(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),5.26(dd,J＝25.2,14.2Hz,2H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),4.60(d,J＝7.5Hz,2H),4.07–4.02(m,1H),2.87–2.68(m,2H),2.63–2.50(m,2H),2.30(s,3H).
8、目标化合物1D的制备
将化合物1(192.7mg,0.38mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，滴加苯磺酸(60.1mg,0.38mmol)的乙醇(0.6mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物1D(196.8mg，收率77.9％)。ESI[M+H]+＝507.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.05–7.94(m,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.57–7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.36–7.25(m,3H),6.25(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),5.35–5.25(m,2H),4.71(dd,J＝7.4,2.4Hz,2H),4.62(dd,J＝7.3,3.1Hz,2H),4.33(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),2.90–2.79(m,1H),2.77–2.64(m,2H),2.54–2.50(m,1H),2.39(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例2化合物2和2D的制备
1、化合物2-1的制备
0℃下，将甲基溴化镁(23mL,3mol/L in THF,69mmol)缓慢滴加到3-氧杂环丁酮(4g,55.5mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中，搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到3-甲基氧杂环丁-3-醇(2.91g，收率59.5％)。
2、目标化合物2的制备
将1-6(350mg,0.823mmol)，DCC(255mg,1.24mmol)和DMAP(151mg,1.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-甲基氧杂环丁-3-醇(148mg,1.68mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(10mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物2(148mg，收率36.3％)。ESI[M+H]+＝495.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝3.9Hz,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.77(m,2H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.08(s,1H),4.71(dd,J＝7.1,3.9Hz,2H),4.46(d,J＝7.6Hz,2H),4.20(brs,1H),3.00(brs,1H),2.85–2.81(m,3H),2.39(s,3H),1.66(s,3H).
8、目标化合物2D的制备
将化合物2(148mg,0.30mmol)溶于乙酸乙酯(35mL)中，滴加苯磺酸(47.3mg,0.30mmol)的乙醇(0.5mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物2D(162.1mg，收率83.0％)。ESI[M+H]+＝495.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.56(m,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.04–7.95(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.55(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H), 7.43(s,1H),7.35–7.26(m,3H),4.62(d,J＝6.1Hz,2H),4.43(d,J＝7.7Hz,2H),4.34(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.71–2.58(m,2H),2.52–2.50(m,1H),2.39(d,J＝0.8Hz,3H),1.62(s,3H).
实施例3化合物3的制备
1、化合物3-1的制备
0℃下，将乙炔基溴化镁(72.2mL,0.5mol/L in THF,36.1mmol)缓慢滴加到3-氧杂环丁酮(2g,27.8mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中，搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到无色油状化合物3-1(1.32g，收率48.5％)。ESI[M+H]+＝99.1。
2、化合物3-2的制备
将3-1(1.07g,10.9mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加入多聚甲醛(811mg,27.0mmol)，二异丙胺(1.965g,19.4mmol)，溴化亚铜(770mg,5.37mmol)，90℃下搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物3-2(72mg，收率5.9％)。ESI[M+H]+＝113.1。
3、目标化合物3的制备
将1-6(100mg,0.235mmol)，DCC(73mg,0.354mmol)和DMAP(43.2mg,0.354mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-2(26.6mg,0.237mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物3(57.4mg，收率47.0％)。ESI[M+H]+＝519.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.76(m,2H),7.73(s,1H),7.42–7.31(m,2H),7.06(s,1H),5.57(t,J＝6.6Hz,1H),4.99–4.94(m,2H),4.78–4.75(m,2H),4.72–4.68(m,2H),4.20–4.18(m,1H),3.02–3.00(m,1H),2.88–2.86(m,3H),2.39(s,3H).
实施例4化合物4的制备
将1-6(80mg,0.188mmol)，DCC(58.3mg,0.283mmol)和DMAP(34.5mg,0.282mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入氧杂环丁-3-醇(28mg,0.378mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物4(42.5mg，收率46.9％)。ESI[M+H]+＝481.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,1H),5.48–5.38(m,1H),4.85(dd,J＝11.6,6.8Hz,2H),4.67–4.55(m,2H),4.13(s,1H),2.97–2.95(m,1H),2.91–2.76(m,3H),2.37(s,3H).
实施例5化合物5,6,6D,7和7D的制备
1、目标化合物5的制备
将1-6(3g,7.05mmol)，DCC(2.89g,14.0mmol)和DMAP(1.71g,14.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-甲基丁炔醇-3(1.18g,14.0mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(30mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物5(1.8g，收率51.9％)。ESI[M+H]+＝491.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),6.81(d,J＝1.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,1H),3.47(s,1H),2.73–2.52(m,4H),2.30(s,3H),1.58(s,6H).
2、目标化合物6的制备
将化合物5(600mg,1.22mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入硫酸汞/硫酸/硅胶(600mg)，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应体系，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.4～0.5部分得到白色固体化合物6(267.1mg，收率42.9％)。ESI[M+H]+＝509.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),6.83(s,1H),4.11–4.02(m,1H),2.86–2.51(m,4H),2.30(s,3H),2.01(s,3H),1.37(s,3H),1.36(s,3H).
3、目标化合物6D的制备
将化合物6(199mg,0.391mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，滴加苯磺酸(61.9mg,0.391mmol)的乙醇(0.6mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物6D(236.4mg，收率90.6％)。ESI[M+H]+＝509.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.57–7.51(m,1H),7.37(s,1H),7.34–7.25(m,3H),4.29–4.28(m,1H),2.86–2.75(m,1H),2.71–2.59(m,2H),2.51–2.50(m,1H),2.38(s,3H),2.04(s,3H),1.40(s,3H),1.38(s,3H).
4、目标化合物7的制备
室温下，将化合物5(600mg,1.22mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入林德拉催化剂(600mg,5％Pd)，氢气条件下搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品残留物经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物7(369.8mg，收率61.4％)。ESI[M+H]+＝493.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝3.7Hz,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.84–7.80(m,1H),7.78–7.76(m,1H),7.69(s,1H),7.37(dd,J＝7.1,4.8Hz,2H),7.01(s,1H),6.01(dd,J＝17.5,10.8Hz,1H),5.09(d,J＝17.5Hz,1H),4.99(d,J＝10.8Hz,1H),4.22–4.19(m,1H),2.95–2.94(m,1H),2.77–2.75(m,3H),2.38(s,3H),1.46(s,6H).
5、目标化合物7D的制备
将化合物7(220mg,0.446mmol)溶于乙酸乙酯(2.2mL)中，滴加苯磺酸(70.7mg,0.446mmol)的乙醇(0.7mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物7D(251.5mg，收率86.6％)。ESI[M+H]+＝493.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.62–7.57(m,2H),7.56–7.51(m,1H),7.38–7.26(m,4H),6.04(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.13(d,J＝17.5Hz,1H),5.01(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),4.26(s,1H),2.62–2.50(m,4H),2.37(s,3H),1.45(s,6H).
实施例6化合物9的制备
1、化合物9-2的制备
0℃下，将NaH(26.7mg,60％,0.667mmol)缓慢加入到9-1(197mg,0.556mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(118.3mg,0.833mmol)，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分， 得到白色固体化合物9-2(124mg，收率60.5％)。ESI[M+H]+＝369.2。
2、化合物9-3的制备
0℃下，将TBAF(176mg,0.673mmol)加入到9-2(124mg,0.336mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物9-3(38.0mg，收率86.8％)。ESI[M+H]+＝131.2。
3、目标化合物9的制备
将1-6(100mg,0.235mmol)，DCC(73.0mg,0.354mmol)和DMAP(43.2mg,0.353mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入9-3(30.6mg,0.235mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～2/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物9(81.7mg，收率64.6％)。ESI[M+H]+＝537.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.22–8.20(m,1H),7.85–7.83(m,2H),7.76–7.65(m,1H),7.54–7.29(m,2H),7.26–7.13(m,1H),4.47–4.44(m,1H),4.17–3.91(m,2H),3.30(s,5H),3.17–2.63(m,4H),2.39(s,3H),1.85–1.71(m,6H).
实施例7化合物10的制备
将1-6(100mg,0.235mmol)，DCC(73mg,0.354mmol)和DMAP(43.2mg,0.354mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入2,2-二氟乙醇(21.3mg,0.260mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.4～0.5部分得到无色油状化合物10(90.1mg，收率78.3％)。ESI[M+H]+＝489.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.22–8.19(m,1H),7.86(t,J＝7.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.42(dd,J＝7.3,5.0Hz,2H),7.28–7.26(m,1H),6.10–5.70(m,1H),4.40–4.37(m,1H),4.32–4.16(m,2H),3.22–3.17(m,1H),3.09–2.80(m,3H),2.44(s,3H).
实施例8化合物11的制备
将1-6(81mg,0.190mmol)，溴甲基乙酸酯(35.1mg,0.229mmol)和碳酸铯(93mg,0.285mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物11(39.1mg，收率41.3％)。ESI[M+H]+＝497.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.87–7.77(m,2H),7.75(s,1H),7.43–7.33(m,2H),7.12(s,1H),5.75–5.66(m,2H),4.28–4.26(m,1H),3.06–3.04(m,1H),2.92–2.88(m,3H),2.40(s,3H),2.06(s,3H).
实施例9化合物12的制备
1、化合物12-1的制备
将1-5(632mg,1.44mmol)，三甲基乙炔基硅(2.82g,28.7mmol)和PdCl2(PPh3)2(101.1mg,0.144mmol)溶于三乙胺(20mL)和乙腈(30mL)混合溶剂中，70℃下搅拌4小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(50mL)，经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物12-1(627mg，收率95.4％)。ESI[M+H]+＝457.2。
2、化合物12-2的制备
0℃下，将TBAF(538.5mg,2.06mmol)加入到12-1(627mg,1.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，自然升温到室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到黄色固体化合物12-2(287.5mg，收率54.5％)。ESI[M+H]+＝385.2。
3、化合物12-3的制备
-20℃下，将LiOH.H2O(34.5mg,0.822mmol)和NaOH(29.9mg,0.747mmol)依次加入到12-2(287.5mg,0.748mmol)的MeOH/THF/H2O(10mL,v/v/v＝1/1/1)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，在冰浴下用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/8)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物12-3(267.9mg，收率96.7％)。ESI[M+H]+＝371.1。
4、目标化合物12的制备
0℃下，将12-3(146.5mg,0.396mmol)，氯甲基碳酸二甲酯(148.4mg,1.19mmol)和碳酸钾(129.5mg,0.937mmol)溶于DMF(3mL)中，自然升温至室温，搅拌4小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物12(49.4mg，收率27.2％)。ESI[M+H]+＝459.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.98–7.90(m,1H),7.77(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.51–7.48(m,2H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),5.71(s,2H),4.32(s,1H),4.06–4.02(m,1H),3.73(s,3H),2.85–2.73(m,2H),2.66–2.50(m,2H),2.31(s,3H).
实施例10化合物13的制备
1、化合物13-1的制备
0℃下，将NaH(175mg,60％,4.37mmol)缓慢加入到1-3(1.6g,3.98mmol)的干燥DMF(15mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(623mg,4.39mmol)，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/11)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物13-1(1.603g，收率96.8％)。ESI[M+H]+＝416.1。
2、化合物13-2的制备
-20℃下，将LiOH.H2O(177.7mg,4.23mmol)和NaOH(154mg,3.85mmol)依次加入到13-1(1.603g,3.85mmol)的MeOH/THF/H2O(20mL,v/v/v＝1/1/1)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，在冰浴下用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30～1/10)，TLC(乙甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物13-2(1.54g，收率99.4％)。ESI[M+H]+＝402.1。
3、目标化合物13的制备
将13-2(100mg,0.249mmol)，DCC(77mg,0.373mmol)和DMAP(46mg,0.377mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-乙烯基氧杂环丁烷-3-醇(50mg,0.499mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝3/1)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物13(39.0mg，收率32.4％)。ESI[M+H]+＝484.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.04–8.02(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.28–7.26(m,1H),6.17(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),5.29(d,J＝17.4Hz,1H),5.23(d,J＝11.0Hz,1H),4.78(d,J＝7.1Hz,2H),4.66(dd,J＝7.4,3.2Hz,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,1H),3.43(s,3H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.69–2.59(m,1H),2.56–2.47(m,1H).
实施例11化合物14～16的制备
目标化合物14 -16的制备方法类同于实施例10的化合物13，使用13-2与相应的醇为原料，制备得到相应的酯。
化合物14：80mg,ESI[M+H]+＝472.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝4.1Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(t,J＝7.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,2H),7.24(s,1H),4.71(d,J＝7.1Hz,2H),4.46(d,J＝7.6Hz,2H),3.74–3.72(m,1H),3.42(s,3H),2.71–2.43(m,4H),1.65(s,3H).
化合物15：102.7mg,ESI[M+H]+＝496.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝4.2Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(t,J＝7.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.46–7.38(m,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),5.58(t,J＝6.6Hz,1H),4.97(d,J＝6.6Hz,2H),4.76(t,J＝7.0Hz,2H),4.71(t,J＝6.6Hz,2H),3.73–3.68(m,1H),3.40(s,3H),2.72–2.65(m,2H),2.63–2.55(m,1H),2.53–2.45(m,1H).
化合物16：65.6mg,ESI[M+H]+＝458.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝4.4Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.49–7.47(m,2H),7.26–7.25(m,1H),5.52–5.36(m,1H),4.85(dd,J＝11.9,6.7Hz,2H),4.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.75–3.72(m,1H),3.41(s,3H),2.71(t,J＝7.1Hz,2H),2.66–2.55(m,1H),2.54–2.44(m,1H).
实施例12化合物17,17E,18,19和19E的制备
1、目标化合物17的制备
将13-2(1.0g,2.49mmol)，DCC(1.03g,4.99mmol)和DMAP(610mg,4.99mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-甲基丁炔醇-3(420mg,4.99mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(10mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物17(621.0mg，收率53.3％)。ESI[M+H]+＝468.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝3.9Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(t,J＝7.1Hz,1H), 7.65(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(t,J＝6.5Hz,1H),3.41(s,3H),2.66–2.57(m,3H),2.53–2.44(m,1H),2.40(s,1H),1.61(s,3H),1.61(s,3H).
2、目标化合物17E的制备
将化合物17(218mg,0.465mmol)溶于乙醚(10mL)中，-70℃下滴加对甲苯磺酸一水合物(88.3mg,0.464mmol)的丙酮(0.5mL)溶液，搅拌20分钟。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到黄色固体化合物17E(258.3mg，收率86.6％)。ESI[M+H]+＝468.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.53(t,J＝5.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),3.71(dd,J＝8.0,5.5Hz,1H),3.45(s,1H),3.31(s,3H),2.55–2.50(m,1H),2.47–2.30(m,2H),2.29(s,3H),2.26–2.16(m,1H),1.55(s,3H),1.55(s,3H).
3、目标化合物18的制备
将化合物17(310mg,0.662mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入硫酸汞/硫酸/硅胶(310mg)，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应体系，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物18(284mg，收率88.2％)。ESI[M+H]+＝486.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),3.71(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.66–2.51(m,2H),2.39–2.30(m,1H),2.28–2.14(m,1H),1.96(s,3H),1.34(s,3H),1.32(s,3H).
4、目标化合物19的制备
室温下，将化合物17(300mg,0.641mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入林德拉催化剂(300mg,5％Pd)，氢气条件下搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物19(296mg，收率98.2％)。ESI[M+H]+＝470.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.97(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.08(d,J＝17.5Hz,1H),4.97(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),3.67(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.44–2.14(m,4H),1.39(s,6H).
5、目标化合物19E的制备
化合物19E的制备方法类同于实施例12的化合物17E，使用19与对甲苯磺酸一水合物为原料制备得到。
化合物19E：265.1mg,ESI[M+H]+＝470.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.05–8.02(m,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.55–7.51(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),5.97(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),5.12–5.05(m,1H),4.97(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),3.69(dd,J＝7.9,5.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.48–2.30(m,3H),2.29(s,3H),2.24–2.19(m,1H),1.39(s,6H).
实施例13化合物20的制备
将m-CPBA(56mg,0.325mmol)分批加入到19(100mg,0.213mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)得到白色固体化合物20(84.3mg，收率81.5％)。ESI[M+H]+＝486.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.79–7.73(m,2H),7.63–7.49(m,3H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),6.02–5.93(m,1H),5.11–5.04(m,1H),4.96(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),3.66(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.43–2.35(m,2H),2.32–2.25(m,1H),2.20–2.15(m,1H),1.39(s,6H).
实施例14化合物21～23的制备
1、化合物23-1的制备
将1-1(630mg,2.27mmol)和(S)-2-芴甲氧羰基氨基己二酸-6-叔丁酯(1g,2.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，-10℃下滴加DCC(705mg,3.42mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(12mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝642.1。
2、目标化合物21的制备
将上步的粗品化合物溶于吗啉和二氯甲烷(10mL,v/v＝1/1)的混合溶剂中，室温下搅拌24小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物21(294mg，两步收率28.2％)。ESI[M+H]+＝458.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.13(brs,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(t,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.52–7.50(m,1H),7.48–7.46(m,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),3.63(s,1H),2.33–2.17(m,2H),1.93–1.80(m,2H),1.76–1.58(m,2H),1.44(s,9H).
3、目标化合物22的制备
-10℃下，将NaH(25.2mg,60％,0.63mmol)缓慢加入到21(264mg,0.576mmol)的干燥DMF(3mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(89.6mg,0.631mmol)，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无 水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物22(152mg，收率55.9％)。ESI[M+H]+＝472.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.23–8.17(m,1H),7.95–7.85(m,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),3.62–3.58(m,1H),3.41(s,3H),2.40–2.27(m,3H),2.25–2.15(m,1H),1.84–1.80(m,2H),1.44(s,9H).
4、化合物23-2的制备
0℃下，将三氟乙酸(0.55mL)加入到22(130mg,0.275mmol)的二氯甲烷(3.25mL)的溶液中，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调制体系的pH为8～9，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/8)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物23-2(95mg，收率82.9％)。ESI[M+H]+＝416.1。
5、目标化合物23的制备
将23-2(52mg,0.125mmol)，DCC(50.5mg,0.245mmol)和DMAP(29.9mg,0.245mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-甲基氧杂环丁-3-醇(22.0mg,0.250mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物23(26.7mg，收率43.9％)。ESI[M+H]+＝486.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.5Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.53–7.50(m,3H),4.60(d,J＝6.9Hz,2H),4.40(d,J＝7.5Hz,2H),3.63(dd,J＝8.2,5.3Hz,1H),3.30(s,3H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.17–1.98(m,2H),1.74–1.70(m,1H),1.62–1.56(m,4H).
实施例15化合物24的制备
化合物24的制备方法类同于实施例14的化合物23，使用23-2与氧杂环丁-3-醇为原料制备得到。
化合物24：14.5mg,ESI[M+H]+＝472.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55–7.49(m,3H),5.37–5.30(m,1H),4.77(t,J＝7.3Hz,2H),4.51–4.41(m,2H),3.63(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H),2.12–2.00(m,2H),1.80–1.70(m,1H),1.65–1.55(m,1H).
实施例16化合物26～28的制备
1、化合物28-1的制备
-70℃下，将正丁基锂(179mL,2.5mol/L in hexane,447.5mmol)滴加到2-溴吡啶(71.95g,455.4mmol)的甲苯(492mL)溶液中，滴完后搅拌30分钟。将2-氨基苯甲腈(23.5g,198.9mmol)的甲苯(163mL)溶液滴加至反应体系，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到白色固体化合物28-1(12.4g，收率31.4％)。ESI[M+H]+＝199.1。
2、化合物28-2的制备
将三氟乙酸酐(16.1g,76.7mmol)加入到28-1(12.73g,64.2mmol)的氯仿(408mL)溶液中，42℃下搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调制体系的pH为8～9，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到白色固体化合物28-2(10.8g，收率57.2％)。ESI[M+H]+＝295.1。
3、化合物28-3的制备
将硝酸钾(5.565g,55.0mmol)溶于浓硫酸(50mL)，0℃下滴加至28-2(10.6g,36.0mmol)的浓硫酸(50mL)溶液中，控温不超过10℃。加完后自然升温至室温，搅拌4小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用25％氢氧化钠水溶液调制体系的pH为8～9，然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到黄色固体化合物28-3(9.5g，收率77.7％)。ESI[M+H]+＝340.1。
4、化合物28-4的制备
将28-3(9.5g,28.0mmol)和碳酸钾(7.71g,55.8mmol)加入到甲醇和水(100mL,v/v＝1/1)的混合溶剂中，70℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。向残留物中加入冰水，抽滤。滤饼用水洗三次，经真空干燥得到黄色固体化合物28-4(6.8g，收率99.8％)。ESI[M+H]+＝244.1。
5、化合物28-5的制备
将二氯亚砜(30mL)加入到Fmoc-L-谷氨酸甲酯(13.3g,34.7mmol)的三氯甲烷(100mL)溶液中，50℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残留物溶于三氯甲烷(50mL)，滴加到28-4(4.21g,17.3mmol)，吡啶(1.35g,17.1mmol)的三氯甲烷(40mL)溶液中，60℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物28-5(7.7g，收率73.1％)。ESI[M+H]+＝609.2。
6、目标化合物26的制备
将28-5(7.67g,12.6mmol)溶于吗啉(13mL)和二氯甲烷(67mL)混合溶剂中，室温搅拌24小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(30mL)。用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物26(2.2g，收率47.4％)。ESI[M+H]+＝369.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05–8.90(m,1H),8.60–8.57(m,1H),8.39–8.27(m,2H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.90–7.86(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.25–7.14(m,1H),3.83–3.78(m,1H),3.67–3.66(m,3H),2.75–2.65(m,2H),2.65–2.44(m,2H).
7、目标化合物27的制备
-10℃下，将NaH(215mg,60％,5.37mmol)缓慢加入到26(1.8g,4.89mmol)的干燥DMF(20mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(764mg,5.38mmol)，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(40mL)中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物27(1.505g，收率80.5％)。ESI[M+H]+＝383.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.34–8.21(m,2H),7.96–7.94(m,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,2H),3.79–3.77(m,1H),3.65(s,3H),3.49(s,3H),2.71–2.58(m,3H),2.57–2.46(m,1H).
8、目标化合物28的制备
0℃下，将乙醇钠(219.5mg,3.23mmol)加入到27(857mg,2.24mmol)的EtOH/THF(18mL,v/v＝1/1)混合溶液中，自然升温至室温，搅拌8小时。经TLC监测反应完全后，向反应液中加入冰水(20mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物28(242.9mg，收率27.3％)。ESI[M+H]+＝397.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),8.45(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.7Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.57–7.54(m,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.80–3.74(m,1H),3.38(s,3H),2.59–2.53(m,1H),2.45–2.35(m,2H),2.31–2.21(m,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例17化合物29的制备
1、化合物29-1的制备
-10℃下，将LiOH.H2O(64.3mg,1.53mmol)和NaOH(55.7mg,1.39mmol)依次加入到27(532mg,1.39mmol)的MeOH/THF/H2O(7mL,v/v/v＝1/1/1)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，用1mol/L的稀盐酸调制体系的pH为6～7，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物29-1(254mg，收率49.6％)。ESI[M+H]+＝369.1。
2、目标化合物29的制备
将29-1(50mg,0.136mmol)，DCC(39.6mg,0.192mmol)和DMAP(23.5mg,0.192mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入3-甲基氧杂环丁-3-醇(12.5mg,0.142mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物29(15.4mg，收率25.9％)。ESI[M+H]+＝439.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.34–8.28(m,1H),8.27–8.23(m,1H),8.10–8.06(m,1H),7.64–7.58(m,1H),7.54–7.52(m,1H),4.71(d,J＝6.7Hz,2H),4.47(d,J＝7.5Hz,2H),3.80–3.73(m,1H),3.52(s,3H),2.70–2.58(m,3H),2.55–2.46(m,1H),1.66(s,3H).
实施例18化合物30～32的制备
目标化合物30-32的制备方法类同于实施例17的化合物29，使用29-1与相应的醇为原料，制备得到相应的酯。
化合物30：18.8mg,ESI[M+H]+＝451.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.33–8.27(m,2H),8.01–7.95(m,1H),7.55–7.50(m,2H),6.18(dd,J＝17.3,10.8Hz,1H),5.31–5.22(m,2H),4.79(dd,J＝7.2,3.0Hz,2H),4.70–4.64(m,2H),3.78–3.74(m,1H),3.51(s,3H),2.73–2.60(m,3H),2.55–2.45(m,1H).
化合物31：23.1mg,ESI[M+H]+＝425.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.96–7.90(m,1H),7.54–7.42(m,2H),5.46–5.38(m,1H),4.86(dd,J＝11.2,6.6Hz,2H),4.62–4.59(m,2H),3.78–3.74(m,1H),3.49(s,3H),2.76–2.57(m,3H),2.55–2.45(m,1H).
化合物32：41.4mg,ESI[M+H]+＝435.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.44(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H), 8.22–8.20(m,2H),8.00(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),3.76(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),3.44(s,1H),3.39(s,3H),2.49–2.29(m,3H),2.27–2.21(m,1H),1.56(s,3H),1.55(s,3H).
实施例19化合物34～37的制备
1、化合物37-1的制备
将BOC-L-丝氨酸(18.0g,87.7mmol)溶于二氯甲烷(180mL)中，加入DIEA(13.6g,105.2mmol)和乙酸酐(9.78g,95.8mmol)，室温下搅拌18小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入水(50mL)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相经1％的稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状化合物37-1(16.7g，收率77.0％)。ESI[M+H]+＝248.1。
2、化合物37-2的制备
将1-1(12.4g,44.7mmol)和37-1(16.7g,67.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，-10℃下滴加DCC(18.5g,89.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(140mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物37-2(10.5g，收率46.3％)。ESI[M+H]+＝506.1。
3、化合物37-3的制备
0℃下，将三氟乙酸(10mL)加入到37-2(10.5g,20.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
4、目标化合物34的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(100mL)中，加入碳酸氢钠(52.0g,619mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物34(6.3g，两步收率78.3％)。ESI[M+H]+＝388.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.57(dd,J＝4.0,0.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.72–4.58(m,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,1H),2.03(s,3H).
5、化合物37-4和目标化合物35的制备
-20℃下，将NaH(716mg,60％,17.9mmol)缓慢加入到34(6.3g,16.2mmol)的干燥DMF(60mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(2.54g,17.9mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(120mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，得到白色固体化合物37-4(2.86g，收率43.8％)，黄色固体化合物35(62.8mg，收率1.2％)。
化合物37-4：ESI[M+H]+＝402.1。
化合物35：ESI[M+H]+＝328.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.69–8.58(m,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),5.19(s,1H),4.99(s,1H).
6、目标化合物36和37的制备
0℃下，将LiOH.H2O(450mg,10.7mmol)加入到37-4(2.86g,7.11mmol)的THF/H2O(25mL,v/v＝1/1)溶液中，自然升温到室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，得到黄色固体化合物36(1.2g，收率49.3％)和无色油状化合物37(1.01g，收率39.4％)。
化合物36：ESI[M+H]+＝342.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.61–7.55(m,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),5.10(s,1H),4.92(s,1H),3.32(s,3H).
化合物37：ESI[M+H]+＝360.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.53–7.50(m,2H),4.71(t,J＝5.8Hz,1H),4.21–4.15(m,1H),4.03–3.94(m,1H),3.65(t,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H).
实施例20化合物40的制备
-10℃下，将丙酰氯(38.7mg,0.418mmol)滴加到37(100mg,0.278mmol)和三乙胺(56.3mg,0.556mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物40(73.5mg，收率63.6％)。ESI[M+H]+＝416.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58–7.49(m,3H),4.72–4.59(m,2H),3.97(t,J＝6.5 Hz,1H),3.32(s,3H),2.31(q,J＝7.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例21化合物41～43的制备
目标化合物41-43的制备方法类同于实施例20的化合物40，使用化合物37和相应的酰氯为原料，制备得到相应的酯。
化合物41：72.4mg,ESI[M+H]+＝430.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.59–7.50(m,3H),4.71–4.59(m,2H),3.99(t,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),2.57–2.51(m,1H),1.09–1.04(m,6H).
化合物42：19.7mg,ESI[M+H]+＝464.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.99–7.91(m,3H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.58–7.50(m,5H),4.97–4.87(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,1H),3.34(s,3H).
化合物43：54.1mg,ESI[M+H]+＝436.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),4.78(d,J＝6.5Hz,2H),4.40(s,2H),4.05–4.00(m,1H),3.32(s,3H).
实施例22化合物44和45的制备
-10℃下，将3-氯丙酰氯(53.1mg,0.418mmol)滴加到37(100mg,0.278mmol)和三乙胺(56.3mg,0.556mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，得到白色固体化合物44(9.5mg，收率7.6％)和白色固体化合物45(19.5mg，收率17.0％)。
化合物44：ESI[M+H]+＝450.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.57(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.59–7.49(m,3H),4.77–4.70(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.79(t,J＝6.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.83(dd,J＝6.5,5.8Hz,2H).
化合物45：ESI[M+H]+＝414.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(ddd,J＝4.8,1.6,0.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),6.35(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),6.19(dd,J＝17.3,10.3Hz,1H),5.95(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.80–4.71(m,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H).
实施例23化合物46的制备
将2-吡啶甲酸(51.4mg,0.418mmol)，DCC(86.1mg,0.417mmol)和DMAP(68mg,0.557mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入37(100mg,0.278mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物46(39.1mg，收率30.3％)。ESI[M+H]+＝465.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72–8.70(m,1H),8.63–8.58(m,1H),8.10–8.03(m,2H),7.99–7.93(m,2H),7.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝7.5,4.7,1.3Hz,1H),7.59–7.56(m,2H),7.53(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),5.02–4.91(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,1H),3.33(s,3H).
实施例24化合物47～49,51的制备
化合物47～49,51的制备方法类同于实施例23的化合物46，使用化合物37和相应的羧酸为原料，制备得到相应的酯。
化合物47：48.3mg,ESI[M+H]+＝465.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.79(m,2H),8.62–8.57(m,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.86–7.82(m,3H),7.59–7.49(m,3H),5.01–4.92(m,2H),4.22(t,J＝6.3Hz,1H),3.34(m,3H).
化合物48：72.3mg,ESI[M+H]+＝465.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.75(d,J＝4.7Hz,1H),8.53(d,J＝4.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝7.7Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.52–7.45(m,4H),4.96–4.83(m,2H),4.16(t,J＝6.3Hz,1H),3.28(s,3H).
化合物49：32.3mg,ESI[M+H]+＝434.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.57(m,1H),8.09–8.02(m,1H),8.02–7.94(m,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57–7.52(m,3H),5.31–5.25(m,1H),4.88–4.68(m,2H),4.06(dd,J＝9.6,3.2 Hz,1H),3.32(s,3H),1.51–1.42(m,3H).
化合物51：22.7mg,ESI[M+H]+＝426.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.63–7.50(m,3H),4.83–4.71(m,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,1H),3.34(s,3H),2.04(s,3H).
实施例25化合物53的制备
1、化合物53-1的制备
将NaOH(232mg,5.8mmol)加入到氟乙酸乙酯(530mg,5.0mmol)的EtOH/H2O(7mL,v/v＝1/1)溶液中，室温搅拌16小时。经TLC监测反应完全后，用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，用乙醚(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到无色油状化合物53-1(150mg，收率38.5％)。
2、化合物53的制备
将53-1(116.1mg,1.49mmol)，DCC(592.4mg,2.87mmol)和DMAP(526.0mg,4.31mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入37(50mg,0.139mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物53(5.6mg，收率9.6％)。ESI[M+H]+＝420.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),5.06(d,J＝46.2Hz,2H),4.84-4.81(m,2H),4.06(t,J＝6.4Hz,1H),3.34(s,3H).
实施例26化合物54的制备
0℃下，将氯甲酸乙酯(272.1mg,2.51mmol)滴加到37(300mg,0.833mmol)，吡啶(198.3mg,2.51mmol)和DMAP(101.9mg,0.834mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到类白色固体化合物54(170.3mg，收率47.3％)。ESI[M+H]+＝432.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.00–7.93(m,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),4.77–4.73(m,1H),4.70–4.65(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,1H),3.31(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例27化合物55的制备
目标化合物55的制备方法类同于实施例26的化合物54，使用化合物37和氯甲酸异丙酯为原料制备得到。
化合物55：279.7mg,ESI[M+H]+＝446.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.58(m,1H),8.09–8.03(m,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58–7.50(m,3H),4.81–4.63(m,3H),4.01(t,J＝6.4Hz,1H),3.31(s,3H),1.28–1.20(m,6H).
实施例28化合物56和57的制备
1、化合物56-1的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(505.3mg,2.51mmol)加入到37(300mg,0.833mmol)，吡啶(193.1mg,2.44mmol)和DMAP(102mg,0.835mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，并搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物56-1(272.8mg，收率62.4％)。ESI[M+H]+＝525.1。
2、目标化合物56的制备
将二甲胺(0.095mL,2mol/L in THF,0.19mmol)加入到56-1(100mg,0.19mmol)和DIEA(24.6mg,0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物56(34.8mg，收率42.4％)。ESI[M+H]+＝431.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),4.69(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),4.60(dd,J＝10.8,7.1Hz,1H),3.97(t,J＝6.5Hz,1H),3.34(s,3H),2.82(s,6H).
3、目标化合物57的制备
目标化合物57的制备方法类同于实施例28的化合物56，使用化合物56-1和N-乙基甲基胺为原料制备得到。
化合物57：62.1mg,ESI[M+H]+＝445.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.00–7.93(m,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.53–7.52(m,2H),4.67–4.60(m,2H),3.95(t,J＝6.5Hz,1H),3.32(s,3H),3.25–3.15(m,2H),2.78(s,3H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例29化合物58和61的制备
1、目标化合物58的制备
0℃下，将甲基磺酰氯(572.5mg,5.0mmol)滴加到37(359mg,0.997mmol)，吡啶(395mg,4.99mmol)和DMAP(122mg,0.999mmol)二氯甲烷(10mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物58(190mg，收率43.5％)。ESI[M+H]+＝438.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝3.8Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.69(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(dd,J＝6.9,4.9Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),5.08(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.88(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.16(s,3H).
2、目标化合物61的制备
0℃下，将NaH(47.2mg,60％,1.18mmol)缓慢加入到羟基丙酮(88.6mg,1.20mmol)的干燥DMF(3mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入化合物58(172mg,0.392mmol)，0℃下继续搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物61(8.2mg，收率5.0％)。ESI[M+H]+＝416.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.56(m,1H),7.98–7.97(m,2H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(d,J＝5.3Hz,1H),4.17(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),3.86(t,J＝6.9Hz,1H),3.31(s,3H),2.55–2.50(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.19(s,3H).
实施例30化合物62,63,66～69的制备
化合物62,63,66-69的制备方法类同于实施例29的化合物58，使用化合物37和相应的磺酰氯为原料制备得到。
化合物62：18.5mg,ESI[M+H]+＝452.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.58(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.59–7.50(m,3H),4.82–4.73(m,2H),4.11(dd,J＝7.0,5.7Hz,1H),3.47–3.41(m,2H),3.32(s,3H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H).
化合物63：15.8mg,ESI[M+H]+＝466.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.59–7.47(m,3H),4.83–4.69(m,2H),4.09(t,J＝6.3Hz,1H),3.78–3.65(m,1H),3.30(s,3H),1.32–1.28(m,6H).
化合物66：17.1mg,ESI[M+H]+＝500.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.02–7.96(m,3H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,2H),7.58–7.50(m,3H),4.73–4.60(m,2H),4.02(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),3.29(s,3H).
化合物67：26.6mg,ESI[M+H]+＝534.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.2Hz,1H),7.98–7.96(m,3H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.79–7.77(m,2H),7.60–7.51(m,3H),4.73–4.63(m,2H),4.08–3.98(m,1H),3.29(s,3H).
化合物68：80.3mg,ESI[M+H]+＝534.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.79–7.78(m,2H),7.66–7.59(m,1H),7.58–7.53(m,2H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.79–4.69(m,2H),4.04(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),3.28(s,3H).
化合物69：106.0mg,ESI[M+H]+＝534.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.3Hz,1H),8.03–8.00(m,1H),7.98–7.96(m,2H),7.94–7.88(m,2H),7.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),4.77–4.66(m,2H),4.04(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),3.29(s,3H).
实施例31化合物71的制备
将乙酰乙酸甲酯(68mg,0.586mmol)加入到甲醇钠(32mg,0.592mmol)的甲醇(3mL)溶液中，室 温搅拌30分钟。向反应体系中加入36(200mg,0.584mmol)，室温下继续搅拌16小时。经TLC监测反应完全后，冰浴下用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物71(113.0mg，收率42.2％)。ESI[M+H]+＝458.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.05–7.96(m,2H),7.81(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.48(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),3.95–3.91(m,1H),3.76–3.71(m,1H),3.67(s,1.5H),3.61(s,1.5H),3.30(s,3H),2.68–2.57(m,1H),2.45–2.40(m,1H),2.27(s,1.5H),2.20(s,1.5H).
实施例32化合物72的制备
化合物72的制备方法类同于实施例31的化合物71，使用化合物36和丙二酸二甲酯为原料制备得到。
化合物72：165.4mg,ESI[M+H]+＝474.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.85–3.73(m,2H),3.67(s,3H),3.60(s,3H),3.30(s,3H),2.71–2.62(m,1H),2.50–2.45(m,1H).
实施例33化合物73的制备
将化合物36(95mg,0.278mmol)，氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(63.3mg,0.418mmol)，DBU(46.5mg,0.305mmol)和碳酸氢钠(44.3mg,0.527mmol)溶于甲醇(2mL)中，50℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物73(71.5mg，收率56.3％)。ESI[M+H]+＝457.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.49(m,3H),3.62(s,3H),3.60–3.37(m,4H),3.31–3.29(m,1H),3.28(s,3H),3.22–3.05(m,3H).
实施例34化合物74和75的制备
化合物74和75的制备方法类同于实施例33的化合物73，使用化合物36和分别相应的胺(或其盐)为原料制备得到。
化合物74：121.2mg,ESI[M+H]+＝574.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.20(m,1H),8.01–7.71(m,3H),7.65–7.29(m,6H),7.21–7.10(m,2H),4.57–4.37(m,1H),3.32–3.30(m,1H),3.28(s,3H),3.20–2.80(m,4H),2.48–2.37(m,1H),2.30–1.97(m,1H),1.81–1.79(m,2H),1.69–1.51(m,2H),1.50–1.28(m,1H),1.20–1.04(m,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物75：70.3mg,ESI[M+H]+＝485.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.85–7.78(m,1H),7.59–7.49(m,3H),3.78–3.75(m,1H),3.58(s,3H),3.30(s,3H),3.10–2.95(m,1H),2.92–2.75(m,2H),2.42–2.23(m,2H),2.22–1.95(m,2H),1.82–1.62(m,2H),1.57–1.38(m,2H).
实施例35化合物76和77的制备
1、化合物76-1的制备
将化合物36(170mg,0.497mmol)，苯胺(69.75mg,0.749mmol)和DBU(83.6mg,0.549mmol)溶于甲醇(2mL)中，50℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物76-1(198.6mg，收率91.8％)。ESI[M+H]+＝435.1。
2、目标化合物76的制备
将氯甲酸乙酯(45mg,0.415mmol)加入到76-1(90.1mg,0.207mmol)和碳酸铯(135mg,0.414 mmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温下搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物76(35.66mg，收率34.0％)。ESI[M+H]+＝507.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.53(m,1H),7.90(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.53–7.49(m,2H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.31–7.29(m,2H),7.25–7.21(m,1H),4.48–4.34(m,1H),4.29(dd,J＝14.2,3.8Hz,1H),4.07–3.95(m,2H),3.90(dd,J＝9.3,3.8Hz,1H),3.28(s,3H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).
3、目标化合物77的制备
0℃下，将丙酰氯(28.2mg,0.305mmol)滴加到76-1(88.5mg,0.203mmol)和三乙胺(41.1mg,0.406mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温到室温，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/50)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物77(34.48mg，收率34.5％)。ESI[M+H]+＝491.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.7Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.55–7.47(m,3H),7.46–7.42(m,2H),7.38–7.34(m,3H),4.46(d,J＝11.2Hz,1H),4.27–4.20(m,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.27(s,3H),1.99–1.85(m,2H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例36化合物79和80的制备
化合物79和80的制备方法类同于实施例35的化合物76，使用化合物36和相应的胺反应得到中间体79-1，再与氯甲酸乙酯反应得到目标化合物。
化合物79：68.0mg,ESI[M+H]+＝471.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.05–7.94(m,2H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.51(m,3H),4.15–3.90(m,4H),3.80–3.77(m,1H),3.31(s,3H),2.59–2.55(m,1H),1.10–1.06(m,3H),0.81–0.78(m,2H),0.68–0.64(m,2H).
化合物80：68.0mg,ESI[M+H]+＝445.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.1Hz,1H),8.08–8.05(m,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),4.06–3.81(m,5H),3.31(s,3H),3.03-2.93(m,3H),1.16-0.99(m,3H).
实施例37化合物81的制备
1、化合物81-1的制备
将化合物36(376.2mg,1.10mmol)，1-Boc-4-氨基哌啶(440mg,2.20mmol)和DBU(183.7mg,1.21mmol)溶于甲醇(4mL)中，50℃下搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入冰水(15mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物81-1(408mg，收率68.4％)。ESI[M+H]+＝542.2。
2、化合物81-2的制备
0℃下，将丙酰氯(83.25mg,0.90mmol)滴加到81-1(408mg,0.752mmol)和DIEA(193.9mg,1.50mmol)的THF(4mL)溶液中，自然升温到室温，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物81-2(438mg，收率97.3％)。ESI[M+H]+＝598.3。
3、化合物81-3的制备
将三氟乙酸(5mL)加入到81-2(438mg,0.732mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至8～9，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物81-3(348mg，收率95.4％)。ESI[M+H]+＝498.2。
4、目标化合物81的制备
0℃下，将3-溴丙酸甲酯(100.8mg,0.604mmol)加入到81-3(200mg,0.401mmol)和DIEA(156mg,1.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.3～0.4部分得到白色固体化合物81(46.8mg，收率20.0％)。ESI[M+H]+＝584.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,0.5H),7.98(t,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.82(td,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),4.38–4.28(m,0.5H),4.05–3.95(m,1H),3.93–3.80(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.63–3.60(m,0.5H),3.60(s,1.5H),3.54(s,1.5H),3.31(s,3H),2.97–2.90(m,1H),2.85–2.66(m,2H),2.62–2.55(m,1H),2.41–2.30(m,3H),2.09–2.00(m,1H),1.98–1.69(m,3H),1.65–1.50(m,1H),1.45–1.31(m,2H),0.99(t,J＝ 8.0Hz,1.5H),0.88(t,J＝8.0Hz,1.5H).
实施例38化合物82的制备
1、化合物82-1的制备
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(10.0g,50.2mmol)和环丙胺(5.73g,100.4mmol)溶于二氯甲烷(150mL)溶液中，室温搅拌2小时。向反应体系中加入NaBH(OAc)3(31.9g,150.5mmol)，室温下继续搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物82-1(9.9g，收率82.1％)。ESI[M+H]+＝241.1。
2、化合物82-2的制备
将丙酰氯(920mg,9.94mmol)加入到82-1(1.20g,5.0mmol)和DIEA(1.94g,15.0mmol)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液中，室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物82-2(1.33g，收率89.9％)。ESI[M+H]+＝297.2。
3、化合物82-3的制备
将三氟乙酸(2.57g,22.5mmol)加入到82-2(1.33g,4.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至8～9，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物82-3(684mg，收率77.7％)。ESI[M+H]+＝197.1。
4、目标化合物82的制备
将化合物36(100mg,0.292mmol)，82-3(86.0mg,0.438mmol)和DBU(49.0mg,0.322mmol)溶于甲醇(2mL)中，50℃下搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系加入冰水(15mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物82(77.7mg，收率49.4％)。ESI[M+H]+＝538.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97–8.52(m,1H),8.33–7.79(m,4H),7.71–7.46(m,2H),3.90– 3.71(m,1H),3.60–3.46(m,1H),3.31(s,3H),3.30–3.28(m,1H),3.25–2.75(m,3H),2.60–2.52(m,1H),2.49–2.33(m,3H),2.35-1.75(m,3H),1.52-1.25(m,2H),1.02–0.90(m,3H),0.81–0.71(m,4H).
实施例39化合物83和88的制备
1、化合物88-1的制备
0℃下，将NaH(2.146g,60％,53.6mmol)缓慢加入到BOC-L-丝氨酸(5.0g,24.4mmol)的干燥DMF(60mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入溴化苄(4.67g,27.3mmol)，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(100mL)中，用1mol/L的稀盐酸将pH调至6～7，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到无色油状化合物88-1(6.8g，收率94.5％)。ESI[M+H]+＝296.2。
2、化合物88-2的制备
将1-1(2.76g,9.96mmol)和88-1(4.42g,15.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，-10℃下滴加DCC(3.09g,15.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(40mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物88-2(4.857g，收率88.0％)。ESI[M+H]+＝554.1。
3、化合物88-3的制备
0℃下，将三氟乙酸(20mL)加入到88-2(4.857g,8.76mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
4、化合物88-4的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸氢钠(22.1g,263.1mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物88-4(2.491g，两步收率65.2％)。ESI[M+H]+＝436.1。
5、目标化合物83的制备
-20℃下，将NaH(275mg,60％,6.87mmol)加入到88-4(2.49g,5.71mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(975mg,6.87mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物83(2.47g，收率96.1％)。ESI[M+H]+＝450.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56–7.53(m,3H),7.37–7.34(m,4H),7.32–7.26(m,1H),4.62(s,2H),4.25(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),4.08(dd,J＝9.6,6.9Hz,1H),3.87(t,J＝6.3Hz,1H),3.32(s,3H).
6、化合物37的制备
0℃下，将三氯化铝(7.19g,53.9mmol)缓慢加入到83(2.43g,5.40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，抽滤，滤液用二氯甲烷(3×60mL)萃取。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物37(1.15g，收率59.2％)。ESI[M+H]+＝360.2。
7、目标化合物88的制备
0℃下，将NaH(67mg,60％,1.67mmol)缓慢加入到37(200mg,0.555mmol)的干燥DMF(3mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入溴乙酸乙酯(186mg,1.11mmol)，升温至50℃，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(10mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物88(11.5mg，收率4.6％)。ESI[M+H]+＝446.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),4.27(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),4.23(s,2H),4.15-4.14(m,1H),4.10(q,J＝7.3Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,1H),3.30(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例40化合物84～87的制备
化合物84-87的制备方法类同于实施例39的化合物83，使用BOC-L-丝氨酸和不同取代的溴化苄反应得到相应的羧酸。羧酸与化合物1-1缩合后，经脱Boc，关环和N-甲基化得到目标化合物。
化合物84：18.9mg,ESI[M+H]+＝464.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),4.56(s,2H),4.22(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),4.05(dd,J＝9.7,6.8Hz,1H),3.83(t,J＝6.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.30(s,3H).
化合物85：13.5mg,ESI[M+H]+＝484.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56–7.53(m,3H),7.49–7.34(m,4H),4.61(s,2H),4.25(dd,J＝9.7,6.0Hz,1H),4.07(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),3.87(t,J＝6.4Hz,1H),3.32(s,3H).
化合物86：24.2mg,ESI[M+H]+＝480.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55-7.52(m,3H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),4.53(s,2H),4.21(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.03(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H),3.82(t,J＝6.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.31(s,3H).
化合物87：51.2mg,ESI[M+H]+＝492.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.3Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),4.56(s,2H),4.21(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),4.05(dd,J＝9.6,6.9Hz,1H),3.85(t,J＝6.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.94–2.83(m,1H),1.21(s,3H),1.19(s,3H).
实施例41化合物91的制备
将37(300mg,0.833mmol)，对硝基溴化苄(198.6mg,0.919mmol)和氧化银(232.4mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌18小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物91(21.7mg，收率5.3％)。ESI[M+H]+＝495.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,2H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.57-7.54(m,3H),4.79(s,2H),4.30(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.14(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,1H),3.33(s,3H).
实施例42化合物95的制备
1、化合物95-1的制备
-30℃下，将双(三甲基硅基)氨基锂(5.98mL,1mol/L,5.98mmol)缓慢滴加到88-4(2.24g,5.13mmol)的四氢呋喃(20mL)中，搅拌1小时。分批加入二吗啉基次膦酰氯(2.99g,11.7mmol)，加完后于-10℃搅拌4小时。将异丙醇胺(1.68g,22.4mmol)滴加到上述反应体系中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物95-1(1.6g，收率63.2％)。ESI[M+H]+＝493.1。
5、目标化合物95的制备
将戴斯马丁试剂(3.5g,8.25mmol)加入到95-1(1.6g,3.24mmol)的丙酮(20mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(300mL)中，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物95(1.164g，收率75.8％)。ESI[M+H]+＝473.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.52(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66–7.63(m,2H),7.51–7.48(m,1H),7.43–7.32(m,4H),7.30–7.26(m,1H),6.80(d,J＝0.9Hz,1H),4.68(s,2H),4.40–4.32(m,2H),4.23(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例43化合物96的制备
1、化合物96-1的制备
-30℃下，将双(三甲基硅基)氨基锂(2.7mL,1mol/L,2.7mmol)缓慢滴加到84-4(1.0g,2.22mmol)的四氢呋喃(10mL)中，搅拌1小时。分批加入二吗啉基次膦酰氯(1.34g,5.26mmol)，加完后于-10℃搅拌4小时。将异丙醇胺(752mg,10.0mmol)滴加到上述反应体系中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物96-1(811mg，收率72.0％)。ESI[M+H]+＝507.1。
2、目标化合物96的制备
将戴斯马丁试剂(1.698g,4.0mmol)加入到96-1(811mg,1.60mmol)的丙酮(20mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(30mL)中，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物96(228.7mg，收率29.4％)。ESI[M+H]+＝487.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),6.81(s,1H),4.64(s,2H),4.44–4.31(m,2H),4.22(dd,J＝7.3,5.4Hz,1H),2.31(s,3H),2.30(s,3H).
实施例44化合物97,97B和97D的制备
1、化合物97-1的制备
0℃下，将三氯化铝(2.44g,18.3mmol)缓慢加入到95(866mg,1.83mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，抽滤，滤液用二氯甲烷(3×60mL)萃取。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物97-1(620mg，收率88.4％)。ESI[M+H]+＝383.1。
2、目标化合物97的制备
-10℃下，将异丁酰氯(125mg,1.17mmol)滴加到97-1(300mg,0.783mmol)和三乙胺(159mg,1.57mmol)二氯甲烷(3mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物97(208mg，收率58.6％)。ESI[M+H]+＝453.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.53(m,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),4.93(dd,J＝10.9,8.0Hz,1H),4.84(dd,J＝11.0,5.4Hz,1H),4.36(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.31(d,J＝0.7Hz,3H),1.11(d,J＝7.0Hz,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H).
3、目标化合物97B的制备
将化合物97(109.8mg,0.242mmol)溶于丙酮(10mL)中，滴加硫酸(23.7mg,0.242mmol)的丙酮(1mL)溶液，室温搅拌1.5小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物97B(85.5mg，收率64.0％)。ESI[M+H]+＝453.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.04–7.96(m,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝6.3,4.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.95(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H),4.87(dd,J＝11.1,6.0Hz,1H),4.58(t,J＝6.7Hz,1H),2.60–2.52(m,1H),2.38(s,3H),1.14(d,J＝5.2Hz,3H),1.12(d,J＝5.2Hz,3H).
4、目标化合物97D的制备
将化合物97(27.2mg,0.06mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中，滴加苯磺酸(9.47mg,0.06mmol)的乙醇(0.1mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物97D(10.3mg，收率28.1％)。ESI[M+H]+＝453.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.01–7.93(m,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.60–7.58(m,2H),7.56–7.51(m,1H),7.35–7.28(m,3H),7.14(s,1H),4.93(dd,J＝11.1,7.4Hz,1H),4.85(dd,J＝11.1,6.0Hz,1H),4.54(t,J＝6.6Hz,1H),2.61–2.54(m,1H),2.35(s,3H),1.11(d,J＝5.6Hz,3H),1.10(d,J＝5.6Hz,3H).
实施例45化合物98和98D的制备
化合物98和98D的制备方法类同于实施例44的化合物97和97D，使用化合物97-1与丙酰氯为原料制备得到98，再与苯磺酸制备得到98D。
化合物98：73.1mg,ESI[M+H]+＝439.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),4.98–4.82(m,2H),4.34(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),2.38–2.32(m,2H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物98D：9.3mg,ESI[M+H]+＝439.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.01–7.93(m,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.57(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.34–7.26(m,3H),7.16(s,1H),4.94–4.85(m,2H),4.53(t,J＝6.3Hz,1H),2.39–2.32(m,5H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例46化合物99的制备
目标化合物99的制备方法类同于实施例44的化合物97，使用化合物97-1与乙酰氯为原料制备得到。
化合物99：42.8mg,ESI[M+H]+＝425.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.08–8.06(m,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),4.95–4.84(m,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,1H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H),2.05(s,3H).
实施例47化合物100的制备
0℃下，将苯磺酰氯(691.1mg,3.91mmol)加入到97-1(300mg,0.783mmol)，吡啶(302.3mg,3.82mmol)和DMAP(287.4mg,2.35mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到淡黄色固体化合物100(126.4mg，收率30.9％)。ESI[M+H]+＝523.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.97(t,J＝7.0Hz,1H),7.92–7.88(m,2H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),6.81(s,1H),4.94–4.79(m,2H),4.42(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),2.30(s,3H).
实施例48化合物101和101D的制备
1、目标化合物101的制备
将3-氧杂环丁烷羧酸(80mg,0.784mmol)，DCC(162mg,0.785mmol)和DMAP(192mg,1.57mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入97-1(200mg,0.522mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物101(81.5mg，收率33.4％)。ESI[M+H]+＝467.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.84(d,J＝1.1Hz,1H),5.04–4.91(m,2H),4.74–4.69(m,2H),4.67–4.62(m,2H),4.40 (dd,J＝7.4,5.7Hz,1H),3.96–3.90(m,1H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H).
2、目标化合物101D的制备
将化合物101(81.5mg,0.174mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中，滴加苯磺酸(27.8mg,0.176mmol)的乙醇(0.1mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物101D(60.8mg，收率55.7％)。ESI[M+H]+＝467.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.56–7.47(m,1H),7.35–7.25(m,3H),7.08(s,1H),5.04–4.91(m,2H),4.74–4.69(m,2H),4.68–4.63(m,2H),4.53(t,J＝6.5Hz,1H),3.96–3.90(m,1H),2.34(s,3H).
实施例49化合物102的制备
化合物102的制备方法类同于实施例48的化合物101，使用化合物97-1与2-氟丙酸为原料制备得到。
化合物102：61.6mg,ESI[M+H]+＝457.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),8.00–7.96(m,1H),7.93(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),6.86(d,J＝1.0Hz,1H),5.38–5.16(m,1H),5.12–4.94(m,2H),4.45(dd,J＝7.3,5.7Hz,1H),2.34(s,3H),1.57–1.47(m,3H).
实施例50化合物103和103D的制备
1、目标化合物103的制备
0℃下，将氯甲酸乙酯(128mg,1.18mmol)滴加到97-1(150mg,0.391mmol)，吡啶(90.7mg,1.15mmol)和DMAP(48mg,0.393mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物103(138mg，收率77.4％)。ESI[M+H]+＝455.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dd,J＝3.9,0.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.69–7.66(m,2H),7.51(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.83 (d,J＝1.1Hz,1H),4.97–4.92(m,2H),4.39(t,J＝6.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.31(d,J＝0.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
2、目标化合物103D的制备
将化合物103(125mg,0.275mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，滴加苯磺酸(43.6mg,0.276mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物103D(120mg，收率71.2％)。ESI[M+H]+＝455.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.62–7.49(m,3H),7.36–7.26(m,4H),4.95(d,J＝6.7Hz,2H),4.64(t,J＝6.5Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(d,J＝0.7Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例51化合物104的制备
化合物104的制备方法类同于实施例50的化合物103，使用化合物97-1与氯甲酸异丙酯制备得到。
化合物104：68.8mg,ESI[M+H]+＝469.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dd,J＝3.9,0.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.69–7.66(m,2H),7.51(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),5.00–4.88(m,2H),4.86–4.75(m,1H),4.39(dd,J＝7.4,5.7Hz,1H),2.31(d,J＝0.7Hz,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例52化合物105的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(157mg,0.779mmol)加入到97-1(100mg,0.261mmol),吡啶(61.7mg,0.780mmol)和DMAP(63.6mg,0.521mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入二甲胺(0.4mL,2mol/L in THF,0.8mmol)和DIEA(33.6mg,0.26mmol)，室温下继续搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物105(47.2mg，收率39.8％)。ESI[M+H]+＝454.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.96(m,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),6.86(s,1H),4.91–4.83(m,2H),4.34(t,J＝6.5Hz,1H),2.85(s,6H),2.33(s,3H).
实施例53化合物109和110的制备
1、目标化合物109的制备
0℃下，将NaH(60.6mg,60％,1.51mmol)加入到88-4(300mg,0.688mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入2-二乙氨基-1-溴乙烷氢溴酸盐(216mg,0.828mmol)，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物109(161mg，收率43.7％)。ESI[M+H]+＝535.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.36–7.35(m,4H),7.31–7.28(m,1H),4.61(s,2H),4.32–4.14(m,2H),4.05(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.84(t,J＝6.5Hz,1H),3.74–3.71(m,1H),2.37–2.35(m,2H),2.25–2.22(m,4H),0.67(t,J＝6.9Hz,6H).
2、化合物110-1的制备
0℃下，将三氯化铝(401mg,3.01mmol)缓慢加入到109(161mg,0.301mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(10mL)中，抽滤，滤液用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物110-1(84mg，收率62.7％)。ESI[M+H]+＝445.1。
3、目标化合物110的制备
0℃下，将丙酰氯(13.0mg,0.141mmol)滴加到110-1(42mg,0.094mmol)和三乙胺(19.1mg,0.189mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到糖浆状固体化合物110(10.6mg，收率22.4％)。ESI[M+H]+＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(t,J＝7.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),4.73(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),4.65(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),4.20(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.96(t,J＝6.6Hz,1H),3.80–3.70(m,1H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),2.35–2.17(m,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H),0.66(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例54化合物111的制备
目标化合物111的制备方法类同于实施例53的化合物110，使用110-1与异丁酰氯为原料制备得到。
化合物111：26.2mg,ESI[M+H]+＝515.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(t,J＝7.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.57–7.48(m,1H),4.73–4.64(m,2H),4.23–4.16(m,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,1H),3.84–3.64(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.42–2.38(m,2H),2.32–2.13(m,4H),1.09(d,J＝2.4Hz,3H),1.08(d,J＝2.4Hz,3H),0.68(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例55化合物113和114的制备
1、化合物114-1的制备
将1-1(2.76g,9.96mmol)和Boc-L-天冬氨酸4-甲酯(3.70g,15.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，-10℃下滴加DCC(3.09g,15.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(40mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物114-1(3.356g，收率66.5％)。ESI[M+H]+＝506.1。
2、化合物114-2的制备
0℃下，将三氟乙酸(15mL)加入到114-1(3.356g,6.63mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
3、化合物114-3的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(40mL)中，加入碳酸氢钠(31.8g,378.5mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到 白色固体化合物114-3(2.48g，两步收率96.4％)。ESI[M+H]+＝388.1。
4、目标化合物113的制备
-20℃下，将NaH(320mg,60％,8.0mmol)缓慢加入到114-3(2.48g,6.39mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(1.136g,8.0mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(60mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，得到白色固体化合物113(2.459g，收率95.7％)。ESI[M+H]+＝402.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.58(m,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),4.09(t,J＝7.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.32(s,3H),3.25(dd,J＝16.6,7.5Hz,1H),3.09(dd,J＝16.6,6.6Hz,1H).
5、目标化合物114的制备
0℃下，将异丙醇钠(307mg,20％in THF,0.748mmol)滴加到113(200mg,0.497mmol)的异丙醇(2mL)中，自然升温至室温，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应液中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到白色固体化合物114(71.0mg，收率33.2％)。ESI[M+H]+＝430.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.05–8.00(m,1H),7.99–7.93(m,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),4.92–4.86(m,1H),4.08(t,J＝7.1Hz,1H),3.31(s,3H),3.18(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H),3.04(dd,J＝16.5,6.8Hz,1H),1.24–1.14(m,6H).
实施例56化合物115的制备
1、化合物115-1的制备
将N-Boc-L-高丝氨酸(9.0g,41.1mmol)溶于乙醇(70mL)中，加入氢氧化钠(1.769g,44.2mmol)的水(21mL)溶液，室温搅拌24小时。将反应液减压浓缩，所得白色固体溶于DMF(42mL)。将溴化苄(14g,81.9mmol)加入上述体系中，室温下继续搅拌46小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物115-1(2.34g，收率18.4％)。ESI[M+H]+＝310.1。
2、化合物115-2的制备
将115-1(2.34g,7.56mmol)溶于二氯甲烷(31mL)中，加入DIEA(2.14g,16.6mmol)，乙酸酐(1.53g,15.0mmol)，室温搅拌18小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有机相经1％稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状化合物115-2(1.2g，收率45.1％)。ESI[M+H]+＝352.2。
3、化合物115-3的制备
室温下，将115-2(1.2g,3.41mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入氢氧化钯碳(200mg,10％)，氢气条件下室搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物115-3(769mg，收率86.2％)。ESI[M+H]+＝262.1。
4、化合物115-4的制备
将1-1(1.2g,4.33mmol)和115-3(769mg,2.94mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，-10℃下滴加DCC(910mg,4.41mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(14mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物115-4(1.42g，收率92.7％)。ESI[M+H]+＝520.1。
5、化合物115-5的制备
0℃下，将三氟乙酸(7.3mL)加入到115-4(1.42g,2.73mmol)的二氯甲烷(14.6mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
6、化合物115-6的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸氢钠(8.62g,102.6mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物115-6(525mg，两步收率47.8％)。ESI[M+H]+＝402.1。
7、目标化合物115的制备
-20℃下，将NaH(78.5mg,60％,1.96mmol)缓慢加入到115-6(525mg,1.31mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(279mg,1.97mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物115(395mg，收率72.7％)。ESI[M+H]+＝416.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.59–7.47(m,3H),4.26-4.16(m,2H),3.76(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.41–2.27(m,2H),1.94(s,3H).
实施例57化合物116的制备
1、化合物116-1的制备
将1-1(4.46g,16.1mmol)和BOC-O-苄基-L-高丝氨酸(5.0g,16.2mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，-10℃下滴加DCC(5.0g,24.2mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(60mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物116-1(4.037g，收率44.1％)。ESI[M+H]+＝568.1。
2、化合物116-2的制备
0℃下，将三氟乙酸(10.1mL)加入到116-1(4.037g,7.10mmol)的二氯甲烷(30.3mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
3、化合物116-3的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸氢钠(22.0g,261.9mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物116-3(3.029g，两步收率94.7％)。ESI[M+H]+＝450.1。
4、目标化合物116的制备
-20℃下，将NaH(385.7mg,60％,9.64mmol)加入到116-3(3.029g,6.73mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(1.053g,7.42mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物116(2.903g，收率92.9％)。ESI[M+H]+＝464.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.7Hz,1H),8.00–7.93(m,2H),7.84(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.29–7.22(m,3H),7.17(d,J＝7.4Hz,2H),4.46(d,J＝12.3Hz,1H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),3.85–3.77(m,1H),3.65–3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.40–2.28(m,2H).
实施例58化合物117的制备
方法A：
方法B：
方法C：
方法A：
将硼氢化钠(581mg,15.4mmol)分批加入到113(2.045g,5.08mmol)的甲醇(30mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物117(439mg，收率23.1％)。
方法B：
0℃下，将LiOH.H2O(49mg,1.17mmol)加入到115(323mg,0.776mmol)的THF/H2O(5mL,v/v＝1/1)溶液中，搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，向反应液中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物117(249mg，收率85.7％)。
方法C：
0℃下，将三氯化铝(5.83g,43.7mmol)缓慢加入到116(2.903g,6.25mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(70mL)中，抽滤，滤液用二氯甲烷(3×70mL)萃取。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物117(2.08g，收率88.9％)。ESI[M+H]+＝374.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.57–7.48(m,3H),4.40(t,J＝5.2Hz,1H),3.79(t,J＝6.9Hz,1H),3.59(q,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.21(q,J＝6.7Hz,2H).
实施例59化合物118的制备
0℃下，将二氟乙酸酐(112mg,0.643mmol)滴加到117(120mg,0.321mmol)，三乙胺(65.0mg,0.642mmol)和DMAP(78.5mg,0.643mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(5mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物118(24.0mg，收率16.5％)。ESI[M+H]+＝452.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.37(t,J＝52.7Hz,1H),4.51–4.46(m,2H),3.82(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),2.48–2.37(m,2H).
实施例60化合物120的制备
将3-氧杂环丁烷羧酸(41mg,0.402mmol)，DCC(82.8mg,0.401mmol)和DMAP(49.1mg,0.402mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入117(100mg,0.267mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物120(46.1mg，收率37.6％)。ESI[M+H]+＝458.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.10–8.08(m,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),4.65–4.61(m,2H),4.53–4.48(m,2H),4.39–4.25(m,2H),3.87–3.81(m,1H),3.80–3.71(m,1H),3.31(s,3H),2.45–2.32(m,2H).
实施例61化合物121～123的制备
化合物121-123的制备方法类同于实施例60的化合物120，使用化合物117和相应的羧酸为原料，制备得到相应的酯。
化合物121：80.5mg,ESI[M+H]+＝442.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),4.24(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.45–2.28(m,2H),1.58–1.51(m,1H),0.85–0.76(m,2H),0.75–0.65(m,2H).
化合物122：22.7mg,ESI[M+H]+＝448.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.56(m,1H),8.13–8.08(m,1H),8.01–7.92(m,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.49(t,J＝2.4Hz,1H),5.23–5.03(m,1H),4.40–4.33(m,2H),3.82–3.72(m,1H),3.31(s,3H),2.47–2.34(m,2H),1.40–1.30(m,3H).
化合物123：18.0mg,ESI[M+H]+＝484.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62–8.55(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.37–4.33(m,2H),3.78(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),3.62(q,J＝11.0Hz,2H),3.31(s,3H),2.45–2.33(m,2H).
实施例62化合物124的制备
-10℃下，将丙酰氯(21mg,0.227mmol)滴加到117(56.7mg,0.152mmol)和三乙胺(30.7mg,0.303mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到类白色固体化合物124(37.3mg，收率57.2％)。ESI[M+H]+＝430.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),4.30–4.16(m,2H),3.75(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.42–2.29(m,2H),2.23(q,J＝7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例63化合物125～129的制备
目标化合物125-129的制备方法类同于实施例62的化合物124，使用化合物117和相应的酰氯为原料，制备得到相应的酯。
化合物125：49.1mg,ESI[M+H]+＝444.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.34–4.16 (m,2H),3.73(dd,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),2.45–2.31(m,3H),0.95(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝7.1Hz,3H).
化合物126：17.6mg,ESI[M+H]+＝484.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.58(m,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.54–7.52(m,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.58–4.41(m,2H),3.81(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.48–2.32(m,2H).
化合物127：33.1mg,ESI[M+H]+＝450.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.41–4.33(m,2H),4.32(s,2H),3.81(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.31(s,3H),2.46–2.35(m,2H).
化合物128：21.4mg,ESI[M+H]+＝492.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.56(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),4.39–4.33(m,1H),4.28–4.22(m,1H),3.79(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),3.54(s,2H),3.31(s,3H),2.46–2.29(m,2H),1.07(s,3H),1.06(s,3H).
化合物129：24.5mg,ESI[M+H]+＝517.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.57(m,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.54–7.52(m,2H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),4.74–4.57(m,2H),3.84(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.55–2.44(m,2H).
实施例64化合物130的制备
0℃下，将3-氯丙酰氯(26.0mg,0.205mmol)滴加到117(50mg,0.134mmol)和三乙胺(27.0mg,0.267mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(5mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物130(22.1mg，收率38.6％)。ESI[M+H]+＝428.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.57(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),6.12(dd,J＝17.3,10.2Hz,1H),5.89(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.39–4.23(m,2H),3.79(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),3.31(s,3H),2.48–2.36(m,2H).
实施例65化合物131的制备
0℃下，将氯甲酸乙酯(87.3mg,0.804mmol)滴加到117(100mg,0.267mmol)，吡啶(61.9mg,0.783mmol)和DMAP(32.7mg,0.268mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物131(90.0mg，收率75.5％)。ESI[M+H]+＝446.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.97(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.57–7.46(m,3H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.75(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.44–2.27(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例66化合物132的制备
化合物132的制备方法类同于实施例65的化合物131，使用化合物117和氯甲酸异丙酯为原料制备得到。
化合物132：84.5mg,ESI[M+H]+＝460.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61–8.55(m,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.76–4.61(m,1H),4.32–4.29(m,2H),3.73(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.45–2.24(m,2H),1.15(d,J＝5.0Hz,3H),1.14(d,J＝5.0Hz,3H).
实施例67化合物133～135的制备
1、化合物133-1的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(810mg,4.02mmol)加入到117(500mg,1.34mmol)，吡啶(310mg,3.92mmol)和DMAP(163.5mg,1.34mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物133-1(369.9mg，收率51.3％)。ESI[M+H]+＝539.1。
2、目标化合物133的制备
将环丙醇(10.8mg,0.186mmol)加入到133-1(100mg,0.185mmol)和DMAP(22.6mg,0.185mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温下搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物133(56.1mg，收率66.0％)。ESI[M+H]+＝458.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),4.04–3.94(m,1H),3.74(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.46–2.32(m,2H),0.67–0.54(m,4H).
3、目标化合物134的制备
化合物134的制备方法类同于实施例67的化合物133，使用化合物133-1和氧杂环丁-3-醇为原料制备得到。
化合物134：56.7mg,ESI[M+H]+＝474.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.14–8.09(m,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),5.34–5.24(m,1H),4.76–4.67(m,2H),4.50–4.39(m,2H),4.36–4.32(m,2H),3.77(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.44–2.34(m,2H).
4、目标化合物135的制备
将133-1(100mg,0.185mmol)和DIEA(24.0mg,0.186mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入二甲胺(0.1mL,2mol/L in THF,0.2mmol)，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物135(54.5mg，收率66.0％)。ESI[M+H]+＝445.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.57(m,1H),8.09(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55–7.48(m,3H),4.21–4.12(m,2H),3.76(dd,J＝7.8,5.8Hz,1H),3.30(s,3H),2.74(s,3H),2.70(s,3H),2.40–2.32(m,2H).
实施例68化合物136和137的制备
将异丙基磺酰氯(268mg,1.88mmol)加入到117(70.0mg,0.187mmol)，吡啶(72.3mg,0.914mmol)和DMAP(137.4mg,1.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，得到黄色固体化合物136(7.6mg，收率8.5％)和类白色固体化合物137(10.7mg，收率11.5％)。
化合物136：ESI[M+H]+＝480.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.2Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.59–4.39(m,2H),3.82(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),3.55–3.49(m,1H),3.34(s,3H),2.51–2.36(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物137：ESI[M+H]+＝498.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.56–7.53(m,2H),7.47(dd,J＝6.1,2.2Hz,1H),4.48–4.25(m,2H),3.86–3.83(m,1H),3.33(s,3H),2.50–2.34(m,2H),1.58–1.51(m,6H).
实施例69化合物138和140的制备
1、目标化合物138的制备
0℃下，将甲基磺酰氯(62.9mg,0.549mmol)滴加到117(165mg,0.441mmol)和三乙胺(106.8mg,1.06mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到黄色固体化合物138(57.0mg，收率28.6％)。ESI[M+H]+＝452.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.7Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.96(m,1H),7.86–7.81(m,1H),7.58–7.50(m,3H),4.55–4.44(m,2H),3.85–3.80(m,1H),3.34(s,3H),3.16(s,3H),2.60–2.38(m,2H).
2、目标化合物140的制备
将N-苯基-N-(4-哌啶)丙酰胺(43.5mg,0.187mmol)加入到138(57mg,0.126mmol)和DIEA(32.6mg,0.253mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌48小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油 醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物140(13.2mg，收率17.8％)。ESI[M+H]+＝588.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.1Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.96–7.93(m,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.46–7.43(m,5H),7.20–7.16(m,2H),4.49-4.47(m,1H),3.64–3.60(m,1H),3.25(s,3H),3.12–2.73(m,2H),2.44–2.34(m,2H),2.30-1.90(m,4H),1.82-1.80(m,2H),1.75–1.60(m,2H),1.23–1.01(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例70化合物144，145和145D的制备
1、化合物145-1的制备
-30℃下，将双(三甲基硅基)氨基锂(9.08mL,1mol/L,9.08mmol)缓慢到116-3(3.4g,7.55mmol)的THF(40mL)溶液中，搅拌1小时。分批加入二吗啉基次膦酰氯(4.54g,17.8mmol)，加完后于-10℃搅拌4小时。将异丙醇胺(2.56g,34.1mmol)滴加到上述反应体系中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(40mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物145-1(3.254g，收率84.9％)。ESI[M+H]+＝507.1。
2、目标化合物144的制备
将戴斯马丁试剂(6.817g,16.1mmol)加入到145-1(3.254g,6.41mmol)的丙酮(40mL)溶液中，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(50mL)中，经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物144(2.312g，收率74.0％)。ESI[M+H]+＝487.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.53(m,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.86(m,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.29–7.19(m,5H),6.80(d,J＝1.1Hz,1H),4.48(d,J＝12.3Hz,1H),4.41(d,J＝12.3Hz,1H),4.10(t,J＝7.1Hz,1H),3.82–3.69(m,2H),2.59–2.54(m,2H),2.29(d,J＝0.8Hz,3H).
3、化合物145-2的制备
0℃下，将三氯化铝(6.326g,47.4mmol)缓慢加入到144(2.312g,4.74mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，抽滤，滤液用二氯甲烷(3×60mL)萃取。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)， TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物145-2(1.7g，收率90.2％)。ESI[M+H]+＝397.1。
4、目标化合物145的制备
-10℃下，将乙酰氯(55.1mg,0.702mmol)滴加到145-2(300mg,0.755mmol)和三乙胺(153mg,1.512mmol)二氯甲烷(3mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物145(248mg，收率74.8％)。ESI[M+H]+＝439.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.35-4.31(m,2H),4.12(t,J＝7.0Hz,1H),2.65-2.59(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),1.97(s,3H).
5、目标化合物145D的制备
将化合物145(248mg,0.565mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，滴加苯磺酸(89.6mg,0.566mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物145D(281.2mg，收率83.4％)。ESI[M+H]+＝439.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.42(d,J＝4.6Hz,1H),8.95(d,J＝7.9Hz,1H),8.84(ddd,J＝9.3,8.3,1.8Hz,2H),8.70(d,J＝8.7Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.47–8.33(m,4H),8.18–8.10(m,3H),5.28–5.21(m,2H),5.17–5.10(m,1H),3.63–3.39(m,2H),3.23(s,3H),2.81(s,3H).
实施例71化合物146～149的制备
化合物146 -149的制备方法类同于实施例70的化合物145，先使用化合物145-2与相应的酰氯为原料制备得到。
化合物146：38.8mg,ESI[M+H]+＝467.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.44–4.33(m,2H),4.09(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),2.72–2.52(m,2H),2.49–2.43(m,1H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),1.00(d,J＝4.4Hz,3H),0.98(d,J＝4.4Hz,3H).
化合物147：51.7mg,ESI[M+H]+＝453.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.51(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.47–4.28(m,2H),4.11(t,J＝7.0Hz,1H),2.65–2.59(m,2H),2.30 (d,J＝0.8Hz,3H),2.29–2.24(m,2H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物148：90.1mg,ESI[M+H]+＝473.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.50(m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),4.56–4.44(m,2H),4.35(s,2H),4.16(t,J＝7.0Hz,1H),2.69–2.62(m,2H),2.30(d,J＝0.7Hz,3H).
化合物149：101.7mg,ESI[M+H]+＝515.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.2Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝6.9,5.3Hz,1H),6.84(s,1H),4.55–4.48(m,1H),4.47–4.33(m,1H),4.17(dd,J＝8.5,5.7Hz,1H),3.60(s,2H),2.73–2.60(m,2H),2.32(s,3H),1.13(s,6H).
实施例72化合物150和151的制备
0℃下，将3-氯丙酰氯(58.7mg,0.462mmol)滴加到145-2(100mg,0.252mmol)和三乙胺(51mg,0.504mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，得到白色固体化合物150(21.1mg，收率17.2％)和白色固体化合物151(19.0mg，收率16.7％)。
化合物150：ESI[M+H]+＝487.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.51(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.52–4.38(m,2H),4.19–4.11(m,1H),3.71(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝6.1Hz,2H),2.71–2.59(m,2H),2.30(d,J＝0.7Hz,3H).
化合物151：ESI[M+H]+＝451.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝3.9Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),6.29(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),6.15(dd,J＝17.3,10.2Hz,1H),5.90(dd,J＝10.2,1.7Hz,1H),4.49–4.44(m,2H),4.21–4.10(m,1H),2.73–2.60(m,2H),2.30(s,3H).
实施例73化合物152的制备
将苯甲酸(46.2mg,0.378mmol)，DCC(78mg,0.378mmol)和DMAP(61.6mg,0.504mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入145-2(100mg,0.252mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物152(58.8mg，收率46.6％)。ESI[M+H]+＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.51(m,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.92–7.90(m,3H),7.89–7.86(m,1H),7.68–7.60(m,2H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.51–7.45(m,3H),6.83(d,J＝1.1Hz,1H),4.64(t,J＝6.8Hz,2H),4.24(dd,J＝8.2,5.7Hz,1H),2.85–2.73(m,2H),2.31(d,J＝0.7Hz,3H).
实施例74化合物153的制备
化合物153的制备方法类同于实施例73的化合物152，使用化合物145-2和3-氧杂环丁烷羧酸为原料制备得到。
化合物153：17.6mg,ESI[M+H]+＝481.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.53(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.65(dd,J＝8.7,5.9Hz,2H),4.54(dd,J＝12.1,5.8Hz,2H),4.50–4.40(m,2H),4.13(t,J＝7.0Hz,1H),3.90–3.82(m,1H),2.68–2.62(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例75化合物154的制备
0℃下，将氯甲酸乙酯(66mg,0.608mmol)滴加到145-2(80mg,0.201mmol)，吡啶(47mg,0.594mmol)和DMAP(25mg,0.205mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v) ＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物154(42.3mg，收率44.8％)。ESI[M+H]+＝469.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),7.68–7.64(m,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),4.15–4.00(m,3H),2.72–2.57(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例76化合物155的制备
化合物155的制备方法类同于实施例75的化合物154，使用化合物145-2和氯甲酸异丙酯为原料制备得到。
化合物155：45.7mg,ESI[M+H]+＝483.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.51(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.80–4.66(m,1H),4.43(t,J＝6.6Hz,2H),4.09(dd,J＝8.1,6.0Hz,1H),2.69–2.59(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),1.18(d,J＝2.7Hz,3H),1.16(d,J＝2.7Hz,3H).
实施例77化合物156,156D,157,158,159和159D的制备
1、化合物156-1的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(487mg,2.42mmol)加入到145-2(320mg,0.805mmol)，吡啶(186.2mg,2.35mmol)和DMAP(98mg,0.802mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙 酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物156-1(404mg，收率89.2％)。ESI[M+H]+＝562.1。
2、目标化合物156的制备
将156-1(200mg,0.356mmol)和DIEA(46.0mg,0.356mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入二甲胺(0.356mL,2mol/L in THF,0.712mmol)，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物156(144.7mg，收率86.9％)。ESI[M+H]+＝468.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.81(d,J＝1.1Hz,1H),4.39–4.25(m,2H),4.11(dd,J＝7.9,6.1Hz,1H),2.76(s,3H),2.75(s,3H),2.69–2.56(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H).
3、目标化合物156D的制备
将化合物156(144.7mg,0.309mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，滴加苯磺酸(49.0mg,0.31mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液，室温搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到白色固体化合物156D(117.4mg，收率60.7％)。ESI[M+H]+＝468.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.06–7.95(m,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.57(dd,J＝6.6,5.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.36–7.24(m,3H),4.45–4.34(m,2H),4.32–4.23(m,1H),2.79(s,3H),2.77(s,3H),2.74–2.59(m,2H),2.41(s,3H).
4、目标化合物157的制备
化合物157的制备方法类同于实施例77的化合物156，使用化合物156-1与N-乙基甲基胺为原料制备得到。
化合物157：45.5mg,ESI[M+H]+＝482.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.51(m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.81(d,J＝1.1Hz,1H),4.32(t,J＝6.4Hz,2H),4.10(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),3.15–3.10(m,2H),2.73(s,3H),2.68–2.54(m,2H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),0.95–0.82(m,3H).
5、目标化合物158的制备
化合物158的制备方法类同于实施例77的化合物156，使用化合物156-1与N-异丙基甲胺为原料制备得到。
化合物158：44.6mg,ESI[M+H]+＝496.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.53(m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.81(d,J＝1.1Hz,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,2H),4.27–3.94(m,2H),2.68–2.60(m,2H),2.59(s,3H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),0.96–0.91(m,6H).
5、目标化合物159和159D的制备
化合物159和159D的制备方法类分别同于实施例77的化合物156和156D，使用化合物156-1与二甲羟胺盐酸盐为原料制备得到159，再与苯磺酸制备得到159D。
化合物159：144.7mg,ESI[M+H]+＝484.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.51(m,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),4.13(dd,J＝8.1,5.9Hz,1H),3.47(s,3H),3.01(s,3H),2.71–2.60(m,2H),2.30(d,J＝0.7Hz,3H).
化合物159D：63.3mg,ESI[M+H]+＝484.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59–8.58(m,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.01–7.98(m,2H),7.79–7.74(m,2H),7.64–7.59(m,2H),7.57–7.52(m,1H),7.37–7.23(m,4H),4.46–4.41(m,3H),3.50(s,3H),3.03(s,3H),2.79–2.62(m,2H),2.38–2.35(m,3H).
实施例78化合物160的制备
1、化合物160-1的制备
将1-1(2.341g,8.45mmol)和BOC-甘氨酸(2.23g,12.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，-10℃下滴加DCC(2.62g,12.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(40mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物160-1(2.5g，收率68.1％)。ESI[M+H]+＝434.1。
2、化合物160-2的制备
0℃下，将三氟乙酸(10mL)加入到160-1(2.5g,5.76mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
3、化合物160-3的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸氢钠(18.9g,225mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物160-3(672mg，两步收率36.9％)。ESI[M+H]+＝316.0。
4、化合物160-4的制备
-20℃下，将NaH(110.6mg,60％,2.76mmol)缓慢加入到160-3(672mg,2.13mmol)的干燥DMF(6mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(392.6mg,2.77mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物160-4(450mg，收率64.1％)。ESI[M+H]+＝330.1。
6、化合物160-5的制备
-60℃下，将LDA(0.926mL,2mol/L in THF,1.85mmol)缓慢滴加到160-4(450mg,1.36mmol)的干燥四氢呋喃(8mL)溶液中，搅拌15分钟。向反应体系中加入乙醛(0.85mL,5mol/L in THF,4.25mmol)，-60℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MTBE/MeOH/Et3N＝50/50/2.5/0.5)得到白色固体化合物160-5(180mg，收率35.3％)。ESI[M+H]+＝374.1。
7、目标化合物160的制备
将2-氟丙酸(18.5mg,0.201mmol)，DCC(41.4mg,0.201mmol)和DMAP(32.7mg,0.268mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入160-5(50mg,0.134mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物160(9.9mg，收率16.5％)。ESI[M+H]+＝448.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.6Hz,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(t,J＝7.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.58–7.55(m,2H),5.80–5.64(m,1H),5.22–5.08(m,1H),3.83(t,J＝8.8Hz,1H),3.33(s,3H),1.48–1.28(m,6H).
实施例79化合物162的制备
1、化合物162-1的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(80.8mg,0.401mmol)加入到160-5(50mg,0.134mmol)，吡啶(31mg,0.392mmol)和DMAP(32.7mg,0.268mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物162-1(60mg，收率83.3％)。ESI[M+H]+＝539.1。
2、目标化合物162的制备
将162-1(60mg,0.111mmol)和DIEA(14.4mg,0.111mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入二甲胺 (0.17mL,2mol/L in THF,0.34mmol)，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物162(16.9mg，收率34.1％)。ESI[M+H]+＝445.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),5.49–5.43(m,1H),3.76(d,J＝7.6Hz,1H),3.33(s,3H),2.81(s,3H),2.76(s,3H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例80化合物164和165的制备
1、化合物165-1的制备
将160-3(1.616g,5.11mmol)溶于冰乙酸(20mL)中，加入乙酸钾(1.004g,10.23mmol)，碘(1.303g,5.13mmol)，二氧化锰(1.454g,16.7mmol)，80℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(30mL)。有机相经10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物165-1(1.03g，收率53.9％)。ESI[M+H]+＝374.1。
2、目标化合物164的制备
-20℃下，将NaH(141mg,60％,3.52mmol)缓慢加入到165-1(1.013g,2.71mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(385mg,2.71mmol)，-20℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到类白色固体化合物164(550mg，收率52.3％)。ESI[M+H]+＝388.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.61–7.55(m,2H),5.93(s,1H),3.37(s,3H),2.23(s,3H).
3、化合物165-2的制备
5℃下，将氢氧化钠(102.3mg,2.56mmol)的水(5mL)溶液加入到164(450mg,1.16mmol)的乙醇(10mL)溶液中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(20mL)。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲 醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物165-2(350mg，收率87.2％)。ESI[M+H]+＝346.1。
4、目标化合物165的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(175mg,0.868mmol)加入到165-2(100mg,0.289mmol),吡啶(67mg,0.847mmol)和DMAP(35.5mg,0.291mmol)二氯甲烷(3mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入二甲胺(0.87mL,2mol/L in THF,1.74mmol)和DIEA(37mg,0.286mmol)，室温下继续搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到类白色固体化合物165(2.5mg，收率2.1％)。ESI[M+H]+＝417.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.6Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.59-7.56(m,2H),5.84(s,1H),3.35(s,3H),3.09(s,3H),2.86(s,3H).
实施例81化合物166的制备
0℃下，将氯甲酸异丙酯(52.3mg,0.427mmol)滴加到165-2(80mg,0.231mmol)和DIEA(94.1mg,0.728mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到淡黄色固体化合物166(21.4mg，收率21.4％)。ESI[M+H]+＝432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.84–7.79(m,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.41–7.30(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.11–5.05(m,1H),2.80(s,3H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例82化合物167的制备
0℃下，将异丁酰氯(32.3mg,0.303mmol)滴加到165-2(70mg,0.202mmol)和三乙胺(41mg,0.405mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产 品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物167(42.7mg，收率50.7％)。ESI[M+H]+＝416.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝4.3Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.16–7.08(m,2H),3.58–3.51(m,1H),2.83(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例83化合物169～172的制备
1、化合物169-1的制备
0℃下，将硼氢化钠(1.3g,34.4mmol)分批加入到1-5(1.0g,2.28mmol)的甲醇(15mL)溶液中，搅拌8小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物169-1(266mg，收率28.4％)。ESI[M+H]+＝411.1。
2、目标化合物169的制备
0℃下，将丙酰氯(20.2mg,0.218mmol)滴加到169-1(60mg,0.146mmol)和三乙胺(30mg,0.296mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物169(29.6mg，收率43.4％)。ESI[M+H]+＝467.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.80(d,J＝1.1Hz,1H),4.19–4.09(m,2H),4.02(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H),2.42–2.32(m,2H),2.31–2.24(m,5H),2.03–1.90(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).
3、化合物170的制备
目标化合物170的制备方法类同于实施例83中的化合物169，使用化合物169-1与异丁酰氯为原料制备得到。
化合物170：37.3mg,ESI[M+H]+＝481.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.51(m,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),6.80(d,J＝1.1Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),4.02(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H),2.48–2.43(m,1H),2.42–2.31(m,2H),2.29(d,J＝0.8Hz,3H),1.94–1.91(m,1H),1.89–1.80(m,1H),1.06(d,J＝1.2Hz,3H),1.04(d,J＝1.2Hz,3H).
4、化合物171-1的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(215mg,1.07mmol)加入到169-1(146mg,0.355mmol)，吡啶(55mg,0.695mmol)和DMAP(87mg,0.712mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物171-1(120mg，收率58.6％)。ESI[M+H]+＝576.1。
5、目标化合物171的制备
将171-1(60mg,0.104mmol)和DIEA(13mg,0.101mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入二甲胺(0.1mL,2mol/L in THF,0.2mmol)，室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物171(13.7mg，收率27.3％)。ESI[M+H]+＝482.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),6.80(d,J＝1.0Hz,1H),4.10–4.07(m,2H),4.04–3.98(m,1H),2.78(s,6H),2.41–2.32(m,2H),2.30(s,3H),1.98–1.79(m,2H).
6、目标化合物172的制备
目标化合物172的制备方法类同于实施例83的化合物171，使用化合物171-1与N-异丙基甲胺为原料制备得到。
化合物172：22.9mg,ESI[M+H]+＝510.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.81(s,1H),4.22(s,1H),4.10–4.08(m,2H),4.05–3.98(m,1H),2.64(s,3H),2.40–2.33(m,2H),2.30(s,3H),1.99–1.89(m,1H),1.85–1.81(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例84化合物173和174的制备
1、化合物174-1的制备
-30℃下，将双(三甲基硅基)氨基锂(8.3mL,1mol/L,8.3mmol)缓慢滴加到88-4(3.0g,6.88mmol)的四氢呋喃(30mL)中，搅拌1小时。分批加入二吗啉基次膦酰氯(4.14g,16.3mmol)，加完后于-10℃搅拌4小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(40mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
2、目标化合物173的制备
将上步的粗品化合物溶于二氧六环(30mL)中，加入乙酰肼(2.7g,36.4mmol)，室温搅拌2小时后，升温至100℃，继续搅拌5小时。将反应液倾入冰水(40mL)中，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到淡黄色固体化合物173(1.395g，两步收率42.8％)。ESI[M+H]+＝474.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.3Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.57–7.48(m,1H),7.45–7.35(m,4H),7.32–7.29(m,1H),4.72(s,2H),4.52–4.43(m,2H),4.41–4.36(m,1H),2.55(s,3H).
3、化合物174-2的制备
0℃下，将三氯化铝(3.79g,28.4mmol)缓慢加入到173(1.345g,2.84mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(50mL)中，抽滤，滤液用二氯甲烷(3×60mL)萃取。有机相经5％碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物174-2(650mg，收率59.7％)。ESI[M+H]+＝384.1。
4、目标化合物174的制备
-10℃下，将异丁酰氯(22.1mg,0.207mmol)滴加到174-2(80mg,0.208mmol)和三乙胺(52.7mg,0.521mmol)二氯甲烷(3mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到白色固体化合物174(46.8mg，收率49.5％)。ESI[M+H]+＝454.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝6.5,4.9Hz,1H),4.98(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),4.90(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.63(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),2.63–2.58(m,1H),2.57(s,3H),1.15–1.12(m,6H).
实施例85化合物175的制备
将3-氧杂环丁烷羧酸(39.9mg,0.391mmol)，DCC(80.7mg,0.391mmol)和DMAP(95.6mg,0.783mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入174-2(100mg,0.260mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物175(36.5mg，收率29.9％)。ESI[M+H]+＝468.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),5.09–4.99(m,2H),4.76–4.72(m,2H),4.71–4.66(m,3H),4.01–3.94(m,1H),2.57(s,3H).
实施例86化合物176的制备
0℃下，将氯甲酸异丙酯(95.6mg,0.780mmol)滴加到174-2(100mg,0.260mmol)，吡啶(60.3mg,0.762mmol)和DMAP(31.9mg,0.261mmol)二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物176(45.4mg，收率37.1％)。ESI[M+H]+＝470.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.58–7.50(m,1H),5.05–4.95(m,2H),4.89–4.79(m,1H),4.67(t,J＝6.5Hz,1H),2.57(s,3H),1.29–1.25(m,6H).
实施例87化合物177的制备
0℃下，将对硝基苯基氯甲酸酯(158mg,0.784mmol)加入到174-2(100mg,0.260mmol)，吡啶(60.3mg,0.762mmol)和DMAP(63.7mg,0.521mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入二甲羟胺盐酸盐(153mg,1.57mmol)和DIEA(202mg,1.56mmol)，室温下继续搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物177(66.3mg，收率54.1％)。ESI[M+H]+＝471.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝4.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),5.04–4.93(m,2H),4.66(t,J＝6.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.12(s,3H),2.57(s,3H).
实施例88化合物178的制备
1、化合物178-1的制备
将硝酸钾(15.3g,151.3mmol)溶于浓硫酸(50mL)中，0℃下滴加至2,4-二氟苯甲酸甲酯(20.0g, 116.2mmol)的浓硫酸(200mL)溶液中，控温不超过10℃。加完后自然升温至室温，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰中，抽滤。滤饼用水洗三次，经真空干燥得到化合物178-1(24.5g，收率97.1％)。ESI[M+H]+＝218.1。
2、化合物178-2的制备
将178-1(24.5g,112.8mmol)溶于乙醇(250mL)中，加入碳酸钾(43.6g,315.5mmol)，3-巯基丙酸-2-乙己酯(24.6g,112.8mmol)，50℃下搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物178-2(41.9g，收率89.4％)。ESI[M+H]+＝416.1。
3、化合物178-3的制备
将178-2(41.0g,98.7mmol)溶于DMSO(400mL)中，加入碳酸钾(20.5g,148.3mmol)，2,4-二甲氧基苯甲胺(16.5g,98.7mmol)，90℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物178-3(44.6g，收率80.3％)。ESI[M+H]+＝563.3。
4、化合物178-4的制备
将锌粉(13.0g,198.8mmol)分批加入到178-3(37.6g,66.8mmol)的甲醇/饱和氯化铵水溶液(500mL,v/v＝4/1)的混合溶剂中，室温下搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系过滤，滤液减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯(300mL)，经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到化合物178-4(26.3g，收率73.9％)。ESI[M+H]+＝533.2。
5、化合物178-5的制备
0℃下，将乙酰氯(1.7g,21.7mmol)滴加到178-4(14.4g,27.0mmol)和DIEA(6.98g,54.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(100mL)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物178-5(4.2g，收率27.0％)。ESI[M+H]+＝575.3。
6、化合物178-6的制备
室温下，将178-5(4.2g,7.31mmol)溶于四氢呋喃(42mL)中，滴加甲醇钠(1.18g,21.8mmol)的甲醇(20mL)溶液，滴完后搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝373.1。
7、化合物178-7的制备
将上步的粗品化合物溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，37℃下搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调制体系的pH为8～9，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经过柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/30)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到化合物178-7(1.6g，两步收率98.5％)。ESI[M+H]+＝223.1。
8、化合物178-8的制备
0℃下，将LiOH.H2O(360mg,8.58mmol)和NaOH(378mg,9.45mmol)依次加入到178-7(1.6g,7.20mmol)的THF/MeOH/H2O(20mL,v/v/v＝1/1/1)混合溶液中，缓慢升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，在冰浴下用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物178-8(1.3g，收率86.7％)。ESI[M+H]+＝209.1。
9、化合物178-9和178-10的制备
-40℃下，将2-溴吡啶(347.6mg,2.2mmol)滴加到正丁基锂(0.8mL,2.5mol/L in hexane,2.0mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，滴完后搅拌30分钟。将178-8(111mg,0.533mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加至反应体系，自然升温至0℃，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.5部分，得到化合物178-9(10mg，收率6.97％)和化合物178-10(31.7mg，收率18.3％)。178-9:ESI[M+H]+＝270.1。178-10:ESI[M+H]+＝326.1。
10、化合物178-11的制备
将178-9(10mg,0.037mmol)和Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(12.6mg,0.048mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，-10℃下滴加DCC(17.6mg,0.085mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(3mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到化合物178-11(16.2mg，收率85.1％)。ESI[M+H]+＝513.2。
11、化合物178-12的制备
将三氟乙酸(1mL)加入到178-11(16.2mg,0.032mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝413.1。
12、化合物178-13的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(2mL)中，加入碳酸氢钠(80mg,0.952mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝4/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到化合物178-13(12.0mg，两步收率96.3％)。ESI[M+H]+＝395.1。
13、目标化合物178的制备
-10℃下，将NaH(1.34mg,60％,0.033mmol)加入到178-13(12.0mg,0.03mmol)的干燥DMF(2mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(4.76mg,0.033mmol)，-10℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.4～0.5部分得到目标化合物178(7.2mg，收率57.9％)。ESI[M+H]+＝409.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.01– 7.95(m,1H),7.78(s,1H),7.52(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),3.75(dd,J＝7.8,5.6Hz,1H),3.57(s,3H),3.37(s,3H),2.81(s,3H),2.52–2.42(m,2H),2.41–2.30(m,1H),2.29–2.22(m,1H).
实施例89化合物179的制备
1、化合物179-1的制备
将178-10(31.7mg,0.097mmol)和Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(33.0mg,0.126mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，-10℃下滴加DCC(26.0mg,0.126mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(3mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到化合物179-1(51.1mg，收率92.2％)。ESI[M+H]+＝569.2。
2、化合物179-2的制备
将三氟乙酸(1mL)加入到179-1(51.1mg,0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝469.2。
3、化合物179-3的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(2mL)中，加入碳酸氢钠(226mg,2.69mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝5/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到化合物179-3(34.9mg，两步收率86.2％)。ESI[M+H]+＝451.2。
4、目标化合物179的制备
-10℃下，将NaH(3.7mg,60％,0.092mmol)加入到179-3(34.9mg,0.077mmol)的干燥DMF(2mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(13.2mg,0.093mmol)，-10℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.4～0.5部分得到目标化合物179(16.4mg，收率45.6％)。ESI[M+H]+＝465.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.02–7.94(m,1H),7.80(s,1H),7.56–7.49(m,1H),3.80–3.73(m,1H),3.57(s,3H),3.38(s,3H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.52–2.41(m,2H),2.36–2.34(m,1H),2.30–2.19(m,1H),1.87–1.75(m,2H),1.38–1.32(m,4H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例90化合物180和181的制备
1、化合物181-1的制备
将178-4(11.9g,22.3mmol)溶于甲醇(120mL)中，加入三氟乙酸乙酯(9.53g,67.1mmol)和三乙胺(2.26g,22.3mmol)，室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到化合物181-1(6.2g，收率44.1％)。ESI[M+H]+＝629.2。
2、化合物181-2的制备
室温下，将181-1(6.2g,9.86mmol)溶于四氢呋喃(62mL)中，滴加甲醇钠(1.75g,32.4mmol)的甲醇(20mL)溶液，滴完后搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝427.1。
3、化合物181-3的制备
将上步的粗品化合物溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，室温下搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物溶于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调制体系的pH为8～9，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到化合物181-3(1.224g，两步收率44.9％)。ESI[M+H]+＝277.0。
4、化合物181-4的制备
0℃下，将NaOH(348mg,8.69mmol)加入到181-3(1.2g,4.34mmol)的THF/MeOH/H2O(12mL,v/v/v＝1/1/1)混合溶液中，缓慢升温至室温，搅拌4小时。经TLC监测反应完全后，在冰浴下用1mol/L的盐酸调制体系的pH为6～7，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物181-4(1.05g，收率92.2％)。ESI[M+H]+＝263.0。
5、化合物181-5的制备
-40℃下，将2-溴吡啶(2.222g,14.1mmol)滴加到正丁基锂(5.11mL,2.5mol/L in hexane,12.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴完后搅拌30分钟。将181-4(908mg,3.46mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加至反应体系，自然升温至-10℃，搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产 品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.2～0.4部分，得到化合物181-5(506mg，收率45.2％)。ESI[M+H]+＝324.0。
6、化合物181-6的制备
将181-5(506mg,1.57mmol)和Boc-L-谷氨酸-5-甲酯(613mg,2.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，-10℃下滴加DCC(484mg,2.35mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。滴完后自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(7mL)，搅拌5分钟。将反应体系过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.2～0.4部分，得到化合物181-6(840mg，收率94.7％)。ESI[M+H]+＝567.1。
7、化合物181-7的制备
将三氟乙酸(6mL)加入到181-6(840mg,1.48mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液中，室温搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝467.1。
8、化合物181-8的制备
将上步的粗品化合物溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸氢钠(4.716g,56.1mmol)，室温搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应液过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物181-8(638mg，收率96.0％)。ESI[M+H]+＝449.1。
9、目标化合物180的制备
-10℃下，将NaH(85mg,60％,2.12mmol)加入到181-8(638mg,1.42mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(242.6mg,1.71mmol)，-10℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(5mL)中，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到目标化合物180(604mg，收率91.5％)。ESI[M+H]+＝463.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),3.81(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),3.57(s,3H),3.41(s,3H),2.55–2.50(m,1H),2.49–2.21(m,3H).
10、目标化合物181的制备
0℃下，将异丙醇钠(196.8mg,20％in THF,0.48mmol)滴加到180(184.8mg,0.40mmol)的异丙醇(2mL)中，加完后搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应液中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.2～0.3部分得到目标化合物181(43.2mg，收率22.0％)。ESI[M+H]+＝491.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.56(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.22–8.18(m,1H),8.00(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.54(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),4.90–4.81(m,1H),3.81(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.49–2.21(m,4H),1.11(t,J＝6.3Hz,6H).
实施例91化合物188的制备
化合物188的制备方法类同于实施例42的化合物95，使用化合物86-4为原料制备得到。
化合物188：61.7mg,ESI[M+H]+＝502.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.54–7.48(m,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝0.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.43–4.28(m,2H),4.20(dd,J＝7.4,5.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.32(s,3H).
实施例92化合物189的制备
目标化合物189的制备方法类同于实施例42的化合物95，使用化合物189-4为原料制备得到。其中，化合物189-4的制备方法类同于实施例39的化合物88-4，使用BOC-L-丝氨酸和2-甲氧基氯化苄反应得到相应的羧酸，羧酸与化合物1-1缩合后，经脱Boc，关环得到。
化合物189：223.3mg,ESI[M+H]+＝502.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝7.5,4.8,1.0Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.32–7.24(m,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.76–4.64(m,2H),4.46(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),4.39(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.25(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.32(s,3H).
实施例93化合物190的制备
目标化合物190的制备方法类同于实施例42的化合物95，使用化合物190-4为原料制备得到。其中，化合物190-4的制备方法类同于实施例39的化合物88-4，使用BOC-L-丝氨酸和3-氯苄溴反应得到相应的羧酸，羧酸与化合物1-1缩合后，经脱Boc，关环得到。
化合物190：466.8mg,ESI[M+H]+＝506.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.68–7.65(m,2H),7.55–7.49(m,2H),7.43–7.33(m,3H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.48–4.35(m,2H),4.27(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),2.32(s,3H).
实施例94本发明化合物191，192和196的制备
化合物191，192和196的制备方法类同于实施例48的化合物101，使用化合物97-1与相应的羧酸为原料制备得到。
化合物191：53.4mg,ESI[M+H]+＝487.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.04–7.99(m,2H),7.97–7.92(m,2H),7.74–7.64(m,3H),7.58–7.49(m,3H),6.88(d,J＝1.0Hz,1H),5.18(d,J＝6.6Hz,2H),4.58(t,J＝6.6Hz,1H),2.35(s,3H).
化合物192：70.3mg,ESI[M+H]+＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.98–7.87(m,4H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.3Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝0.9Hz,1H),5.16(d,J＝7.1Hz,2H),4.56(t,J＝6.5Hz,1H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).
化合物196：90.9mg,ESI[M+H]+＝467.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),6.85(d,J＝0.9Hz,1H),5.01–4.90(m,2H),4.38(dd,J＝7.6,5.5Hz,1H),3.22(d,J＝1.0Hz,2H),2.33(s,3H),2.27(s,6H).
实施例95本发明化合物193，194和202～204的制备
化合物193，194和202～204的制备方法类同于实施例47的化合物100，使用化合物97-1和相应的磺酰氯为原料制备得到。
化合物193：16.4mg,ESI[M+H]+＝537.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.5Hz,1H),7.99–7.89(m,5H),7.67–7.63(m,2H),7.54–7.51(m,3H),6.81(s,1H),4.89–4.85(m,2H),4.42–4.34(m,1H),2.44(s,3H),2.31(s,3H).
化合物194：37.0mg,ESI[M+H]+＝553.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.6Hz,1H),7.99–7.87(m,5H),7.66–7.63(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),6.81(s,1H),4.87–4.83(m,2H),4.37(dd,J＝7.5,5.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.31(s,3H).
化合物202：69.6mg,ESI[M+H]+＝556.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.93–7.89(m,3H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.95(d,J＝6.4Hz,2H),4.45(t,J＝6.4Hz,1H),2.31(s,3H).
化合物203：37.5mg,ESI[M+H]+＝556.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.1Hz,1H),8.08–8.02(m,2H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.82–7.76(m,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.93–4.90(m,2H),4.43(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),2.31(s,3H).
化合物204：52.2mg,ESI[M+H]+＝540.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.1Hz,1H),8.16–8.09(m,2H),8.01–7.95(m,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.59–7.50(m,3H),6.81(d,J＝1.1Hz,1H),4.91–4.88(m,2H),4.42(dd,J＝7.4,5.5Hz,1H),2.31(s,3H).
实施例96本发明化合物195的制备
0℃下，将苯亚磺酰氯(250mg,1.56mmol)加入到97-1(100mg,0.26mmol)，吡啶(123mg,1.55mmol)和DMAP(95.3mg,0.78mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌12小时。经TLC 监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/20)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物195(17.2mg，收率13.0％)。ESI[M+H]+＝506.7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57–8.56(m,1H),8.15–8.08(m,1H),8.03–7.95(m,1H),7.93–7.90(m,1H),7.83–7.79(m,2H),7.71–7.62(m,5H),7.57–7.49(m,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),4.95–4.86(m,1H),4.69–4.55(m,1H),4.36–4.28(m,1H),2.32(s,3H).
实施例97本发明化合物107，108，197～198，201的制备
化合物107，108，197～198，201的制备方法类同于实施例52的化合物105，使用化合物97-1和对硝基苯基氯甲酸酯为原料制备得到活性中间体，再与相应的胺反应得到相应的目标化合物。
化合物107：29.4mg,ESI[M+H]+＝468.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.99–7.96(m,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),6.86(d,J＝1.0Hz,1H),4.88(d,J＝6.7Hz,2H),4.34(t,J＝6.6Hz,1H),3.26–3.24(m,2H),2.84(s,3H),2.33(s,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H).
化合物108：34.3mg,ESI[M+H]+＝482.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.99–7.97(m,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),6.87(s,1H),4.92–4.87(m,2H),4.37–4.35(m,1H),4.32–4.14(m,1H),2.71(s,3H),2.34(s,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,6H).
化合物197：37.7mg,ESI[M+H]+＝482.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(t,J＝7.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.54–7.51(m,1H),6.85(d,J＝1.0Hz,1H),4.88(d,J＝6.7Hz,2H),4.33–4.31(m,1H),3.20–3.17(m,2H),2.84(s,3H),2.33(s,3H),1.54–1.45(m,2H),0.93–0.69(m,3H).
化合物198：55.5mg,ESI[M+H]+＝481.8。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),6.86(s,1H),4.93–4.83(m,2H),4.42–4.20(m,1H),3.24–3.23(m,4H),2.33(s,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,6H).
化合物201：11.9mg,ESI[M+H]+＝469.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),6.86(d,J＝1.0Hz,1H),5.03–4.86(m,2H),4.40(dd,J＝7.6,5.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.11(s,3H),2.34(s,3H).
实施例98本发明化合物199的制备
化合物199的制备方法类同于实施例52的化合物105，使用化合物97-1和对硝基苯基氯甲酸酯为原料制备得到活性中间体，再与四氢吡咯反应得到目标化合物。
化合物199：54.6mg,ESI[M+H]+＝479.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.00–7.94(m,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.84(d,J＝1.0Hz,1H),4.93–4.83(m,2H),4.32(dd,J＝7.4,5.8Hz,1H),3.30–3.28(m,4H),2.33(s,3H),1.85–1.74(m,4H).
实施例99本发明化合物200的制备
化合物200的制备方法类同于实施例52的化合物105，使用化合物97-1和对硝基苯基氯甲酸酯为原料制备得到活性中间体，再与哌啶盐酸盐反应得到目标化合物。
化合物200：44.8mg,ESI[M+H]+＝493.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),6.86(s,1H),4.88(d,J＝6.6Hz,2H),4.35(t,J＝6.6Hz,1H),3.35–3.27(m,4H),2.34(s,3H),1.62–1.38(m,6H).
实施例100本发明化合物205的制备
化合物205的制备方法类同于实施例42的化合物95，使用化合物87-4为原料制备得到。
化合物205：266.0mg,ESI[M+H]+＝514.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝6.7,5.6Hz,2H),7.51(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.42-4.33(m,2H),4.23(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),2.88(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.31(s,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例101本发明化合物206的制备
1、化合物206-2的制备
0℃下，将四氢铝锂(4.57g,120.4mmol)分批加入到3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(10.0g,60.2mmol)的四氢呋喃(100mL)中，室温下搅拌10小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入Na2SO4.10H2O(20mL)，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物206-1(3.952g，收率43.2％)。ESI[M+H]+＝153.1。
0℃下，将PBr3(10.546g,38.96mmol)滴加到206-1(3.952g,25.97mmol)的二氯甲烷(117mL)中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到无色油状化合物206-2(4.6g，收率30.9％)。ESI[M+H]+＝215.1。
2、目标化合物206的制备
目标化合物206的制备方法类同于实施例93的化合物190，使用BOC-L-丝氨酸和206-2反应得到相应的羧酸，羧酸与化合物1-1缩合后，经盐酸二氧六环(1M)脱Boc，关环得到化合物206-6，再由化合物206-6为原料制备得到。
化合物206：252.5mg,ESI[M+H]+＝516.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.72–4.61(m,2H),4.42(dd,J＝9.9,5.4Hz,1H),4.36(t,J＝8.7Hz,1H),4.23(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.32(s,3H), 2.14(s,3H).
实施例102本发明化合物207的制备
目标化合物207的制备方法类同于实施例101中的化合物206，使用化合物4-甲基-2-甲氧基苯甲酸为原料制备得到。
化合物207：38.3mg,ESI[M+H]+＝516.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(s,2H),6.76(d,J＝7.7Hz,1H),4.73–4.55(m,2H),4.42(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),4.36(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.22(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.32(s,3H),2.32(s,3H).
实施例103本发明化合物208的制备
1、化合物208-4的制备
将HMTA(14.0g,99.9mmol)加入到丙泊酚(9.2g,51.6mmol)的AcOH/H2O(41.5mL/8.5mL)中，120℃下搅拌2.5小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系冷却到室温，然后向反应体系中加入H2O(10mL)，继续冷却至0℃，并在0℃下静置1小时。抽滤，滤饼经冷水洗涤后干燥得到淡黄色固体化合物208-1(5.293g，收率49.7％)。ESI[M+H]+＝207.1。
0℃下，将NaH(1.13g,60％,28.2mmol)分批加入到208-1(5.293g,25.7mmol)的干燥四氢呋喃(55mL)溶液中，搅拌30分钟后，加入TIPSCl(5.917g,30.7mmol)。将反应体系在此温度下继续搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系中倒入冰水(30mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚为流动相)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物208-2(7.28g，收率78.2％)。ESI[M+H]+＝363.3。
0℃下，将NaBH4(755.8mg,20.0mmol)分批加入到208-2(3.6g,9.93mmol)的甲醇(104mL)溶液中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(200mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.5部分，得到无色油状化合物208-3(3.49g，收率96.4％)。ESI[M+H]+＝365.3。
0℃下，将PBr3(4.596g,17.0mmol)滴加到208-3(3.09g,8.47mmol)的二氯甲烷(90mL)中，搅拌5分钟。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状化合物208-4(3.3g，收率91.1％)。ESI[M+H]+＝427.1。
2、化合物208-10的制备
化合物208-10的制备方法类同于实施例93的化合物190，使用BOC-L-丝氨酸和208-4反应得到相应的羧酸，羧酸与化合物1-1缩合后，经盐酸二氧六环(1M)脱Boc，关环得到化合物208-8，再由化合物208-8为原料制备得到。
3、目标化合物208的制备
0℃下，将TBAF(0.42mL,1M in THF,0.42mmol)加入到208-8(307mg,0.42mmol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物208(102.2mg，收率42.3％)。ESI[M+H]+＝572.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.00(s,2H),6.81(d,J＝1.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.42–4.32(m,2H),4.21(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),3.31–3.24(m,2H),2.32(s,3H),1.16(d,J＝3.0Hz,6H),1.14(d,J＝3.0Hz,6H).
实施例104本发明化合物209的制备
1、化合物209-4的制备
室温下，将多聚甲醛(5.95g,198.3mmol)，氯化镁(12.6g,132.2mmol)和三乙胺(13.4g,132.2mmol)加入到3-异丙基苯酚(9.0g,66.1mmol)的MeCN(130mL)溶液中，回流搅拌5小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系倒入食盐水中(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物209-1(4.926g，收率45.4％)。ESI[M+H]+＝165.1。
室温下，将碳酸钾(12.4g,89.6mmol)和碘甲烷(8.5g,59.6mmol)加入到化合物209-1(4.926g,30.0mmol)的DMF(50mL)中，室温下搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将反应体系倒入食盐水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物209-2(5.0g，收率93.6％)。ESI[M+H]+＝179.1。
0℃下，将硼氢化钠(1.6g,42.1mmol)加入到化合物209-2(5.0g,28.1mmol)的MeOH(40mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系倒入食盐水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物209-3(4.6g，收率90.9％)。ESI[M+H]+＝181.1。
0℃下，将PBr3(10.37g,38.3mmol)滴加到化合物209-3(4.6g,25.5mmol)的二氯甲烷(100mL)中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(50mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到无色油状化合物209-4(3.7g，收率59.8％)。ESI[M+H]+＝243.0。
2、目标化合物209的制备
化合物209的制备方法类同于实施例93的化合物190，使用BOC-L-丝氨酸和209-4反应得到相应的羧酸，羧酸与化合物1-1缩合后，经盐酸二氧六环(1M)脱Boc，关环得到化合物209-8，再由化合 物209-8为原料制备得到。
化合物209：51mg,ESI[M+H]+＝545.1。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.96(m,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.61(t,J＝9.2Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(t,J＝11.3Hz,2H),4.68(s,2H),4.50(d,J＝6.7Hz,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.34–3.27(m,1H),2.42(s,3H),1.24–1.10(m,6H).
实施例105本发明化合物210的制备
1、化合物210-3的制备
0℃下，将1,1-二氯二甲基醚(5.95g,198.3mmol)和四氯化锡(12.6g,132.2mmol)加入到2-异丙基苯甲醚(9.0g,60.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，自然升温至室温，搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，将反应体系倒入食盐水中(100mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物210-1(10.61g，收率99.3％)。ESI[M+H]+＝179.1。
0℃下，将硼氢化钠(3.4g,89.4mmol)加入到化合物210-1(10.61g,59.61mmol)的MeOH(60mL)溶液中，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系倒入食盐水中(50mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物210-2(10.0g，收率93.2％)。ESI[M+H]+＝181.1。
0℃下，将PBr3(23.0g,83.4mmol)滴加到化合物210-2(10.0g,55.6mmol)的二氯甲烷(100mL)中，搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(100mL)，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.6部分，得到无色油状化合物210-3(5.7g，收率42.3％)。ESI[M+H]+＝243.0。
2、目标化合物210的制备
化合物210的制备方法类同于实施例93的化合物190，使用BOC-L-丝氨酸和210-3反应得到相应的羧酸，羧酸与化合物1-1缩合后，经盐酸二氧六环(1M)脱Boc，关环得到化合物210-7，再由化合物210-7为原料制备得到。
化合物210：367mg,ESI[M+H]+＝545.2。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝4.2Hz,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.56–7.45(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.87(dd,J＝4.6,3.6Hz,2H),4.68(s,2H),4.50(d,J＝6.7Hz,2H),4.22(t,J＝6.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.32–3.25(m,1H),2.41(d,J＝0.7Hz,3H),1.19(dd,J＝6.8,6.0Hz,6H).
实施例106本发明化合物107-1～107-6的制备
通用操作：
将相应的酸HA溶于四氢呋喃，室温下滴加到化合物107(50mg,0.107mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到相应的目标化合物107-1～107-6。
化合物107-1：36.2mg,ESI[M+H]+＝467.5。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(dd,J＝6.3,4.8Hz,1H),7.35(s,1H),4.95–4.84(m,2H),4.64–4.60(m,1H),3.27–3.25(m,2H),2.85–2.83(m,3H),2.40(s,3H),1.05–1.03(m,3H).
化合物107-2：29.3mg,ESI[M+H]+＝467.5。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.60(d,J＝4.7Hz,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.02–7.97(m,2H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.25(s,1H),4.87(dd,J＝13.0,9.0Hz,2H),4.59–4.55(m,1H),3.29–3.25(m,2H),2.85–2.83(m,3H),2.39(s,3H),1.07–1.01(m,3H).
化合物107-3：37.6mg,ESI[M+H]+＝467.5。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.41(s,1H),4.90(dd,J＝11.2,7.0Hz,2H),4.68–4.65(m,1H),3.28–3.26(m,2H),2.86–2.83(m,3H),2.41(s,3H),2.36(s,6H),1.06–1.02(m,3H).
化合物107-4：25.1mg,ESI[M+H]+＝467.5。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.59(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝2.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.35–7.29(m,4H),4.92–4.84(m,2H),4.63(d,J＝6.6Hz,1H),3.27–3.23(m,2H),2.85–2.81(m,3H),2.39(s,3H),1.06–1.02(m,3H).
化合物107-5：50.7mg,ESI[M+H]+＝467.5。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.63(d,J＝4.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(ddd,J＝9.5,8.3,2.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.52(s,1H),4.94–4.85(m,2H),4.73(t,J＝6.6Hz,1H),3.30–3.28(m,2H),2.85(d,J＝7.0Hz,3H),2.44(s,3H),1.08–1.04(m,3H).
化合物107-6：59.2mg,ESI[M+H]+＝467.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.9Hz,2H),8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.07–7.98(m,2H),7.95(dd,J＝7.0,1.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dd,J＝6.3,4.8Hz,1H),7.44–7.40(m,3H),4.91–4.87(m,2H),4.71–4.67(m,1H),3.29–3.25(m,2H),2.87–2.83(m,3H),2.41(s,3H),1.07–1.02(m,3H).
实施例107本发明化合物199-1～199-4的制备
化合物199-1～199-4的制备方法类同于实施例106的化合物107-1～107-6，使用化合物199为原料制备得到。
化合物199-1：23.2mg,ESI[M+H]+＝479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.99(m,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.39(s,1H),4.89–4.84(m,2H),4.66–4.63(m,1H),3.36–3.21(m,4H),2.40(s,3H),1.82–1.78(m,4H).
化合物199-2：33.2mg,ESI[M+H]+＝479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.47(s,1H),4.93-4.84(m,2H),4.69(t,J＝6.6Hz,1H),3.30-3.26(m,4H),2.42(s,3H),2.36(s,6H),1.82-1.79(m,4H).
化合物199-3：61.8mg,ESI[M+H]+＝479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(ddd,J＝9.5,8.3,2.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.55(s,1H),4.94–4.85(m,2H),4.74(t,J＝6.6Hz,1H),3.37–3.23(m,4H),2.43(s,3H),1.87–1.75(m,4H).
化合物199-4：227.7mg,ESI[M+H]+＝479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.7Hz,2H),8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.05–8.00(m,2H),7.95(d,J＝7.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.61–7.54(m,1H),7.46–7.40(m,3H),4.96–4.81(m,2H),4.69(s,1H),3.37–3.15(m,4H),2.41(s,3H),1.82–1.79(m,4H).
实施例108本发明化合物222～223的制备
化合物95-1～95-2的制备方法类同于实施例106的化合物107-1～107-6，使用化合物95为原料制备得到。
化合物95-1：120.5mg,ESI[M+H]+＝472.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(ddd,J＝9.4,8.4,1.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.63–7.58(m,1H),7.44–7.34(m,4H),7.33–7.29(m,1H),4.82–4.67(m,3H),4.52(dd,J＝10.0,7.9Hz,1H),4.36–4.30(m,1H),2.43(s,3H).
化合物95-2：97.6mg,ESI[M+H]+＝472.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.08–8.00(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),7.44–7.34(m,4H),7.35–7.28(m,1H),4.80–4.71(m,3H),4.52(dd,J＝10.0,7.8Hz,1H),4.37–4.31(m,1H),2.43(s,3H).
实施例109本发明化合物105-1～105-2的制备
化合物105-1和化合物105-2的制备方法类同于实施例106的化合物107-1～107-6，使用化合物105为原料制备得到。
化合物105-1：92.9mg,ESI[M+H]+＝453.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.09–8.00(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.66–7.55(m,2H),4.94–4.81(m,2H),4.77(t,J＝6.7Hz,1H),2.87(s,3H),2.85(s,3H),2.44(s,3H).
化合物105-2：33.4mg,ESI[M+H]+＝453.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.02–7.99(m,2H),7.89–7.73(m,2H),7.57(s,1H),7.39–7.24(m,1H),4.88–4.84(m,1H),4.63–4.55(m,1H),4.31–4.29(m,1H),2.86(s,6H),2.39(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例110化合物212和213的制备
化合物212-1的制备
室温下，将肼基乙酸乙酯盐酸盐(4.18g,27.0mmol)加入到181-5(3.392g,10.5mmol)的无水乙醇(80mL)中，80℃下搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物212-1(3.523g，收率79.3％)。ESI[M+H]+＝424.1。
化合物212-2的制备
-10℃下，将三光气(1.359g,4.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到212-1(3.523g,8.32mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，搅拌30分钟。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7，然后用二氯甲烷(3×30mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.4部分，得到化合物212-2(2.724g，收率72.8％)。ESI[M+H]+＝450.1。
目标化合物212的制备
0℃下，将NaH(165.0mg,60％,4.125mmol)缓慢加入到212--2(1.424g,3.17mmol)的干燥DMF(15mL)溶液中，搅拌30分钟。向反应体系中加入碘甲烷(585.5mg,4.125mmol)，0℃下继续搅拌1小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到目标化合物212(1.296g，收率88.3％)。ESI[M+H]+＝464.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.10–8.05(m,2H),8.02(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),4.42(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
目标化合物213的制备
室温下，将对甲苯磺酸水合物(176.2mg,0.926mmol)的乙酸乙酯(2.5mL)溶液滴加到212(214.7mg,0.463mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，搅拌1小时。将反应体系过滤，滤饼减压干燥得到目标化 合物213(130.0mg，收率44.1％)。ESI[M+H]+＝464.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.12–8.00(m,3H),7.66–7.57(m,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),4.42(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.31(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例111化合物214的制备
化合物214-1的制备
常温下，将乙酸(15.3mL)和盐酸(6N，10.1mL)加入到化合物212(1.296g,2.80mmol)的二氧六环溶液(20.2mL)中，80℃搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩得到白色固体化合物214-1(1.319g，收率100％)。ESI[M+H]+＝436.1。
目标化合物214的制备
将214-1(500mg,1.06mmol)，DCC(436.9mg,2.12mmol)和DMAP(517.5mg,4.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入异丙醇(95.4mg,1.59mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(10mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物214(104.3mg，收率20.6％)。ESI[M+H]+＝478.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.10–8.05(m,2H),8.02(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),5.01–4.91(m,1H),4.38(s,2H),3.31(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例112化合物215～220的制备
化合物215～220的制备方法类同于实施例111的化合物214，使用化合物214-1和相应的胺或醇为原料制备得到。
化合物215：117.8mg,ESI[M+H]+＝462.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63–8.59(m,1H),8.42(s,1H),8.08–8.03(m,2H),8.02–7.97(m,1H),7.55(ddd,J＝7.3,4.8,1.3Hz,1H),4.53(s,2H),3.28(s,3H),2.99(s,3H),2.83(s,3H).
化合物216：14.1mg,ESI[M+H]+＝506.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.12–8.06(m,2H),8.05–7.99(m,1H),7.59–7.54(m,1H),4.61(d,J＝7.2Hz,2H),4.44–4.42(m,4H),3.32(s,3H),1.64(s,3H).
化合物217：10.9mg,ESI[M+H]+＝518.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.12–8.06(m,2H),8.03(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),6.26(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),5.36(dd,J＝39.8,14.2Hz,2H),4.70(d,J＝7.7Hz,2H),4.62(d,J＝7.8Hz,2H),4.53(s,2H),3.32(s,3H).
化合物218：34.8mg,ESI[M+H]+＝491.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.10–8.05(m,2H),8.02(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),4.82–4.77(m,1H),4.40(s,2H),3.31(s,3H),1.59–1.45(m,2H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.86–0.74(m,3H).
化合物219：17.9mg,ESI[M+H]+＝491.8。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.63(d,J＝4.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.12–8.06(m,2H),8.03(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.57(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.52–5.43(m,1H),4.81(t,J＝7.2Hz,2H),4.51–4.47(m,4H),3.31(s,3H).
化合物220：10.8mg,ESI[M+H]+＝519.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(s,1H),8.05–7.99(m,1H),7.59–7.53(m,1H),4.57(d,J＝7.6Hz,2H),4.47–4.45(m,4H),3.31(s,3H),2.04(q,J＝7.4Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例113化合物221的制备
化合物221的制备方法类同于实施例110的化合物212，使用化合物181-5为原料制备得到。
化合物221：27.9mg,ESI[M+H]+＝511.5。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝6.3,4.8Hz,1H),7.19–7.07(m,3H),7.03(d,J＝7.1Hz,2H),4.37(s,2H),4.20–3.52(m,4H),3.30(s,3H).
实施例114化合物222和235的制备
化合物222-1的制备
室温下，将221-1(4.3g,9.12mmol)溶于DMF(60mL)中，加入N,N'-硫羰基二咪唑(4.88g,27.4mmol)，三乙胺(0.922g,9.11mmol)，搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物222-1(3.26g，收率69.6％)。ESI[M+H]+＝514.1。
化合物235的制备
将222-1(3.26g,6.35mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入炔丙胺(3.49g,63.4mmol)，乙酸汞(4.05g,12.7mmol)，90℃下搅拌3小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/50～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物235(1.0g，收率29.4％)。ESI[M+H]+＝535.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.57(d,J＝4.7Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(t,J＝6.9Hz,1H),7.57–7.48(m,1H),7.23–7.07(m,5H),6.76(s,1H),4.53–4.38(m,2H),4.07–4.01(m,1H),3.90–3.70(m,3H),2.37(s,3H).
化合物222-2的制备
0℃下，将235(972mg,1.82mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氯化铝(1.214g,9.10mmol)，搅拌8小时。经TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩后，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到化合物222-2(565.5mg，收率70.0％)。ESI[M+H]+＝445.1。
化合物222-3的制备
将222-2(455mg,1.02mmol)溶于1,2-二氯乙烷(45mL)中，加入硝酸铁九水合物(82.8mg,0.20mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(32.0mg,0.20mmol)和氯化钾(27.9mg,0.20mmol)，在氧气下室温搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.2～0.3部分，得到白色固体化合物222-3(415mg，收率88.4％)。ESI[M+H]+＝459.1。
目标化合物222的制备
将222-3(60mg,0.13mmol)，DCC(51.6mg,0.25mmol)和DMAP(30.6mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌15分钟。向反应体系中加入乙醇(12.0mg,0.26mmol)，室温下继续搅拌12小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2mL)，搅拌5分钟，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到白色固体化合物222(20.4mg，收率32.0％)。ESI[M+H]+＝487.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.06–7.95(m,2H),7.55(ddd,J＝6.8,4.9,1.9Hz,1H),6.76(d,J＝0.9Hz,1H),4.72(d,J＝16.4Hz,1H),4.44(d,J＝16.9Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例115化合物223～228的制备
化合物223～228的制备方法类同于实施例114的化合物222，使用化合物222-3和相应的醇为原料制备得到。
化合物223：13.1mg,ESI[M+H]+＝501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.01-8.00(m,2H),7.56-7.53(m,1H),6.76(s,1H),4.97-4.91(m,1H),4.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.40(d,J＝17.7Hz,1H),2.39(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,6H).
化合物224：21.5mg,ESI[M+H]+＝513.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.01–7.98(m,2H),7.60–7.48(m,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),5.94–5.81(m,1H),5.38–5.27(m,1H),5.22–5.19(m,1H),5.11(d,J＝9.2Hz,1H),4.74(d,J＝13.5Hz,1H),4.46(d,J＝17.5Hz,1H),2.39(s,3H),1.26(d,J＝8.0Hz,3H).
化合物225：18.2mg,ESI[M+H]+＝529.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.54(t,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),4.75-4.68(m,2H),4.44-4.42(m,1H),2.39(s,3H),1.68-1.65(m,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.75(m,6H).
化合物226：18.4mg,ESI[M+H]+＝541.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.07–7.94(m,2H),7.55(ddd,J＝6.7,4.8,2.3Hz,1H),6.79(d,J＝1.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.40(d,J＝17.4Hz,1H),5.29(d,J＝11.0Hz,1H),4.85–4.68(m,3H),4.62–4.54(m,3H),2.40(s,3H).
化合物227：11.2mg,ESI[M+H]+＝515.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.56-7.55(m,,1H),6.78(s,1H),5.44-5.42(m,1H),4.87–4.78(m,3H),4.55-4.50(m,3H),2.39(s,3H).
化合物228：17.2mg,ESI[M+H]+＝529.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,1H),8.13–8.12(m,1H),8.07–7.96(m,2H),7.58–7.50(m,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),4.74(d,J＝16.4Hz,1H),4.65–4.60(m,2H),4.49–4.41(m,3H),2.39(s,3H),1.64(s,3H).
实施例116化合物236的制备
方法A:
化合物236-3的制备
-40℃下缓慢滴加2-溴吡啶(217g,1.37mol,4.4eq)至稀释于300mL干燥四氢呋喃的正丁基锂(2.5M正己烷溶液，500mL,4eq)溶液中，持续30分钟。反应30分钟后，滴加2-氨基-5-溴-苯甲酸(67.5g，0.31mol，1eq)的干燥四氢呋喃溶液(45mL)。然后将反应缓慢升至0℃，并在0℃下持续搅拌3小时。温度降至-10℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(115mL)。减压移除大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝4：1)后得到化合物236-3(56.2g，黄色固体，65.1％)。
化合物236-4的制备
化合物236-3(13.85g，0.05mol，1eq)和盐酸肼基乙酸乙酯(9.28g，0.06mol，1.2eq)的250mL乙醇溶液封管加热至85℃，反应6小时候，移除乙醇，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分液萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝2：1～1：1)后得到化合物236-4(14.6g，黄色固体，77.4％)。
化合物236的制备
N2保护下，将化合物236-4(14.6g，36.2mmol，1eq)和DIPEA(18.7g，144.8mmol，4eq)的150mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，缓慢逐滴加入30mL三光气(4.3g，14.5mmol，0.4eq)的干燥二氯甲烷溶液，TLC监测反应至原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液搅拌至室温。分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩得到17.8g粗品。粗品打浆后(P:E＝2：1，40mL)得到化合物236(15.4g，类白色固体，76.4％)。
方法B:
N2保护下，将化合物236-3(1.38g，5mmol，1eq)和二乙基异丙胺(2.58g，20mmol，4eq)的25mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，逐滴加入2mL三光气的干燥二氯甲烷溶液(0.60g，2mmol， 0.4eq)，然后反应升至室温，搅拌30分钟直至TLC检测原料反应完全。将肼基乙酸乙酯(0.93g，6mmol，1.2eq)溶于10mL干燥的二氯甲烷，冰浴下逐滴加入上述反应液，升至室温搅拌两个小时后，得到化合物236-5。
用盐酸乙醇溶液调节反应液pH＝3～4，回流2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH＝8～9。移除乙醇，二氯甲烷萃取三次，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(DCM:EA＝3：1～2：1)后得到化合物236(633mg，类白色固体，三步反应总收率31.5％)。
实施例117化合物237～化合物258的制备
化合物237～化合物258的制备
化合物236(800mg，2mmol)溶于10mL干燥的DMF中，氮气保护下，冷却至0℃，依次加入碘甲烷(568mg，0.4mmol)和氢化钠(96mg，2.4mmol)。冰浴下搅拌1小时候，缓慢升至室温，反应2小时。饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯和饱和水分液，有机层合并，食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸钠干燥，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝2：1)后得到化合物237(755mg，90.5％，黄色固体)。
83.4mg 237复溶于20mL乙醇中，加入氢氧化钠的水溶液(9.6mg，0.24mmol)，室温下反应3个小时，1N盐酸水溶液调节pH为中性，减压移除溶剂得到化合物237-1粗品。粗品悬浮于DMF中，加入碘甲烷(56.8mg，0.4mmol)和碳酸氢钾(30mg，0.3mmol)，室温下搅拌2小时后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩。硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2：1)后得到化合物238(68mg，84.4％，类白色固体)。
参考上述方法，分别取83.4mg的237-1，依次加入2-碘丙烷(62.4mg)、碘代异丁烷(68mg)、2-碘代丁烷(68mg)进行反应，分别得到化合物239、化合物240、化合物241。
化合物242-化合物255的制备
氮气保护下，237-1(117mg，0.3mmol)和(S)-仲丁醇(111mg，1.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下加入DCC(82.5mg，0.4mmol)和DMAP(10mg，0.08mmol)，室温下反应过夜，移除溶剂，粗品悬浮于乙酸乙酯中，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2：1)后得到化合物242(92mg，67.1％)。
参考上述方法，分别取117mg的237-1，依次加入(R)-仲丁醇(62.4mg)、环丙醇(68mg)、3-氧杂环丁醇(111mg)、1-甲基-3-氮杂环丁醇(185mg)、3-丁烯-2-醇(108mg)、3-戊醇(132mg)、 3-丁烯-2-醇(108mg)、3-甲基-2-丁醇(132mg)、1-环丙基乙醇(129mg)、(R)-3-丁炔-2-醇(105mg)、(S)-3-丁炔-2-醇(105mg)进行反应，分别得到化合物243、化合物244、化合物245、化合物246、化合物247、化合物248、化合物249、化合物250、化合物251、化合物252。
化合物253～化合物255的制备
氮气保护下，237-1(117mg，0.3mmol)溶于干燥的3-氧杂环丁醇(528mg，6mmol)中，冰水浴下加入DCC(82.5mg，0.4mmol)和DMAP(10mg，0.08mmol)，室温下反应48小时，移除溶剂，粗品悬浮于乙酸乙酯中，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2：1)后得到化合物253(46.3mg，33.5％)。
参考上述方法，分别取117mg的238-1-6，依次溶于3-乙烯基氧杂环丁烷-3-醇(600mg)、叔戊醇(528mg)进行反应，分别得到化合物254、化合物255
化合物256～化合物257的制备
化合物236(120mg，0.3mmol)溶于3mL干燥的DMF中，氮气保护下，冷却至0℃，分别加入碘乙烷(94mg，0.6mmol)和氢化钠(13.2mg，0.33mmol)。缓慢升至室温，反应2小时后，饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩后得到化合物256-1，溶于3mL乙醇中，加入0.3mL氢氧化钠(24mg)的水溶液，室温下反应3个小时，1N盐酸水溶液调节pH为中性，减压移除溶剂。粗品悬浮于DMF中，加入碘代异丙烷(102mg，0.6mmol)和碳酸氢钾(36mg，0.36mmol)，室温下搅拌2小时后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩。硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2：1)后得到化合物256(88.3mg，66.1％，类白色固体)。
参考上述方法，取117mg的256-1，加入2-碘丙烷(102mg)，进行反应，最终得到化合物257。
化合物258的制备
氮气保护下，237-1(117mg，0.3mmol)溶于3mL干燥DCM中，冰水浴下加入CDI(58mg，0.36)，冰浴下反应2小时，加入1M的二甲胺的四氢呋喃溶液(3mL)。移除溶剂，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝1：1)后得到化合物258(90.3mg，72.5％，白色固体)。




实施例118化合物259的制备
室温下，将3-溴丙酸甲酯(24.9g,150.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(25.8g,200.0mmol)加入到肼基甲酸叔丁酯(13.2g,100.0mmol)的甲苯(100mL)溶液中，80℃搅拌96h。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～1/10)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到固体化合物A-3(16.2g，收率74.1％)。ESI[M+H]+＝218.1。
在室温下，将三氟乙酸(84.7g,743mmol)加入到A-3(16.2g,74.3mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入碳酸钠水溶液(50mL)，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到固体化合物A-4(7.12g，收率82.1％)。ESI[M+H]+＝118.1。
在室温下，将A-4(7.12g,60.9mmol)加入到236-3的乙醇(100mL)溶液中，回流搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20～1/1)，TLC(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到固体化合物259-1(16.5g，收率72.1％)。ESI[M+H]+＝376.1。
在0℃下，将三氯甲基碳酸酯(4.7g,15.9mmol)溶于二氯甲烷中，逐滴滴加到259-1(6.0g,15.9mmol)和三乙胺(4.8g,47.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(100mL)，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～ 1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到固体化合物259-2(5.58g收率87.4％)。ESI[M+H]+＝402.1.
在0℃下，将氢化钠(667mg,27.76mmol)加入到259-2(5.58g,13.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，在0℃下搅拌0.5小时，碘甲烷(2.37g,16.66mmol)加入上述体系，自然升温至室温，搅拌0.5小时。经TLC监测反应完全后，向反应体系中加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/2)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到固体化合物259(5.3g，收率91.8％)。ESI[M+H]+＝416.1。
依照实施例117合成酯的方法合成化合物260，化合物261、化合物262。

实施例119化合物263～化合物269的制备
化合物263的制备
氮气保护下，259-3(405mg，1mmol)3mL干燥DCM中，冰水浴下加入CDI(194mg，1.2mmol)，冰浴下反应2小时，加入7M的氨气的甲醇(1mL)。室温下搅拌30分钟。移除溶剂，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝1：1)后得到化合物263-1。将化合物263-1溶于3mL干燥的乙腈中，氮气保护下，加入三氯氧磷(306mg，2mmol)，回流2个小时后，冷却至室温，反应液倒入冰水浴中淬灭反应，冰浴下，用碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至中性。加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2：1)后得到化合物263(284mg，74.3％，白色固体)。
化合物264～化合物267的制备
化合物263(148mg，0.4mmol)溶于2mL干燥的甲苯中，加入三甲基硅基叠氮(101mg，0.88mmol)和二正丁基氧化锡(10mg，0.04mmol)，氮气保护下，反应缓慢升至50℃，搅拌一个小时后，缓慢升至95℃，继续搅拌16小时。移除溶剂后，复溶于干燥的DMF中，加入碳酸氢钾(80mg，0.8mmol)和相应的碘乙烷((125mg，0.8mmol)，室温下搅拌4小时，加入乙酸乙酯和水分液。有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝4：1～2：1)后得到化合物264(91mg，白色固体，50.0％)和化合物265(48mg，白色固体，26.4％)。
参考上述方法，取148mg的化合物263，加入相应的2-碘丙烷进行四氮唑的烷基化，得到化合物266(53mg，白色固体，28.3％)和化合物267(41mg，白色固体，22.5％)。
化合物268～化合物269的制备
化合物237(208mg，0.5mmol)溶于7M的氨气的甲醇(5mL)。90摄氏度下封管加热48小时，反应结束后，减压移除溶剂得到糖浆类化合物复溶于3mL干燥的乙腈中，氮气保护下，加入三氯氧磷(306mg，2mmol)，回流2个小时后，冷却至室温，反应液倒入冰水浴中淬灭反应，冰水浴下，用碳酸氢钠水溶液调节反应液pH至中性。加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩。将所得糖浆溶于2mL干燥的甲苯中，加入三甲基硅基叠氮(101mg，0.88mmol)和二正丁基氧化锡(10mg，0.04mmol)，氮气保护下，反应缓慢升至50℃，搅拌一个小时后，缓慢升至95℃，继续搅拌16小时。移除溶剂后，复溶于干燥的DMF中，加入碳酸氢钾(80mg，0.8mmol)和相应的碘乙烷((125mg，0.8mmol)，室温下搅拌4小时，加入乙酸乙酯和水分液。有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝4：1～2：1)后得到化合物268(68mg，白色固体，30.8％)和化合物269(49mg，白色固体，22.2％)。

实施例120 270-3的制备
制备270-1
N2保护下将化合物236-3(2.76g，10mmol，1eq)和MeI(2.84g，20mmol，2eq)溶于25mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并冷却至0℃。将NaH(440mg，11mmol，1.1eq,40％矿物油包裹)分批加入。反应慢慢恢复至室温，并在室温下搅拌6小时。加入2mL饱和氯化铵溶液和50mL食盐水终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P: E＝3:1)后得到化合物270-1(2.34g，黄色固体，80.7％)。
制备270-2。
270-1(2.34g，8.07mmol，1eq)和醋酸肼(606.9mg，8.86mmol，1.1eq)的50mL乙醇溶液封管加热至85℃，反应16小时，加入1mL三乙胺终止反应，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝2：1～1：1)后得到化合物270-2(2.04g，黄色固体，83.2％)。
制备270-3
N2保护下，将化合物270-2(2.04g，7.67mmol，1eq)和DIPEA(3.96g，30.67mmol，4eq)的100mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，缓慢逐滴加入10mL三光气(911mg，3.07mmol，0.4eq)的干燥二氯甲烷溶液，TLC监测反应至原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液搅拌至室温。分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝1：1)后得到化合物270-3(1.87g，黄色固体，68.1％)。
实施例121化合物270～化合物272的制备
丁炔醇B-1(700mg，10mmol)，咪唑(816mg，12mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，氮气保护下冷却至0℃，逐滴加入叔丁基二苯基氯硅烷，室温搅拌2小时。加水淬灭反应反应液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝4:1)后得到化合物B-2(3.08g，无色油状，100％)。
将B-2溶于干燥的乙醚中，氮气保护下，冷却至-78℃，逐滴加入正丁基锂(2.5M，4.4ml，12mmol)，30分钟后，加入氯甲酸乙酯(1.3g，12mmol)2小时后，加入氯化铵溶液终止反应。加入乙酸乙酯和水分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝8：1～4：1)后得到化合物B-3(3.4g，无色油状，89.5％)。
将氢氧化钠(1.08g，26.9mmol)和盐酸羟胺(746mg，10.74mmol)溶于9mL水中，逐滴加入7.2mLB-3(3.4g，8.95mmol)乙醇溶液，反应室温下搅拌16小时，加入乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，浓缩得到化合物B-4。
化合物B-4(1g，2.72mmol)，碘甲烷(774mg，5.45mmol)的DMF溶液中加入碳酸钾(1.13g，8.16mmol)，于室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，浓缩硅胶柱纯化(P:E＝5：1～4：1)后得到化合物化合物B-5(334mg，32.4％)。B-5复溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,1ml)，室温下搅拌1小时后。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩硅胶柱纯化 (P:E＝2：1)后得到化合物B-6。B-6溶于干燥的四氢呋喃，加入咪唑(368mg，5.4mmol)和三苯基膦(944mg，3.6mmol)，氮气保护下冷却至0℃。分批加入碘单质(914mg，3.6mmol)。室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩硅胶柱纯化(P:E＝4：1～3：1)后得到化合物B-7(106mg，淡黄色油状，两步产率47.9％)。
N2保护下将化合物270-3(82.6g，0.25mmol)溶于2mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并冷却至0℃。将NaH(20mg，0.5mmol，40％矿物油包裹)分批加入。搅拌30分钟后，加入化合物B-7(134mg，0.5mmol)，反应逐渐恢复至室温，升温至50摄氏度，搅拌16小时。加入2mL饱和氯化铵溶液终止反应。加入乙酸乙酯和水分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2：1)后得到化合物270(38mg，类白色固体，41.7％)。
依照上述合成步骤，以化合物B-4(1g，2.72mmol)为原料，分别加入碘乙烷(850mg，5.45mmol)、2-碘丙烷(927mg，5.45mmol)进行后续反应，分别得到化合物271和化合物272。
实施例122化合物273～化合物275的制备
盐酸羟胺(3.7g，53mmol)和碳酸钠(2.55g，23.9mmol)溶于16mL水中，加入草酰乙酸二乙酯(5g，26.55mmol)后室温下搅拌8小时，然后加入3mL氢氧化钠(2.45g，61mmol)的水溶液。90℃下反应3天。冰水浴下，5M硫酸调节pH约为1。加入乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，浓缩得到化合物C-2(1.73g，45.2％)。
将化合物C-2(1.4g，10mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0摄氏度，逐滴加入15mL硼烷的四氢呋喃溶液(1M)，缓慢升至室温。室温下搅拌两个小时。加入2mL甲醇终止反应。加入1N的氯化氢水溶液，搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液体调节pH至中性。加入乙酸乙酯萃取次。合并有机相，浓缩得到化合物C-3(1.15g，88.5％)。
将化合物C-3(390mg，3mmol)溶于干燥的DMF中，加入碘甲烷(852mg，6mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水分液，合并有机相，浓缩得到化合物C-4(270mg，62.5％)。
C-4(201mg，1.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃，加入咪唑(306mg，4.5mmol)和三苯基膦(761.4mg，3mmol)，氮气保护下冷却至0℃。分批加入碘单质(787mg，3mmol)。室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩硅胶柱纯化(P:E＝4：1～3：1)后得到化合物C-5(228mg，淡黄色油状，59.8％)。
N2保护下将化合物270-3(82.6g，0.25mmol)溶于2mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并冷却至0℃。将NaH(20mg，0.5mmol，40％矿物油包裹)分批加入。搅拌30分钟后，加入化合物C-5 (127mg，0.5mmol)，反应逐渐恢复至室温，升温至50摄氏度，搅拌16小时。加入2mL饱和氯化铵溶液终止反应。加入乙酸乙酯和水分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2：1)后得到化合物273(19.2mg，黄色固体，16.8％)。
参考本实施例以化合物C-3(390mg，3mmol)为原料，分别加入碘乙烷(936mg，6mmol)、2-碘丙烷(1.02g，6mmol)进行后续反应，分别得到化合物274和化合物275。

实施例123化合物276～化合物282的制备
化合物276～化合物278的制备
270-3(165mg，0.5mmol)溶于干燥的DMF溶液中，加入α-溴代丁酸乙酯(181mg，1mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)，室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相合并，盐洗涤后浓缩后，硅胶柱纯化(P:E＝3：1)后得到目标化合物276(138mg，64.0％)。
化合物276(64mg，1.5mmol)溶于DMF中，加入2-碘丙烷(51mg，0.3mmol)和碳酸氢钾(30mg，0.3mmol)，室温下搅拌2小时后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取三次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩。硅胶柱纯化(P:E＝3：1)后得到化合物277(55mg，82.6％，类白色固体)。
按照上述合成方法，取270-4(165mg，0.5mmol)，加入2-溴代异戊酸乙酯(209mg，1mmol)进行后续反应得到化合物278。
化合物279～化合物282的制备
270-3(165mg，0.5mmol)溶于干燥的DMF溶液中，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(165mg，1mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol，)，室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相合并，盐水洗涤后浓缩后，硅胶柱纯化(P:E＝3：1)后得到目标化合物279(162mg，78.0％)。
氮气保护下，化合物279(83mg，0.2mmol)溶于干燥的甲醇/四氢呋喃(1mL/1mL)，冰水浴条件下分批加入硼氢化钠(38mg，1mmol)，缓慢升至室温，并在室温下搅拌16小时。氯化铵溶液终止反应。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相合并，盐水洗涤后浓缩，减压移除剩余溶剂。得到的固体重新溶于2mL干燥的二氯甲烷中。-30℃下，依次滴加吡啶(79mg，1mmol)和异丁酰氯(43mg，0.4mmol)。反应升至室温后，加水淬灭反应。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相合并，盐水洗涤后浓缩后，硅胶柱纯化(P:E＝3：1)后得到目标化合物280(162mg，78.0％)。
按照上述合成步骤，以270-3(83mg，0.2mmol)和α-溴丁酮(151mg，1mmol)为原料进行后续反应得到化合物281和化合物282。

实施例124化合物276～化合物282的制备
丁炔醇(7g，100mmol)碳酸氢钾(7.5g，75mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，室温剧烈搅拌下，逐滴加入1,1-二溴甲醛肟(5g，24.4mmol)，室温下搅拌16小时后，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝3:1)后得到化合物D-2(3.64g，黄色油状，77.7％)。
D-2(201mg，1.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃，加入咪唑(306mg，4.5mmol)和三苯基膦(761.4mg，3mmol)，氮气保护下冷却至0℃。分批加入碘单质(787mg，3mmol)。室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩硅胶柱纯化(P:E＝4：1～3：1)后得到化合物D-3(228mg，淡黄色油状，59.8％)。
按照实施例122合成化合物D-3和化合物283。
化合物284的制备
各取270-3(61mg，0.2mmol)溶于干燥的DMF溶液中，加入碳酸铯(195.3mg，0.4mmol)，分别加入2-(2-碘乙基)噻吩(95mg，0.4mmol)、苄基2-溴乙基醚(86mg，0.4mmol)和苄基氯甲基醚(63mg，0.4mmol)室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相合并，盐水洗涤后浓缩后，硅胶柱纯化(P:E＝3：1)后得到目标化合物284(35mg，39.6％)、化合物285(67mg，72.0％)、化合物286(18mg，20.0％)。

实施例125化合物287～化合物296的制备
化合物287～化合物290的制备
将270-3(329mg，1mmol)溶于3mL乙醇中，加入1mL 30％的甲醛水溶液，90℃下封管加热18小时，移除溶剂。加入二氯甲烷和氯化铵溶液分液，有机层合并。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝1：1)后得到化合物287-1(305mg，淡黄色固体，84.7％)。
氮气保护下，化合物287-1(50mg,0.15mmol)和吡啶(158mg，2mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)中，冰水浴下，逐滴加入异丁酰氯(22mg，0.2mmol)，室温下搅拌2小时后，减压移除二氯甲烷，，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2:1)后得到相应的化合物287。
按照上述操作，取287-5(50mg,0.15mmol)，加入相应的α-氯代乙酰氯(23.0mg，0.2mmol)，异丙氧基甲酰氯(91.5mg，0.75mmol)，β-氯代丙酰氯(25.4mg，0.2mmol)，进行反应，得到相应的化合物288～化合物290。
化合物291～化合物296的制备
氮气保护下，5ml氯甲酸氯甲酯(129mg，1mmol)的干燥的四氢呋喃溶液降温至-20℃，逐滴加入2mL二甲胺的四氢呋喃溶(1M)，升至室温后，减压移除溶剂，加入叔丁基甲基醚和水分液，有机层合并。无水硫酸钠干燥后，浓缩得到氯甲氧基甲酰二甲胺(74mg，53.8％)。
氮气保护下，270-3(66mg，0.2mmol)的干燥DMF溶液冷却至0℃，加入氢化钠(16mg，0.4mmol)，反应30分钟后，升至室温搅拌1小时，加入氯甲氧基甲酰二甲胺(30mg，0.6mmol)，2小时后，加入氯化铵水溶液淬灭反应。水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝2:1～1:1)后得到相应的化合物291(58.6mg，67.8％)。
按照上述操作，氯甲酸氯甲酯(129mg，1mmol)的四氢呋喃溶液中分别加入甲基乙基胺(118mg， 2mmol)、甲基异丙基胺(146mg，2mmol)，二甲羟胺(195mg，2mmol)，吡咯(142mg，2mmol)、乙基异丙基胺(174mg，2mmol)合成对应的氯甲氧基甲酰胺。各取66mg化合物270-4与相应的氯甲氧基甲酰胺烷基化，分别得到化合物292(67.8mg，76.0％)、化合物293(66.1mg，71.8％)、化合物294(22.4mg，25.0％)、化合物295(67.6mg，73.8％)、化合物296(16.0mg，16.9％)。


实施例126化合物298～化合物305的制备
化合物298-1的制备
用氯化氢的乙醇溶液调节pH＝4～5的溶有化合物1-3(13.85g，0.05mol，1eq)和2-肼基乙醇(4.56g，0.06mol，1.2eq)的250mL乙醇溶液封管加热至85℃，反应6小时后，移除乙醇，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分液萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝1:1～1:4)后得到化合物298-1(12.1g，黄色糖浆，72.4％)。
化合物298-2的制备
N2保护下将化合物298-1(12.1g，36.2mmol，1eq)和咪唑(4.7g，72.4mmol，2eq)溶于150mL干燥的二氯甲烷溶液中并冷却至0℃，然后将二异丙基苯基氯硅烷(11.9g，43.5mmol，1.2eq)逐滴加入，反应移至室温搅拌2小时，减压移除溶剂，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2:1)后得到化合物298-2(17.1g，黄色糖浆，82.3％)。
化合物298-3的制备
N2保护下，将化合物298-2(17.1g，29.8mmol，1eq)和DIPEA(15.4g，119.2mmol，4eq)的150mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，缓慢逐滴加入30mL三光气(3.5g，11.9mmol，0.4eq)的干燥二氯甲烷溶液，TLC监测反应至原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液搅拌至室温。分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝4:1～3:1)后得到化合物298-3(16.2g，类白色固体，90.7％)。
化合物298-4的制备
化合物298-3(16.2g，27.0mmol)溶于10mL干燥的DMF中，氮气保护下，冷却至0℃，依次加入碘甲烷(4.6g，32mmol)和氢化钠(1.28g，32mmol)。冰浴下搅拌1小时候，缓慢升至室温，反应2小时。饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯和饱和水分液，有机层合并，食盐水洗涤三次后，加入无水硫酸钠干燥，浓缩.硅胶柱纯化(P:E＝2：1)后得到化合物1.1(14.7g，90.5％，黄色固体)
化合物298-5的制备
将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，29.7mL，1.2eq)逐滴加入到100mL的298-4(14.7g，24.6mmol，1eq)四氢呋喃溶液中，室温下搅拌2小时至TLC检测原料反应完全。浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝1:1～1:2)得到化合物298-5(8.55g，类白色固体，87.7％)。
化合物298～化合物302的制备
氮气保护下，化合物298-5(75mg，0.2mmol)和吡啶(47mg，0.6mmol)溶于2mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴下，逐滴加入异丁酰氯(43mg，0.4mmol)，室温下搅拌2小时后，减压移除二氯甲烷，，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2:1)后得到化合物298(38mg，42.8％)。
按照上述操作，分别取化合物298-6(75mg，0.2mmol)分别于相应的β-氯代丙酰氯(50.8mg，0.4mmol)，α-氯代乙酰氯(46.0mg，0.4mmol)，烯丙酰氯(18.0mg，0.4mmol)，异丙氧基甲酰氯(61.0mg，0.5mmol)，室温下搅拌2小时后，减压移除二氯甲烷，，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2:1)后分别得到相应的化合物299(45.0mg，48.5％)、化合物300(41.3mg，45.9％)、化合物301(15.3mg，17.8％)、化合物302(26.4mg，28.7％)。
化合物303的制备
氮气保护下，化合物298-6(75mg，0.2mmol)和α-氟代丙酸(22.1mg，0.24mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下加入DCC(59.1mg，0.288mmol)和DMAP(3mg，0.04mmol)，室温下反应16小时，移除溶剂，粗品悬浮于乙酸乙酯中，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2：1)后得到化合物303(48.0mg，53.4％)。
化合物304的制备
氮气保护下，化合物298-5(75mg，0.2mmol)和吡啶(75mg，0.2mmo)溶于干燥的二氯甲烷中，冰水浴下加入氯甲酸苯酯(1.2eq)，室温下反应2小时，移除溶剂，粗品悬浮于乙酸乙酯中，稀盐酸洗涤，有机层合并浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝4：1～3：1)后得到化合物298-6。298-6-5溶于干燥的四氢呋喃中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2eq)，室温下搅拌三个小时后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝2：1～1：1)后得到化合物304(10.2mg，11.4％)。


实施例127化合物305的制备
化合物305-1的制备
化合物236-3(2.21g，8.07mmol，1eq)和醋酸肼(606.9mg，8.86mmol，1.1eq)的50mL乙醇溶液封管加热至85℃，反应16小时，加入1mL三乙胺终止反应，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝2：1～1：1)后得到化合物305-1(1.77g，黄色固体，75.4％)。
化合物305-2的制备
N2保护下，将化合物5-2(1.77g，5.78mmol)和DIPEA(3.96g，30.67mmol)的100mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，缓慢逐滴加入10mL三光气(687mg，2.31mmol，0.4eq)的干燥二氯甲烷溶液，TLC监测反应至原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液搅拌至室温。分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝1：1)后得到化合物305-2(1.43g，黄色固体，74.7％)。
化合物305-2(32mg，0.1mmol)溶于干燥的DMF溶液中，加入1-溴-2-丁酮(46mg，0.3mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol，)，室温下搅拌16小时后，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有机相合并，盐水洗涤后浓缩后，硅胶柱纯化(P:E＝3：1)后得到目标化合物305(21mg，23.6％)。

实施例128化合物306～化合物317的制备
N2保护下，将化合物236-4(5.74g，10mmol，1eq)和DIPEA(3.9g，30mmol，3eq)的100mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，缓慢逐滴加入50mL硫光气(1.38g，12mmol，1.2eq)的干燥二氯甲烷溶液，TLC监测反应至原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液搅拌至室温。分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝5：1～3：1)后得到化合物306-1(3.54g，黄色固体，57.5％)。
将化合物306-1(3.54g，5.8mmol，1eq)和MeI(1.6g，11.5mmol，2eq)溶于25mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(952.2mg，6.9mmol，1.2eq)，室温下搅拌6小时，加入80mL水和50mL乙酸乙酯分液，萃取两次后，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝4:1)后得到化合物306(3.01g，黄色固体，82.4％)。
N2保护下，将化合物236-4(13.85g，0.05mol，1eq)和二乙基异丙胺(16.15g，125mmol，2.5eq)的250mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，逐滴加入20mL硫光气的干燥二氯甲烷溶液(6.90g，0.06mol，1.2eq)，然后反应升至室温，搅拌30分钟直至TLC检测原料反应完全。将2-肼基乙醇(4.60g，0.06mol，1.2eq)溶于100mL乙醇。冰浴下逐滴加入上述反应液，升至室温搅拌两个小时后，用盐酸乙醇溶液调节反应液pH＝3～4，回流2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH＝8～9。移除乙醇，二氯甲烷萃取三次，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(PE:EA＝2：1～1：1)后得到化合物307-1(11.8g，yellow solid，62.6％)。
将化合物307-1(11.80g，31.3mmol，1eq)和MeI(5.33g，37.6mmol，1.2eq)溶于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(5.19g，37.6mmol，1.2eq)，室温下搅拌6小时，加入200mL水和200mL乙酸乙酯分液，萃取两次后，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶 柱纯化(P:E＝1:1)后得到化合物307-2(11.63g，黄色固体，94.9％)。
将化合物307-2(11.63g，29.7mmol，1eq)，丙炔胺(3.27g，59.4mmol，5eq)和对甲苯磺酸(1.13g，5.94mmol，0.2eq)的100mL乙醇溶液封管加热至90℃反应16小时。浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝1:1～100％EA)得到化合物307-3(6.8g，黄色固体，57.2％)。
将九水硝酸铁(685mg，1.7mmol)，氯化钾(127mg，1.7mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(265mg，1.7mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷中，氧气环境下，加入化合物9-3(6.8g，17.1mmol)，剧烈搅拌下室温反应24小时，硅藻土过滤反应液，滤液浓缩后残留物用石油醚：乙酸乙酯1：1重结晶。得到化合物307-4(4.12g，黄色固体，60.4％)。
按照实施例117的操作分别都以307-4(88mg，0.2mmol)为原料合成化合物307～化合物314。
化合物308(180mg，0.4mmol)溶于2mL乙酸乙酯中，冰浴下逐滴加入氯化氢的乙酸乙酯(1M,0.5mL)溶液，冰浴下搅拌2小后，析出盐，抽滤得到黄色固体化合物308-1(93.1mg，47.5％)。
化合物315～化合物317的制备
按照实施例126的操作，制备化合物315～化合物317。
化合物315(187mg，0.4mmol)溶于4mL干燥的乙腈中，冰浴下逐滴加入对甲苯磺酸的的乙醇(0.2ml，172mg，1.0mmol)溶液，即热回流，两小时后析出盐，抽滤得到黄色固体化合物315-1(204mg，62.9％)。
化合物317(186mg，0.4mmol)溶于4mL干燥的乙腈中，冰浴下逐滴加入对甲苯磺酸的的乙醇(0.2ml，172mg，1.0mmol)溶液，即热回流，两小时后析出盐，抽滤得到黄色固体化合物317-1(243mg，74.9％)。
实施例129化合物318～化合物320的制备
化合物318-4的制备
化合物236-3(2.76g，10mmol)和盐酸肼(753.5mg，11mmol)的50mL乙醇溶液封管加热至85℃，反应16小时，加入1mL三乙胺终止反应，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝2：1～1：1)后得到化合物318-1(2.34g，黄色固体，79.9％)。
N2保护下，将化合物10-1(2.34g，8mol)和二乙基异丙胺(2.58g，20mmol)的250mL干燥二氯甲烷溶液冷却至0℃，逐滴加入20mL硫光气的干燥二氯甲烷溶液(1.1g，9.6mmol)，然后反应升至室温，搅拌30分钟直至TLC检测原料反应完全。加入饱和氯化铵水溶液搅拌至室温。分液，水层加入二氯甲烷萃取，合并有机层。无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱纯化(P:E＝1：1～1：5)后得到化合物318-2(1.71g，黄色固体，65.1％)
化合物318-3的制备
将化合物318-2(1.71g，5.2mmol)和MeI(887mg，6.3mmol)溶于25mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(870mg，6.3mmol)，室温下搅拌6小时，加入200mL水和200mL乙酸乙酯分液，萃取两次后，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩,硅胶柱纯化(P:E＝1:1)后得到化合物318-3(1.67g，黄色固体，92.5％)。
化合物318-4的制备
将化合物318-3(1.67g，4.8mmol)，丙炔胺(1.32mg，24mmol‘)和对甲苯磺酸(165mg，0.96mmol)的40mL乙醇溶液封管加热至90℃反应16小时。浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝1:1～100％EA)得到化合物318-4(851mg，黄色固体，50.1％)。
按照实施例125的操作制备化合物318～化合物320。



实施例130化合物321～化合物325的制备
氮气保护下，将化合物373-3(800mg，2mmol)溶于二氯甲烷中，温度降至-30℃，逐滴加入甲磺酰氯(234，2.4mmol)和吡啶(396mg，3.0mmol)，升至室温后，加水淬灭反应，加入乙酸乙酯和水分液，有机相合并，并用食盐水洗涤三次。无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物321-1,。粗品321-1复溶于干燥的四氢呋喃中，冰水浴下，加入氢化钠(96mg，2.4mmol)，30分钟后，升至室温反应过夜。加入氯化铵溶液淬灭反应，移除有机溶剂，稀盐酸调节pH至3～4，C18反相硅胶柱纯化(乙腈/水＝1：1～3：2)，得到化合物321(620mg，81.5％)。
将化合物321(536mg，1.4mmol)溶于7mL丙酮中，加入7mL水，冰水浴下，分批加入高锰酸钾(774mg，49mmol)30分钟后，加入亚硫酸钠淬灭反应，加入乙酸乙酯分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝2:1～1：1)得到化合物322(282mg，54.3％)。
将化合物322(223mg，0.6mmol)溶于6mL甲醇中，加入1mL三乙胺，室温下搅拌1小时后，减压移除溶剂得到化合物323(205mg，100％)。
将化合物323(69mg，0.2mmol)碘甲烷(44mg，0.3mmol)溶于DMF中，加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)，室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝2:1～1：1)得到化合物324(41mg，57.6％)。
将化合物323(69mg，0.2mmol)，α-溴代乙酸异丙酯(54mg，0.3mmol)溶于DMF中，加入碳酸钾(28mg，0.2mmol)，室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝2:)得到化合物325(41mg，57.6％)。

实施例131化合物346～化合物348的制备
将2-乙酰基吡啶(12.1g，0.1mol),N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛碘甲烷(36.0g，0.3mmol)溶于甲苯中，加热至120℃回流18小时。减压移除溶剂，粗品用乙酸乙酯打浆得到橙色固体347-2(13.8g，78.4％)。
将氨基甲酰肼盐酸盐(43.7g，0.4mol),化合物347-2(13.8g，78.4mmol)悬浮于乙醇中，2小时内缓慢加热至90℃。减压移除溶剂。加入二氯甲烷和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝1:1)得到化合物347-3(1.68g，11.4％)。
将化合物347-3(1.68g，8.93mmol),碳酸钾(2.48g，17.96mmol)和溴乙酸乙酯(1.60g，10.72mmol)悬浮于干燥的DMF中，室温下搅拌三个小时。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝2:1)得到化合物347-4(1.31g，53.5％)。
将化合物347-4(1.31g，4.5mmol)和碘甲烷(852g，6.0mmol)悬浮于干燥的DMF中，冷却至-10℃,分批加入氢化钠(240g，6.0mmol)，冰浴下搅拌1小时后。饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝3：1～2:1)得到化合物347(641mg，49.4％)。
将化合物347(144mg，0.5mol),NBS(106.8mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷中，室温搅拌18小时。硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2:1)得到化合物346(17.2mg，9.4％)。
将化合物347(144mg，0.5mol),NCS(106.8mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷中，室温搅拌18小时。硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯和水分液，有机层合并，浓缩后硅胶柱纯化(P:E＝3:1～2:1)得到化合物348(20mg，12.4)
试验例本发明制备的化合物麻醉/镇痛药理数据测定
1，实验方法
测试本发明实施例制备的化合物在大鼠尾静脉注射后的麻醉效果(最小麻醉有效剂量)，具体方法如下：
选用SD大鼠，尾静脉给药(给药速度0.02ml/s，给药容积0.6ml/只)，以序贯法测定化合物是否导致翻正反射的消失。试验化合物剂量从1mg/kg开始，实际给药量按照每只动物试验前称量的体重计算。根据实验动物的反应(是否出现翻正反射消失)确定后续剂量的递增或递减。第一次出现翻正反射消失的最小剂量确定为最小麻醉有效剂量。
在测试本发明化合物前须对大鼠测定一个基线，即给药前先使用鳄鱼夹夹大鼠尾部1/3处，看大鼠是否有疼痛反应(出现躲避，舔舐尾部，尖叫等现象)。在大鼠尾静脉注射药物的同时，一旦确定化合物有麻醉作用(翻正反射消失持续30s)，即测试化合物对伤害性刺激(鳄鱼夹夹持大鼠尾部中外1/3处持续30s)有无反应，若30s大鼠无反应，则判定为有镇痛作用；在化合物无麻醉作用(翻正反射消失未持续30s)后1min，也给予伤害性刺激(鳄鱼夹夹持大鼠尾部中外1/3处持续30s)，若30s大鼠无反应，则判定为有镇痛作用；若不能持续30s，则判定为无镇痛作用。
2，实验结果
表1化合物麻醉药理数据





表2化合物镇痛药理数据

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (23)

  1. 一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物：
    其中，Y选自N或-CF；
    A选自N或CH；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    Q选自O、S-Rxx、N或R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
    L不存在，或L选自C2-8烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    当Q为N或A为N时，Q、A、L与其之间的原子形成五元或六元含氮杂环；
    n为0或1，当n为0时，表示-CO-基团不存在；
    X不存在，或者当n为1时，X为O，当n为0时，X选自O、取代/非取代的N烷基、取代/非取代N杂环烷基；
    R4选自-H、卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、-SO2(C0-10烷基)、-SO(C0-10烷基)、-SO2O(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C3-10环烷基)、-SO2-芳基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-CO(C3-10环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(3-6元杂环烷基)、烯基、炔基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(杂环烷基)、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OCOO(C0-10烷基)、苯基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、烯基、炔基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其 结构式如下：
    其中，Y选自N或-CF；
    R1、R2各自独立的选自-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基，或者R1、R2与R1和R2之间的C原子形成五元芳杂环、六元芳杂环或芳环，所述五元芳杂环选自：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑，所述六元芳杂环选自：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；任选的，所述五元芳杂环、六元芳杂环或芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    Q选自O或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
    L不存在，或L选自C2-8烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    n为0或1，当n为0时，表示-CO-基团不存在；
    X不存在，或者当n为1时，X为O，当n为0时，X选自O、取代/非取代的N烷基、取代/非取代N杂环烷基；
    R4选自-H、卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、-SO2(C0-10烷基)、-SO(C0-10烷基)、-SO2O(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C3-10环烷基)、-SO2-芳基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-CO(C3-10环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(3-6元杂环烷基)、烯基、炔基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(杂环烷基)、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OCOO(C0-10烷基)、苯基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、烯基、炔基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其结构式如下：
    其中，Y选自N或-CF；
    R1、R2各自独立的选自-H、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-CF3、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基，或者R1、R2与R1和R2之间的C原子形成五元芳杂环、六元芳杂环或苯环，所述五元芳杂环选自：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑，所述六元芳杂环选自：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；任选的，所述五元芳杂环、六元芳杂环或苯环上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    Q选自O或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
    L不存在，或L选自C2-4烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、3-10元环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    Ra选自-H、C1-10直链/支链烷基、-ORb，Rb选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rc选自-H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基；或者Rc选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rd1和Rd2各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rd1和Rd2与其之间的N原子形成3-6元杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-3直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、芳基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、-CO(C0-10烷基)、C3-4环烷基、芳基取代；
    Re1和Re2各自独立选自H、C1-3直链/支链烷基。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    m为0-4之间的整数；R5选自-H、卤素、-CN、-CF3、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    R6选自-H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，所述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    R16选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、乙烯基、乙炔基、芳基、吡啶基、咪唑基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    R19选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C1-5烷基)、-CH2COO(C1-5烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C1-3烷基)(C1-3烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、3-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基；
    R20a和R20b各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rd1和Rd2与其之间的N原子形成3-6元N杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-3烷基)COO(C0-5烷基)、-CO(C0-5烷基)、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、芳基，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-3烷基、-CO(C0-5烷基)、C3-4环烷基、芳基取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：

    其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
    m为0-4之间的整数；
    R7选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R8选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
    R9选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、烯基、炔基、-CF3、、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R10选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；
    R6’和R6”各自独立的选自-H、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，所述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    R16’、R16”、R16*、R16**R16#和R16##各自独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、乙烯基、乙炔基、芳基、吡啶基、咪唑基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    R19’和R19”各自独立的选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C1-5烷基)、-CH2COO(C1-5烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C1-3烷基)(C1-3烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、3-6元杂环烷基、-OC1-3烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基；
    R20a’、R20a”、R20b’和R20b”各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rd1和Rd2与其之间的N原子形成3-6元N杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-3烷基)COO(C0-5烷基)、-CO(C0-5烷基)、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、芳基，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-3烷基、-CO(C0-5烷基)、C3-4环烷基、芳基取代。
  6. 根据权利要求5所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；P为N或CH；
    m1为0-2之间的整数；
    R11选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R6a选自或者C1-4烷基，所述烷基上的H可被-F、-OCH3、C3-6环烷基取代，R6a1选自-H、-CN、-CH3、-C2H5、乙烯基、丙二烯基、乙炔基；R6a2选自乙烯基、乙炔基、-COCH3、-COC2H5、3-4元环氧烷基；R6a3选自-CH3、-C2H5、-OCH3、-OC2H5；
    R12选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R13、R13’、R13”各自独立的选自-H、C1-3直链/支链烷基、所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；
    R6b选自-H、-CH3、-C2H5、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、3-4元饱和环O烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-4环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C1-3烷基)、-OCO(C1-3烷基)、乙烯基、乙炔基，进一步的，所述烷基部分可被-OCH3、-OC2H5取代；
    R14选自-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基；
    R6c选自-H、C1-5直链/支链烷基、-OC0-5烷基、C3-6环烷基、-O杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-4环烷基、乙烯基、乙炔基；
    T为C、N、O或S；
    R15选自-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基；
    R6d选自-H、C1-5直链/支链烷基、-OC0-5烷基、C3-6环烷基、-O杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、C3-4环烷基、乙烯基、乙炔基。
  7. 根据权利要求5所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    m1为0-2之间的整数；
    R17、R'17、R”17、R18、R'18、R”18各自独立的选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R16a1和R16a2各自独立的选自C1-5直链/支链烷基、-OC1-3烷基、-O(C3-4环烷基)、-O(C3-4杂环烷基)、C3-6环烷基、3-6元N杂环烷基、3-6元O杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、乙烯基、乙炔基、芳基、吡啶基、咪唑基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基取代；
    R16b1和R16b2各自独立的选自C1-5直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、芳基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3取代；
    R16c1和R16c2各自独立的选自C1-5直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、芳基。
  8. 根据权利要求5所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    m1为0-2之间的整数；
    R17和R18独立的选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R19a1和R19a2各自独立的选自-H、C1-3直链/支链烷基、C3-6环烷基、-CH2CO(C1-3烷基)、-CH2COO(C1-3烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C1-3烷基)(C1-3烷基)、苄基，芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-OC1-3烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、乙烯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基。
  9. 根据权利要求5所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    m1为0-2之间的整数；
    R21和R'21各自独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、乙炔基、-CF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；
    R22a和R22b各自独立选自-H、C1-3直链/支链烷基、-COO(C1-3烷基)、-CO(C1-3烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OCH3、-(C0-3烷基)COO(C1-3烷基)；
    m2为1-3之间的整数；
    R23选自-H、C1-3直链/支链烷基、-COO(C1-3烷基)、-CO(C1-3烷基)、C3-5环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-3烷基)COO(C0-5烷基)、-CO(C0-5烷基)、芳基。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    Q选自O、S-Rxx、N或R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
    L不存在，或L选自C2-8烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、 -OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    当Q为N或A为N时，Q、A、L与其之间的原子形成五元或六元含氮杂环；
    n为0或1，当n为0时，表示-CO-基团不存在；
    X不存在，或者当n为1时，X为O，当n为0时，X选自O、取代/非取代的N烷基、取代/非取代N杂环烷基；
    R4选自-H、卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、杂环烷基、芳基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、-SO2(C0-10烷基)、-SO(C0-10烷基)、-SO2O(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2(C3-10环烷基)、-SO2-芳基、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、-CO(C3-10环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(3-6元杂环烷基)、烯基、炔基，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、-COO(C3-10环烷基)、-COO(杂环烷基)、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OCOO(C0-10烷基)、苯基、N杂环芳香基、O杂环芳香基、S杂环芳香基、烯基、炔基。
  11. 根据权利要求1或10所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述M与相邻碳共同形成以下基团：3～8元饱和/不饱和脂环、3～8元饱和/不饱和杂环、苯、五元或六元单环杂芳环，苯环与1～2个五元或六元单环杂芳基稠合形成的杂芳环、2～3个五元和/或六元单环杂芳基稠合形成的杂芳环；
    其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)。
  12. 根据权利要求11所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述M与相邻碳共同形成以下基团：3～6元饱和/不饱和脂环、3～6元饱和/不饱和杂环、苯，吡咯、噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、苯并呋喃、苯并恶唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚或咪唑并吡啶；
    上述3～6元饱和/不饱和杂环的杂原子选自N、O、S中的一种或多种；
    其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)。
  13. 根据权利要求10所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    Q选自N或R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)；优选的，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-OC1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-COO(C1-6烷基)；所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环。
  14. 根据权利要求13所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    Ry1选自-H、-CN、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
    Ry2选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-COO(C0-5烷基)、五元或六元N杂环烷基取代。
  15. 根据权利要求10所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    Q选自O、S-Rxx或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
    Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
    L不存在，或L选自C2-4烯键或C1-8亚烷基,其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、3-10元环烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    Rf选自-H、C1-10直链/支链烷基、ORj，Rj选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rg选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rh1和Rh2各自独立选自H、C1-10直链/支链烷基、-COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、芳基，或者Rh1和Rh2与其之间的N原子形成3-6元杂环烷基，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-3直链/支链烷基、-OC1-3烷基、C3-6环烷基、-(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-CO(C0-10烷基)、芳基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10、-CO(C0-10烷基)、C3-4环烷基、芳基取代；
    Rj选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、-OC1-10烷基。
  16. 根据权利要求15所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：

    其中，Y选自N或-CF；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    Q选自O、S-Rxx或N，R3选自-H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、-COO(C0-10烷基)，所述杂环烷基中至少包含一个N、O、S作为环原子；
    当Q为N时，R3、Q与其之间的N原子和C原子形成至少有2个杂原子的五元芳杂环或六元芳杂环；
    Rxx选自H、C1-5的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
    m1、m2、m3独立的选自0～5的整数；
    R5’、R5”、R5’”独立的选自-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    Rf’选自-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、ORj’，Rj’选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rg’选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg’选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Ri’选自卤素、氰基、苯基、5～6元含N、O和/或S的杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基。
  17. 根据权利要求16所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：
    其中，Y选自N或-CF；P’为N或CH；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    R8’选自-H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、C1-4直链/支链烷基、C3-10元环烷基；
    R10’选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)、五元或六元N杂环烷基取代；
    Q’选自＝O或-S-Rxx；Rxx选自H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被以下基团取代：卤素、硝基、氰基，-OC0-10烷基；
    m1、m2、m3独立的选自0～4的整数；
    R5’、R5”、R5’”独立的选自-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-10烷基、-CO(C0-10烷基)、-COO(C0-10烷基)；
    Rf’选自-H、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、ORj’，Rj’选自C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、芳基、杂芳基，其中，上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rg’选自-H、-C1-10直链/支链烷基、-C3-10环烷基、-CH2CO(C0-10烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、 咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg’选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Ri’选自卤素、氰基、苯基、5～6元含N、O和/或S的杂芳基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基；上述基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基。
  18. 根据权利要求17所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述Y选自N或-CF；P’为N或CH；
    M不存在，或与相邻碳成骈环，共同形成饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环；
    当M不存在时，Rx为-H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基；当M与相邻碳成骈环时，Rx不存在；
    n1为0、1或2；
    上述饱和/不饱和脂环、饱和/不饱和杂环、芳环或杂芳环上的H可被以下基团取代：卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    R8’选自H或甲基；
    R10’选自-H、C1-3的直链/支链烷基，所述烷基上的H可被-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-CO(C1-3烷基)、-COO(C1-3烷基)、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或N-乙基哌嗪基取代；
    Q’选自＝O或-S-Rxx；Rxx选自H或甲基；
    m1、m2、m3独立的选自0～4的整数；
    R5’、R5”、R5’”独立的选自-H、卤素、-CN、-CF3、-C1-6烷基、-CO(C1-6烷基)、-COO(C1-6烷基)；
    Rf’选自-H、C1-6直链/支链烷基、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、ORj’，Rj’选自C1-6直链/支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或以下基团：
    Rj1’、Rj2’、Rj3’、Rj4’、Rj5’、Rj6’独立的选自H、卤素、-CN、-C1-6直链/支链烷基、-C2-6直链/支链烯基、-OC1-6直链/支链烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙炔基；
    其中，上述Rf’基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OC1-5、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-CO(C0-10烷基)、-OCO(C0-10烷基)、乙烯基、丙二烯基、乙炔基，进一步的，上述烷基部分可被-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Rg’选自-H、-C1-6直链/支链烷基、-C3-6环烷基、-CH2CO(C1-6烷基)、-CH2COO(C0-6烷基)、-CH2COO(C3-6环烷基)、-CH2COO(C3-6杂环烷基)、-CH2CON(C0-6烷基)(C0-6烷基)、苄基、芳基，上述基团上的H可被以下基团取代：-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-10直链/支链烷基、3-6元杂环烷基、-OH、-OC1-5烷基、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、C2-8烯基、 咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基；或者Rg’选自Rc1、Rc2、Rc3独立的选自C1-10直链/支链烷基、-OC0-5烷基、-O(C3-6环烷基)、-O(C3-6杂环烷基)、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、烯基、炔基、芳基、杂芳基，上述基团上的H可被卤素、-CN、-CH3、-C2H5、-OCH3、-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、乙烯基取代，上述烷基部分可被-CN、-OCF3、-OC0-10烷基、C3-4环烷基取代；
    Ri’选自卤素、氰基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三氮唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或以下基团：
    上述Ri’基团上的H可被以下基团取代：卤素、-CN、-NO2、C1-6直链/支链烷基、-OC1-6烷基；
    表示连接位置。
  19. 根据权利要求10～18任一项所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述M与相邻碳共同形成以下任一结构：
    R1x、R2x、R3x、R4x各自独立的选自：H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    T1、T2、T3、T4、T5独立的选自C-R24、N、O或S；
    T6选自C、N、O或S；
    R24选自H、卤素、-CN、-NO2、-NHCO(C0-10烷基)、CF3、C1-3直链烷基、-OC0-10烷基；
    表示连接位置。
  20. 根据权利要求19所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于，所述M与相邻碳共同形成以下任一结构：

    R5x-R23x各自独立的选自以下基团：H、卤素、-NO2、-CN、-CF3、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、N杂环烷基、O杂环烷基、S杂环烷基、-NHCO(C0-10烷基)；
    表示连接位置。
  21. 根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其具有如下结构式：













  22. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-21任一所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物。
  23. 一种权利要求1-21任一所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备具有镇痛作用，和/或具有麻醉、镇静、催眠作用，和/或能够控制癫痫持续状态的药物中的用途。
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