WO2024257715A1 - ２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法及び２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸 - Google Patents

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hydroxyphenylacetic acid
producing
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid and 2-m-hydroxyphenylacetic acid.
  • 2-m-Hydroxyphenylacetic acid is at least a very useful chemical product as a starting material for preparations for preventing or treating allergic inflammatory skin diseases or skin barrier dysfunction (Patent Document 1), a chemical substance for preserving the freshness of plants and/or for promoting their continued growth (Patent Document 2), and methyl carboxymethylphenylaminocarboxypropylphosphonate (also known as Nahlsgen (registered trademark)), an anti-aging agent added to cosmetics and the like due to its activity as a GGT inhibitor (Patent Document 3).
  • 2-m-hydroxyphenylacetic acid is thought to be a substance that can be obtained by, for example, using a CN (cyanide) source (NaCN or KCN), converting the methyl group of m-crezol to a halogen to obtain m-hydroxyphenyl halide, which is then converted to m-hydroxyphenyl cyanide and then hydrolyzing it.
  • CN cyanide
  • KCN KCN
  • TMSCN trimethylsilyl cyanide
  • TMSCN trimethylsilyl cyanide
  • Non-Patent Document 2 The possibility of producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid using the Willgerodt reaction has also been disclosed in the past (Non-Patent Document 2).
  • a sulfur (S)-based reactant is used.
  • Non-Patent Document 2 Even if the sulfur-based reactant disclosed in Non-Patent Document 2 is used, it is difficult to adopt from an industrial point of view because it requires equipment to deal with the odor of sulfur-based gas and the number of steps required to obtain 2-m-hydroxyphenylacetic acid is large.
  • the inventors have been working diligently on research into a method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid, based on the concerns of improving safety and reducing the number of steps compared to the above-mentioned known techniques.
  • m-hydroxybenzaldehyde or an alkali metal salt of said m-hydroxybenzaldehyde as the starting material and using the Wittig reaction from among the many reactions that can be used may enable the production of 2-m-hydroxyphenylacetic acid safely and with fewer steps, and have therefore continued their research.
  • the inventors therefore attempted to react m-hydroxybenzaldehyde as a starting material with a Wittig reaction agent represented by the following general formula (I), which is a 2-Methoxymethyl triphenylphosphazene derivative, in an amount that greatly exceeds the reaction equivalent of the Wittig reaction.
  • a Wittig reaction agent represented by the following general formula (I), which is a 2-Methoxymethyl triphenylphosphazene derivative
  • a portion of the Wittig reagent can substitute a phosphinium group for the proton of the hydroxy group of the starting material m-hydroxybenzaldehyde.
  • Another portion of the Wittig reagent can react with the aldehyde group of the starting material to produce an enol derivative by increasing the carbon number by one, a one-carbon homologation reaction.
  • the Wittig reaction is a non-aqueous reaction, it is incompatible to use a starting material having a hydroxyl group.
  • the above-mentioned action (a) i.e., the replacement of the proton of the hydroxyl group with a phosphinium group derived from the Wittig reactant, makes it possible to use a starting material having a hydroxyl group, which was previously considered incompatible.
  • the Wittig reactant H 3 C—O—CH ⁇ PPh 3 is not limited to being used as a preformed compound.
  • the Wittig reactant H 3 C—O—CH ⁇ PPh 3 can be generated by reacting (methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride (H 3 C—O—CH 2 -P + (Cl ⁇ )Ph 3 ) with a strong base (e.g., potassium tert-butoxide) in-situ in a solvent (e.g., toluene or tetrahydrofuran) commonly used in the Wittig reaction.
  • a strong base e.g., potassium tert-butoxide
  • solvent e.g., toluene or tetrahydrofuran
  • H 3 C—O—CH ⁇ PPh 3 as a Wittig reactant also includes the Wittig reaction of the Wittig reactant that can be generated from a raw material compound with the starting material m-hydroxybenzaldehyde.
  • the upper limit of the amount of the Wittig reactant introduced is not particularly limited. From the viewpoint of the economic disadvantage of introducing an unnecessarily large amount, the prevention or suppression of the influence of side reactions, and/or the optimization of the accompanying purification step, it is a preferred embodiment to set the amount of the Wittig reactant to 3 times or less (more preferably 2.5 times or less) the reaction equivalent amount.
  • the enol derivative is easily hydrolyzed under acidic conditions. Therefore, it is possible to produce 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde, which is an additional carbon atom from the starting material m-hydroxybenzaldehyde. However, it has been confirmed that 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde is an unstable compound that is very difficult to isolate.
  • a method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid according to the present invention comprises a first step of producing m-hydroxystyryl methyl ether by reacting m-hydroxybenzaldehyde with a Wittig reactant represented by general formula (I) in an amount of 2 molar equivalents or more relative to the m-hydroxybenzaldehyde, a second step of producing 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde by acid hydrolysis of the m-hydroxystyryl methyl ether, and a third step of treating the 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde with an oxidizing agent.
  • the method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid comprises carrying out the second step and the third step in situ.
  • the following chemical reaction formula (III) is a reaction formula when a sodium (Na) salt of m-hydroxybenzaldehyde, which is an example of an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde, is used.
  • a sodium (Na) salt of m-hydroxybenzaldehyde is used as a starting material, the Wittig reactant does not substantially need to play the role (a) of the above-mentioned two roles, namely, roles (a) and (b).
  • the present inventors have found that by introducing the Wittig reactant in an amount necessary to play the role (b), in other words, to play the carbon-increasing reaction, it is possible to produce an effect similar to that of the first step in the method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid when m-hydroxybenzaldehyde is used as a starting material.
  • the sodium (Na) salt of m-hydroxybenzaldehyde is explained as an example of an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde, but the alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde is not limited to the sodium (Na) salt of m-hydroxybenzaldehyde.
  • the potassium (K) salt of m-hydroxybenzaldehyde can also achieve the same results as the sodium (Na) salt.
  • the amount of the Wittig reactant introduced to realize the step (reaction step) shown in X2 of the above-mentioned chemical reaction formula (III) with high accuracy may be equal to or more than the reaction equivalent to the alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde.
  • the upper limit of the amount introduced is not particularly limited. However, from the viewpoint of the economic disadvantage of introducing an unnecessarily large amount, prevention or suppression of the influence of side reactions, and/or optimization of the accompanying purification step, it is a preferred embodiment to make the amount less than twice the reaction equivalent of the Wittig reactant (more preferably, 1.5 times or less).
  • Another method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid of the present invention comprises a first step of producing m-hydroxystyryl methyl ether by reacting an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde with a Wittig reactant represented by general formula (I) in an amount equal to or greater than the reaction amount of the alkali metal salt, a second step of producing 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde by acid hydrolysis of the m-hydroxystyryl methyl ether, and a third step of treating the 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde with an oxidizing agent.
  • the second step and the third step of the method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid are carried out in situ.
  • the amount of the Wittig reactant when reacting the alkali metal salt with the Wittig reactant represented by the above general formula (I) is sufficient as long as it is equal to or greater than the reaction amount. In other words, it is possible to suppress the amount of the Wittig reactant to be lower than when m-hydroxybenzaldehyde is used as a starting material.
  • the 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition of the present invention contains less than 0.1 wt% m-hydroxybenzaldehyde.
  • this 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition by adopting the above-described method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid, it is possible to realize a high-purity 2-m-hydroxyphenylacetic acid in which the amount of m-hydroxybenzaldehyde, which is the starting material, is reduced to less than 0.1 wt%.
  • this 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition is highly safe because it does not contain any toxic CN source reactant or any sulfur-based reactant that requires odor control.
  • 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition means a composition that may contain, in addition to 2-m-hydroxyphenylacetic acid, other substances (for example, m-hydroxybenzaldehyde or an alkali metal salt of said m-hydroxybenzaldehyde as a starting material, or by-products generated in the production process of said 2-m-hydroxyphenylacetic acid), and the composition of the "2-m-hydroxyphenylacetic acid composition” is not particularly limited.
  • m-hydroxystyryl methyl ether can be produced with high certainty from the starting material. Furthermore, by carrying out the second step (corresponding to the acid hydrolysis step) and the third step (corresponding to the oxidation step) in this production method in situ, 2-m-hydroxyphenylacetic acid can be produced with high certainty in which a carbon-increasing reaction is realized from the starting material. In addition, according to this production method, 2-m-hydroxyphenylacetic acid can be produced safely and efficiently without using any toxic CN source reactants or sulfur-based reactants that require odor control.
  • 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition of the present invention it is possible to realize highly pure 2-m-hydroxyphenylacetic acid in which the amount of m-hydroxybenzaldehyde, the starting material, present, in other words the remaining amount of said m-hydroxybenzaldehyde, is reduced to less than 0.1 wt%. Furthermore, this 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition is highly safe because it does not contain any toxic CN source reactants or sulfur-based reactants that require odor control.
  • FIG. 1 shows a HPLC (high performance liquid chromatography) diagram of the intermediate stage of the first step immediately after completion of the dropwise addition of the starting material m-hydroxybenzaldehyde to the reaction mixture under a specified temperature condition after the preparation of the Wittig reactant in Example 1.
  • FIG. 1 is a HPLC diagram after the first step (Wittig reaction) in Example 1.
  • FIG. 2 is a HPLC diagram after the second step (acid hydrolysis reaction) in Example 1.
  • FIG. 1 is an HPLC diagram after the third step (oxidation reaction) in Example 1.
  • 1 is a diagram showing a proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) spectrum of the purified product obtained after the third step (oxidation reaction) in Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing a C-13 nuclear magnetic resonance ( 13 C NMR) spectrum of the purified product obtained after the third step (oxidation reaction) in Example 1.
  • FIG. 2 is an IR spectrum (infrared absorption spectrum) of the purified product obtained after the third step (oxidation reaction) in Example 1.
  • This embodiment describes a method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid when the starting material is m-hydroxybenzaldehyde.
  • reaction steps (A) and (B) are carried out in a solvent (e.g., toluene or tetrahydrofuran) commonly used in the Wittig reaction. Therefore, the reaction steps (A) and (B) are carried out in situ, so to speak.
  • a solvent e.g., toluene or tetrahydrofuran
  • reaction step (A) i.e., the step of producing the Wittig reactant
  • the starting material m-hydroxybenzaldehyde is introduced into a container (e.g., a flask) that contains the Wittig reactant, thereby realizing the production of m-hydroxystyryl methyl ether based on an in-situ Wittig reaction.
  • a container e.g., a flask
  • reaction steps (A) and (B) in-situ as in this embodiment, commercially available raw material compounds can be used, and there is no need to isolate the Wittig reactant, making it possible to produce m-hydroxystyryl methyl ether very efficiently and with little waste in terms of yield.
  • the amount of the Wittig reactant produced in the above-mentioned reaction step (A) is an amount that greatly exceeds the reaction equivalent in the Wittig reaction with respect to the starting material, more specifically, 2 molar equivalents or more, or if the amounts of the above-mentioned raw material compound and strong base are adjusted to such an amount.
  • reducing the amount of the starting material (m-hydroxybenzaldehyde) remaining after the reaction step (B) as much as possible leads to ensuring that the production of m-hydroxybenzoic acid, an unnecessary and difficult-to-isolate by-product, is prevented after the third step described below.
  • reaction step (B) corresponds to the first step in this embodiment (corresponding to the reaction step of X1 in the chemical reaction formula (II) described above).
  • the organic layer is obtained by separating the reaction mixture containing m-hydroxystyryl methyl ether obtained in the first step (including unreacted compounds) with hydrochloric acid having a concentration of several wt %.
  • the solvent from the first step is distilled off under reduced pressure, and a solution of an ester such as ethyl acetate is added and stirred, and the solid precipitated under cooling is filtered.
  • the solution of an ester such as ethyl acetate is then distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure to obtain a viscous solid, which is the crude product of m-hydroxystyryl methyl ether.
  • the viscous solid is a mixture of the crude product of m-hydroxystyryl methyl ether and a portion of the by-product of the Wittig reaction produced in the above-mentioned first step (i.e., a viscous mixture).
  • the second step is a step in which the viscous mixture containing m-hydroxystyryl methyl ether obtained in the first step is diluted with, for example, an organic solvent (e.g., acetonitrile), and then hydrochloric acid is added to the container containing the mixture to cause an acid hydrolysis reaction.
  • an organic solvent e.g., acetonitrile
  • hydrochloric acid is used for the acid hydrolysis reaction in this embodiment, at least some of the effects of this embodiment can be achieved even if dilute sulfuric acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, or the like is used instead of hydrochloric acid.
  • the subsequent third step (corresponding to the reaction step of Z1 in chemical reaction formula (II) already explained) is carried out without taking out the reaction mixture (typically, 2- (m-hydroxyphenyl)acetaldehyde), i.e., in situ.
  • the reaction mixture typically, 2- (m-hydroxyphenyl)acetaldehyde
  • the third step is a step of adding an oxidizing agent to the reaction system in which the second step described above has been carried out while the temperature is appropriately controlled.
  • the oxidation reaction of 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde with the oxidizing agent produces a reaction mixture containing 2-m-hydroxyphenylacetic acid.
  • the organic solvent is removed from the filtrate obtained by filtering the solid from the reaction mixture under reduced pressure, and then a solution of an ester such as ethyl acetate and sodium hydroxide (NaOH) are added and stirred to obtain an alkaline aqueous solution through liquid separation.
  • the organic layer is then obtained by adding a solution of the ester and concentrated hydrochloric acid to the aqueous solution and separating the liquids.
  • the ester solution is removed from the organic layer under reduced pressure to obtain a crude product of 2-m-hydroxyphenylacetic acid, which is a viscous solid.
  • the crude product is heated under reflux with a large amount of an organic solvent (e.g., toluene), then filtered, and the resulting filtrate is cooled to precipitate a light brown solid substance.
  • This light brown solid substance is purified 2-m-hydroxyphenylacetic acid.
  • the above-mentioned third step which uses an oxidizing agent, is preferably carried out at a temperature between -10°C and 10°C. If the third step is carried out at a temperature below -10°C, the conversion of the generated 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde to the desired 2-m-hydroxyphenylacetic acid in situ is extremely slow and industrially impractical, whereas if the third step is carried out at a temperature above 10°C, the oxygen radical attacks the methylene carbon, which is the carbon that has increased in carbon, causing a cleavage reaction and then providing an oxidation reaction, which can result in the problem of giving m-hydroxybenzoic acid (the same compound as the oxidation product of the starting material).
  • the type of oxidizing agent capable of realizing the reaction in the above-mentioned third step is not limited as long as it satisfies the following requirements (x) and (y).
  • the oxidizing agent used in the third step is at least one selected from the group consisting of peroxides including hydroxyperoxide and Oxone (registered trademark) ( 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 ).
  • Oxone registered trademark
  • the use of Oxone is particularly preferred as it most reliably produces the effects of this embodiment.
  • m-hydroxystyryl methyl ether can be produced with high certainty from the starting material m-hydroxybenzaldehyde. In other words, the amount of the starting material remaining after the first step can be reduced with high certainty.
  • 2-m-hydroxyphenylacetic acid can be produced with high certainty. It is also noteworthy that by adopting the method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid of this embodiment, 2-m-hydroxyphenylacetic acid can be produced safely and efficiently without using any toxic CN source reactant or any sulfur-based reactant that requires odor control, and without going through multiple steps.
  • the amount of the remaining starting material can be reduced with a high degree of certainty. Therefore, the amount of m-hydroxybenzaldehyde contained in the 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition produced by this production method can be reduced to less than 0.1 wt%.
  • Second Embodiment A method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid in this embodiment, which is different from that in the first embodiment, will be described below.
  • This embodiment describes a method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid when the starting material is an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde.
  • chemical reaction formula (III) is a reaction formula when sodium (Na) salt of m-hydroxybenzaldehyde, which is an example of an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde, is used.
  • Na sodium
  • m-hydroxybenzaldehyde which is an example of an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde
  • a pre-existing alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde may be used as the starting material, but one possible embodiment is to generate an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde from a raw compound of an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde.
  • an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde is used as a starting material.
  • a synthesis example of a sodium salt of m-hydroxybenzaldehyde, which is a representative example of an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde, from the raw material compound m-hydroxybenzaldehyde is as follows.
  • the amount of the Wittig reactant introduced may be equal to or greater than the reaction equivalent of the alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde (sodium salt in the above example). This is because in the starting material of this embodiment, the protons of the hydroxyl groups have already been replaced with sodium groups, and therefore the influence of the hydroxyl groups during the Wittig reaction is substantially eliminated.
  • the subsequent second step in this embodiment (corresponding to the acid hydrolysis reaction step of Y2 in chemical reaction formula (III) as already explained) is the same as the second step in the first embodiment (corresponding to the acid hydrolysis reaction step of Y1 in chemical reaction formula (II) as already explained).
  • the subsequent third step in this embodiment (corresponding to the oxidation reaction step of Z2 in chemical reaction formula (III) as already explained) is the same as the third step in the first embodiment (corresponding to the acid hydrolysis reaction step of Z1 in chemical reaction formula (II) as already explained).
  • 2-m-hydroxyphenylacetic acid can be produced with high accuracy by carrying out the second and third steps in situ, as in the first embodiment. It is also noteworthy that by adopting the method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid of this embodiment, 2-m-hydroxyphenylacetic acid can be produced safely and efficiently without using any toxic CN source reactants or sulfur-based reactants that require odor control, as in the first embodiment, without going through multiple steps.
  • Example 1 Method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid when m-hydroxybenzaldehyde is used as the starting material
  • the first reaction mixture (including unreacted compounds) in the first step was cooled to about 10°C, and the organic layer was separated using 100 g of ice and 200 g of 5% aqueous hydrochloric acid. After that, the organic layer was separated using aqueous hydrochloric acid and water, and the organic solvent toluene was distilled off under reduced pressure, and 100 mL of ethyl acetate was added and stirred at a temperature of about 0°C. As a result, a viscous mixture (first mixture) containing a crude product of m-hydroxystyryl methyl ether and a by-product of the Wittig reaction was obtained.
  • Figure 1 is an HPLC (high performance liquid chromatography) diagram of the first step immediately after the dropwise addition of the starting material m-hydroxybenzaldehyde to the reaction mixture under a specified temperature condition after the preparation of the Wittig reactant in this embodiment is completed.
  • Figure 2 is an HPLC diagram after the first step (Wittig reaction) in this embodiment.
  • P1 in the diagram is the Wittig reactant
  • Q1 is the starting material (m-hydroxybenzaldehyde).
  • R1 is a by-product of the Wittig reaction
  • S1 is m-hydroxystyryl methyl ether, which is the product of the Wittig reaction.
  • T1 is toluene, which is the solvent.
  • HPLC diagrams other than Figure 1 common symbols are used for common compounds unless otherwise specified.
  • the Q1 peak which indicates the starting material
  • the Q1 peak becomes smaller, and after the first step in this embodiment, the Q1 peak becomes so small that it is barely visible. Therefore, as described above, by reacting 2 or more molar equivalents of the Wittig reactant (e.g., about 2.4 molar equivalents) with the starting material m-hydroxybenzaldehyde in the Wittig reaction, it is possible to reduce the remaining amount of starting material with a high degree of certainty.
  • the Wittig reactant e.g., about 2.4 molar equivalents
  • FIG. 3 shows the HPLC results after the second step (acid hydrolysis reaction) in this example. Note that U1 in the figure is 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde, and V1 is the remaining ethyl acetate.
  • reaction mixture (second mixture) containing 2-(m-hydroxyphenyl)acetaldehyde was not taken out, i.e., the subsequent third step (corresponding to the reaction step of Z1 in chemical reaction formula (II) described above) was carried out in situ.
  • toluene in an amount about 10 times the volume of the crude product and a small amount of activated carbon were added to the container containing the crude product, and the crude product was heated to reflux and then filtered.
  • the filtrate obtained by the filtration was cooled to obtain 19.65 g of 2-m-hydroxyphenylacetic acid, a light brown solid substance.
  • the yield in this example was about 51.6%.
  • FIG 4 shows the HPLC trace of the above-mentioned purified light brown solid material after the third step (oxidation reaction) in this example.
  • W1 in the figure is 2-m-hydroxyphenylacetic acid.
  • Fig. 5 is a proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) spectrum of the purified product obtained after the third step (oxidation reaction) in this example.
  • Fig. 6 is a C-13 nuclear magnetic resonance ( 13 C NMR) spectrum of the purified product obtained after the third step (oxidation reaction) in this example.
  • Fig. 7 is an IR spectrum (infrared absorption spectrum) of the purified product obtained after the third step (oxidation reaction) in this example.
  • the purified 2-m-hydroxyphenylacetic acid contains almost no m-hydroxybenzaldehyde, which is the starting material. More specifically, it was revealed that the 2-m-hydroxyphenylacetic acid composition contains less than 0.1 wt% of m-hydroxybenzaldehyde, which is the starting material.
  • Example 2 [Method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid when the starting material is an alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde]
  • the amount of starting material in this example is about 40% by molar ratio compared to Example 1. Therefore, as described above, in this example, the amount of Wittig reactant introduced is a relatively small amount, more than the reaction equivalent amount (more specifically, a small excess amount of the reaction equivalent amount; a typical example is about 1.2 equivalents) relative to the alkali metal salt of m-hydroxybenzaldehyde.
  • the amount of the compound used in each step was adjusted to about 40% of the amount of the compound in Example 1, and then each treatment (including purification treatment) described in the second embodiment was performed.
  • each treatment (including purification treatment) described in the second embodiment was performed.
  • a reaction similar to that described in Example 1 was performed, and 7.76 g of 2-m-hydroxyphenylacetic acid, a light brown solid substance, was obtained.
  • the yield in this example was about 51.0%.
  • various HPLC analyses, proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) spectrum analyses, C-13 nuclear magnetic resonance ( 13 C NMR) spectrum analyses, and IR spectrum analyses were performed in the same manner as in Example 1, and the results were similar to those in Example 1.
  • the method for producing 2-m-hydroxyphenylacetic acid of the present invention and the 2-m-hydroxyphenylacetic acid of the present invention can be widely used as a useful chemical substance or its production method for materials with a variety of applications (e.g., functional materials or intermediates thereof used in various pharmaceuticals or cosmetics, etc.).

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Abstract

【課題】安全かつ効率的に生産可能な２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法及び２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を提供する。 【解決手段】本発明の１つの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第１工程と、該ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、該２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含む。加えて、この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、前述の第２工程と前述の第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う。　一般式（Ｉ） H3C‐O‐CH＝PPh3 （Ｉ）

Description

２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法及び２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸
　本発明は、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法及び２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸に関する。
　２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸は、少なくとも、アレルギー性の炎症性皮膚疾患又は皮膚バリア機能障害の予防または治療用製剤（特許文献１）、植物の鮮度を保持する及び／又は継続的に植物を成長させる化学物質（特許文献２）、及びＧＧＴ阻害剤としてその活性（特許文献３）が見いだされ、化粧品等に添加されているアンチエイジング剤である、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル（ナールスゲン（登録商標）とも呼ばれる）の出発材として非常に有用な化学製品である。
　ところで、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸は、例えば、ＣＮ（シアニド）ソース（ＮａＣＮ又はＫＣＮ）を用いれば、ｍ‐ｃｒｅｚｏｌのメチル基をハロゲンに変換して得られたｍ‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ　ｈａｌｉｄｅをｍ‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ　ｃｙａｎｉｄｅに変換した後、加水分解を行うことによって得られる物質であると考えられる。また、他のＣＮソースとして、ＴＭＳＣＮ（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ　ｃｙａｎｉｄｅ）が開発されたことにより、ＦアニオンによるｎａｋｅｄなＣＮソースとして利用し得る（Y.Yamasaki et al Chem lett 1985, 1387‐1390, and the references cited in）。
　また、ウィルゲロット（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ）反応を用いた２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法の可能性も過去に開示されている（非特許文献２）。この反応においては、硫黄（Ｓ）系の反応剤が用いられる。
特許第６５５０６５６号公報 特許第６４５７２９２号公報 特許第５０８２１０２号公報
Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，２００８，１３０，１３１１０ Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，１９４６，６８（１２），２６３３‐２６３４
　しかしながら、少なくとも安全性に対する規制が厳しい我が国においては、製造工程においてＣＮ（シアニド）ソースを用いることは現実的ではない。また、ＴＭＳＣＮを利用し得るとしても、ＴＭＳＣＮ及び反応媒体が高価であるため、安全性に加えて製造コストの問題も生じ得る。
　また、非特許文献２において開示される硫黄系の反応剤を用いたとしても、硫黄系のガスの臭気対策のための設備が必要であるとともに、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を得るまでの工程数が多くなるため、工業的見地から採用しづらい。
　本発明者は、上述の公知技術に対する安全性の向上及び工程の削減という問題意識に基づいて、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法の研究に鋭意取り組んだ。本発明者が試行錯誤とともに精緻な分析と検討を重ねた結果、出発材として、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド又は該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を採用するとともに、数多くの採用し得る反応の中からウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を用いることが、安全に且つ少ない工程数で２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を得る可能性があると本発明者は考え、更に研究を進めた。
　しかしながら、本発明者が新規の製造方法の研究を進める中で大きな障害が現れた。具体的には、出発材として、市販されているため入手が容易なｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを採用した場合、ウィッティヒ反応が非水系反応であるため、通常、ヒドロキシ基など酸性プロトンを分子内に持つ誘導体の該出発材に対してはウィッティヒ反応を適用することが難しい。
　また、出発材として上述のｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド又は該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を採用すると、ウィッティヒ反応による反応混合物を、公知の鉱油性溶媒を用いた分離濾過によって除去することが困難になるという問題が生じた。詳しく説明すると、ウィッティヒ反応を用いる場合に、上述の出発材を採用すると、該反応の代表的な副生成物であるトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３ＰＯ，ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ　ｏｘｉｄｅ）を含む反応混合物の除去が困難であることが明らかとなった。
　そこで、本発明者は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを出発材とした場合は、ウィッティヒ反応の反応等量を大きく超える量の2‐Methoxymethyl triphenylphosphazene誘導体である、下記の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤を、該出発材に反応させることを試みた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　その結果、大変興味深いことに、以下の（ａ）及び（ｂ）に示す特有の効果が生じ得ることが明らかとなった。
　（ａ）ウィッティヒ反応剤の一部が、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのヒドロキシ基のプロトンをホスフィニウム基に置換し得る。
　（ｂ）ウィッティヒ反応剤の他の一部が、出発材のアルデヒド基と反応させることにより炭素数を１つ増やす、増炭反応（One‐carbon Homologation Reaction）を実現したエノール誘導体を生成することができる。
　ここで、一般的には、ウィッティヒ反応が非水系反応であるため、ヒドロキシ基を有する出発材を採用することは不適合であると当業者であれば考えるだろう。しかしながら、上述の試みの特筆すべき点は、ウィッティヒ反応の反応等量を大きく超える量のウィッティヒ反応剤を導入することにより、上述の（ａ）の作用、すなわちヒドロキシ基のプロトンをウィッティヒ反応剤由来のホスフィニウム基に置換されることにより、従来は不適合であると考えられていたヒドロキシ基を有する出発材を実用可能にしたことであると言える。
　なお、ウィッティヒ反応剤であるＨ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３は、既成の化合物として用いられることに限定されない。例えば、ウィッティヒ反応において一般的に用いられる溶媒（例えば、トルエン又はテトラヒドロフラン）中で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（Ｈ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｐ＋（Ｃｌ－）Ｐｈ３）と強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド）とをｉｎ‐ｓｉｔｕで反応させることによってウィッティヒ反応剤であるＨ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３を生成させることができる。従って、本願においては、原料化合物から生成され得る該ウィッティヒ反応剤を出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとウィッティヒ反応させることも、Ｈ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３をウィッティヒ反応剤として用いていることに含まれる。
　また、上述の試みは、下記の化学反応式（ＩＩ）によって２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を得ようとする、云わば第１段階の工程（反応工程）のためのものである。上述のとおり、ウィッティヒ反応の反応等量を大きく超える量のウィッティヒ反応剤を上述のｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに反応させる（下記の化学反応式（ＩＩ）のＸ１）ことによって、ウィッティヒ反応剤に上述の２つの役割を担わせることが可能となったことは特筆に値する。なお、下記の化学反応式（ＩＩ）は、ウィッティヒ反応剤の一例であるＨ３Ｃ‐О‐ＣＨ＝ＰＰｈ３を採用した場合の反応式である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ここで、上述の化学反応式（ＩＩ）のＸ１に示す工程（化学反応工程）を確度高く実現するためには、ウィッティヒ反応の反応等量の２倍以上（より好適には２倍超、さらに好適には２．１倍以上）の量のウィッティヒ反応剤を該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに反応させることが好適な一態様である。というのも、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドが該反応系内に残存すると、後で行われるＺ１に示す工程、すなわち酸化反応において、当該残存するｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドがそのまま酸化された、ｍ‐ヒドロキシ安息香酸（ｍ‐ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ）を生成させ、それが２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸との混合物を生成することになるためである。該ｍ‐ヒドロキシ安息香酸と２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸とは、メチレン鎖一つの差に過ぎないため、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の各種分析による識別、又は２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸のみを単離抽出することは実質的に不可能と言える。その結果、目的とする２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸とｍ‐ヒドロキシ安息香酸が混在することになるため、例えば、上述の背景技術において説明した化学製品としての効用が低下するという問題が生じることになる。
　一方、上述の化学反応式（ＩＩ）のＸ１に示す工程（反応工程）を確度高く実現するためウィッティヒ反応剤の導入量の上限値は特に限定されない。なお、不要なまでの多くの量を導入することの経済的不利益、副次反応の影響の防止ないし抑制、及び／又は付随する精製工程の適正化の観点から、ウィッティヒ反応剤の反応等量の３倍以下（より好適には、２．５倍以下）とすることは好適な一態様である。
　さらに、本発明者が研究を進める中で、上記（ＩＩ）に示す化学反応式におけるＹ１及びＺ１に示す各工程（反応工程）、すなわち、生成された該エノール誘導体から酸加水分解を経て２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を得る工程を確度高く実現するためには、新たな障害を克服する必要が生じた。
　具体的には、該エノール誘導体は、酸性下においては容易に加水分解される。そのため、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドから１炭素が増炭された２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成することができる。しかしながら、該２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドは、不安定であるために単離させることが非常に難しい化合物であることが確認された。
　そこで、さらに研究と分析を重ねた結果、本発明者は、該２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを単離することなく、酸加水分解反応の反応媒体中で酸化反応をｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造し得ることを見出した。
　その結果、本発明者は、市販の出発材から、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を全く用いることなく、安全に、且つ多段階工程を経ることなく効率的に２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造し得ることを見出した。本発明の一つは上述の視点と経緯に基づいて創出された。
　本発明の１つの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第１工程と、該ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、該２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含む。加えて、この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、前述の第２工程と前述の第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う。
　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法によれば、第１工程（上述の化学反応式（ＩＩ）のＸ１の反応工程に相当）において出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量以上の該ウィッティヒ反応剤を反応させることにより、該出発材から確度高くｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成することができる。換言すれば、第１工程後の該出発材の残量を確度高く少なくすることができる。また、この製造方法における第２工程（上述の化学反応式（ＩＩ）のＹ１の反応工程に相当）と第３工程（上述の化学反応式（ＩＩ）のＺ１の反応工程に相当）とをｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、確度高く、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造することができる。なお、この製造方法を採用すると、後述する、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を出発材とするもう一つの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法と比較して、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩の調整を予め行う必要がないため、その観点において、そのための材料が不要であるとともに、製造工程の簡素化が実現され得る。
　また、本発明者は、研究を進める中で、上述の第１工程における出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を出発材とすることを試みた。その結果、上述の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤の使用量を低減し得ることが明らかとなった。
　下記の化学反応式（ＩＩＩ）は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩の一例であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのナトリウム（Ｎａ）塩を採用した場合の反応式である。化学反応式（ＩＩＩ）に示すように、出発材としてｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのナトリウム（Ｎａ）塩を採用した場合、ウィッティヒ反応剤は、上述の２つの役割、すなわち（ａ）及び（ｂ）の役割のうち、（ａ）の役割の担う必要性が実質的になくなることになる。そのため、該（ｂ）の役割、換言すれば増炭反応を担うのに必要な量の該ウィッティヒ反応剤を導入すれば、上述のｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを出発材としたときの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法における該第１工程と同様の効果を生じさせ得ることを本発明者は知得した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　なお、上述の説明においては、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのナトリウム（Ｎａ）塩をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩の一例として説明したが、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのナトリウム（Ｎａ）塩に限定されない。ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのカリウム（Ｋ）塩であっても、該ナトリウム（Ｎａ）塩と同傾向の結果が実現され得る。
　従って、上述の化学反応式（ＩＩＩ）のＸ２に示す工程（反応工程）を確度高く実現するためのウィッティヒ反応剤の導入量は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩に対して反応等量以上であればよい。なお、該導入量の上限値は特に限定されない。しかしながら、不要なまでの多くの量を導入することの経済的不利益、副次反応の影響の防止ないし抑制、及び／又は付随する精製工程の適正化の観点から、ウィッティヒ反応剤の反応等量の２倍未満（より好適には、１．５倍以下）とすることは好適な一態様である。
　また、上記（ＩＩＩ）に示す化学反応式におけＹ２及びＺ２に示す各工程（反応工程）における技術的課題は、出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとした場合と同様であり、上述と同様の解決手段を採用することによって、該課題が克服され得ることを本発明者は知得した。
　その結果、本発明者は、出発材としてｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を採用することにより、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を全く用いることなく、安全かつ効率的に２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造し得ることを見出した。本発明のもう一つは、かかる視点と経緯に基づいて創出された。
　本発明のもう１つの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩と、該アルカリ金属塩に対して反応等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第１工程と、該ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、該２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含む。加えて、この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法は、前述の第２工程と前述の第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う。
　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　この製造方法によれば、第１工程において、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を出発材とすることにより、該アルカリ金属塩と上述の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させる際の該ウィッティヒ反応剤の量は、反応等量以上であれば足りることになる。換言すると、該ウィッティヒ反応剤の量を、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを出発材としたときよりも低く抑えることが可能となる。また、この製造方法における第２工程（上述の化学反応式（ＩＩＩ）のＹ２の反応工程に相当）と第３工程（上述の化学反応式（ＩＩＩ）のＺ２の反応工程に相当）とをｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、確度高く、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造することができる。
　また、本発明の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物は、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物が、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを、０．１ｗｔ％未満含む。
　この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物によれば、上記説明した２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法を採用することにより、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドが存在する量、換言すれば該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドの残存量を、０．１ｗｔ％未満にまで低減した、純度の高い２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸が実現され得る。また、この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物は、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を含有しないため、安全性が高い。
なお、本願において、「２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物」とは、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸に加えて、その他の物質（例えば、出発材としてのｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド又は該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩、あるいは該２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造過程において生成される副生成物）を含有し得る組成物という意味であり、該「２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物」の組成は特に限定されない。
　本発明の１つの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法によれば、出発材から確度高くｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成することができる。また、この製造方法における第２工程（酸加水分解工程に相当）と第３工程（酸化工程に相当）とをｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、確度高く、出発材からの増炭反応が実現された２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造することができる。加えて、この製造方法によれば、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を全く用いることなく、安全かつ効率的に２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造し得る。
　また、本発明の１つの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物によれば、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドが存在する量、換言すれば該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドの残存量を、０．１ｗｔ％未満にまで低減した、純度の高い２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を実現し得る。また、この２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物は、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を含有しないため、安全性が高い。
実施例１における、ウィッティヒ反応剤調整後、所定の温度条件下において、反応混合物中に出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを滴下完了した直後の第１工程の途中段階のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の図である。 実施例１における第１工程（ウィッティヒ反応）後のＨＰＬＣの図である。 実施例１における第２工程（酸加水分解反応）後のＨＰＬＣの図である。 実施例１における第３工程（酸化反応）後のＨＰＬＣの図である。 実施例１における第３工程（酸化反応）後に得られた、精製後の生成物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトルの図である。 実施例１における第３工程（酸化反応）後に得られた、精製後の生成物のＣ‐１３核磁気共鳴（１３Ｃ　ＮＭＲ）スペクトルの図である。 実施例１における第３工程（酸化反応）後に得られた、精製後の生成物のＩＲスペクトル（赤外吸収スペクトル）の図である。
＜第１の実施形態＞
　以下に、本実施形態における２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法、及び該２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸について説明する。
＜２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法＞
　本実施形態は、出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとしたときの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造する方法を説明する。
　本実施形態においては、ウィッティヒ反応剤であるＨ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３と出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとをウィッティヒ反応させるために、次の反応工程（Ａ）と反応工程（Ｂ）とが、ウィッティヒ反応において一般的に用いられる溶媒（例えば、トルエン又はテトラヒドロフラン）中において行われる。従って、該反応工程（Ａ）と該反応工程（Ｂ）とが云わばｉｎ‐ｓｉｔｕで行われることになる。
　（Ａ）市販されている、原料化合物の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（Ｈ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｐ＋（Ｃｌ－）Ｐｈ３）と、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド）とを反応させて該ウィッティヒ反応剤を生成する工程
　（Ｂ）（Ａ）反応に続く、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと該ウィッティヒ反応剤とのウィッティヒ反応を生じさせることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成させる工程
　より具体的には、上述の反応工程（Ａ）、すなわち、該ウィッティヒ反応剤を生成する工程の後に、該ウィッティヒ反応剤を収容する容器（例えば、フラスコ）内に出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを導入することにより、ｉｎ‐ｓｉｔｕでのウィッティヒ反応に基づく、ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの生成を実現し得る。本実施形態のように、反応工程（Ａ）と反応工程（Ｂ）とをｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、市販の原料化合物を採用できるとともに、ウィッティヒ反応剤を態々単離する必要もなくなるため、非常に効率的な、且つ収率の点において無駄が生じ難いｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの生成が可能となる。
　ここで、上述の反応工程（Ａ）において生成されるウィッティヒ反応剤の量が、該出発材に対して、ウィッティヒ反応における反応等量を大きく超える量、より詳細には２モル等量以上となること、又はそのような量になるように上述の原料化合物と強塩基との量が調整されることは、上述の反応工程（Ｂ）を確度高く生じさせる観点から好適な一態様である。既に述べたとおり、該反応工程（Ｂ）後の出発材（ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド）の残存量をできる限り少なくすることが、後述する第３工程後に、不要で且つ単離が困難な副生成物であるｍ‐ヒドロキシ安息香酸（ｍ‐ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ）の生成を確度高く防止することにつながる。
　なお、より確度高く、副生成物であるｍ‐ヒドロキシ安息香酸の生成を防止する観点から言えば、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、該ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量超（さらに好適には、２．１モル等量以上）の該ウィッティヒ反応剤を反応させることが、より好適な一態様である。
　また、上述の反応工程（Ａ）及び反応工程（Ｂ）のいずれにおいても、冷却及び撹拌しながら反応させることが好ましい。また、上述の反応工程（Ｂ）が、本実施形態における第１工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＸ１の反応工程に相当）となる。
　その後、本実施形態においては、第１工程によって得られたｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを含む反応混合物等（未反応の化合物を含む）を、濃度が数ｗｔ％の塩酸水によって分液して得られる有機層を採用する。該有機層を塩酸水及び水によって分液した後、減圧下において第１工程の該溶媒を留去し、酢酸エチル等のエステルの溶液を加えて撹拌することによって、冷却下で析出させた固形物を濾過する。その後、得られた有機層から酢酸エチル等のエステルの該溶液を減圧下において留去することによって得られる粘稠状の固形物が、ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの粗生成物となる。なお、本実施形態においては、前述の粘稠状の固形物は、該ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの粗生成物と、上述の第１工程によって生成されるウィッティヒ反応の副生成物の一部との混合物（すなわち、粘稠状の混合物）である。
　その後、本実施形態においては、第２工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＹ１の反応工程に相当）が行われる。
　具体的な例の一つとして、該第２工程は、第１工程によって得られたｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを含む粘稠状の混合物を、例えば有機溶媒（例えば、アセトニトリル）を用いて希釈した後、該混合物を収容する容器に塩酸を加えて酸加水分解反応を生じさせる工程である。なお、本実施形態においては酸加水分解反応のために塩酸が採用されているが、塩酸の代わりに、希硫酸、メチルスルホン酸、又はｐ‐トルエンスルホン酸等が採用されても、本実施形態の少なくとも一部の効果が奏され得る。
　本実施形態においては、ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応を生じさせるための十分な時間が経過した後、その反応混合物（代表的には、２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド）を取り出すことなく、すなわち、ｉｎ‐ｓｉｔｕで、続く第３工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＺ１の反応工程に相当）が行われる。
　具体的な例の一つとして、該第３工程は、適切に温度管理が行われている中で、上述の第２工程が行われた反応系内に酸化剤を加える工程である。該酸化剤による２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドの酸化反応によって、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を含む反応混合物が得られる。
　また、本実施形態においては、該反応混合物から固体を濾過して得られた濾液から上述の有機溶媒を減圧下において留去した後、酢酸エチル等のエステルの溶液と水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）とを加えて撹拌することにより、分液を経てアルカリ性の水溶液を得る。本実施形態は、その後、該水溶液に該エステルの溶液と濃塩酸とを加えることによって分液して得られる有機層を採用する。該有機層は、減圧下において該エステルの溶液を留去することにより、粘稠状の固体である２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の粗生成物が得られる。
　なお、該粗生成物の精製のためには、例えば、該粗生成物を多量の有機溶媒（例えば、トルエン）を用いて加熱還流処理を行った後、濾過処理を行い、得られた濾液を冷却することにより、薄茶色固体物質が析出する。この薄茶色固体物質が、精製された２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸である。
　なお、酸化剤を用いて処理する上述の第３工程は、－１０℃以上１０℃以下において行うことが好ましい。該第３工程が－１０℃未満の温度条件下で行われると、生成させた２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドからｉｎ‐ｓｉｔｕで目的の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸への変換が極めて遅く工業的に実用的でなく、該第３工程が１０℃超の温度条件下で行われると、酸素ラジカルが増炭した炭素であるメチレン炭素を攻撃することで、開裂反応をおこしたのち酸化反応を提供するので、ｍ‐ヒドロキシ安息香酸（出発材の酸化生成物と同じ化合物）を与えるという問題が生じ得る。
　また、上述の第３工程の反応を実現し得る酸化剤は、次の（ｘ）及び（ｙ）の要件を満たす酸化剤であれば、酸化剤の種類は限定されない。
　（ｘ）２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドにおけるアルデヒド基をカルボキシル基へ導く反応を実現し得る酸化剤
　（ｙ）該アルデヒド基とは異なる官能基に対する副次的反応を生じさせ難い酸化剤
　上述の観点から見れば、該第３工程に用いられる酸化剤が、ヒドロキシペルオキシドを含む過酸化物及びオキソン（登録商標）（２ＫＨＳＯ5.ＫＨＳＯ4.Ｋ2ＳＯ4）の群から選択される少なくとも１種であることは、本実施形態の好適な一態様である。なお、前述の２種類の酸化剤の例の中でも、特にオキソン（登録商標）を採用することは、本実施形態の効果を最も確度高く生じさせるものとして好適である。
　本実施形態の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法を採用することにより、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドから確度高くｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成することができる。換言すれば、第１工程後の該出発材の残量を確度高く少なくすることができる。また、この製造方法における該第２工程と該第３工程とをｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、確度高く２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造することができる。また、本実施形態の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法を採用することにより、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を全く用いることなく、安全に、且つ多段階工程を経ることなく効率的に２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造し得ることは特筆に値する。
　加えて、本実施形態の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法を採用することにより、上述のとおり、該出発材の残量を確度高く少なくすることができる。従って、該製造方法によって生成された２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物が含むｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドの量は、０．１ｗｔ％未満にまで低減され得る。
＜第２の実施形態＞
　以下に、本実施形態における第１の実施形態とは異なる２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法について説明する。
＜２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法＞
　本実施形態は、出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩としたときの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造する方法を説明する。
　既に説明したとおり、化学反応式（ＩＩＩ）は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩の一例であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのナトリウム（Ｎａ）塩を採用した場合の反応式である。なお、既成のｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を出発材として採用しても良いが、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩の原料化合物からｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を生成することも採用し得る一態様である。
＜出発材の合成工程＞
　上述のとおり、本実施形態においては、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩を出発材として採用する。原料化合物であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドから、代表的なｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩の例である、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのナトリウム塩の合成例は、次のとおりである。
　原料化合物であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｍｗ＝１２２．１２，２０４．７ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬ（ミリリットル）内に投入し、０℃～５℃の温度条件下で攪拌しながら、ナトリウムメトキシド２８ｗｔ％メタノール溶液３９．５ｇ（Ｍｗ＝５４．０１，２０４．７ｍｍｏｌ）を滴下する。この工程により、反応混合物が生成する。
　その後、室温に戻した該反応混合物から、減圧下において溶媒のメタノールを留去した。その結果として得られた固体を５０℃で約１２時間減圧乾燥を行うことにより、本実施形態の出発材である薄黄色結晶の、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドナトリウム（Ｎａ）塩（Ｍｗ＝１４４．１，２９．４９ｇ）を得ることができる。
＜出発材の合成工程＞
　上述のとおり合成されたｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドナトリウム（Ｎａ）塩は、第１の実施形態と同様に、ウィッティヒ反応剤であるＨ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３との反応（ウィッティヒ反応）によって、ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成させる（本実施形態における第１工程）。
　なお、本実施形態においては、第１の実施形態とは異なり、ウィッティヒ反応剤の導入量は、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩（前述の例においては、ナトリウム塩）に対して反応等量以上であればよい。これは、本実施形態の出発材において、既にヒドロキシ基のプロトンがナトリウム基に置換されていることから、ウィッティヒ反応を行う際の該ヒドロキシ基の影響は実質的に無くなっているためである。
　その後の本実施形態における第２工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩＩ）のＹ２の酸加水分解反応工程に相当）は、第１の実施形態の第２工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＹ１の酸加水分解反応工程に相当）と同じ工程である。また、その後の本実施形態における第３工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩＩ）のＺ２の酸化反応工程に相当）は、第１の実施形態の第３工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＺ１の酸加水分解反応工程に相当）と同じ工程である。
　上述のとおり、出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩としたときであっても、第１の実施形態と同様に、該第２工程と該第３工程とをｉｎ‐ｓｉｔｕで行うことにより、確度高く２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造することができる。また、本実施形態の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法を採用することにより、第１の実施形態と同様に、毒性のあるＣＮソースの反応剤、あるいは臭気対策が必要な硫黄系の反応剤を全く用いることなく、安全に、且つ多段階工程を経ることなく効率的に２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造し得ることは特筆に値する。
＜実施例＞
　以下の各実施例を通じて上述の実施形態を具体的に説明するが、該実施例の記載によって本発明及び該実施形態の範囲は限定されない。
（実施例１）
［出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドとしたときの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を製造方法について］
（第１工程に用いるウィッティヒ反応剤の生成）
　本実施例においては、有機溶媒（トルエン）３００ｍＬが収容されたフラスコに、原料化合物の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド２０６ｇ（０．６ｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド７４．１ｇ（０．６６ｍｏｌ）とを、窒素ガスを流しながら反応系内を５℃以下になるように温度制御された状態で反応させる。その結果、ウィッティヒ反応剤であるＨ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３が生成される。
（第１工程）
　その後、上述のウィッティヒ反応剤の生成が行われた反応系内に、該反応系内が２０℃以下になるように温度制御された状態でｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド３０．６ｇ（０．２５１ｍｏｌ）を添加し、室温下において撹拌した。なお、本実施例においては、上述のウィッティヒ反応剤の生成工程において生成されたウィッティヒ反応剤は、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドの約２．４モル等量である。
　その後、該第１工程における第１反応混合物（未反応の化合物を含む）を約１０℃になるように冷却し、氷１００ｇ及び５％塩酸水２００ｇを用いて有機層を分液した。さらにその後、該有機層を塩酸水及び水によって分液した後、減圧下において有機溶媒であるトルエンを留去し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて約０℃の温度条件下で撹拌した。その結果、ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの粗生成物とウィッティヒ反応の副生成物とを含む粘稠状の混合物（第１混合物）を得た。
　図１は、本実施例における、ウィッティヒ反応剤調整後、所定の温度条件下において、反応混合物中に出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを滴下完了した直後の第１工程の途中段階のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の図である。また、図２は、本実施例における第１工程（ウィッティヒ反応）後のＨＰＬＣの図である。ここで、図中のＰ１はウィッティヒ反応剤であり、Ｑ１は出発材（ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒド）である。また、Ｒ１はウィッティヒ反応の副生成物であり、Ｓ１はウィッティヒ反応の生成物であるｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルである。また、Ｔ１は、溶媒であるトルエンである。なお、図１以外のＨＰＬＣの図においても、特に言及がない限り、共通する化合物に対しては共通する記号が付されている。
　図１及び図２に示すように、ウィッティヒ反応が進むにつれて、出発材を示すＱ１のピークが小さくなり、本実施例における第１工程後においては、Ｑ１のピークは、殆ど確認することができない程度の高さにまで小さくなっている。従って、上述のとおり、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して、ウィッティヒ反応における２モル等量以上のウィッティヒ反応剤の量（例えば、約２．４モル等量）が該出発材と反応したことにより、確度高く出発材の残量を低減することが可能となった。
（第２工程）
　その後、上述の第１混合物を、アセトニトリル３００ｍｌを用いて希釈した後、該第１混合物を収容する容器に、濃塩酸５ｇに対して水５ｇを添加した塩酸を加えて、室温下において撹拌することにより、酸加水分解反応（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＹ１の反応工程に相当）を生じさせた。
　図３は、本実施例における第２工程（酸加水分解反応）後のＨＰＬＣの図である。なお、図中のＵ１は２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドであり、Ｖ１は残酢酸エチルである。
　ここで、本実施例においては、上述の第２工程が終わるまでの十分な時間（例えば、１２時間）が経過した後、２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを含む反応混合物（第２混合物）を取り出すことなく、すなわち、ｉｎ‐ｓｉｔｕで、続く第３工程（既に説明した、化学反応式（ＩＩ）のＺ１の反応工程に相当）が行われた。
（第３工程）
　上述のとおり、ｉｎ‐ｓｉｔｕで、０℃以上５℃以下の温度条件下において、該第２混合物を収容する容器内に、酸化剤であるオキソン（登録商標）（２ＫＨＳＯ5.ＫＨＳＯ4.Ｋ2ＳＯ4）１５３．７ｇを加えて撹拌することにより、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸を含む反応混合物（第３混合物）を得た。
　該第３混合物から固体を濾過して得られた濾液から上述のアセトニトリルを減圧下において留去した後、酢酸エチル２４０ｍＬと１０ｗｔ％の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液とを加えて撹拌することにより、分液を経てアルカリ性の水溶液を得た。
　その後、該水溶液に、再び酢酸エチル３００ｍＬと濃塩酸約８０ｇを加えて撹拌した後、分液して得られた有機層から減圧下において酢酸エチルを留去した。その結果、粘稠状の固体である２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の粗生成物を得た。
　さらにその後、該粗生成物の精製のために、該粗生成物の約１０倍の容量のトルエンと少量の活性炭とを該粗生成物を収容する容器内に加え、加熱還流処理を行った後、濾過処理を行った。本実施例においては、該濾過処理によって得られた濾液を冷却することにより、薄茶色固体物質である２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸１９．６５ｇを得た。本実施例における収率は、約５１．６％であった。
　図４は、本実施例における第３工程（酸化反応）後の、精製された上述の薄茶色固体物質のＨＰＬＣの図である。なお、図中のＷ１は、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸である。
　図４に示すように、ウィッティヒ反応の副生成物（Ｒ１）を除けば、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸のピーク（Ｗ１）のみを視認することができる。従って、その他の化合物は、非常に少ない量しか残留していないことが分かる。
　また、図５は、本実施例における第３工程（酸化反応）後に得られた、精製後の生成物のプロトン核磁気共鳴（１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトルの図である。また、図６は、本実施例における第３工程（酸化反応）後に得られた、精製後の生成物のＣ‐１３核磁気共鳴（１３Ｃ　ＮＭＲ）スペクトルの図である。加えて、図７は、本実施例における第３工程（酸化反応）後に得られた、精製後の生成物のＩＲスペクトル（赤外吸収スペクトル）の図である。
　図５乃至図７に示すように、精製された２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸は、出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを殆ど含有していない。より具体的には、２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物が含有する出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドは、０．１ｗｔ％未満であることが明らかとなった。
（実施例２）
［出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩としたときの２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法について］
　まず、実施例１と同様に、有機溶媒（トルエン）１２０ｍＬ（実施例１に対して容量比で約４０％の量）が収容されたフラスコに、ウィッティヒ反応剤であるＨ３Ｃ‐Ｏ‐ＣＨ＝ＰＰｈ３を生成するために、原料化合物の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド３７．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド１３．５ｇ（０．１２ｍｏｌ）とを、窒素ガスを流しながら反応系内を５℃以下になるように温度制御された状態で反応させる。なお、出発材をｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩としていることから、該原料化合物及び該カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの量は、いずれも、実施例１に対してモル比で約２０％の量である。
（第１工程）
　その後、本実施例においては、上述のウィッティヒ反応剤の生成が行われた反応系内に、該反応系内が２０℃以下になるように温度制御された状態で、第２の実施形態において説明した出発材であるｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドナトリウム（Ｎａ）塩１４．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）を添加し、室温下において撹拌した。
　なお、本実施例の出発材の量は、実施例１に対してモル比で約４０％の量である。従って、本実施例においては、上述のとおり、ウィッティヒ反応剤の導入量が、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩に対して反応等量以上（より詳細には、反応等量の小過剰量。代表的な一例は約１．２等量）という比較的少ない量である。
　その後に行われる第２工程及び第３工程は、それらの各工程において用いた化合物の量を実施例１における化合物に対して約４０％の量に合わせたうえで、第２の実施形態において説明した各処理（精製処理を含む）が行われた。その結果、実施例１において説明した反応と同様の反応が行われることにより、薄茶色固体物質である２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸７．７６ｇを得た。本実施例における収率は、約５１．０％であった。また、本実施例においても、実施例１と同様に各種のＨＰＬＣ分析、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ　ＮＭＲ）スペクトル分析、Ｃ‐１３核磁気共鳴（１３Ｃ　ＮＭＲ）スペクトル分析、及びＩＲスペクトル分析を行った結果、実施例１と同様の結果が得られた。
　上述の実施形態及び各実施例は、本発明を何ら限定するものではない。上述の実施形態及び各実施例の他の組合せを含む本発明の範囲内に存在する変形例もまた、特許請求の範囲に含まれるものである。
　本発明の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法、及び本発明の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸は、有用な化学物質、又はその製造方法として、多様な用途の材料（例えば、各種の医薬品又は化粧品等に用いられる機能性材料又はその中間体）のために広く利用され得る。

 

Claims (6)

  1. 　ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、前記ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルを生成する第１工程と、
    　前記ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、
    　前記２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含み、
    　前記第２工程と前記第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う、
    　２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
    　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドのアルカリ金属塩と、前記アルカリ金属塩に対して反応等量以上の一般式（Ｉ）で表されるウィッティヒ反応剤とを反応させることによってｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエ‐テルを生成する第１工程と、
    　前記ｍ‐ヒドロキシスチリルメチルエーテルの酸加水分解反応によって２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを生成する第２工程と、
    　前記２‐（ｍ‐ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒドを、酸化剤を用いて処理する第３工程と、を含み、
    　前記第２工程と前記第３工程を、ｉｎ‐ｓｉｔｕで行う、
    　２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
    　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　前記ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドと、前記ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドに対して２モル等量超の前記ウィッティヒ反応剤とを反応させる、
    　請求項１に記載の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
  4. 　前記第３工程を、－１０℃以上１０℃以下において行う、
    　請求項１又は請求項２に記載の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
  5. 　前記酸化剤が、ヒドロキシペルオキシドを含む過酸化物及びオキソン（登録商標）（２ＫＨＳＯ5.ＫＨＳＯ4.Ｋ2ＳＯ4）の群から選択される少なくとも１種である、
    　請求項１又は請求項２に記載の２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸の製造方法。
  6. 　２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸組成物が、ｍ‐ヒドロキシベンズアルデヒドを、０．１ｗｔ％未満含む、
    　２‐ｍ‐ヒドロキシフェニル酢酸。

     
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