WO2024259945A1 - 五元并六元含氮化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

五元并六元含氮化合物、其制备方法和应用 Download PDF

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贺虎
葛崇勋
刘颂
施松
崔亚琦
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a pentad and hexaad nitrogen-containing compound, a preparation method and application thereof.
  • PARG is the first poly(ADP-ribose) hydrolase identified and encoded by a single gene (Mirella et al. Human poly(ADP-ribose) glycohydrolase is expressed in alternative splice variants yielding isoforms that localize to different cell compartments. Experimental Cell Research, 2004, 297(2):521-532.), which can hydrolyze the O-glycosidic bonds between ADP-ribose subunits. PARG is composed of four domains (Meyer B et al. Clustered DNA damage induces pan-nuclear H2AX phosphorylation mediated by ATM and DNA-PK. Nucleic Acids Res, 2003, 41: 6109-6118.; O’Sullivan J.
  • Poly ADP-ribosylation is a unique post-translational modification that plays an important role in maintaining genome stability in different signaling pathways, especially in DNA damage repair.
  • Poly ADP-ribose referred to as PAR
  • PAR is composed of adenosine diphosphate-ribose units, with NAD + as the donor, catalyzed by poly ADP-ribose polymerase (PARPs), and can be rapidly degraded by polyribosyl hydrolases.
  • PARPs poly ADP-ribose polymerase
  • PARylation needs to be digested in time so that DNA damage response factors can directly recognize DNA damage and play a repair function.
  • dePARylation is a direct downstream step of PARylation in DNA repair. Inhibition of this process will affect PARylation-dependent DNA damage repair and selectively kill tumor cells with DNA repair defects.
  • PARG as the most important poly (ADP-ribose) hydrolase, plays a role in about 90% of PAR in cells (Laetitia D et al. Poly (ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) and its therapeutic potential. Front Biosci, 2009, 14 (5): 1619-1626.), and plays a role in multiple cellular processes such as DNA damage repair, DNA replication, chromatin regulation, transcription and cell apoptosis.
  • the imbalance of intracellular PAR levels caused by abnormal PARG function will have a significant impact on It affects the transformation and invasion of cancer cells (Rack JD et al. Macrodomain: structure, function, evolution, and catalytic activities. Annu Rev Biochem. 2016, 85: 431-454; Marques M et al. Oncogenic activity of poly (ADP-ribose) glycohydrolase. Oncogene, 2019, 38: 2177-2191).
  • PARG has been shown to be associated with a variety of diseases, and data show that (Maud M et al, Oncogenic activity of poly(ADP-ribose) glycohydrolase.Oncogene,2019,38:2177-2191.), PARG elevation is associated with poor prognosis in HER2+ patients, PARG and HER2 synergistically promote the growth of breast cancer cells, and inhibition of PARG significantly affects the growth and migration of breast cancer.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the relatively simple structure of PARG inhibitor compounds in the prior art, and for this purpose, the present invention provides a five-membered and six-membered nitrogen-containing compound, a preparation method and application thereof.
  • the compound of the present invention has good PARG inhibitory activity.
  • the first aspect of the present invention provides a compound as shown in Formula IV, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof;
  • Y is C or N
  • X is C or N
  • W is N, CH, O, NR 4 or CR 4 ;
  • Z is CH, O or N
  • Ring D is a 3-6 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring C is a 4-12 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 4-12 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Ring A is a 5-10 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 1-3' is hydrogen or R 1-3 ;
  • Each R 2-3 is independently cyano, oxo, hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1 , 3-6 membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-4 , C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-5 , C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-6 , amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-7 , 5-10 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-9 ; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl are selected from one or
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, cyano, halogen, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 , C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-2 , or amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-3 ;
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-4 is independently C 1 -C 6 alkyl or oxo
  • Each R 2-3-5 is independently halogen or deuterium
  • Each R 2-3-6 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-7 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-8 is independently C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
  • Each R 2-3-9 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-1-1 is independently halogen or deuterium
  • Each R 2-3-1-2 is independently a C 1 -C 6 alkoxy group
  • Each R 2-3-1-3 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-2-1 is independently halogen, carboxyl, hydroxyl, oxo, C 1 -C 6 alkoxy, Amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-1-2 , or 5-10 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-1-3 ; the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-3-2-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group or a 6-10 membered aryl group;
  • Each R 2-3-2-1-2 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-2-1-3 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-2-2 is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-1 , or unsubstituted or C 1 -C 6 alkoxy substituted by one or more R 2-3-2-2-2 , amino unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-3 ;
  • Each R 2-3-2-2-1 is independently halogen or hydroxy
  • Each R 2-3-2-2-2 is independently carboxy, halogen, deuterium, oxo or hydroxy;
  • Each R 2-3-2-2-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Each R 2-3-2-3 is independently hydrogen or Each R 2-3-2-3-1 is independently a 6-10 membered aryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-3-1-1 ; each R 2-3-2-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • Each R 2-3-2-5 is independently halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-5-1 ; each R 2-3-2-5-1 is independently halogen;
  • Each R 2-3-2-6 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-1 is independently hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-1 , or
  • R 3-1-1 is independently halogen or hydroxyl
  • R 3-1-2 is C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, 5-10 membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , or C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-2 ;
  • the heteroatom of the 5-10 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-1 is independently
  • Each R 4-2 is independently a 5-10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-2-1 ;
  • the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 4-1-1 is a C 1 -C 6 alkyl group; each R 4-1-2 is independently a C 1 -C 6 alkyl group; each R 4-2-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the compound shown in Formula IV may be a compound shown in Formula V,
  • M is N, O or S
  • Y, X, W, Z, ring C, ring A, R 1-3′ , R 1-3 , R 2-3 , R 3-1 , n, m and k are as defined above.
  • the compound shown in formula IV may be a compound shown in formula VI,
  • the compound shown in Formula IV may be a compound shown in Formula VII,
  • V1 is CH, N or O
  • V2 is CH, N or O
  • V1 and V2 are not CH at the same time
  • R 3-1' is hydrogen or R 3-1 ;
  • R V 1 is absent, hydrogen or R 2-3 ;
  • R V 2 is absent, hydrogen or R 2-3 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • W, Z, R 1-3' , R 1-3 , R 2-3 , R 3-1 , n, m, i and j are as defined above.
  • the compound represented by formula IV may be a compound represented by formula VIII,
  • W, Z, RV1 , RV2 , R1-3 ' , R1-3 , R2-3 , R3-1' , n, m, i and j are as defined above.
  • the compound represented by formula IV may be a compound represented by formula IX,
  • U is CH 2 , NH or O
  • W, Z, R 1-3′ , R 1-3 , R 2-3 , R 3-1′ , n, m, i and j are as defined above.
  • the compound represented by formula IV may be a compound represented by formula X,
  • R G is R 2-3-2 or
  • W, Z, R 1-3' , R 1-3 , R 2-3 , R 3-1' , R 2-3-2 , R 2-3-3 , n, m, i and j are as defined above.
  • each R 1-3 is independently cyano, deuterium, hydroxyl, amino, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 , C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-2 , or C 2 -C 6 alkynyl; each R 1-3-1 is independently halogen; and each R 1-3-2 is independently halogen.
  • m is 1 or 2.
  • each R 2-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 , 3-6 membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-4 , amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-7 , A 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 2-3-9 ;
  • the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-3-1 is independently cyano, or C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-2 ;
  • R 2-3-2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-2-1 , C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 , 3-6 membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-5 , 5-10 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-6 ; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-3-4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-7 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-9 is independently oxo or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 2-3-1-2 is independently C 1 -C 6 alkoxy; each R 2-3-2-1 is independently hydroxyl, oxo, A 5-10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-1-3 ; wherein the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 2-3-2-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group or a 6-10 membered aryl group; each R 2-3-2-1-2 is independently a C 1 -C 6 alkyl group; each R 2-3-2-1-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group;
  • Each R 2-3-2-2 is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-1 , C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-2 , or amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-3 ;
  • Each R 2-3-2-2-1 is independently halogen or hydroxy
  • Each R 2-3-2-2-2 is independently halogen, deuterium, oxo or hydroxy
  • Each R 2-3-2-2-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Each R 2-3-2-3 is independently hydrogen or Each R 2-3-2-3-1 is independently a 6-10 membered aryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-3-1-1 ; each R 2-3-2-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • Each R 2-3-2-4 is independently halogen
  • Each R 2-3-2-5 is independently halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R 2-3-2-5-1 ; each R 2-3-2-5-1 is independently halogen;
  • Each R 2-3-2-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 3-1 is independently hydroxyl, halogen, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-1-1 , or
  • Each R 3-1-1 is independently a hydroxyl group; and R 3-1-2 is a C 1 -C 6 alkyl group or a C 2 -C 6 alkenyl group.
  • R 4 is deuterium, cyano, a 5-10 membered heterocycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , or a C 1 -C 6 alkyl group which is substituted by one or more R 4-2 ;
  • the heteroatom of the 5-10 membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • Each R 4-1 is independently
  • Each R 4-2 is independently a 5-10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-2-1 ;
  • the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 4-1-1 is a C 1 -C 6 alkyl group; each R 4-1-2 is independently a C 1 -C 6 alkyl group; each R 4-2-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 1-3 is independently cyano, deuterium, hydroxyl, amino, halogen, C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 , C 1 -C 6 alkoxy unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-2 , or C 2 -C 6 alkynyl.
  • each R 1-3-1 is independently halogen.
  • each R 1-3-2 is independently halogen.
  • each R 2-3-1 is independently cyano, or C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-2 .
  • R 2-3-2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-2-1 , C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 , 3-6 membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-5 , 5-10 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-6 ; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 , 2 or 3; the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl are selected from one or more of N, O and S , and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 2-3-4 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 2-3-7 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 2-3-9 is independently oxo or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 2-3-1-2 is independently C 1 -C 6 alkoxy; each R 2-3-2-1 is independently hydroxyl, oxo, A 5-10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-1-3 ; the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 2-3-2-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group or a 6-10 membered aryl group; each R 2-3-2-1-2 is independently a C 1 -C 6 alkyl group; and each R 2-3-2-1-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 2-3-2-2 is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-1 , C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-2 , or C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-3 .
  • Substituted amino group is independently halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-1 , C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-2 , or C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-3 .
  • each R 2-3-2-2-1 is independently halogen or hydroxyl.
  • each R 2-3-2-2-2 is independently halogen, deuterium, oxo or hydroxy.
  • each R 2-3-2-2-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 2-3-2-3 is independently hydrogen or
  • each R 2-3-2-3-1 is independently a 6-10 membered aryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-3-1-1 ; and each R 2-3-2-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • each R 2-3-2-4 is independently halogen.
  • each R 2-3-2-5 is independently halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3- 2-5-1 ; each R 2-3-2-5-1 is independently halogen.
  • each R 2-3-2-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 3-1-1 is independently a hydroxyl group; and R 3-1-2 is a C 1 -C 6 alkyl group or a C 2 -C 6 alkenyl group.
  • R 4 is deuterium, cyano, a 5-10 membered heterocycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 , or a C 1 -C 6 alkyl group which is substituted by one or more R 4-2 ; the heteroatom of the 5-10 membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 4-1 is independently
  • each R 4-2 is independently a 5-10 membered heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-2-1 ; the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 4-1-1 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 4-1-2 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 4-2-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 1-3 is independently cyano, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 , or C 2 -C 6 alkynyl.
  • each R 1-3-1 is independently halogen or deuterium.
  • each R 1-3-1 is independently halogen.
  • each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1 C 1 -C 6 alkyl,
  • each R 2-3 is independently 5-10 membered heteroaryl; the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is N and/or O, and the number of the heteroatoms is 2 or 3.
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium.
  • each R 2-3-1-3 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-2-1 , C 3 -C 6 cycloalkyl unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2 , 3-6 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-5 ;
  • the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl are N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2 .
  • each R 2-3-2-1 is independently hydroxyl
  • each R 2-3-2-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 2-3-2-2 is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-2 , or amino.
  • each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 .
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium.
  • each R 2-3-2-3 is independently hydrogen or
  • each R 2-3-2-3-1 is independently a 6-10 membered aryl group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-3-1-1 .
  • each R 2-3-2-3-1-1 is independently C 1 -C 6 alkoxy.
  • each R 2-3-2-3-1 is independently a 6-10 membered aryl group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-3-1-1 ; and each R 2-3-2-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • each R 2-3-2-5 is independently halogen, C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-5-1 .
  • each R 2-3-3-1 is independently amino which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 .
  • each R 2-3-3-1-1 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3.
  • each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R 3-1-1 .
  • each R 3-1-1 is independently halogen.
  • ring A is R 3-1 is -CF 3 .
  • R 4 is deuterium, cyano, or a 5-10 membered heterocycloalkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 4-1 ; the heteroatom of the 5-10 membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, O and S, and the number of the heteroatoms is 1 or 2.
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 4-1 is independently R 4-1-1 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • Each R 1-3 is independently cyano, C 1 -C 6 alkyl, or C 2 -C 6 alkynyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen or deuterium
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 ,
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 , or amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-3 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • Each R 2-3-1-3 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • Each R 1-3 is independently cyano, C 1 -C 6 alkyl, or C 2 -C 6 alkynyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 ,
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • the heteroatom of the 3-6 membered heterocycloalkyl is O, and the number of the heteroatom is 1.
  • the 3-6-membered heterocycloalkyl group is a 4-membered heterocycloalkyl group.
  • each R 1-3 is independently cyano, or C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 .
  • each R 1-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 .
  • each R 1-3-1 is independently halogen.
  • the heteroatom of the 4-12 membered heterocycloalkyl group is N and/or O, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 2-3 is independently oxo, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1 , C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-6 .
  • each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1 C 1 -C 6 alkyl, Unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1 C 1 -C 6 alkyl,
  • each R 2-3-1 is independently hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 , or amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-3 .
  • each R 2-3-1 is independently hydroxyl, or C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 .
  • R 2-3-2 is unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2 .
  • each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-3-1 .
  • each R 2-3-6 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 2-3-1-1 is independently halogen or deuterium.
  • each R 2-3-1-1 is independently halogen.
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium.
  • each R 2-3-1-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • each R 2-3-2-2 is independently an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, or an unsubstituted C 1 -C 6 alkoxy group which is or is substituted with one or more R 2-3-2-2-2 .
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium.
  • each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-3-1-1 .
  • each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted by one or more R 3-1-1 .
  • each R 3-1-1 is independently halogen or hydroxyl.
  • W is N, CH or CR 4 .
  • R 4 is deuterium, halogen, or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl.
  • Each R 1-3 is independently cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 ,
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 , amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-3 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • Each R 2-3-1-3 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently amino which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • W is N, CH or CR 4 ;
  • Z is CH or N
  • Ring D is a 3-6 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • n 0;
  • R 1-3′ is R 1-3 ;
  • R 1-3 is cyano, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Ring C is a 4-12 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 4-12 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 ,
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 , or amino which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-3 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • Each R 2-3-1-3 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • k 1;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • Each R 1-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 , unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • W is N, CH or CR 4 ;
  • Z is CH or N
  • Ring D is a 3-6 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • n 0;
  • R 1-3′ is R 1-3 ;
  • R 1-3 is a C 1 -C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Ring C is a 4-12 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 4-12 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 , unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • k 1;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • Each R 1-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 ,
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • W is N, CH or CR 4 ;
  • Z is CH or N
  • Ring D is a 3-6 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 3-6 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • n 0;
  • R 1-3′ is R 1-3 ;
  • R 1-3 is C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1 ;
  • Each R 1-3-1 is independently halogen
  • Ring C is a 4-12 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms of the 4-12 membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each R 2-3 is independently oxo, unsubstituted or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 2-3-1 ,
  • Each R 2-3-1 is independently hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted by one or more R 2-3-1-1 ;
  • each R 2-3-1-1 is independently deuterium
  • R 2-3-2 is C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by one or more R 2-3-2-2 ;
  • Each R 2-3-2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-2-2-2 ;
  • each R 2-3-2-2-2 is independently deuterium
  • Each R 2-3-3 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1 ;
  • Each R 2-3-3-1 is independently an amino group which is unsubstituted or substituted with one or more R 2-3-3-1-1 ;
  • Each R 2-3-3-1-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl group; the heteroatom of the 5-6 membered heteroaryl group is N and/or S, and the number of heteroatoms is 3;
  • k 1;
  • Each R 3-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one or more R 3-1-1 ;
  • Each R 3-1-1 is independently halogen
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, or C 1 -C 6 alkyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be a methyl group.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, and may be methoxy or ethoxy.
  • the C 2 -C 6 alkynyl group is For example
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl.
  • the heteroatom of the 3-6 membered heterocycloalkyl group may be N, O or S, and the number of heteroatoms may be The number of heteroatoms in the 3-6 membered heterocycloalkyl group may be 1 or 2; the heteroatoms in the 3-6 membered heterocycloalkyl group may also be O or N, and the number of heteroatoms may also be 1; for example
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, and may be methoxy, ethoxy or isopropoxy.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example cyclopropyl.
  • the 5-10 membered heteroaryl group is a 5-membered heteroaryl group or a 6-membered heteroaryl group.
  • the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl group is N and/or O, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • the heteroatom of the 5-membered heteroaryl group may be N and/or O, and the number of heteroatoms is 2 or 3, for example
  • the heteroatom of the 6-membered heteroaryl group may be N, and the number of heteroatoms may be 1 or 2, for example
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group may be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, such as methoxy or ethoxy.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example cyclopropyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example, cyclopropyl or cyclobutyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, for example, isopropoxy.
  • the heteroatom of the 3-6 membered heterocycloalkyl is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms may be 1 or 2; for example
  • the 5-10 membered heteroaryl group is a 5- or 6-membered heteroaryl group or a 5- and 6-membered heteroaryl group.
  • the heteroatoms of the 5-10 membered heteroaryl group are N and/or O, and the number of heteroatoms is 1 or 2.
  • the heteroatoms of the 5-membered heteroaryl group may be N and/or O. or O, and the number of heteroatoms is 2.
  • the heteroatom of the 6-membered heteroaryl group may be N, and the number of heteroatoms is 1.
  • the heteroatom of the 5-membered and 6-membered heteroaryl group may be O, and the number of heteroatoms is 2.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl or ethyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be an isopropyl group.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl or isopropyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example cyclopropyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, such as methoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, such as methoxy.
  • the 5-10 membered heteroaryl group is a 5-membered heteroaryl group.
  • the heteroatom of the 5-membered heteroaryl group may be N, and the number of heteroatoms is 3.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the 6-10 membered aryl group may be phenyl or naphthyl, for example phenyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, and may also be methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, and may be methoxy, ethoxy or n-propoxy.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prim-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the 6-10 membered aryl group is phenyl or naphthyl, for example phenyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, 1-butoxy, 2-butoxy or 3-butoxy, such as methoxy.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, first-butoxy, second-butoxy or tert-butoxy, such as methoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl is a C 1 -C 4 alkyl, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 4 alkyl group, which may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, prime-butyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be a methyl group.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be a methyl group or an ethyl group.
  • the C 2 -C 6 alkenyl group may be
  • the C 2 -C 6 alkenyl group may be
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example fluorine or chlorine.
  • the 5-10 membered heterocycloalkyl group may be a spiro ring.
  • the spiro ring may be a 4-ring spiro 6-ring, a 4-ring spiro 5-ring, a
  • the heteroatom of the 4-10 membered heterocycloalkyl group may be N, and the number of the heteroatoms is 1 or 2.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be a methyl group.
  • the 5-10-membered heteroaryl group is a 5-membered heteroaryl group.
  • the heteroatom of the 5-membered heteroaryl group can be selected from N and/or S, and the number of heteroatoms is 2.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a primary butyl group, a secondary butyl group or a tertiary butyl group, or may be a methyl group or an isopropyl group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be a methyl group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be a C 1 -C 4 alkyl group, or may be a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a priming-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group, or may be a methyl group.
  • Y is N.
  • X is C.
  • W is N, CH or CR 4
  • R 4 is chloro, deuterium or methyl.
  • Z is CH or N.
  • ring D is
  • n is zero.
  • R 1-3' is hydrogen, cyano, methyl
  • ring C is
  • R 2-3 is hydroxy, oxo, methyl, -CF 3 ,
  • ring A is
  • k is 1.
  • R 3-1 is -CHF 2 , -CF 3 ,
  • the compound shown in formula IV is any of the following compounds:
  • the second aspect of the present invention provides any one of the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof;
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a substance Z and a pharmaceutical excipient, wherein the substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof.
  • the present invention also provides a substance Z for use as a drug; the substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof.
  • the present invention also provides a substance Z for treating breast cancer, wherein the substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof.
  • the present invention also provides an application of a substance Z in the preparation of a PARG inhibitor and a drug for treating and/or preventing PARG-related diseases, wherein the substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, Its pharmaceutically acceptable salt or isotope compound.
  • the PARG-related disease is breast cancer, such as triple-negative breast cancer, and other PARG-related diseases.
  • the present invention also provides an application of a substance Z in the preparation of a drug for treating and/or preventing breast cancer, wherein the substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof.
  • the breast cancer is triple-negative breast cancer.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing PARG-related diseases, comprising administering to a patient an effective amount of substance Z, wherein substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof.
  • the PARG-related disease is breast cancer, such as triple-negative breast cancer, and other PARG-related diseases.
  • the present invention also provides a substance Z for treating and/or preventing PARG-related diseases, wherein the substance Z is a compound as shown in formula IV as described in the first aspect of the present invention, any compound as described in the second aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or isotope compound thereof.
  • the PARG-related disease is breast cancer, such as triple-negative breast cancer, and other PARG-related diseases.
  • a group B which is unsubstituted or substituted by multiple groups A means that one or more hydrogen atoms in the group B are independently replaced by a group A or B is unsubstituted.
  • groups A appear at the same time, unless otherwise specified, their definitions are independent of each other and do not affect each other.
  • a C 6 ⁇ C 10 aryl group substituted by 3 halogens means that a C 6 ⁇ C 10 aryl group is substituted by 3 halogens, and the definitions of the 3 halogens are independent of each other and do not affect each other, including but not limited to: wait.
  • a double bond or a single bond is
  • plurality refers to 2 or more, for example, 2, 3, 4, 5.
  • pharmaceutically acceptable means relatively non-toxic, safe, and suitable for use by patients.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, and the like.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochlorides, sulfates, formates, methanesulfonates, and the like. For details, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, 2011, 2nd Revised Edition).
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the halogen substitution in the present invention includes, but is not limited to, substitution by one halogen, substitution by two halogens, substitution by three halogens, and usually multiple substitutions occur on one carbon atom.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C 1 to C 6 ).
  • Alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • alkoxy refers to the group R X -O-, where R X is defined as the term “alkyl”. Alkoxy includes, but is not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and the like.
  • alkenyl refers to a linear or branched, unsaturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C 2 to C 6 ) and having one or more (e.g., 1, 2, or 3) carbon-carbon sp 2 double bonds.
  • Alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, wait.
  • alkynyl refers to a linear or branched, unsaturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C 2 to C 6 ) and having one or more (e.g., 1, 2, or 3) carbon-carbon sp 3 triple bonds.
  • Alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, wait.
  • cycloalkyl refers to a cyclic, saturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C 3 to C 10 ), which is a single ring or multiple rings (e.g., 2 or 3, bridged rings, spiro rings, and fused rings), with two or more carbon atoms shared between the single rings.
  • the single ring includes, but is not limited to: etc.
  • Bridged ring cycloalkyl groups include but are not limited to: Spirocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to: Etc.
  • Cycloalkyl groups include but are not limited to: wait.
  • aryl refers to a cyclic, unsaturated, monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms (e.g., C 6 to C 10 ), which is a single ring or multiple rings (e.g., 2 or 3). When it is a multiple ring, the single rings share two atoms and a bond, and (at least one ring/each ring) has aromaticity.
  • Aryl includes but is not limited to: phenyl, naphthyl, wait.
  • heterocycloalkyl refers to a monocyclic, bridged, spirocyclic, or fused ring having a specified number of ring atoms (e.g., 3 to 10 members), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, or 3), and a specified type of heteroatoms (one or more of N, O, and S).
  • the heterocycloalkyl may be saturated or unsaturated. (Monocyclic) heterocycloalkyl is connected to the rest of the molecule via a carbon atom or a heteroatom.
  • Monocyclic heterocycloalkyl includes, but is not limited to: Spirocyclic heterocycloalkyl groups include but are not limited to: etc.
  • Bridged heterocycloalkyl groups include but are not limited to: Etc.
  • Cyclic heterocycloalkyl includes Unsaturated heterocycloalkyl means that there is a carbon-carbon double bond or a carbon-carbon triple bond in the heterocycloalkyl group, for example
  • heteroaryl refers to a cyclic, unsaturated, monovalent group with a specified number of ring atoms (e.g., 5 to 10 members), a specified number of heteroatoms (e.g., 1, 2, or 3), a specified type of heteroatom (one or more of N, O, and S), which is a single ring or multiple rings, with two atoms and a bond shared between the single rings, and at least one ring having aromatic properties.
  • heteroaryl group is connected to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom; the heteroaryl group is connected to the rest of the molecule through a ring with heteroatoms or a ring without heteroatoms; the heteroaryl group is connected to the rest of the molecule through a ring with aromatic properties or a ring without aromatic properties.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to: wait.
  • isotopic compound refers to a compound in which one or more atoms have an isotopic abundance that differs from its natural abundance. For example, one or more atoms in a compound has been replaced by an atom with a lower mass number than is found in nature - a hydrogen atom in a compound The atom is replaced by deuterium, or C is replaced by 13 C.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.
  • the positive improvement effect of the present invention is that the compound of the present invention has good PARG inhibitory activity.
  • All compounds of the present invention can be synthesized by different methods by those skilled in the art of organic chemistry.
  • the following describes a general synthetic scheme for preparing the compounds of the present invention. These schemes are general, but are not meant to limit the possible techniques that a person skilled in the art can use to prepare the compounds disclosed herein.
  • the different methods for preparing the compounds of the present invention will be apparent to those skilled in the art.
  • the various steps in the synthesis can be performed in an alternating order to obtain the desired one or more compounds.
  • the preparation and examples described below give examples of the preparation of the compounds of the present invention by the methods described in the general scheme.
  • the preparation of compounds containing chiral center embodiments can be performed by techniques mastered by those skilled in the art. For example, chiral compounds can be prepared by chiral separation of racemic products by HPLC; alternatively, the example compounds can be prepared by known methods to obtain chiral compounds.
  • the preparation of the compounds and the intermediates used in the preparation of the compounds can be prepared using the procedures shown in the following examples and related procedures.
  • the methods and conditions used in these examples and the actual compounds prepared in these examples are not meant to be limiting, but are meant to illustrate how to prepare the related compounds.
  • the starting materials and reagents used in these examples, when not prepared by the procedures described herein, are generally available on the market, or reported in the relevant chemical literature, or can be prepared by using the procedures described in the chemical literature.
  • drying and concentrating generally refers to the addition of anhydrous sodium sulfate or magnesium sulfate drying solution to an organic solvent, followed by filtration and removal of the solvent from the filtrate (generally performed under reduced pressure and at a temperature appropriate to the stability of the compound being prepared).
  • Column chromatography is generally performed using conventional column chromatography or flash column chromatography for column separation and purification, or using a medium pressure chromatograph (Biotage Isola One) pre-packed with silica gel columns and eluted in a specified solvent or solvent mixture.
  • the final product is rapidly purified by preparative thin layer chromatography using 20cm x 20cm x 0.5mm or 20cm x 20cm x 1mm silica gel plates in an appropriate solvent system.
  • Preparative high performance liquid chromatography HPLC is performed using a reverse phase column (Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18 or similar reverse phase column) of a size appropriate to the amount of compound to be separated, typically using a gradient of methanol or acetonitrile concentration added to the aqueous phase, with the eluent containing 0.05% or 0.1% formic acid, trifluoroacetic acid or 10 mM ammonium acetate, with an elution rate matching the size of the reverse phase column used and the resolution of the preparation.
  • a reverse phase column Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18 or similar reverse phase column
  • Step 1 6-Bromo-8-chloro-N'-(2,2,2-trifluoroacetyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbohydrazide
  • trifluoroacetic anhydride (435 mg, 2.07 mmol) was added to a solution of 6-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-3-carbohydrazide (600 mg, 2.07 mmol) in dichloromethane (6 mL). The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was complete, water was added and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 2-(6-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole
  • Lawesson's reagent (692 mg, 1.71 mmol) was added to a solution of 6-bromo-8-chloro-N'-(2,2,2-trifluoroacetyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbohydrazide (600 mg, 1.56 mmol) in anhydrous toluene (6 mL).
  • the reaction solution was stirred at 110°C for 4 hours. After the reaction was complete, sodium bicarbonate was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N,N-diisopropylethylamine 505 mg, 3.91 mmol
  • Xantphos 151 mg, 0.26 mmol
  • Pd 2 (dba) 3 119 mg, 0.13 mmol
  • 2-(6-bromo- 8 -chloroimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole 500 mg, 1.30 mmol
  • benzyl mercaptan 0.15 mL, 1.30 mmol
  • 1,4-dioxane 5 mL
  • Step 4 1,8-Dichloro-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonyl chloride
  • Step 5 1,8-dichloro-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrrolidone Pyridine-6-sulfonamide
  • Step 6 1,8-dichloro-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-((2-(trimethylmethoxy)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- Silyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 6-Bromo-8-chloro-N'-(2,2,2-trifluoroacetyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbohydrazide
  • trifluoroacetic anhydride (435 mg, 2.07 mmol) was added to a solution of 6-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridine-3-carbohydrazide (600 mg, 2.07 mmol) in dichloromethane (6 mL). The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was complete, water was added and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 2-(6-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole
  • Lawesson's reagent (692 mg, 1.71 mmol) was added to a solution of 6-bromo-8-chloro-N'-(2,2,2-trifluoroacetyl)imidazo[1,5-a]pyridine-3-carbohydrazide (600 mg, 1.56 mmol) in anhydrous toluene (6 mL).
  • the reaction solution was stirred at 110°C for 4 hours. After the reaction was complete, sodium bicarbonate was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 2-(6-(Benzylthio)-1-bromo-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole
  • NBS NBS (213 mg, 1.20 mmol) was added to a solution of 2-(6-(benzylthio)-8-chloroimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (510 mg, 1.20 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 mL).
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction was complete, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonyl chloride
  • Step 1 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 2 8-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • step 1 of intermediate 5 Referring to the synthesis method of step 1 of intermediate 5, except that the starting material is 3-fluoromethyloxetane-3-amine, intermediate 7 is obtained.
  • Step 1 (S)-4-(1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-6-(N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-(2-(trimethyl)- tert-butyl 2-(methoxymethyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 (S)-1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxazol-2-yl)- Cyclobutane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was slowly dripped into a 5% sodium bicarbonate aqueous solution cooled in an ice-water bath, and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by preparative HPLC (C18, 10-50% acetonitrile in H 2 O and 0.1% FA) to give the title compound (yellow solid, 278 mg, 54.4% yield).
  • Example 2 The following examples are prepared by referring to the preparation method of Example 1, starting from appropriate starting materials, and synthesizing the crude product according to a similar route .
  • the crude product is prepared by reverse phase HPLC and freeze-dried to obtain the title compound.
  • Example 5 1-Chloro-8-(4-(1-methoxycyclopropane-1-carbonyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl )-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 1-chloro-8-(4-(1-methoxycyclopropane-1-carbonyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was stirred at 80°C under nitrogen protection for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-100% ethyl acetate) to give the title compound (yellow solid, 30 mg, yield 30.2%). LC/MS (ESI) (m/z): 766 [M+H] + .
  • Step 2 1-chloro-8-(4-(1-methoxycyclopropane-1-carbonyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 6 8-(4-(1-ethylcyclopropane-1-carbonyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4 -thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 8-(4-(1-ethylcyclopropane-1-carbonyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4- Thiadiazole-2-yl)-N((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was stirred at 80°C under nitrogen protection for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-80% ethyl acetate) to give the title compound (yellow solid, 30 mg, yield 60%). LC/MS (ESI) (m/z): 730 [M+H] + .
  • Step 2 8-(4-(1-ethylcyclopropane-1-carbonyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4- Thiadiazole-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 6 The following examples are prepared with reference to the preparation method of Example 6. Starting from appropriate starting materials, the crude product is synthesized along a similar route . The crude product is prepared by reverse phase HPLC and freeze-dried to obtain the title compound.
  • Example 10 8-((3S,5S)-4-cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3 - methyloxetane- 3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 (2S,6S)-4-(3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-6-(N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-(2-(trimethyl)- tert-butyl silyl)ethoxy)methyl)aminosulfonyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate
  • reaction mixture was replaced with nitrogen three times and stirred at 80° C. for 2 hours under nitrogen protection.
  • reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine in turn, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-35% ethyl acetate) to obtain the title compound (yellow solid, 120 mg, yield 91.4%).
  • Step 2 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane -3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 3 8-((3S,5S)-4-cyclopropyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyl Oxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was stirred at 60°C under nitrogen protection for 4 hours. After the reaction was complete, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine in turn, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by preparative HPLC (C18, 10-50% acetonitrile in H 2 O and 0.1% FA) to give the title compound (yellow solid, 1.54 mg, yield 2.0%).
  • Step 1 Benzyl (3S,5S)-3,5-dimethyl-4-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 3 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3S,5S)-3,5-dimethyl-4-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-N((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and reacted with stirring at 80° C. for 3 hours under nitrogen protection. After the reaction is complete, the reaction solution is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-45% ethyl acetate) to obtain the title compound (yellow solid, 30 mg, yield 69%). LC/MS (ESI) m/z: 772 [M+H] + .
  • Step 4 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3S,5S)-4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 12 8-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl)-3-(5-(hydroxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 Methyl (5-(8-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl)-6-(N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 80°C for 5 hours under nitrogen protection. After the reaction was complete, the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-45% ethyl acetate) to give the title compound (white solid, 30 mg, yield 74%). LC/MS (ESI) m/z: 667 [M+H] + .
  • Step 2 Methyl (5-(8-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl)-6-(N-(3-methyloxetan-3-yl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of methyl (5-(8-((2S,6S)-2,6-dimethylmorpholinyl)-6-(N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate (13 mg, 0.01 mmol) in dichloromethane (3 mL) at 0°C. The reaction solution was stirred at 0°C for 1 hour. After the reaction was complete, water was added and extracted with dichloromethane.
  • Step 3 8-((2S.6S)-2,6-dimethylmorpholinyl)-3-(5-(hydroxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 Methyl (5-(8-(2-(methoxymethyl)piperazine-1-carboxylate)-6-(N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 80°C for 2 hours under nitrogen protection. After the reaction was complete, the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-45% ethyl acetate) to give the title compound (white solid, 30 mg, yield 64%). LC/MS (ESI) m/z: 782 [M+H] + .
  • Step 2 Methyl (5-(8-(3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl)-6-(N-(3-methyloxetan-3-yl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of methyl (5-(8-(2-(methoxymethyl)piperazine-1-carboxylate tert-butyl)-6-(N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate (30 mg, 0.03 mmol) in dichloromethane (3 mL) at 0°C. The reaction solution was stirred at 0°C for 1 hour. After the reaction was complete, water was added and extracted with dichloromethane.
  • Step 3 3-(5-(Hydroxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Tetraethyl titanate (1.3 g, 5.7 mmol) was added to a solution of 2-methyl-N-(oxetane-3-ylidene)propane-2-sulfenamide (1 g, 5.7 mmol) in dichloromethane (20 mL). After the addition was completed, the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Trimethylsilyl cyanide (1.5 mL, 11.4 mmol) was continued to be added to the above reaction solution. The reaction solution was stirred overnight at room temperature. After the reaction was completed, the reaction solution was poured into saturated brine, filtered, and the filtrate was extracted three times with dichloromethane.
  • Step 3 1-Bromo-8-chloro-N-(3-cyanoxetane-3-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 4 1-Bromo-8-chloro-N-(3-cyanoxetane-3-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 5 8-Chloro-N-(3-cyanoxetane-3-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 6 N-(3-cyanoxetane-3-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 7 N-(3-cyanooxetane-3-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 N-(3-(difluoro(phenylsulfonyl)methyl)oxetan-3-yl)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • Step 4 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(difluoromethyl)oxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • 3-(difluoromethyl)oxetane-3-amine hydrochloride (206 mg, 1.29 mmol) in pyridine (5 mL) was separated into 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonyl chloride (300 mg, 0.65 mmol) was added in batches, and the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was acidified to pH ⁇ 5 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(difluoromethyl)oxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • N,N-diisopropylethylamine (84 mg, 0.64 mmol) and 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride (73 mg, 0.44 mmol) were added to a DMF (2 mL) solution of 1-bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(difluoromethyl)oxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide (120 mg, 0.22 mmol) at 0°C.
  • the reaction solution was stirred at 0°C for 0.5 hours under nitrogen protection.
  • Step 6 8-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(difluoromethyl)oxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 7 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(difluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 8 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(difluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • N,N-diisopropylethylamine 105 mg, 0.81 mmol
  • 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride 67 mg, 0.40 mmol
  • 1-bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide 145 mg, 0.27 mmol
  • N,N-dimethylformamide 2 mL
  • Step 2 8-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • Step 3 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • Step 4 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • Trifluoroacetic acid (0.2 mL) was added to a solution of 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium (15 mg, 0.02 mmol) in dichloromethane (0.6 mL) at 0°C. The reaction solution was stirred at 0°C for 1 hour.
  • reaction solution was dropped into an ice-cooled 5% sodium bicarbonate aqueous solution and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by preparative HPLC (C18, 10-50% acetonitrile in H 2 O and 0.1% formic acid) to give the title compound (yellow solid, 3 mg, yield 24.5%).
  • Example 17 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-fluoro-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • Step 1 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-fluoro-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • N-fluorobisbenzenesulfonamide (16 mg, 0.05 mmol) was added to a solution of 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium (30 mg, 0.04 mmol) in acetonitrile (0.7 mL). The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-fluoro-N-(3-(fluoromethyl)oxetane-3-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • Step 1 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7-fluoro-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • N-fluorobisbenzenesulfonamide (5.7 mg, 0.018 mmol) was added to a solution of 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium (5 mg, 0.009 mmol) in N,N-dimethylformamide (0.5 mL). The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 1 Preparation of 8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • Step 2 Preparation of 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide-1-deuterium
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 80°C for 3 hours under nitrogen protection. After the reaction was complete, the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine in sequence, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (yellow solid, 18.2 mg, yield 28.7%).
  • Step 1 8-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 80°C for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and extracted with ethyl acetate three times. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-100% ethyl acetate) to give the title compound (yellow solid, 50 mg, yield 37.3%). LC/MS (ESI) (m/z): 580 [M+H] + .
  • Step 2 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-N-(3-methyloxetan-3-yl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)-N-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Ruphos (4 mg, 0.01 mmol), Ruphos Pd G 3 (4 mg, 0.01 mmol), and cesium carbonate (75 mg, 0.27 mmol) were added to a solution of 8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide (50 mg, 0.09 mmol) and 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane (15 mg, 0.09 mmol) in 1,4-dioxane ( 2 mL) under nitrogen protection.
  • reaction solution was stirred at 80° C. under nitrogen protection for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-100% ethyl acetate) to give the title compound (yellow solid, 20 mg, yield 33%). LC/MS (ESI) (m/z): 671 [M+H] + .
  • Step 3 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-N-(3-methyloxetan-3-yl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a solution of 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-N-(3-methyloxetane-3-yl)-8-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)-N-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide (20 mg, 0.03 mmol) in dichloromethane (1 mL) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 8-((3R,5R)-3,5-dimethylpiperazine-4-carboxylic acid tert-butyl ester-1-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3- methoxy-3-yl)-N-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 80°C for 5 hours under nitrogen protection. After the reaction was complete, the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-50% ethyl acetate) to give the title compound (yellow solid, 100 mg, yield 96%). LC/MS (ESI) (m/z): 744 [M+H] + .
  • Step 2 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methoxy-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 23 1-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(3-((methoxy-d 3 )methyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 4-Benzyl-1-(tert-butyl)-2-((methoxy-d 3 )methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
  • Step 2 tert-Butyl 2-((methoxy-d 3 )methyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl 4-(1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-6-(N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)sulfamoyl)imidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)-2-((methoxy-d 3 )methyl)piperazine-1-carboxylate
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 80°C for 2 hours under nitrogen protection. After the reaction is complete, the reaction solution is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-30% ethyl acetate) to obtain the title compound (yellow solid, 30 mg, yield 37%). LC/MS (ESI) m/z: 797 [M+H] + .
  • Step 4 1-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(3-((methoxy-d 3 )methyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 24 8-(2'-methyl-4'-oxohexahydro-4'H,8'H-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrazino[1,2-a]pyrazine]-8'-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 1-Benzyl 4-(tert-butyl)-2-(((1-(methoxycarbonyl)cyclopropyl)amino)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
  • 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid methyl ester 154 mg, 1.34 mmol
  • sodium triacetoxyborohydride 731 mg, 3.45 mmol
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen protection. After the reaction was complete, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 1-Benzyl 4-(tert-butyl)-2-(((1-(methoxycarbonyl)cyclopropyl)(methyl)amino)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
  • Step 3 2'-methyl-4'-oxohexahydro-4'H,8'H-pyrro[cyclopropane-1,3'-pyrazino[1,2-a]pyrazine]-8'-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 2'-Methylhexahydro-2'H,4'H-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrazino[1,2-a]pyrazino]-4'-one
  • Step 5-6 8-(2'-methyl-4'-oxohexahydro-4'H,8'H-spiro[cyclopropane-1,3'-pyrazine[1,2-a]pyrazine]-8'-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • (S)-2-(chloromethyl)oxirane (3g, 32.61mmol) and lithium perchlorate (3.5g, 32.6mmol) were added to a toluene (60mL) solution of (S)-1-((4-methoxybenzyl)amino)propan-2-ol (8g, 41.03mmol).
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours under nitrogen protection.
  • a 30% sodium methoxide methanol solution (25mL) was added.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5-6 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((2R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-methylmorpholinyl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-8-((3S,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 27 8-((3S,5S)-4-acetyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 8-((3S,5S)-4-acetyl-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • N,N-diisopropylethylamine 50 mg, 0.39 mmol
  • acetic acid 10 mg, 0.17 mmol
  • HATU 74 mg, 0.19 mmol
  • 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide 70 mg, 0.13 mmol
  • dichloromethane 2 mL
  • Step 2 tert-Butyl (S)-(1-(N-benzyl-2-chloroacetamido)propan-2-yl)carbamate
  • Step 3 (S)-4-Benzyl-2-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 (2S,6S)-4-benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methyl-3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 7-8 1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3R,5S)-3-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazin-1-yl)-N-(3- methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 (2S,6S)-4-benzyl-2-(methoxymethyl)-6-methyl-3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4-5 1-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3R,5S)-3-(methoxymethyl)-5-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 2 8-Chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 3 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyrylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 43 The following examples are prepared by referring to the preparation method of Example 43, starting from appropriate starting materials, and synthesizing the target compounds according to a similar route.
  • Step 1 1,8-Dichloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 2 (R)-1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyryl-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and stirred at 90 ° C for 3 hours under nitrogen protection. After the reaction is complete, cool to room temperature, dilute the reaction solution with ethyl acetate, wash with saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-70% ethyl acetate) The title compound was obtained after purification (yellow solid, 40 mg, yield 45%). LC/MS (ESI) m/z: 734 [M+H] + .
  • Step 3 (R)-1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyryl-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was slowly added dropwise to (R)-1-chloro-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-(4-isobutyryl-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide (40 mg, 0.05 mmol) in dichloromethane (1 mL) at 0°C. The reaction solution was stirred at 30°C for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (yellow solid, 11 mg, yield 36%).
  • Example 49 The following examples are prepared with reference to the preparation method of Example 49, starting from appropriate starting materials, and synthesizing the crude product according to a similar route.
  • the crude product is prepared by reverse phase HPLC and freeze-dried to obtain the title compound.
  • Step 1 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonyl chloride
  • Step 2 1-Bromo-8-chloro-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 3 1-Bromo-8-chloro-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • N,N-diisopropylethylamine 131 mg, 1.01 mmol
  • 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride 85 mg, 0.51 mmol
  • 1-bromo-8-chloro-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide 180 mg, 0.34 mmol
  • N,N-dimethylformamide 3 mL
  • Step 4 8-Chloro-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 5 (R)-8-(4-isobutyryl-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetan-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 6 (R)-8-(4-isobutyryl-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-3-(5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,5-a]pyridine-6-sulfonamide
  • reaction solution was dropped into a 5% sodium bicarbonate aqueous solution cooled in an ice bath and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by preparative HPLC (C18, 10-50% acetonitrile in H 2 O and 0.1% FA) to give the title compound (yellow solid, 50 mg, 61% yield).
  • Example 62 The following examples are prepared with reference to the preparation method of Example 62, starting from appropriate starting materials, and synthesizing the crude product along a similar route.
  • the crude product is prepared by reverse phase HPLC and freeze-dried to obtain the title compound.
  • Example 75 3-(5-(Difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane- 3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Step 1 8-Bromo-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-sulfonyl chloride
  • Step 2 8-bromo-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-yl Sulfonamide
  • Step 3 8-bromo-3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-(3-methyloxetane-3-yl)-N-((2-(trimethylsilane) (1,2-a)pyridine-6-sulfonamide
  • Step 4 (2S,6S)-4-(3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-6-(N-(3-methyloxetan-3-yl)-N-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)sulfamoyl)imidazo [1,2-a]pyridin-8-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate
  • reaction mixture was replaced with nitrogen three times and stirred at 80° C. for 4 hours under nitrogen protection.
  • reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine in turn, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate, gradient: 0-40% ethyl acetate) to obtain the title compound (yellow solid, 40 mg, yield 59.4%).
  • Step 5 3-(5-(difluoromethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-8-((3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-(3-methyloxetane alkyl-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-6-sulfonamide
  • Example 75 The following examples are prepared with reference to the preparation method of Example 75, starting from appropriate starting materials, and synthesized in a similar route to obtain a crude product, which is prepared by reverse phase HPLC and freeze-dried to obtain the title compound.
  • reaction buffer I 50mM Tris (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, Sigma, #T1503) PH 7.4, 0.015% Triton X-100 (4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenyl-polyethylene glycol, Sigma, #T8787), 0.1% BSA (bovine serum albumin, Sigma, #A1933), 5mM KCl, 66.2uM TFMU-ADPr (fluorescein-4-trifluoromethylumbelliferyl-ADP ribose);
  • reaction buffer I 10 ⁇ L/well into a 384-well plate
  • reaction buffer II 50 mM Tris PH 7.4, 0.015% Triton X-100, 0.1% BSA, 5 mM KCl, 4 nM PARG (poly ADP-ribose hydrolase);
  • reaction buffer II 10 ⁇ L/well into the 384-well plate to start the reaction
  • HCC1806 ATCC cell bank, 100 cells/well
  • MDA-MB-231 ATCC cell bank, 120 cells/well
  • the test showed that the example compounds of the present application had a strong inhibitory effect on the proliferation of HCC1806 cells, and a weak inhibitory effect on the proliferation of MDA-MB-231 cells, indicating that the example compounds of the present application had good selectivity for the inhibitory effect on the proliferation of the two types of cells.

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Abstract

公开了一种如式IV所示的五元并六元含氮化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，以及其制备方法和应用。所述化合物具有较好的PARG抑制活性。

Description

五元并六元含氮化合物、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2023/6/19的中国专利申请2023107306040的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种五元并六元含氮化合物、其制备方法和应用。
背景技术
PARG是由单一基因编码且第一个被鉴定的多聚(ADP-核糖)水解酶(Mirella et al.Human poly(ADP-ribose)glycohydrolase is expressed in alternative splice variants yielding isoforms that localize to different cell compartments.Experimental Cell Research,2004,297(2):521-532.)，能够水解ADP-核糖亚基之间的O-糖苷键。PARG由四个结构域构成(Meyer B et al.Clustered DNA damage induces pan-nuclear H2AX phosphorylation mediated by ATM and DNA-PK.Nucleic Acids Res,2003,41:6109-6118.；O’Sullivan J.et al.Emerging roles of eraser enzymes in the dynamic control of protein ADP-ribosylation.Nature Communication,2019,10,1182.)，包括N端无序结构域、linker结构域、C端的催化结构域和ADP-核糖结合结构域。其中N端不保守的无序结构域不是体外活性所必需的，C端ADP-核糖结合结构域与其他Macro-domain高度保守且与催化结构域共同形成在体外具有完整酶活性的最小结构(Slade D et al.The structure and catalytic mechanism of a poly(ADP-ribose)glycohydrolase.Nature,2011,477:616-620.)。
多聚ADP-核糖基化(PARylation)是一种独特的翻译后修饰，在不同信号通路尤其是DNA损伤修复中对维持基因组的稳定性发挥重要的作用。多聚ADP-核糖，简称PAR，由腺苷二磷酸-核糖单元组成，以NAD+为供体，由多聚ADP-核糖聚合酶(PARPs)催化形成，并且能够被多聚核糖基水解酶迅速降解。在DNA损伤后，许多DNA损伤应答因子识别PARylation，并通过PARylation招募到DNA损伤位点附近。然而，PARylation需要被及时消化，以便DNA损伤应答因子可以直接识别DNA损伤并发挥修复功能。否则，DNA修复因子将被PARylation困在DNA损伤附近而不能正常发挥修复作用。因此，dePARylation作为DNA修复中PARylation的直接下游步骤，抑制该过程将会影响PARylation依赖性DNA损伤修复并选择性地杀死具有DNA修复缺陷的肿瘤细胞。
PARG作为最主要的多聚(ADP-核糖)水解酶，对细胞内约90％PAR发挥作用(Laetitia D et al.Poly(ADP-ribose)glycohydrolase(PARG)and its therapeutic potential.Front Biosci,2009,14(5):1619-1626.)，并在DNA损伤修复、DNA复制、染色质调控、转录及细胞凋亡等多个细胞过程中发挥作用，PARG功能异常引发的细胞内PAR水平失衡将对癌细胞的转化及侵袭产生影响(Rack J D et al.Macrodomain:structure,function,evolution,and catalytic activities.Annu Rev Biochem.2016,85:431-454；Marques M et al.Oncogenic activity of poly(ADP-ribose)glycohydrolase.Oncogene,2019,38:2177-2191)。
PARG被证明与多种疾病相关，数据表明(Maud M et al,Oncogenic activity of poly(ADP-ribose) glycohydrolase.Oncogene,2019,38:2177-2191.)，PARG升高与HER2+患者预后不良相关，PARG与HER2协同促进乳腺癌细胞的生长，抑制PARG显著影响乳腺癌的生长及迁移。另外，研究表明(Mincheng Y et al.PARG inhibition limits HCC progression and potentiates the efficacy of immune checkpoint therapy.Hepatic and Biliary Cancer,2022,S0168-8278(22)00072-1.)，PARG高表达与肝癌预后不良密切相关，肝细胞特异性PARG功能缺失影响肿瘤的发生。因此，PARG抑制剂作为潜在的治疗手段得到越来越多的关注。目前在开发的PARG抑制剂有多种，且均处于临床前研究阶段，因此，开发出能够靶向抑制PARG活性的小分子药物，为患者提供更加安全有效的PARG抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中具有PARG抑制剂类化合物结构较为单一，为此，本发明提供一种五元并六元含氮化合物、其制备方法和应用。本发明的化合物具有较好的PARG抑制活性。
本发明第一方面提供了一种如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
Y为C或N，X为C或N，
W为N、CH、O、NR4或CR4；
Z为CH、O或N；
环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
环A为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为0、1或2；m为0、1或2；k为0、1或2；
R1-3’为氢或R1-3；
各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-6取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
R2-3-2为氢、未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-4取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基或氧代；
各个R2-3-5独立地为卤素或氘；
各个R2-3-6独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-8独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
各个R2-3-9独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-1-1独立地为卤素或氘；
各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-1独立地为卤素、羧基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-2取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；
各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或 被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
各个R2-3-2-2-2独立地为羧基、卤素、氘、氧代或羟基；
各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1- 1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-4独立地为卤素；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
各个R3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为卤素或羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
R4为氢、氘、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，所述如式IV所示的化合物可为如式V所示的化合物，
M为N、O或S；
i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
Y、X、W、Z、环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m和k的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式IV所示的化合物可为如式VI所示的化合物，
Y、X、W、Z、环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m、k、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式IV所示的化合物可为如式VII所示的化合物，
V1为CH、N或O；V2为CH、N或O；V1和V2不同时为CH；
R3-1’为氢或R3-1；
RV 1为不存在、氢或R2-3；RV 2为不存在、氢或R2-3；
m为0、1或2；
W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式IV所示的化合物可为如式VIII所示的化合物，
W、Z、RV 1、RV 2、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式IV所示的化合物可为如式IX所示的化合物，
U为CH2、NH或O；
p为0、1或2；q为0、1或2；
W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，所述如式IV所示的化合物可为如式X所示的化合物，
RG为R2-3-2或
V1为CH或N；V2为CH或N；V1和V2不同时为CH；
W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1’、R2-3-2、R2-3-3、n、m、i和j的定义如前所述。
在某一优选方案中，各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素。
在某一优选方案中，m为1或2。
在某一优选方案中，各个R2-3独立地为被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、未取代或 被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-1独立地为氰基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基；
R2-3-2为氢或、被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2- 3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-9独立地为氧代或C1-C6烷基；
各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3-2-1独立地为羟基、氧代、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R2-3-2- 1-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
各个R2-3-2-2-2独立地为卤素、氘、氧代或羟基；
各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1- 1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-4独立地为卤素；
各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R3-1独立地为羟基、卤素、被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
各个R3-1-1独立地为羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基。
在某一优选方案中，R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R4-1独立地为
各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基。
在某一优选方案中，各个R1-3-1独立地为卤素。
在某一优选方案中，各个R1-3-2独立地为卤素。
在某一优选方案中，各个R2-3-1独立地为氰基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基。
在某一优选方案中，R2-3-2为氢或、被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-3-2- 2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多 种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-9独立地为氧代或C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3-2-1独立地为羟基、氧代、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取 代的氨基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-2独立地为卤素、氘、氧代或羟基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-3独立地为氢或
在某一优选方案中，各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-4独立地为卤素。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-3- 2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R3-1独立地为羟基、卤素、被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
在某一优选方案中，各个R3-1-1独立地为羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基。
在某一优选方案中，R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R4-1独立地为
在某一优选方案中，各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，R4-1-1为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基。
在某一方案中，各个R1-3-1独立地为卤素、氘。
在某一方案中，各个R1-3-1独立地为卤素。
在某一方案中，各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
在某一方案中，各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个。
在某一方案中，各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；较佳地，各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基。
在某一方案中，各个R2-3-1-1独立地为氘。
在某一方案中，各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基。
在某一方案中，各个R2-3-2-1独立地为羟基、
在某一方案中，各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基。
在某一方案中，各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基。
在某一方案中，各个R2-3-2-2-2独立地为氘。
在某一方案中，各个R2-3-2-3独立地为氢或
在某一方案中，各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基。
在某一方案中，各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基。
在某一方案中，各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基。
在某一方案中，各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R2-3-2-5-1独立地为卤素。
在某一方案中，各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基。
在某一方案中，各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基。
在某一方案中，环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个。
在某一方案中，各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R3-1-1独立地为卤素。
在某一方案中，k为0；环A为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个。
在某一方案中，环A为R3-1为-CF3。
在某一方案中，R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个。
在某一方案中，R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一方案中，各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素、氘；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，环D中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个。
在某一优选方案中，环D中，所述3-6元杂环烷基为4元杂环烷基。
在某一优选方案中，各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R1-3-1独立地为卤素。
在某一优选方案中，环C中，所述4-12元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R2-3独立地为氧代、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-6取代的C3-C6环烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代的C3-C6环烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
在某一优选方案中，各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基。
在某一优选方案中，R2-3-2为未取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-6独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-1独立地为卤素或氘。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-1独立地为卤素。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-1独立地为氘。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2独立地为未取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-2独立地为氘。
在某一优选方案中，各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基。
在某一优选方案中，各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基。
在某一优选方案中，环A中，所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个。
在某一优选方案中，各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R3-1-1独立地为卤素或羟基。
在某一优选方案中，W为N、CH或CR4。
在某一优选方案中，R4为氘、卤素、未取代的C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
Y为N，X为C，
W为N、CH或CR4；
Z为CH或N；
环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为0；
R1-3’为R1-3；
R1-3为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
m为0、1或2；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
k为1；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
Y为N，X为C，
W为N、CH或CR4；
Z为CH或N；
环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为0；
R1-3’为R1-3；
R1-3为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
m为0、1或2；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
k为1；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，
Y为N，X为C，
W为N、CH或CR4；
Z为CH或N；
环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
n为0；
R1-3’为R1-3；
R1-3为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R1-3-1独立地为卤素；
环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
m为0、1或2；
各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-1-1独立地为氘；
R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
k为1；
各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R3-1-1独立地为卤素；
R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R1-3中，所述C2-C6炔基为 例如
在某一优选方案中，各个R1-3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R1-3-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述3-6元杂环烷基的杂原子可为N、O或S，杂原子个数可 为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个。所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个或3个，例如所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个，例如
在某一优选方案中，各个R2-3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如异丙氧基。
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数可为1个或2个；例如
在某一优选方案中，R2-3-2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基。所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个。所述5元杂芳基的杂原子可为N和/ 或O，杂原子个数为2个。所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个。所述5元并6元杂芳基的杂原子可为O，杂原子个数为2个。
在某一优选方案中，各个R2-3-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-5中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-7中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-8中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-8中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-9中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基。所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为3个。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-1中，所述6-10元芳基可为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-3-1中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-3-1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-5-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R2-3-2-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R2-3-3-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在某一优选方案中，各个R3-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，各个R3-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一优选方案中，R3-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一优选方案中，R3-1-2中，所述C2-C6烯基可为 例如
在某一优选方案中，R4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一优选方案中，R4中，所述5-10元杂环烷基可为螺环。所述螺环可为4环螺6环、4环螺5 环或4环螺4环。所述4-10元杂环烷基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个。
在某一优选方案中，R4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R4-2中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基。所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个。
在某一优选方案中，R4-1-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基。
在某一优选方案中，各个R4-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一优选方案中，各个R4-2-1中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中，Y为N。
在某一方案中，X为C。
在某一方案中，W为N、CH或CR4，R4为氯、氘或甲基。
在某一方案中，Z为CH或N。
在某一方案中，为
在某一方案中，环D为
在某一方案中，n为0。
在某一方案中，R1-3’为氢、氰基、甲基、
在某一方案中，为
在某一方案中，环C为
在某一方案中，R2-3为羟基、氧代、甲基、-CF3、
在某一方案中，为
在某一方案中，环A为
在某一方案中，k为1。
在某一方案中，R3-1为-CHF2、-CF3、
在某一方案中，为在某一方案中，所述如式IV所示的化合物为如下任一化合物：




本发明第二方面提供了一种如下所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
本发明还提供一种用作药物的物质Z；所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
本发明还提供一种用于治疗乳腺癌的物质Z，所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
本发明还提供一种物质Z在制备PARG抑制剂以及治疗和/或预防PARG相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、 其药学上可接受的盐或同位素化合物。
在某一优选方案中，所述PARG相关疾病为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌，以及其他与PARG相关的疾病。
本发明还提供一种物质Z在制备治疗和/或预防乳腺癌的药物的应用，所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
在某一优选方案中，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。
本发明还提供一种治疗和/或预防PARG相关疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质Z，所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
在某一优选方案中，所述PARG相关疾病为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌，以及其他与PARG相关的疾病。
本发明还提供一种用于治疗和/或预防PARG相关疾病的物质Z，所述物质Z为如本发明第一方面所述的如式IV所示化合物、如本发明第二方面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
在某一优选方案中，所述PARG相关疾病为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌，以及其他与PARG相关的疾病。
术语解释
术语“未取代或被多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代或B未被取代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。例如，“被3个卤素取代的C6～C10芳基”是指C6～C10芳基会被3个卤素取代，3个卤素的定义互相独立、互不影响，包括但不限于：等。
为双键或单键。
术语“多个”是指2个及2个以上，例如2个，3个，4个，5个。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐等。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
基团中的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，CH3-C(＝O)-是指乙酰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本发明中的卤素取代包括但不限于，被一个卤素取代、被两个卤素取代，被三个卤素取代，通常多个取代发生在用一个碳原子上。
术语“氧代”是指＝O，氧原子替代同一碳原子上的两个氢，也即，以羰基替代亚甲基。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，RX的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键。烯基包括但不限于：乙烯基、 等。
术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、 等。
如本发明中未做特别说明，术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3～C10)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个，桥环，螺环，并环)，单环之间共用两个以上碳原子。单环包括但不限于：等。桥环环烷基包括但不限于：等。螺环环烷基包括但不限于： 等。并环环烷基包括但不限于： 等。
如本发明中未做特别说明，术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6～C10)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且(至少一个环/每个环均)具有芳香性。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分 子其余部分相连。芳基包括但不限于：苯基、萘基、等。
如本发明中未做特别说明，术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的单环，桥环，螺环，并环，杂环烷基可为饱和或不饱和。(单环)杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。单环杂环烷基包括但不限于：等。螺环杂环烷基包括但不限于：等。桥环杂环烷基包括但不限于：等。并环杂环烷基包括杂环烷基不饱和是指杂环烷基的换上中有碳碳双键或碳碳三键，例如
如本发明中未做特别说明，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于： 等。
术语“同位素化合物”是指其中的一个或多个原子的同位素丰度与其自然丰度不同的化合物。例如，化合物中的一个或多个原子被在自然界中占比较低的质量数的原子替代——化合物中的一个氢 原子被氘替代，或C被13C替换。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有较好的PARG抑制活性。
具体实施方式
本发明的所有化合物可通过有机化学领域技术人员通过不同的方法合成。下文描述了制备本发明化合物的一般合成方案。这些方案是通用性的，但并不意味着限制本领域技术人员用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以得到所需的一种或多种化合物。下文所述的制备和示例部分给出了通过一般方案中所述方法制备本发明化合物的示例。含手性中心实施例的化合物的制备可通过本领域技术人员掌握的技术进行。例如，可以通过HPLC进行手性拆分分离外消旋产物来制备手性化合物；或者，可通过已知的方法制备示例化合物，以得到手性化合物。
本文所述的化学反应和合成技术是在文中描述的试剂和对应的溶剂中进行的，并且对应的反应产率也会受所使用的试剂和溶剂影响。此外，应当理解，在下文描述的合成方法的中，所有提及的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和反应投料顺序，都应视为该反应的操作条件标准，这应该是本领域技术人员容易识别的。同时，也是有机合成领域的技术人员可以理解。分子各部分上存在的官能团必须与所使用的试剂和反应本身是相兼容的。对分子各部分上存在的部分官能团与反应条件不兼容的这种限制，必须使用替代方法，对于本领域技术人员来说将是显而易见的。对于需要判断以调整合成步骤的顺序，或选择一种特定的合成工艺方案，以获得本发明所需的化合物是显而易见的。这是有机合成领域的技术人员可以理解和容易识别的。还应认识到，在该领域中设计的任何合成路线的另一个主要考虑因素是合理的选择保护基用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团容忍性。具体可以参考化学领域权威人士Greene等著作的(Protective Groups in OrganicSynthesis,Third Edition,Wiley and Sons(1999))。
示例
化合物的制备和化合物制备中使用的中间体可以使用以下示例和相关程序中所示的程序进行制备。这些实施例中使用的方法和条件以及在这些实施例中制备的实际化合物并不意味着受到限制，而是意味着阐述如何制备相关化合物。在这些示例中使用的起始原料和试剂，当不是通过本文所述的程序制备时，通常可以在市场上购买到，或者在相关化学文献中报告，或者可以通过使用化学文献中所述的程序制备。
在本文给出的示例中，“干燥和浓缩”一词通常是指在有机溶剂中加入无水硫酸钠或硫酸镁干燥溶液，然后过滤并从滤液中去除溶剂(通常在减压和适合所制备化合物稳定性的温度下进行)。色谱柱法通常使用常规柱层析色谱法或快速柱层析色谱法进行柱分离提纯，或使用中压色谱仪(Biotage Isola One)预装硅胶柱，在指定的溶剂或溶剂混合物进行洗脱。在某些情况下，在适当溶剂系统中使用20cm x 20cm x 0.5mm或20cm x 20cm x 1mm硅胶板，通过制备性薄层色谱法快速纯化最终 产物。制备高效液相色谱(HPLC)使用尺寸适合于被分离化合物量的反相柱(Waters Sunfire C18、Waters Xbridge C18或类似的反相柱)进行，通常使用水相中加入甲醇或乙腈浓度的梯度进行洗脱，洗脱剂中含有0.05％或0.1％甲酸，三氟乙酸或10mM乙酸铵，洗脱速度匹配所使用的反相柱的尺寸和所制备物的分离度。
缩略语列表
中间体1:1,8-二氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:6-溴-8-氯-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼
在氮气保护下，向6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(600mg,2.07mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(435mg,2.07mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,600mg,产率75.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):385[M+H]+.
步骤2:2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮气保护下，向6-溴-8-氯-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(600mg,1.56mmol)的无水甲苯(6mL)溶液中加入劳森试剂(692mg,1.71mmol)。反应液在110℃搅拌反应4小时。反应完全后，加入碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,500mg,产率83.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):383[M+H]+.
步骤3:2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮气保护下，向2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(500mg，1.30mmol)和苄硫醇(0.15mL,1.30mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(505mg,3.91mmol)，Xantphos(151mg,0.26mmol)，Pd2(dba)3(119mg,0.13mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,510mg,产率91.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):427[M+H]+.
步骤4:1,8-二氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在氮气保护下，向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(7.0g,16.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中缓慢滴加磺酰氯(13.5g,100mmol)。在氮气下0℃搅拌反应60分钟。反应完全后，缓慢加入到冰的饱和碳酸氢钠溶液中，分层，水相二氯甲烷萃取。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体,7.0g,产率97.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):437[M+H]+.
步骤5:1,8-二氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡 啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，将1,8-二氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(7.0g,16.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液缓慢滴入3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(2.8g,32.0mmol)和吡啶(3mL)的二氯甲烷(100mL)中。在氮气下0℃搅拌反应60分钟。反应完全后，缓慢加入到冰水中，分层，水相二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,4.9g,产率62.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):488[M+H]+.
步骤6:1,8-二氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在冰浴下，向1,8-二氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并 [1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(4.9g,10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.9g,30mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(3.4g,20mmol)。室温搅拌反应2小时。反应完全后，缓慢加入水中，分层，水相二氯甲烷萃取。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,5.5g,产率86.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):618[M+H]+.
中间体2:1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
参照中间体1的合成方法，所不同的是在步骤1中使用二氟乙酸酐替代三氟乙酸酐，得到中间体2。LC/MS(ESI)(m/z):600[M+H]+.
中间体3:1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
步骤1:6-溴-8-氯-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼
在氮气保护下，向6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(600mg,2.07mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(435mg,2.07mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,600mg,产率75.1％)。LC/MS(ESI)(m/z):385[M+H]+.
步骤2:2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮气保护下，向6-溴-8-氯-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-碳酰肼(600mg,1.56mmol)的无水甲苯(6mL)溶液中加入劳森试剂(692mg,1.71mmol)。反应液在110℃搅拌反应4小时。反应完全后，加入碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-20％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,500mg,产率83.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):383[M+H]+.
步骤3:2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在氮气保护下，向2-(6-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(500mg，1.30 mmol)和苄硫醇(0.15mL,1.30mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(505mg,3.91mmol)，Xantphos(151mg,0.26mmol)，Pd2(dba)3(119mg,0.13mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,510mg,产率91.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):427[M+H]+.
步骤4:2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑
在0℃下,向2-(6-(苄硫基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(510mg,1.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入NBS(213mg,1.20mmol)。反应液在室温搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,550mg,产率91.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):505[M+H]+.
步骤5:1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下,向2-(6-(苄硫基)-1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(550mg,1.10mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入1N盐酸(1.25mL)，水(1.25mL)和二氯海因(643mg,3.27mmol)。反应液在0度搅拌反应10分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用石油醚打浆后，真空干燥得到标题化合物(黄色固体,520mg,产率99.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):481[M+H]+.
中间体4:1-溴-8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
参照中间体3的合成方法，所不同的是在步骤1中使用二氟乙酸酐替代三氟乙酸酐，得到中间体4。LC/MS(ESI)(m/z):462.7[M+H]+.
中间体5:8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺
步骤1：1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(0.017mL,0.388mmol)的吡啶(3mL)溶液中滴加入1-溴-8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(90mg,0.194mmol)的DCM(2mL) 溶液，混合物在室温下搅拌20分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0～50％)分离得到标题化合物(黄色固体，80mg，产率80.14％)。LC/MS(ESI)(m/z):514/516[M+H]+.
步骤2：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺
室温下，向1-溴-8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5]溶液-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.136mmol)的EtOH(10mL)溶液添加10％的Pd/C(20mg，0.188mmol)。将混合物用氢气置换三次，并在氢气氛围下室温搅拌6小时。反应完全后，过滤浓缩至干。残余物不经纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：436[M+H]+。
中间体6:8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺
参照中间体5的合成方法，所不同的是起始物料为中间体3，得到中间体6。LC/MS(ESI)(m/z):453.9[M+H]+.
中间体7：1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
参照中间体5步骤1的合成方法，所不同的是起始物料为3-氟甲基氧杂环丁烷-3-胺，得到中间体7。LC/MS(ESI)(m/z):532[M+H]+.
实施例1：(S)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧 杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(S)-4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(1g,1.67mmol)和(S)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(576mg,2.50mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中依次加入碳酸铯(1627mg,5.01mmol)，Ruphos(156mg,0.27mmol)和Ruphos Pd G3(139mg,0.17mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气氛围下80℃搅拌反应2小时。反应完全后，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,720mg,产率54.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):794[M+H]+.
步骤2:(S)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂 环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
冰水浴下，向(S)-4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg,0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。反应液在室温搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液缓慢滴入冰水浴冷却的5％碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％FA)分离得到标题化合物(黄色固体,278mg,产率54.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.81(s,1H),7.68(t,J＝53.1Hz,1H),6.82(s,1H),4.62(d,J＝6.0Hz,2H),4.18(d,J＝6.4Hz,2H),3.41-3.39(m,1H),3.38-3.35(m,4H),3.28(s,3H),3.20-3.11(m,2H),3.06-2.97(m,2H),2.77-2.68(m,1H),1.49(s,3H).LC/MS(ESI)(m/z):564[M+H]+.
以下实施例是参照实例1的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产 品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。

实施例5：1-氯-8-(4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟 甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:1-氯-8-(4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1,8-二氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg,0.13mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中依次加入(1-甲氧基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮(48mg,0.26mmol),Ruphos(10mg,0.02mmol),Ruphos Pd G3(14mg,0.02mmol)和碳酸铯(127mg,0.36mmol)。反应液在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯,梯度：0-100％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,30mg,产率30.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):766[M+H]+.
步骤2:1-氯-8-(4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-氯-8-(4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg,0.04mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。反应液室温下搅拌1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩。残留物经制备HPLC(C18，30-95％乙腈的H2O溶液和0.1％TFA)纯化得到标题化合物(黄色固体,13.7mg,产率55.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),6.92(s,1H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),4.19(d,J＝6.4Hz,2H),4.13-3.63(m,4H),3.27(s,3H),3.16(s,4H),1.50(s,3H),1.06-1.01(m,2H),0.95-0.90(m,2H).LC/MS(ESI)(m/z):636[M+H]+.
实施例6：8-(4-(1-乙基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:8-(4-(1-乙基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噻二唑-2-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg,0.068mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中依次加入(1-乙基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮(18mg,0.11mmol),Ruphos(1mg,0.01mmol)，Ruphos Pd G3(6mg,0.005mmol)和碳酸铯(45mg,0.14mmol)。反应液在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯,梯度：0-80％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,30mg,产率60％)。LC/MS(ESI)(m/z):730[M+H]+.
步骤2:8-(4-(1-乙基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向8-(4-(1-乙基环丙烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg,0.04mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液室温下搅拌1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩。残留物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％FA)纯化得到标题化合物(黄色固体,6mg,产率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.74(s,1H),8.13(s,1H),6.76(s,1H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),4.19(d,J＝6.3Hz,2H),3.87-3.76(m,4H),3.33-3.32(m,4H),2.08-1.96(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.50(s,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.84-0.82(m,2H).LC/MS(ESI)(m/z):600[M+H]+.
以下实施例是参照实例6的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产 品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。
实施例10:8-((3S,5S)-4-环丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲 基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(2S,6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg,0.18mmol)和(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(56.8mg,0.27mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(172.7mg,0.53mmol),Ruphos(16.5mg,0.035mmol)和Ruphos Pd G3(29.6mg,0.035mmol)。反应混合物用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，120mg，产率91.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):744[M+H]+ .
步骤2:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷 -3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向反应瓶中加入(2S,6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.16mmol)，二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(0.6mL)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，用碳酸氢钠调碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得到标题化合物(黄色固体，70mg，产率84.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):514[M+H]+ .
步骤3:8-((3S,5S)-4-环丙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基 氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg,0.14mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(47.5mg,0.27mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(7.8mg,0.20mmol)和醋酸(76.3mg,0.41mmol)。反应液在氮气保护下60℃搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％FA)分离得到标题化合物(黄色固体,1.54mg,产率2.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.73(s,1H),7.00(t,J＝53.6Hz,1H),6.68(s,1H),4.82-4.80(m,2H),4.42-4.39(m,2H),3.43-3.22(m,7H),1.72(s,3H),1.39(s,6H),0.88-0.79(m,4H).LC/MS(ESI)(m/z):554[M+H]+ .
实施例11:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-4-(2-羟乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:苄基(3S,5S)-3,5-二甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯
在氮气保护下，向(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(300mg,1.20mmol)的DMF(5mL)溶液中依次加入碳酸钾(331mg,2.40mmol),2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(446mg,1.8mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,210mg,产率46％)。LC/MS(ESI)m/z:377[M+H]+.
步骤2:(2S,6S)-2,6-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪
在室温下，向苄基(3S,5S)-3,5-二甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(210mg,0.55mmol)的乙酸乙酯(20mL)加入质量分数为10％的钯碳(80mg)。反应混合物用氢气置换三次，在1个大气压氢气下室温搅拌反应3小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色油状,120mg,产率88％)。LC/MS(ESI)(m/z):243[M+H]+.
步骤3:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg,0.05mmol)的二氧六环(2mL)溶液中依次加入(2S,6S)-2,6-二甲基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪(331mg,0.08mmol),碳酸铯(45mg,0.18mmol),Ruphos(5mg,0.01mmol)和Ruphos Pd G3(5mg,0.006mmol)反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,30mg,产率69％)。LC/MS(ESI)m/z:772[M+H]+.
步骤4:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-4-(2-羟乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(30mg,0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,2.43mg, 产率5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.89(s,1H),7.91(s,1H),7.34(t,J＝53.5Hz,1H),6.84(d,J＝1.0Hz,1H),4.82–4.77(m,4H),4.35–4.31(m,2H),4.23–4.05(m,2H),3.98–3.92(m,2H),3.86–3.73(m,2H),3.67–3.61(m,1H),3.54–3.46(m,1H),1.65(s,3H),1.64–1.53(m,6H).LC/MS(ESI)(m/z):558[M+H]+.
实施例12:8-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-3-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(5-(8-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯
在氮气保护下，向(5-(8-氯-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯(35mg,0.06mmol)和2S,6S-二甲基吗啉(9mg,0.07mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(45mg,0.18mmol),Ruphos(5mg,0.01mmol)和Ruphos Pd G3(5mg,0.006mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应5小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,30mg,产率74％)。LC/MS(ESI)m/z:667[M+H]+.
步骤2:(5-(8-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯
在0℃下，向(5-(8-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯(13mg,0.01mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入三氟乙酸(1mL)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,10mg,产率95％)。LC/MS(ESI)(m/z):537[M+H]+.
步骤3:8-((2S.6S)-2,6-二甲基吗啉基)-3-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(5-(8-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯(10mg,0.018mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入四氢呋喃(1mL)，水(1mL)和氢氧化锂(1mg,0.03mmol)。混合物在室温下搅拌反应60分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(白色固体,0.41mg,产率5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.82(s,1H),7.77(s,1H),6.68(s,1H),5.18–5.16(m,2H),4.32–4.28(m,4H),3.49–3.47(m,4H),3.13–3.12(m,2H),1.63(s,3H),1.41–1.39(m,6H).LC/MS(ESI)(m/z):495[M+H]+.
实施例13:3-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(5-(8-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯
在氮气保护下，向(5-(8-氯-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯(35mg,0.06mmol)和2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16mg,0.07mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(45mg,0.18mmol),Ruphos(5mg,0.01mmol)和Ruphos Pd G3(5mg,0.006mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-45％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,30mg,产率64％)。LC/MS(ESI)m/z:782[M+H]+.
步骤2:(5-(8-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯
在0℃下，向(5-(8-(2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯(30mg,0.03mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入三氟乙酸(1mL)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(白色固体,20mg,产率95％)。LC/MS(ESI)(m/z):552[M+H]+.
步骤3:3-(5-(羟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向(5-(8-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸甲酯(20mg,0.03mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入四氢呋喃(1mL)，水(1mL)，氢氧化锂(2mg,0.09mmol)。混合物在室温下搅拌反应60分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,0.93mg,产率5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.90(s,1H),7.89(s,1H),6.78(s,1H),4.80–4.78(m,2H),4.34–4.30(m,2H),3.94–3.86(m,2H),3.85–3.74(m,3H),3.70–3.60(m,2H),3.56–3.51(m,2H),3.48(s,3H),3.23–3.15(m,2H),1.65(s,3H).LC/MS(ESI)(m/z):510[M+H]+.
实施例14:N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g,5.7mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入钛酸四乙酯(1.3g,5.7mmol)。加入完毕，反应混合液搅拌反应10分钟。向上述反应液中继续加入三甲基氰硅烷(1.5mL,11.4mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入饱和盐水中，过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度：0-4％甲醇)分离得到标题化合物(黄色液体,900mg,产率78.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):203[M+H]+.
步骤2:3-氨基氧杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐
在0℃下，向N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg,2.0mmol)的甲醇(3mL)溶液中缓慢滴加4M盐酸二氧六环(1.5mL,6mmol)溶液。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，266mg，产率100％)，无需纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.90(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(d,J＝7.8Hz,2H).
步骤3:1-溴-8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺
在0℃下，向3-氨基氧杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(232mg,1.72mmol)的吡啶(2mL)溶液中分批加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(400mg,0.86mmol)，反应液在室温条件下搅拌30分钟。将反应液用1N盐酸酸化至pH＝5，并用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-50％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,280mg,产率61.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):525[M+H]+.
步骤4:1-溴-8-氯-N-(3-氰氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向1-溴-8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺(100mg,0.19mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入2,4-二甲氧基苄醇(64mg,0.38mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(138mg,0.57mmol)。反应液在氮气保护下100℃搅拌6小时。反应完毕，反应液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,70mg,产率54.5％)。LC/MS(ESI)(m/z):675[M+H]+.
步骤5:8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-N-(3-氰氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg,0.10mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入10％钯碳(35mg)，反应液用氮气置换三次并且在氢气下室温搅拌反应6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-45％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,30mg,产率61.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):597[M+H]+.
步骤6:N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺(30mg,0.05mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(16mg,0.10mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入碳酸铯(33mg,0.10mmol),Ruphos(5mg,0.01mmol)和Ruphos Pd G3(4mg,0.005mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,22mg,产率61.4％)。LC/MS(ESI)m/z:717[M+H]+.
步骤7:N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向N-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(22mg,0.03mmol)反应瓶中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌48小时。将反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,2mg,产率11.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.10(s,1H),7.86-7.47(m,1H),6.66(s,1H),4.87(d,J＝7.4Hz,2H),4.77(d,J＝7.3Hz,2H),3.80-3.69(m,4H),3.40-3.35(m,4H),2.98-2.90(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)(m/z):567[M+H]+.
实施例15:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:N-(3-(二氟(苯磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃氮气保护下，向2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g,5.7mmol)和((二氟甲基)磺酰基)苯(1.1g,5.7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(11.4mL,11.4mmol,1M)。加入完毕，反应混合液在-78℃到室温搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色液体,1.4g,产率66.8％)。LC/MS(ESI)(m/z):368[M+H]+.
步骤2:N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下，向N-(3-(二氟(苯磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4g,3.81mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入磷酸氢二钠(5.4g,38mmol)和20％钠汞齐(1.1g,9.5mmol)。反应液在氮气保护下搅拌反应2小时。反应完毕，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-40％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色液体,690mg,产率79.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):228[M+H]+.
步骤3:3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐
在0℃下，向N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(400mg,1.76mmol)的甲醇(3.5mL)溶液中缓慢滴加4M盐酸二氧六环(0.8mL,3.2mmol)溶液。反应液在氮气保护下0℃搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩得到标题化合物(白色固体，281mg，产率100％)，该样品无需纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.60(t,J＝54.2Hz,1H),4.73(d,J＝8.1Hz,2H),4.67(d,J＝8.0Hz,2H).
步骤4:1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(206mg,1.29mmol)的吡啶(5mL)溶液中分 批加入1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(300mg,0.65mmol)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用1N盐酸酸化至pH～5，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,120mg,产率33.7％)。LC/MS(ESI)(m/z):550[M+H]+.
步骤5:1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(120mg,0.22mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(84mg,0.64mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(73mg,0.44mmol)。反应液在氮气保护下0℃搅拌反应0.5小时。反应完毕，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-25％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,100mg,产率67.4％)。LC/MS(ESI)m/z:680[M+H]+.
步骤6:8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg,0.15mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(10mg)，反应液用氮气置换三次，在氢气氛围下室温搅拌反应6小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-25％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,70mg,产率79.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):602[M+H]+.
步骤7:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在室温氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg,0.12mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(36mg,0.23mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入碳酸铯(76mg,0.23mmol),Ruphos(11mg,0.02mmol)和Ruphos Pd G3(10mg,0.01mmol)。反应混合物在氮气保护下90℃搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,60mg,产率71.5％)。LC/MS(ESI)m/z:722[M+H]+.
步骤8:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg,0.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在室温下搅拌3小时。反应完毕，反应液用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到 标题化合物(黄色固体,21mg,产率42.7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.86(s,1H),7.95(s,1H),7.33(t,J＝53.5Hz,1H),6.78(d,J＝1.2Hz,1H),6.23(t,J＝55.6Hz,1H),4.83-4.75(m,2H),4.73-4.64(m,2H),3.94-3.84(m,4H),3.50-3.34(m,4H),3.09-2.95(m,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)(m/z):592[M+H]+.
实施例16:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1:1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(145mg,0.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(105mg,0.81mmol)，2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(67mg,0.40mmol)。反应液在室温搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用石油醚打浆纯化得到标题化合物(黄色固体,143mg,产率79.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):662[M+H]+.
步骤2:8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(65mg,0.62mmol)的氘代甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为20％的氢氧化钯碳(10mg)。反应混合物用氮气置换三次，在1个大气压氘气下20℃搅拌反应1小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体,40mg,产率69.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):585[M+H]+.
步骤3:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基))乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(40mg,0.068mmol)和2-甲基-1-(哌 嗪-1-基)丙-1-酮(21mg,0.13mmol)，1,4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(44mg,0.13mmol)，Ruphos(6mg,0.014mmol)，Ruphos Pd G3(11mg,0.014mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气下80℃搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-70％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,44mg,产率91.6％)。LC/MS(ESI)(m/z):705[M+H]+.
步骤4:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在0℃下,向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(15mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液滴入冰水冷却的5％碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％甲酸)分离得到标题化合物(黄色固体,3mg,产率24.5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.85(s,1H),7.33(t,J＝53.5Hz,1H),6.78(s,1H),4.82-4.79(m,2H),4.78(s,1H),4.66(s,1H),4.47(d,J＝7.1Hz,2H),3.92-3.86(m,4H),3.44-3.41(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.07-2.99(m,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)(m/z):575[M+H]+.
实施例17:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在氮气保护下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(30mg,0.04mmol)的乙腈(0.7mL)溶液中加入N-氟代双苯磺酰胺(16mg,0.05mmol)。反应液在室温下搅拌反应1小时。反应完毕，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-35％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,12mg,产率39.0％)。LC/MS(ESI)(m/z):605[M+H]+.
步骤2:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-N-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-8-(4-异丁 酰基哌嗪-1-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(12mg,0.02mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(0.2mL)。反应液在室温下搅拌反应0.5小时。将反应液减压浓缩，残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,1.1mg,产率11.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.33(t,J＝53.5Hz,1H),4.85-4.82(m,2H),4.79(s,1H),4.67(s,1H),4.51-4.46(m,2H),3.89-3.77(m,4H),3.50-3.41(m,4H),3.07-2.98(m,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)(m/z):593[M+H]+.
实施例18:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-氟-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
在室温氮气保护下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(5mg,0.009mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入N-氟代双苯磺酰胺(5.7mg,0.018mmol)。反应液在室温下搅拌反应16小时。反应完毕，过滤，滤液经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,2mg,产率38.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝5.3Hz,1H),8.97(s,1H),7.81-7.53(m,1H),4.71(d,J＝6.3Hz,2H),4.23(d,J＝6.4Hz,2H),3.74-3.66(m,4H),3.43-3.39(m,4H),2.97-2.91(m,1H),1.55(s,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)(m/z):575[M+H]+.
实施例19:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
步骤1:8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘的制备
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(180mg,0.35mmol)的氘代甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(50mg)。反应液用氮气置换3次，在室温一个大气压氘气下搅拌反应6小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(黄色固体，120mg，收率78.55％)。LC/MS(ESI)m/z:437/439 [M+H]+.
步骤2:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘的制备
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘(50mg,0.114mmol)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(36mg,0.23mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中依次加入碳酸铯(112mg,0.344mmol)，Ruphos(11mg,0.024mmol)和Ruphos Pd G3(10mg,0.012mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液降至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,18.2mg,收率28.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61-9.57(m,1H),8.72(s,1H),7.83-7.53(m,1H),6.70(s,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,2H),4.18(d,J＝6.5Hz,2H),3.84-3.70(m,4H),3.39-3.34(m,4H),2.99-2.91(m,1H),1.50(s,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)m/z:557[M+H]+.
实施例20:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺-1-氘
标题化合参照实施例19的合成方法得到，浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.83-7.49(m,1H),6.71(s,1H),4.69-4.58(m,2H),4.22-4.16(m,2H),3.53-3.43(m,2H),3.36-3.29(m,2H),3.15-3.06(m,2H),1.50(s,3H),1.37-1.16(m,6H).LC/MS(ESI)(m/z):515[M+H]+.
实施例21:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(150mg,0.23mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三甲氧基三硼烷(0.1ml,0.34mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(9mg,0.02mmol)，碳酸钾(120mg,0.69mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应16小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯,梯度：0-100％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,50mg,产率37.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):580[M+H]+.
步骤2:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(50mg,0.09mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(15mg,0.09mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入Ruphos(4mg,0.01mmol),Ruphos Pd G3(4mg,0.01mmol),碳酸铯(75mg,0.27mmol)。反应液在氮气保护下80℃下搅拌反应3小时。反应完毕，将反应液用乙酸乙酯稀释，以及用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯,梯度：0-100％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,20mg,产率33％)。LC/MS(ESI)(m/z):671[M+H]+.
步骤3:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(20mg,0.03mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。反应液25℃下搅拌反应1小时。反应完毕，将反应液减压浓缩。残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,1.5mg,产率9.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.66(s,1H),7.66(t,J＝53.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),4.40(s,4H),4.17(d,J＝6.3Hz,2H),3.01-2.97(m,4H),2.70(s,3H),2.10-1.98(m,4H),1.48(s,3H).LC/MS(ESI)(m/z):541[M+H]+.
实施例22:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-4-羧酸叔丁酯-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3- 甲氧基-3-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲氧基-3-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg,0.14mmol)和(2R,6R)-2,6-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(38mg,0.18mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中依次加入碳酸铯(136mg,0.42mmol),Ruphos(13mg,0.02mmol)和Ruphos Pd G3(13mg,0.01mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应5小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-50％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,100mg,产率96％)。LC/MS(ESI)(m/z):744[M+H]+.
步骤2:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲氧基-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向8-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-4-羧酸叔丁酯-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲氧基-3-基)-N-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg,0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,37mg,产率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.96(s,1H),8.74(s,1H),8.01(s,1H),7.68(t,J＝53.1Hz,1H),6.79(s,1H),4.67–4.61(m,2H),4.22–4.17(m,2H),3.94–3.85(m,2H),3.53–3.48(m,2H),3.29–3.24(m,2H),1.51(s,3H),1.47–1.44(m,3H),1.43–1.41(m,3H).LC/MS(ESI)(m/z):514[M+H]+.
实施例23:1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:4-苄基-1-(叔丁基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯
在0℃下，向4-苄基-1-(叔丁基)2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(500mg,1.42mmol)的DMSO(10mL)溶液中依次加入氢氧化钾(159mg,2.84mmol)和氘代碘甲烷(613mg,4.26mmol)。反应液在冰浴搅拌反应2小时。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合 物(白色固体,320mg,产率30％)。LC/MS(ESI)(m/z):368[M+H]+.
步骤2:2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向4-苄基-1-(叔丁基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(320mg,0.87mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(30mg)，反应液用氮气置换三次，在15psi氢气氛围下搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(无色油状物,180mg,产率88％)。LC/MS(ESI)(m/z):234[M+H]+.
步骤3:4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)胺基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(60mg,0.10mmol)和2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.13mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中依次加入碳酸铯(97mg,0.30mmol),Ruphos(9mg,0.02mmol)和Ruphos Pd G3(9mg,0.01mmol)。反应液用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,30mg,产率37％)。LC/MS(ESI)m/z:797[M+H]+.
步骤4:1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(3-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向4-(1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-((甲氧基-d3)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.03mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(3mL)。混合物在室温下搅拌反应30分钟。将混合物减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,4.8mg,产率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝1.1Hz,1H),9.25(s,1H),7.70(t,J＝53.1Hz,1H),6.92(s,1H),4.66-4.61(m,2H),4.21-4.18(m,2H),3.80-3.71(m,1H),3.68-3.47(m,6H),3.09-2.95(m,2H),1.50(s,3H).LC/MS(ESI)(m/z):567[M+H]+.
实施例24:8-(2'-甲基-4'-氧代六氢-4'H,8'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪并[1,2-a]吡嗪]-8'-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-苄酯
在氮气保护下，向4-(叔丁基)2-甲酰基哌嗪-1,4-二羧酸1-苄酯(400mg,0.89mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯(154mg,1.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(731mg,3.45mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，向反应液中加入氯化铵饱和水溶液，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物,340mg,产率66.0％)。LC/MS(ESI)m/z:448[M+H]+.
步骤2:4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)(甲基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-苄酯
在0℃下,向4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-苄指(340mg,0.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次加入氟化铯(346mg,2.28mmol)和碘甲烷(162mg,1.14mmol)。反应液在80℃下搅拌反应16小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物,140mg,产率39.9％)。LC/MS(ESI)(m/z):462[M+H]+.
步骤3:2'-甲基-4'-氧代六氢-4'H,8'H-吡[环丙烷-1,3'-吡嗪并[1,2-a]吡嗪]-8'-羧酸叔丁酯
在0℃下，向4-(叔丁基)-2-(((1-(甲氧羰基)环丙基)(甲基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-苄基(140mg,0.30mmol)的无水甲醇(5mL)溶液中加入质量分数为10％的氢氧化钯碳(28mg)。反应液在室温下搅拌反应16小时。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/二氯甲烷,梯度:0-35％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(黄色固体,70mg,产率78.2％)。LC/MS(ESI)(m/z):296[M+H]+.
步骤4:2'-甲基六氢-2'H,4'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪[1,2-a]吡嗪]-4'-酮
在室温下，向2'-甲基-4'-氧代六氢-4'H,8'H-吡[环丙烷-1,3'-吡嗪并[1,2-a]吡嗪]-8'-羧酸叔丁酯(70mg,0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(1mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物,45mg,产率97.2％)。LC/MS(ESI)m/z:196[M+H]+.
步骤5-6:8-(2'-甲基-4'-氧代六氢-4'H，8'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪[1,2-a]吡嗪]-8'-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例391步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.81(s,1H),7.99(s,1H),6.84-6.79(m,1H),4.80-4.71(m,4H),4.34-4.30(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.18-3.11(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.58(s,3H),1.64(s,3H),1.55-1.50(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.08-1.02(m,1H),0.96-0.94(m,1H).LC/MS(ESI)(m/z):613[M+H]+ .
实施例25：3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(S)-1-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇
在氮气保护下，向(S)-1-氨基丙-2-醇(6g,80mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入对甲氧基苯甲醛(10.3mg,76mmol)，反应混合物在氮气保护下室温搅拌1小时，然后在零度下分批加入硼氢化钠(3.0g,80mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，向反应液加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(白色固体,10g,产率64.1％)。LC/MS(ESI)m/z:196[M+H]+.
步骤2:((2R,6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇
在氮气保护下，向(S)-1-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-2-醇(8g,41.03mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(3g,32.61mmol)和和高氯酸锂(3.5g,32.6mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应18小时。加入30％甲醇钠的甲醇溶液(25mL),反应完全后，加入氯化铵饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-60％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色油状物,1.8g,产率22.0％)。LC/MS(ESI)m/z:252[M+H]+.
步骤3:(2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，向((2R,6S)-4-(4-甲氧基苄基)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇(900mg,3.59mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中加入质量分数为10％的钯碳(90mg)，质量分数为10％氢氧化钯碳(90mg)和二碳酸二 叔丁酯(1.17g,5.38mmol)。将反应液用氮气置换三次，在15psi氢气氛围下60℃下搅拌反应16小时。反应完全后，过滤，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/二氯甲烷,梯度:0-35％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(黄色油状物,690mg,产率83.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):232[M+H]+.
步骤4:((2R,6S)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇盐酸盐
向(2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(400mg,0.23mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌反应2小时。反应完全后，将反应液减压浓缩得到标题化合物(黄色油状物,350mg,产率91.3％)。LC/MS(ESI)m/z:132[M+H]+.
步骤5-6:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基吗啉基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例23步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.73(s,1H),8.05(s,1H),7.84-7.52(m,1H),6.70(d,J＝0.9Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.66-4.61(m,2H),4.20-4.09(m,3H),3.96-3.83(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.17-3.13(m,1H),3.01-2.95(m,1H),1.50(s,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H).LC/MS(ESI)(m/z):531[M+H]+ .
实施例26：3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-((3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-8-((3S，5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg,0.13mmol)的甲醇(2mL)溶液中依次加入甲醛(8mg,0.26mmol)，乙酸(10mg,0.17mmol)和氰基硼氢化钠(24mg,0.39mmol)。加入完毕，反应混合液在0℃搅拌反应20分钟。反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：50-80％乙酸乙酯)纯化后通过制备HPLC进一步纯化得到标题化合物(黄色固体,17mg,产率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.77(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(t,J＝53.6Hz,1H),6.79(s,1H),4.70-4.61(m,2H),4.25-4.16(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.86-3.70(m,4H),3.10-3.02(m,1H),2.89(s,3H),1.55-1.47(m,6H),1.41(s,3H).LC/MS(ESI)(m/z):528[M+H]+
实施例27：8-((3S，5S)-4-乙酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:8-((3S,5S)-4-乙酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg,0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，乙酸(10mg,0.17mmol)和HATU(74mg,0.19mmol)。加入完毕，将反应混合液在50℃搅拌反应1小时。反应完毕，反应液加入水，用二氯甲烷取三次。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经制备HPLC分离得到标题化合物(黄色固体,14mg,产率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.68(s,1H),8.12(s,1H),7.68(t,J＝53.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.68-4.62(m,2H),4.50-4.41(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.20-4.12(m,4H),3.69-3.59(m,2H),2.09(s,3H),1.52(s,3H),1.38-1.31(m,3H),1.23-1.16(m,3H).LC/MS(ESI)(m/z):556[M+H]+.
实施例28：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(S)-(1-(苄基氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g,28.9mmol)和苄胺(3.7g,34.7mmol)溶于甲醇(50mL)中。在冰浴下，将氰基硼氢化钠(5.5g,86.7mmol)和醋酸(0.327g,2.89mmol)依次加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌反应16小时。反应完全后，冰浴冷却下，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯, 梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,5.5g,产率72.4％)。LC/MS(ESI)m/z:265[M+H]+.
步骤2:(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-(苄基氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g,20.8mmol)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)混合。在冰水浴下，将2-氯乙酰氯(4.7g,41.6mmol)加入到混合物中，并搅拌反应2小时。将有机层分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,5.4g,产率77.7％)。LC/MS(ESI)m/z:341[M+H]+.
步骤3:(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(S)-(1-(N-苄基-2-氯乙酰胺基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.4g,15.9mmol)与四氢呋喃(50mL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混合。在冰水浴冷却下，分批缓慢加入60％质量分数的氢化钠(1.6g，41.3mmol)。加完将该混合物升至室温搅拌反应2小时。将反应混合物倒入冰水冷却的饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,2.4g,产率49.7％)。LC/MS(ESI)m/z:305[M+H]+.
步骤4:(2S,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中。在氮气氛围下，在-78℃下向该混合物中滴加1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(4mL,4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌反应1小时，并逐滴加入苄基氯甲基醚(1.3g,8.6mmol)。加完在-78℃下继续搅拌反应1小时。在-20℃下向反应混合物中加入1N盐酸(4mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,800mg,产率77.7％)。LC/MS(ESI)m/z:425[M+H]+.
步骤5:(2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2S,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg,1.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。在0℃下向该混合物中滴加1M的硼烷/四氢呋喃溶液(9.5mL,9.5mmol)。加完升温至60℃下搅拌反应6小时。将反应混合物在0℃下加入甲醇(～10mL)淬灭并在60℃下搅拌反应1小时。减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,450mg,产率57.8％)。LC/MS(ESI)m/z:411[M+H]+.
步骤6:(2R,6S)-2-(羟甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在高压釜中，向(2R,6S)-4-苄基-2-((苄氧基)甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,488mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入20％质量分数的氢氧化钯碳(50mg)，反应液用氢气置换三次，并且在1MPa氢气氛围下室温搅拌反应16小时。反应完毕，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(白色固体,90mg,产率80.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):231[M+H]+.
步骤7-8:1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(羟甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3- 甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例23步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.35(t,J＝53.5Hz,1H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),4.40-4.32(m,2H),4.07-3.86(m,4H),3.74-3.58(m,2H),3.39-3.32(m,2H),3.26-3.21(m,1H),3.12-2.96(m,1H),1.66(s,3H),1.53(d,J＝4.8Hz,3H).LC/MS(ESI)(m/z):564[M+H]+.
实施例29：1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:(2S,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，向(S)-4-苄基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.64mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加1.0M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/四氢呋喃溶液(2mL,1.97mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时后逐滴加入氯甲基甲醚(328mg,4.10mmol)并继续搅拌反应1小时。反应完全后，在-20℃下加入1N盐酸(2mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,200mg,产率34.8％)。LC/MS(ESI)m/z:349[M+H]+.
步骤2:(2R,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向(2S,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.57mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加1.0M的硼烷/四氢呋喃溶液(2.9mL,2.85mmol)。反应液在60℃下搅拌反应6小时。反应完全后，将反应混合物在0℃下加入甲醇(～5mL)淬灭后升温至60摄氏度搅拌1小时。减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:10-30％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(无色油状物,120mg,产率62.8％)。LC/MS(ESI)m/z:335[M+H]+.
步骤3:(2R,6S)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向(2R,6S)-4-苄基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.36mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％质量分数的氢氧化钯碳(10mg)。反应液在氮气保护下抽换气三次并且在氢气球下室温搅拌反应1小时。反应完毕，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物(无色油状物,85mg,产率96.9％)，无需纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94-3.89(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.52-3.47(m,1H),3.37(s,3H),3.35-3.32(m,1H),3.13-3.10(m,2H),2.75-2.69(m,1H),1.47(s,9H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H).LC/MS(ESI)(m/z):245[M+H]+.
步骤4-5:1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例23步骤3-4的制备方法得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.34(t,J＝53.5Hz,1H),6.92(s,1H),4.83-4.79(m,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),4.04-3.93(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.65-3.59(m,2H),3.46(s,3H),3.21-3.13(m,2H),1.65(s,3H),1.49(d,J＝3.7Hz,3H).LC/MS(ESI)(m/z):578[M+H]+.
实施例30:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3R,5S)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
标题化合物参照实施例29的制备方法得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.82(s,1H),7.88(s,1H),7.33(t,J＝53.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.79(d,J＝6.0Hz,2H),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),3.92-3.85(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.76-3.71(m,1H),3.64-3.53(m,2H),3.50(s,3H),3.46-3.40(m,1H),3.26-3.19(m,1H),1.63(s,3H),1.47(d,J＝5.4Hz,3H).LC/MS(ESI)(m/z):544[M+H]+.
实施例31：3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1：1-溴-8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(0.017mL,0.388mmol)的吡啶(3mL)溶液中滴加入1-溴-8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(90mg,0.194mmol)的DCM(2mL)溶液，混合物在室温下搅拌20分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0～50％)分离得到标题化合物(黄色固体，80mg，产率80.14％)。LC/MS(ESI)(m/z):514/516[M+H]+.
步骤2：8-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺胺
室温下，向1-溴-8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5]溶液-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg，0.136mmol)的EtOH(10mL)溶液添加10％的Pd/C(20mg，0.188mmol)。将混合物用氢气置换三次，并在氢气氛围下室温搅拌6小时。反应完全后，过滤浓缩至干。残余物不经纯化直接用于下一步。LC/MS(ESI)(m/z)：434/436[M+H]+。
步骤3：3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-氯-3-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(35mg,0.080mmol)，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(25mg，0.161mmol)的1，4-二氧六环(1mL)溶液中依次加入碳酸铯(26mg，0.080mmol)，RuPhos(7mg,0.016mmol),RuPhos Pd G3(7mg,0.008mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下80℃下搅拌反应3小时。反应完全后，冷却至室温，过滤浓缩。残余物通过通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(黄色油状物，5mg,产率11.23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.72(s,1H),8.08(s,1H)),7.68(t,J＝53.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.63(d,J＝6.2Hz,2H),4.18(d,J＝6.3Hz,2H),3.84–3.68(m,4H),3.41–3.36(m,4H),3.00–2.89(m,1H),1.50(s,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H).LC/MS(ESI)(m/z):556[M+H]+.
以下实施例是参照实例43的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到目标化合物。





实施例49:(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg,0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中分批加入DIEA(120mg,0.85mmol)和SEMCl(40mg,0.34mmol),反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-100％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,70mg,产率68％)。LC/MS(ESI)(m/z):600[M+H]+.
步骤2:(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下,向1,8-二氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(70mg,0.12mmol)和(R)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(30mg,0.17mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(100mg,0.36mmol),Ruphos(10mg,0.02mmol)和Ruphos Pd G3(10mg,0.01mmol)。反应液用氮气置换三次,在氮气保护下90℃搅拌反应3小时。反应完全后,冷却至室温,将反应液用乙酸乙酯稀释,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-70％乙酸乙酯) 纯化得到标题化合物(黄色固体,40mg,产率45％)。LC/MS(ESI)m/z:734[M+H]+.
步骤3:(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向(R)-1-氯-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(40mg,0.05mmol)的二氯甲烷(1mL)中缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)。反应液在30℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩,残留物经制备HPLC纯化得到标题化合物(黄色固体,11mg,产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.77(s,1H),7.87-7.50(m,1H),6.85(s,1H),4.67-4.60(m,2H),4.19(d,J＝6.5Hz,2H),3.60(d,J＝12.8Hz,1H),3.20-3.11(m,4H),3.07-3.02(m,1H),2.97-2.85(m,2H),1.50(s,3H),1.40-1.23(m,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,6H).LC/MS(ESI)m/z:604[M+H]+.
以下实施例是参照实施例49的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。



实施例62:(R)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下，向2-(6-(苄基硫)-1-溴-8-氯咪唑[1,5-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(300mg,0.59mmol)的乙腈(8mL)溶液加入稀盐酸(4mL,0.5N)，加入二氯海因(351mg,1.78mmol)反应液在室温条件下搅拌反应30分钟，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(黄色固体,230mg)。无需纯化直接用于下一步。
步骤2:1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下，向3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(83mg,0.95mmol)的DCM(2mL)和TFA(145mg,1.43mmol)溶液中分批加入1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰氯(230mg,0.48mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，反应液在室温条件下搅拌反应30分钟。并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-40％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,180mg,产率71％)。LC/MS(ESI)(m/z):532[M+H]+.
步骤3:1-溴-8-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向1-溴-8-氯-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(180mg,0.34mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(131mg,1.01mmol)，2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(85mg,0.51mmol)。反应液在室温搅拌反应1小时。反应完全后，加入水，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-15％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,200mg,产率89％)。LC/MS(ESI)(m/z):662[M+H]+.
步骤4:8-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向1-溴-8-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(200mg,0.30mmol)的甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)溶液中加入20％氢氧化钯(100mg)，反应液用氮气置换三次，并且在氢气氛围下室温搅拌反应16小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯，梯度：0-30％乙酸乙酯)分离得到标题化合物(黄色固体,100mg,产率57％)。LC/MS(ESI)(m/z):584 [M+H]+.
步骤5:(R)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在氮气保护下，向8-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg,0.17mmol)，(R)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮(58mg,0.34mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中依次加入碳酸铯(167mg,0.51mmol)，RuPhos(8mg,0.02mmol),RuPhos Pd G3(15mg,0.02mmol)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下80℃下搅拌反应10小时。反应完全后，冷却至室温，过滤浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:40-80％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,100mg,产率81％)。LC/MS(ESI)(m/z):718[M+H]+.
步骤6:(R)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺
在0℃下,向(R)-8-(4-异丁酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-磺酰胺(100mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液滴入冰浴冷却的5％碳酸氢钠水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％FA)分离得到标题化合物(黄色固体,50mg,产率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.74(s,1H),7.99(s,1H),6.72(s,1H),4.89–4.67(m,1H),4.65-4.61(m,2H),4.47-4.32(m,1H),4.20-4.15(m,2H),4.12-3.85(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.13-2.87(m,3H),1.52-1.43(m,4H),1.37-1.25(m,2H),1.08-1.00(m,6H).LC/MS(ESI)(m/z):588[M+H]+.
以下实施例是参照实施例62的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。




实施例75:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环 丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
步骤1:8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯
在0℃下,向2-(6-(苄硫基)-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(680mg,1.50mmol)的乙腈(4mL)溶液中依次加入1N盐酸(1mL)，水(1mL)和二氯海因(887mg,4.50mmol)。反应液在冰浴搅拌反应10分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用石油醚打浆纯化得到标题化合物(黄色固体,640mg,产率99.3％)。LC/MS(ESI)(m/z):428[M+H]+.
步骤2:8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 磺酰胺
在0℃下，向3-甲基氧杂环丁烷-3-胺(260mg,1.50mmol)的无水二氯甲烷(4mL)和吡啶(1mL)溶液中加入8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰氯(640mg，3mmol)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，加入水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/二氯甲烷,梯度:0-35％二氯甲烷)纯化得到标题化合物(黄色固体,600mg,产率83.9％)。LC/MS(ESI)(m/z):479[M+H]+.
步骤3:8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
向8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(600mg,1.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(483mg,3.75mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(312mg,1.87mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯，梯度:0-35％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体,350mg,产率45.9％)。LC/MS(ESI)m/z:610[M+H]+.步骤4:(2S，6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
在氮气保护下，向8-溴-3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺(80mg,0.13mmol)和氮杂环丁烷-1-基(哌啶-4-基)甲酮(56.1mg,0.26mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中依次加入碳酸铯(128mg,0.39mmol),Ruphos(12.2mg,0.026mmol)和Ruphos Pd G3(21.9mg,0.026mmol)。反应混合物用氮气置换三次，在氮气保护下80℃搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯,梯度:0-40％乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(黄色固体，40mg，产率59.4％)。LC/MS(ESI)(m/z):744[M+H]+ .
步骤5:3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-8-((3S，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁 烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-磺酰胺
在80℃下，向(2S，6S)-4-(3-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(40mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.6mL)。反应液在室温下搅拌反应30分钟。反应完全后，用碳酸氢钠调碱性，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，干燥，浓缩经制备HPLC(C18，10-50％乙腈的H2O溶液和0.1％FA)分离得到标题化合物(黄色固体，6.87mg，产率24.9％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.93(d,J＝1.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.35(t,J＝53.5Hz,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),4.79(d,J＝6.3Hz,2H),4.32(d,J＝6.6Hz,2H),3.84-3.79(m,4H),3.58-3.53(m,2H),1.64(s,3H),1.46(d,J＝6.5Hz,7H)。LC/MS(ESI)(m/z):514[M+H]+ .
以下实施例是参照实施例75的制备方法，从合适的起始原料开始，按照类似的路线合成得到粗产品，粗产品经过反相HPLC制备，冷冻干燥后得到标题化合物。

效果实施例
实验方法：
1.生化实验(Biochemical Assay)
1)用Echo 550(LABCYTE，#550)将20nL不同浓度化合物添加在384孔板中(化合物终浓度为：1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，0.3nM，0.1nM，0.03nM，0nM)；
2)配置反应缓冲液I：50mM Tris(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇，Sigma，#T1503)PH 7.4，0.015％Triton X-100(4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，Sigma，#T8787)，0.1％BSA(牛血清白蛋白，Sigma，#A1933)，5mM KCl，66.2uM TFMU-ADPr(荧光素-4-三氟甲基伞形酮-ADP核糖)；
3)将反应缓冲液I以10μL/孔添加在384孔板中；
4)配置反应缓冲液II：50mM Tris PH 7.4，0.015％Triton X-100，0.1％BSA，5mM KCl，4nM PARG(多聚ADP-核糖水解酶)；
5)将反应缓冲液II以10μL/孔添加在384孔板中，起始反应；
6)室温孵育3min进行反应；
7)将384孔板放在酶标仪中，震荡5s后进行信号检测；
8)使用GraphPad软件对数据进行分析，确定IC50。
2.细胞活力检测实验(Cell Viability Assay)
1)在384孔细胞培养板中进行细胞铺板，HCC1806(ATCC细胞库，100个细胞/孔)和MDA-MB-231(ATCC细胞库，120个细胞/孔)分别放置在37℃的CO2(5％)培养箱中孵育24h，使细胞完全贴壁；
2)将含有不同浓度待测化合物(化合物终浓度为：30000nM，10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，0nM)的培养基(100μL/孔)添加在细胞中分别在37℃的CO2(5％)培养箱中孵育7天；
3)将含有细胞的培养板室温放置30min，使平板及内容物平衡到室温；
4)每孔细胞中加入与细胞培养基体积相等的CellTiter-Glo(Promega:V9101)试剂，在定轨振荡器上混合内容物2分钟，诱导细胞裂解；
5)将平板室温孵育10分钟，使信号值稳定后，酶标仪(Thermo:VarioskanLUX)进行检测并记录发光值；
6)使用GraphPad软件对数据进行分析，确定IC50。
数据列表：
NT＝没有检测；


经测试，本申请的实施例化合物对HCC1806细胞有较强的增殖抑制作用，对MDA-MB-231细胞增殖抑制作用较弱，表明本申请的实施例化合物对两种细胞的增殖抑制作用有很好的选择性。

Claims (14)

  1. 一种如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
    Y为C或N，X为C或N，
    W为N、CH、O、NR4或CR4；
    Z为CH、O或N；
    环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    环A为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    n为0、1或2；m为0、1或2；k为0、1或2；
    R1-3’为氢或R1-3；
    各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
    各个R2-3独立地为氰基、氧代、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-5取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-6取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R2-3-1独立地为羟基、氰基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
    R2-3-2为氢、未取代或被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取 代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-4取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基或氧代；
    各个R2-3-5独立地为卤素或氘；
    各个R2-3-6独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-8独立地为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
    各个R2-3-9独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-1-1独立地为卤素或氘；
    各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-2-1独立地为卤素、羧基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-2取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；
    各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
    各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为羧基、卤素、氘、氧代或羟基；
    各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1- 1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-4独立地为卤素；
    各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
    各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    各个R3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
    各个R3-1-1独立地为卤素或羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
    R4为氢、氘、卤素、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R4-1独立地为
    各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述如式IV所示的化合物为如式V所示的化合物，
    M为N、O或S；
    i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
    Y、X、W、Z、环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m和k的定义如权利要求1所述；
    较佳地，所述如式IV所示的化合物为如式VI所示的化合物，
    i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
    Y、X、W、Z、环C、环A、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n、m和k的定义如权利要求1所述；
    更佳地，所述如式IV所示的化合物为如式VII所示的化合物，
    V1为CH或N；V2为CH、N或O；V1和V2不同时为CH；
    R3-1’为氢或R3-1；
    RV 1为不存在、氢或R2-3；RV 2为不存在、氢或R2-3；
    i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
    W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n和m的定义如权利要求1所述；
    或，所述如式IV所示的化合物可为如式VIII所示的化合物，
    m为0、1或2；
    V1为CH或N；V2为CH、N或O；V1和V2不同时为CH；
    R3-1’为氢或R3-1；
    RV 1为不存在、氢或R2-3；RV 2为不存在、氢或R2-3；
    i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
    W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n和m的定义如权利要求1所述；
    最佳地，所述如式IV所示的化合物为如式IX所示的化合物，
    U为CH2、NH或O；
    p为0、1或2；q为0、1或2；
    i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
    R3-1’为氢或R3-1；
    W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、n和m的定义如权利要求1所述；
    或，所述如式IV所示的化合物可为如式X所示的化合物，
    RG为R2-3-2或
    i为0、1或2；j为0、1或2；i和j不同时为0；
    R3-1’为氢或R3-1；
    V1为CH或N；V2为CH或N；V1和V2不同时为CH；
    W、Z、R1-3’、R1-3、R2-3、R3-1、R2-3-2、R2-3-3、n和m的定义如权利要求1所述。
  3. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)各个R1-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (2)各个R1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；
    (3)各个R1-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；
    (4)各个R1-3中，所述C2-C6炔基为 例如
    (5)各个R1-3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (6)各个R1-3-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (7)各个R2-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (8)各个R2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
    (9)各个R2-3中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为N、O或S，杂原子个数可为1个或2个；所述3-6元杂环烷基的杂原子还可为O或N，杂原子个数还可为1；例如
    (10)各个R2-3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或异丙氧基；
    (11)各个R2-3中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
    (12)各个R2-3中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基或6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个或3个，例如所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个，例如
    (13)各个R2-3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (14)各个R2-3-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基或乙氧基；
    (15)各个R2-3-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
    (16)R2-3-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
    (17)R2-3-2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环丁基；
    (18)R2-3-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如异丙氧基；
    (19)R2-3-2中，所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数可为1个或2个；例如
    (20)R2-3-2中，所述5-10元杂芳基为5或6元杂芳基或5元并6元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；所述5元杂芳基的杂原子可为N和/或O，杂原子个数为2个；所述6元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为1个；所述5元并6元杂芳基的杂原子可为O，杂原子个数为2个；
    (21)各个R2-3-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；
    (22)各个R2-3-4中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基；
    (23)各个R2-3-5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (24)各个R2-3-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (25)各个R2-3-7中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (26)各个R2-3-8中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基；
    (27)各个R2-3-8中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；
    (28)各个R2-3-9中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (29)各个R2-3-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (30)各个R2-3-1-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    (31)各个R2-3-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (32)各个R2-3-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (33)各个R2-3-2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    (34)各个R2-3-2-1中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5元杂芳基的杂原子可为N，杂原子个数为3个；
    (35)各个R2-3-2-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (36)各个R2-3-2-1-1中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
    (37)各个R2-3-2-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (38)各个R2-3-2-1-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (39)各个R2-3-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (40)各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
    (41)各个R2-3-2-2中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或正丙氧基；
    (42)各个R2-3-2-2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (43)各个R2-3-2-2-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (44)各个R2-3-2-2-3中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (45)各个R2-3-2-3-1中，所述6-10元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
    (46)各个R2-3-2-3-1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    (47)各个R2-3-2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (48)各个R2-3-2-5中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (49)各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如甲氧基；
    (50)各个R2-3-2-5中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    (51)各个R2-3-2-5-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (52)各个R2-3-2-6中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (53)各个R2-3-3-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；
    (54)各个R3-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
    (55)各个R3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (56)各个R3-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (57)R3-1-2中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基；
    (58)R3-1-2中，所述C2-C6烯基可为 例如
    (59)R4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
    (60)R4中，所述5-10元杂环烷基为螺环；所述螺环可为4环螺6环、4环螺5环或4环螺4环，所述4-10元杂环烷基的杂原子可为N，杂原子个数为1个或2个；
    (61)R4中，所述C1-C6烷基可为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；
    (62)各个R4-2中，所述5-10元杂芳基为5元杂芳基；所述5元杂芳基的杂原子可选自N和/或S，杂原子个数为2个；
    (63)R4-1-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或异丙基；
    (64)各个R4-1-2中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基；和
    (65)各个R4-2-1中，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
  4. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；
    (2)各个R1-3-1独立地为卤素；
    (3)各个R1-3-2独立地为卤素；
    (4)各个R2-3-1独立地为氰基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基；
    (5)R2-3-2为氢或、被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子 个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (6)各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
    (7)各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
    (8)各个R2-3-9独立地为氧代或C1-C6烷基；
    (9)各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3-2-1独立地为羟基、氧代、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (10)各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R2-3-2-1-3独立地为C1-C6烷基；
    (11)各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
    (12)各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
    (13)各个R2-3-2-2-2独立地为卤素、氘、氧代或羟基；
    (14)各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
    (15)各个R2-3-2-3独立地为氢或
    (16)各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1- 1独立地为C1-C6烷氧基；
    (17)各个R2-3-2-4独立地为卤素；
    (18)各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
    (19)各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；
    (20)各个R3-1独立地为羟基、卤素、被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
    (21)各个R3-1-1独立地为羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
    (22)R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、或被一个或多个R4- 2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (23)各个R4-1独立地为
    (24)各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (25)R4-1-1为C1-C6烷基；
    (26)各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；
    (27)各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基；
    较佳地，所述的如式IV所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)各个R1-3独立地为氰基、氘、羟基、氨基、卤素、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R1-3-2取代的C1-C6烷氧基或C2-C6炔基；各个R1-3-1独立地为卤素；各个R1-3-2独立地为卤素；
    (2)m为1或2；
    (3)各个R2-3独立地为被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-4取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-7取代的氨基、未取代或被一个或多个R2-3-9取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R2-3-1独立地为氰基、未取代或被一个或多个R2-3-1-2取代的C3-C6环烷基；
    R2-3-2为氢或、被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2- 3-2-6取代的5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R2-3-4独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-7独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-9独立地为氧代或C1-C6烷基；
    各个R2-3-1-2独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3-2-1独立地为羟基、氧代、未取代或被一个或多个R2-3-2-1-3取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基或6-10元芳基；各个R2-3-2-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R2-3-2- 1-3独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-3取代的氨基；
    各个R2-3-2-2-1独立地为卤素或羟基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为卤素、氘、氧代或羟基；
    各个R2-3-2-2-3独立地为C1-C6烷基；
    各个R2-3-2-3独立地为氢或各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1- 1取代的6-10元芳基；各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-4独立地为卤素；
    各个R2-3-2-5独立地为卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
    各个R2-3-2-6独立地为C1-C6烷基；
    (4)各个R3-1独立地为羟基、卤素、被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基或
    各个R3-1-1独立地为羟基；R3-1-2为C1-C6烷基或C2-C6烯基；
    (5)R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基、或被一个或多个R4-2取代的C1-C6烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    各个R4-1独立地为
    各个R4-2独立地为未取代或被一个或多个R4-2-1取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    R4-1-1为C1-C6烷基；各个R4-1-2独立地为C1-C6烷基；各个R4-2-1独立地为C1-C6烷基。
  5. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
    (2)各个R1-3-1独立地为卤素、氘；较佳地，各个R1-3-1独立地为卤素；
    (3)各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 较佳地，各个R2-3独立地为5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为2个或3个；
    (4)各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；较佳地，各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2- 3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    (5)各个R2-3-1-1独立地为氘；
    (6)各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
    (7)R2-3-2为被一个或多个R2-3-2-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5取代的3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    (8)各个R2-3-2-1独立地为羟基、
    (9)各个R2-3-2-1-1独立地为C1-C6烷基；
    (10)各个R2-3-2-2独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基、氨基；较佳地，各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    (11)各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    (12)各个R2-3-2-3独立地为氢或
    (13)各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基；较佳地，各个R2-3-2-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-2-3-1-1取代的6-10元芳基，各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
    (14)各个R2-3-2-3-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
    (15)各个R2-3-2-5独立地为卤素、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-2-5-1取代的C1-C6烷基；
    (16)各个R2-3-2-5-1独立地为卤素；
    (17)各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    (18)各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    (19)各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    (20)环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；较佳地，k为0，环A为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；或者，环A为R3-1为-CF3；
    (21)各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    (22)各个R3-1-1独立地为卤素；
    (23)R4为氘、氰基、未取代或被一个或多个R4-1取代的5-10元杂环烷基；所述5-10元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个或2个；较佳地，R4为氢、氘、卤 素、C1-C6烷基；和
    (24)各个R4-1独立地为R4-1-1为C1-C6烷基。
  6. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物为方案1或方案2：
    方案1、
    各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
    各个R1-3-1独立地为卤素、氘；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
    方案2、
    各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、C2-C6炔基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
  7. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)环D中，所述3-6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；
    (2)环D中，所述3-6元杂环烷基为4元杂环烷基；
    (3)各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；较佳地，各个R1- 3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    (4)各个R1-3-1独立地为卤素；
    (5)环C中，所述4-12元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (6)各个R2-3独立地为氧代、羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代或被一个或多个R2-3-6取代的C3-C6环烷基；较佳地，各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、未取代的C3-C6环烷基；更佳地，各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    (7)各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；较佳地，各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2- 3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    (8)R2-3-2为未取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    (9)各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    (10)各个R2-3-6独立地为C1-C6烷基；
    (11)各个R2-3-1-1独立地为卤素或氘；较佳地，各个R2-3-1-1独立地为卤素，或，各个R2-3-1-1独立地为氘；
    (12)各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
    (13)各个R2-3-2-2独立地为未取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    (14)各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    (15)各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    (16)各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    (17)环A中，所述5-10元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为1个、2个或3个；
    (18)各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    (19)各个R3-1-1独立地为卤素或羟基；
    (20)W为N、CH或CR4；和
    (21)R4为氘、卤素、未取代的C1-C6烷基。
  8. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物为方案3、方案3’、方案4、方案4’、方案5或方案5’：
    方案3、
    各个R1-3独立地为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
    方案3’、
    Y为N，X为C，
    W为N、CH或CR4；
    Z为CH或N；
    环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    n为0；
    R1-3’为R1-3；
    R1-3为氰基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    m为0、1或2；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    各个R2-3-1独立地为羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-3-1-3取代的氨基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    各个R2-3-1-3独立地为C1-C6烷基；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    k为1；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
    方案4、
    各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
    方案4’、
    Y为N，X为C，
    W为N、CH或CR4；
    Z为CH或N；
    环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；n为0；
    R1-3’为R1-3；
    R1-3为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    m为0、1或2；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、 未取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    k为1；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
    方案5、
    各个R1-3独立地为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基；
    方案5’、
    Y为N，X为C，
    W为N、CH或CR4；
    Z为CH或N；
    环D为3-6元杂环烷基；所述3-6元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    n为0；
    R1-3’为R1-3；
    R1-3为未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R1-3-1独立地为卤素；
    环C为4-12元杂环烷基；所述4-12元杂环烷基的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
    m为0、1或2；
    各个R2-3独立地为氧代、未取代或被一个或多个R2-3-1取代的C1-C6烷基、
    各个R2-3-1独立地为羟基、未取代或被一个或多个R2-3-1-1取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-1-1独立地为氘；
    R2-3-2为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2取代的C3-C6环烷基；
    各个R2-3-2-2独立地为C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3-2-2-2取代的C1-C6烷氧基；
    各个R2-3-2-2-2独立地为氘；
    各个R2-3-3独立地为氢、未取代或被一个或多个R2-3-3-1取代的C1-C6烷基；
    各个R2-3-3-1独立地为未取代或被一个或多个R2-3-3-1-1取代的氨基；
    各个R2-3-3-1-1独立地为C1-C6烷基；
    环A为5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基的杂原子为N和/或S，杂原子个数为3个；
    k为1；
    各个R3-1独立地为被一个或多个R3-1-1取代的C1-C6烷基；
    各个R3-1-1独立地为卤素；
    R4为氢、氘、卤素、C1-C6烷基。
  9. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物满足如下条件中的一种或多种：
    (1)Y为N；
    (2)X为C；
    (3)W为N、CH或CR4；较佳地，为
    (4)R4为氯、氘或甲基；
    (5)Z为CH或N；
    (6)环D为
    (7)n为0；
    (8)R1-3’为氢、氰基、甲基、较佳地，为
    (9)环C为较佳地，为
    (10)R2-3为羟基、氧代、甲基、-CF3、
    (11)环A为较佳地，为
    (12)k为1；和
    (13)R3-1为-CHF2、-CF3、
  10. 如权利要求1所述的如式IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物，其特征在于，所述的如式IV所示的化合物为如下任一化合物：




  11. 一种如下所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；
  12. 一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如权利要求1-10中任一项所述的如式IV所示化合物、如权利要求11所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物。
  13. 一种物质Z在制备PARG抑制剂以及治疗和/或预防PARG相关疾病的药物的应用，所述物质Z为如权利要求1-10中任一项所述的如式IV所示化合物、如权利要求11所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；所述PARG相关疾病可为乳腺癌，例如三阴性乳腺癌。
  14. 一种物质Z在制备治疗和/或预防乳腺癌的药物的应用，所述物质Z为如权利要求1-10中任一项所述的如式IV所示化合物、如权利要求11所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或同位素化合物；所述乳腺癌可为三阴性乳腺癌。
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