AR044490A1 - Formulaciones para tratamientos de base opioidea para el dolor que comprenden derivados sustituidos de 1,4 - di- piperidin - 4- il- piperazina - Google Patents

Abstract

Formulaciones para tratamientos de base opioidea, para el dolor y/o nocicepción, que comprenden analgésicos opioideos y derivados sustituidos de 1,4-di-piperidin-4-il-piperazina que tienen actividad antagonista de neuroquinina, en particular actividad antagonista del receptor de NK1, uso de dicha formulación para la manufactura de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la emesis, dolor y/o nocicepción, en particular en los tratamientos de base opioidea para el dolor crónico y agudo, más particularmente para los tratamientos del dolor inflamatorio, post-operatorio, de servicio de urgencias (ER), intercurrente, neuropático y de cáncer, y uso de un antagonista del receptor de NK1 para la manufactura de un medicamento, para la prevención y/o tratamiento de la depresión respiratoria y tolerancia en los tratamientos de base opioidea para el dolor. La composición farmacéutica reduce en gran medida una variedad de efectos secundarios indeseables que están asociados con los analgésicos opioideos, en particular emesis, depresión respiratoria y tolerancia, aumentando de esta manera la tolerabilidad total de dichos opioideos en el tratamiento del dolor. Reivindicación 1: Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, y como ingredientes activos, un analgésico opioide y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (1), las sales de adición de ácido o bases farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y los profármacos del mismo, donde: n es un número entero, igual a 0, 1 ó 2; m es un número entero, igual a 1 ó 2, con la condición de que si m es 2, entonces n sea 1; p es un número entero, igual a 1 ó 2; Q es O ó NR3; X es un enlace covalente o un radical divalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-; cada R3 independientemente uno del otro es H o alquilo; cada R1 independientemente uno del otro se selecciona del grupo de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)-alquilo; q es un número entero igual a 0 o 1; R2 es alquilo, Ar2, Ar2-alquilo, Het1 o Het1-alquilo; Y es un enlace covalente o un radical divalente de fórmula -C(=O)- o -SO2-; cada Alk representa, independientemente uno del otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado divalente, de cadena recta o ramificada, saturado o no saturado, que tiene de 1 a 6 átomos de C, o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o no saturado que tiene de 3 a 6 átomos de C; y cada radical está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de C con uno o más radicales alquilo, fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo, y amino; L se selecciona del grupo de H, alquiloxi, Ar3-oxi, alquilcarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(Ar3)amino, Ar3, Ar3-carbonilo, Het2 y Het2-carbonilo; Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente uno del otro seleccionado del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente uno del otro seleccionado del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 es naftalenilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente uno del otro seleccionado del grupo de alquiloxi, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzxazolilo, benzisoxazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo; cada radical heterocíclico monocíclico y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con un radical seleccionado del grupo de halo y alquilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dioxolilo, imidazolidinilo, pirrazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirrazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromenilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo, cada radical monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1alquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; y alquilo es un radical hidrocarbonado saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de C, o un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de C; opcionalmente sustituido en uno o más átomos de C con uno o más radicales seleccionados del grupo de radicales fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.