AT11910U1 - Zusammensetzung enhaltend chlorhexidin, ein bisphosphonat und ein nsaid - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Zusammensetzung bereit, umfassend Chlorhexidin, Bisphosphonat, ein nicht steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) und einen Immunmodulator (Tetrazyklin) für die Behandlung mukosaler und epithelialer Wunden und für die Behandlung oder Prävention oraler, mukosaler oder dermaler Infektionen oder Entzündungen.

Description

österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15

Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Zusammensetzung bereit, umfassend Chlorhexidin, Bisphosphonat, ein nicht steroidales, entzündungshemmendes Arzneimittel ("non steroidal inflammatory drug" - NSAID) und ein immunmodulatorisches Agens für die Behandlung von Schleimhaut- und Epithelwunden und für die Behandlung oder Prävention oraler Infektionen und anderer kutaner oder mukosaler Entzündungen.

KUTIS

[0002] Kutis ist der kombinierte Begriff für die Epidermis und die Dermis, die zwei äußeren Schichten der Haut. Darunter liegt die Subkutis. Die Epidermis ist die äußere Schicht der Haut, die aus terminal differenziertem, stratifizierten, squamösen Epithel besteht, das als Hauptbarriere des Körpers gegenüber einer unwirtlichen Umwelt dient. Die Epidermis ist avaskulär, genährt durch Diffusion von der Dermis, mit Keratinozyten als den Hauptbestandteil. Das stratifizierte squamöse Epithel wird durch Zellteilung innerhalb der Basalschicht aufrechterhalten. Differenzierende Zellen wandern langsam durch das Stratum spinosum zu dem Stratum corneum, wo kernlose Korneazellen kontinuierlich von der Oberfläche abgestoßen werden (Desquamation).

[0003] Die Dermis ist eine Hautschicht zwischen der Epidermis und subkutanen Geweben und besteht aus zwei Schichten, der papillären und der retikulären Dermis. Strukturelle Komponenten der Dermis sind Kollagen, elastische Fasern und extrazelluläre Matrix. SCHLEIMHAUT UND ENDOTHEL: [0004] Die Schleimhautmembrane sind Auskleidungen häufig endodermaler Ursprungs, vom Epithel bedeckt, die an Absorption und Sekretion beteiligt sind. Sie kleiden verschiedene Körperhohlräume aus, die der Außenwelt und inneren Organen ausgesetzt sind. Das Epithel ist ein Gewebe, das aus Zellen besteht, die die Hohlräume und Oberflächen von Strukturen im gesamten Körper auskleiden. Es liegt auf Bindegewebe und die zwei Schichten sind durch eine Basalmembran getrennt. Das Epithel ist häufig durch die Expression des Adhäsionsmoleküls E-Cadherin definiert. Ein Funktionsverlust von E-Cadherinen trägt zu einem Fortschreiten einer Krebserkrankung durch Verstärken der Proliferation, Invasion und/oder der Metastasierung bei. Die Blut-Hirn-Schranke im Zentralnervensystem ZNS, die aus Endothelzellen gebildet ist, begrenzt die Diffusion mikroskopischer Objekte (z.B. Bakterien) und großer oder hydrophiler Moleküle in die Zerebrospinalflüssigkeit CSF, während die Diffusion kleiner hydrophober Moleküle (02, Hormone, C02) möglich ist. Zellen der Schranke transportieren Stoffwechselprodukte, wie Glukose, aktiv über die Schranke mit spezifischen Proteinen. Endothelzellen, die Kapillaren im ZNS bilden, unterscheiden sich von jenen im Rest des Körpers in zweierlei Hinsicht. Erstens sind sie imstande, Tight Junctions zu bilden, wodurch der parazelluläre Transport begrenzt wird, und zweitens haben sie sehr wenig endozytotische Vesikel, wodurch die Bewegung transzellulärer gelöster Substanz von dem Blut zu den Gehirnzwischenräumen eingeschränkt wird (Rubin, R.R, Staddon, J.M. 1996, 1999). Infolgedessen verhindert die Blut-Hirn Schranke das Eindringen im Prinzip aller Blutmoleküle, außer jener, die klein und lipophil sind, wie Steroide. Eine dichte Basalmembran und Astrozytenfortsätze, die als "Endfüße" bezeichnet werden, umgeben kapillare Endothelzellen, was weiter zu der Blut-Hirn-Schranke beiträgt.

[0005] Der Zahnhalteapparat (Parodontium) ist die Stützstruktur eines Zahns, die dazu beiträgt, den Zahn an umgebende Gewebe anzuheften, und Berührungs- und Druckempfindungen ermöglicht. Er besteht aus Zahnzement, Wurzelhäuten, Kieferknochen und Zahnfleisch. Wurzelhäute verbinden den Kieferknochen mit dem Zahnzement. Kieferknochen umgibt die Zahnwurzeln, um eine Stütze bereitzustellen, und bildet, was allgemein als Alveole oder "Zahnfach" bezeichnet wird. Über dem Knochen liegt das Zahnfleisch oder der Gaumen, das beziehungsweise der leicht im Mund erkennbar ist.

[0006] Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) sind Proteine, die sich an der Zelloberfläche befinden und an der Bindung mit anderen Zellen oder mit der extrazellulären Matrix (ECM) in dem Pro- 1/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 zess beteiligt sind, der als Zelladhäsion bezeichnet wird. Diese Proteine sind für Gewöhnlich Transmembranrezeptoren und bestehen aus drei Domänen: einer intrazellulären Domäne, die mit dem Zytoskelett interagiert, einer Transmembrandomäne und einer extrazellulären Domäne, die entweder mit anderen CAMs derselben Art (homophile Bindung) oder mit anderen CAMs oder der extrazellulären Matrix (heterophile Bindung) interagiert. Die Haupttypen von molekularen Prozessen, die die zelluläre Differenzierung kontrollieren, beinhalten die Zellsignalisierung. Eine Dedifferenzierung ist ein natürlicher Teil der Immunreaktion, Wundheilung und Gewebereparatur.

[0007] Die Zellsignalisierung ist ein Teil eines komplexen Kommunikationssystems, das grundlegende zelluläre Aktivitäten regelt und Zellaktionen koordiniert. Die Fähigkeit von Zellen, ihre Mikroumgebung wahrzunehmen und korrekt auf diese zu reagieren, ist die Basis einer Entwicklung, Gewebereparatur und Immunität, wie auch einer normalen Gewebehomöostase. Komplexe Multi-Komponenten-Signalweiterleitungspfade bieten Möglichkeiten für ein Feedback, eine Signalverstärkung und Interaktionen im Inneren einer Zelle zwischen mehreren Signalen und Signalisierungspfaden. Zelluläre Signalisierungspfade, wie der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) Pfad, koppeln intrazelluläre Reaktionen an die Bindung von Wachstumsfaktoren an Zelloberflächenrezeptoren und CAMs. Dieser Pfad ist sehr komplex und enthält viele Komponenten.

[0008] Mitogen-aktivierte Protein- (MAP) Kinasen sind Serin/Threonin-spezifische Proteinkinasen, die auf extrazelluläre Stimuli (Mitogene, osmotischen Stress, Hitzeschock und proinflammatorische Zytokine) reagieren und verschiedene zelluläre Aktivitäten regulieren, wie Genexpression, Mitose, Differenzierung, Proliferation, Anpassung an Arzneimittel und Zellüberle-ben/Apoptose.

[0009] Der klassische ERK MAPK Pfad ist für Zellproliferation und Differenzierung verantwortlich, während die JNK- und p38-Pfade zu Entzündung, Dedifferenzierung, Disjunktion und Apoptose (programmierten Zelltod) führen. In vielen Zelltypen fördert eine Aktivierung dieser Pfade die Zellteilung. PKC wird von vielen Rezeptoren zur Regulierung des MAP-Kinase Pfades verwendet, alleine oder mit anderen Mechanismen, und kann in mehreren Stufen in der Kaskade wirken. Andere Wirkungsstellen von PKC sind wahrscheinlich entweder weiter stromaufwärts oder auf dem Niveau der MAP-Kinase Inaktivierung.

[0010] In der Zellbiologie sind Mikrotubuli-assoziierte Proteine (MAPs) Proteine, die mit den Mikrotubuli des zellulären Zytoskeletts interagieren. Sie stabilisieren und destabilisieren Mikrotubuli, führen Mikrotubuli zu spezifischen zellulären Stellen, vernetzen Mikrotubuli und vermitteln die Interaktionen von Mikrotubuli mit anderen Proteinen in der Zelle.

[0011] Keratin bezieht sich auf eine Familie faseriger Strukturproteine. Keratin ist ein Intermediärfilament; wenn es zu Bündeln zusammengefasst ist, ist es zäh und unlöslich und bildet harte, unmineralisierte Strukturen. Wie Aktinfilamente in Mikrotubuli arbeiten Intermediärfilamente an der Aufrechterhaltung einer Zellform, indem sie Spannung tragen. Mikrotubuli widerstehen einer Kompression. Es könnte nützlich sein, sich Mikro- und Intermediärfilamente als Kabel vorzustellen und Mikrotubuli als zelluläre Trägerbalken. Intermediärfilamente organisieren die interne dreidimensionale Struktur der Zelle, verankern Organellen und dienen als Strukturkomponenten in einigen Zelle-Zelle- und Zelle-Matrix-Verbindungen.

[0012] Wundheilung oder Wundreparatur ist ein komplexer Prozess, in dem die Haut oder ein anderes Organ sich selbst nach einer Verletzung repariert. In normaler Haut und Schleimhaut, befinden sich das Epithel, die äußerste Schicht, und das darunter liegende Bindegewebe in einem stationären Gleichgewicht und bilden eine Schutzbarriere gegen die Außenwelt, die Schlüsselfunktion der angeborenen Immunität. Tight Junctions spielen eine organisierende Rolle in der epithelialen und mukosalen Polarisierung und errichten eine apikolaterale Barriere gegenüber der Diffusion gelöster Substanzen durch den intra- und parazellulären Raum (Gatterfunktion). Sie begrenzen auch die Bewegung von Lipiden und Membranproteinen zwischen der apikalen und der basolateralen Membran (Zaunfunktion). 2/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 [0013] Sobald die Schutzbarriere gebrochen ist, wird der normale physiologsche Prozess einer Wundheilung sofort in Bewegung gesetzt. Die zelluläre Reaktion nach einer Verletzung hängt von dem Gewebetyp wie auch von dem Ausmaß der Wunde und dem Grad einer Infektion oder Entzündung ab.

[0014] Schließlich werden diese Prozesse aufgelöst oder gedämpft, was zu einer reifen Wunde und makroskopischer Narbenbildung führt. Obwohl Entzündung und Reparatur vorwiegend einem vorgeschriebenen Verlauf folgen, wird die Empfindlichkeit des Prozesses durch die Konsequenzen einer Störung des Gleichgewichts regulatorischer Zytokine unterstrichen. Folglich sind Zytokine, die für diese Konstellation von Ereignissen zentral sind, zum Ziel für eine therapeutische Intervention geworden, um den Wundheilungsprozess zu modulieren. Abhängig von dem Zytokin und seiner Rolle kann es passend sein, entweder das Zytokin zu verstärken (re-kombinantes Zytokin, Gentransfer) oder zu hemmen (Zytokin oder Rezeptorantikörper, lösliche Rezeptoren, Signalweiterleitungsinhibitoren, Antisense), um das gewünschte Resultat zu erreichen.

[0015] Es ist auch möglich, das Zytokinprofil und Zellrezeptorprofil, Verbindungskomplexe und Differenzierung durch Standardpharmazeutika zu beeinflussen, wie in der Folge gezeigt wird.

[0016] Die Heilung von sowohl oralen mukosalen wie auch dermalen Wunden verläuft durch dieselben Stufen, einschließlich Flämostase, Entzündung, Proliferation, Reepithelialisierung, Angiogenese und Remodellierung der Kollagenmatrix. Jede Stufe der Wundheilungsreaktion, d.h., Hämostase, Entzündung, Reparatur, Angiogenese, Remodellierung, wird durch das Einsetzen mehrere Gene, molekularer Pfade und charakteristischer Zytokinprofile kontrolliert, was zu verschiedenen Entwicklungsstufen von adhäsiven Verbindungskomplexen, Zellzyklus und Gewebedifferenzierung führt.

[0017] Eine beeinträchtigte Wundheilung durch verringerte Vaskularisierung und Gewebedifferenzierung findet sich z.B. in chronischen venösen ulzerösen Wunden von Diabetikern, Epider-molysis bullosa EB und Biofilminfektion von parodontalen Geweben: [0018] Eine beeinträchtigte Heilung resultiert aus einer Unterbrechung des Heilungsprozesses in expliziten Stufen durch bakterielle Infektionen oder schlechte Ernährung des befallenen Gewebes, was zu einer Disjunktion, verringerten Expression adhäsiver Komplexe und extrazellulärer Matrixkomponenten zusätzlich zu dem konstanten Abbau von Matrixproteinen und Wachstumsfaktoren in den Wundeexsudaten führt.

[0019] Verschiedene Zytokinprofile führen zur Expression verschiedener, d.h. chronischer Wundformen: [0020] Bei (diabetischen) venösen Geschwüren, ist, anders als bei der normalen Wundreparatur, durch vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF induziertes Stickoxid NO verringert, was zu einer niedrigeren Neovaskularisierung und einem atrophischen Zustand der Wunde mit geringer Proliferation kutaner Strukturen führt; bei parodontaler Erkankung induziert NO eine Vaskularisierung, die zu Schwellung, Gaumenblutung und Dedifferenzierung und Abbau der mukosalen Barriere und Stützstrukturen führt. MECHANISMEN DER WUNDHEILUNG BEI GESUNDEN MENSCHEN GEGENÜBER MENSCHEN MIT DIABETES: [0021] Bei gesunden Personen wird der akute Wundheilungsprozess durch die Integration mehrerer Signale gelenkt und aufrechterhalten, die von Keratinozyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Makrophagen und Plättchen und anderen Zellen freigesetzt werden. Während der durch eine Wunde induzierten Hypoxie, induziert VEGF, das von Makrophagen, Fibroblasten und Epithelzellen freigesetzt wird, die Aktivierung von NOS im Knochenmark, was zu einem Anstieg in NO-Spiegeln führt, wodurch die Mobilisierung von Knochenmark-Endothel-Progenitorzellen zum Kreislauf führt. Freigesetzte Chemikalien (SDF-1a) fördern die Bewegung dieser EPCs zu der Stelle der Verletzung, wo sie an einer Neovaskulogenese teilnehmen. Gallagher und Kollegen zeigen, dass die NOS-Aktivierung im Knochenmark beeinträchtigt ist, was die EPC- 3/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15

Mobilisierung von dem Knochenmark in den Kreislauf direkt begrenzt. Sie zeigen auch, dass die SDF-1a-Expression in der diabetischen Wunde gesenkt ist, was eine EPC-Rekrutierung zu Wunden verhindert und somit die Wundheilung begrenzt. EPIDERMOLYSIS BULLOSA EB: [0022] Epidermolysis bullosa (EB) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine Mutation in den Keratingenen verursacht wird. Die Erkrankung ist durch die Expression defekter Keratine in der Basalzellschicht der Epidermis und das Vorhandensein extrem brüchiger Haut und wieder auftretende Blasenbildung charakterisiert, die sich aus einergeringfügigen Reibung oder einem Trauma ergibt. Bei normalen Menschen verleihen Keratinfilamente den Epithelgeweben mechanische Festigkeit, zum Teil durch Verankerung der Intermediärfilamente an Stellen eines Zelle-Zelle-Kontakts, sogenannten Desmosomen, oder eines Zelle-Matrix-Kontakts, sogenannten Hemidesmosomen. Basalmembrane sind blattförmige Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM), auf welchen verschiedene Epithelzellen ruhen.

[0023] Bei Menschen, die mit EB geboren sind, mangelt es der Epidermis oder den zwei Hautschichten oder Verbindungskomplexen zu der Basalmembran an Verankerungen, die sie Zusammenhalten, und jede Aktion, die eine Reibung zwischen den Schichten erzeugt (wie Reiben oder Druck), erzeugt Blasen und schmerzvoll wunde Stellen. Menschen, die an EB leiden, haben diese wunden Stellen mit Verbrennungen zweiten bis dritten Grades verglichen. Keratinketten werden während der Differenzierung einfacher und stratifizierter Epithelgewebe co-exprimiert. Ein Verklumpen der Tonofilamente erfolgt in Verbindung mit einer frühen Blasenbildung. Die Schwere der klinischen Krankheit scheint mit dem Ausmaß des Aufbrechens von Keratinfilament oder der Verbindungskomplexbildung zusammenzuhängen. Diese Mutationen führen zu einer schlechten Keratinfilamentbildung oder zu unvollständig differenzierten Verbindungskomplexen, was somit zur Brüchigkeit von Zellen und Gewebe beiträgt. Offene Wunden auf der Haut heilen langsam oder überhaupt nicht, weisen häufig eine extensive Narbenbildung auf und sind besonders anfällig für eine Infektion.

[0024] Gingivitis und Parodontitis beziehen sich auf eine Reihe entzündlicher Krankheiten, die die Gewebe betreffen, die die Zähne umgeben und stützen, und werden durch Mikroorganismen verursacht, die an den Zahnoberflächen anhaften und wachsen, Biofilmkolonien bilden, aus welchen anaerobe Spezies in die parodontalen Gewebe eindringen, was zu teilweise destruktiven Immunreaktionen des Wirts führt.

[0025] Bei Gingivitis führt eine Entzündung entlang den Gaumenlinien zu geschwollener und rötlicher Schleimhautreaktion mit Exsudation und Blutung.

[0026] Eine Parodontalinfektion führt zur Disjunktion der stützenden Wurzelhaut, Taschenbildung und Anhaftung und Kieferknochenverlust.

[0027] Parodontitis ist sehr häufig, wird weitgehend als zweithäufigste Krankheit weltweit angesehen, nach Karies, und hat eine Prävalenz in Europa und den Vereinigten Staaten von 30 bis 50% der Bevölkerung im Alter von mehr als 35 Jahren, von welchen etwa 15% bis 20% an schweren Formen leiden.

[0028] Periimplantitis wird durch Einwachsen eines Biofilms an der Implantatoberfläche, Zersetzung der Gewebegrenzfläche, Infektion des umgebenden Gewebes und Implantatverlust verursacht.

[0029] Als Indikator für einen parodontalen Status wird die Taschentiefe gemäß Treatment Need Kodes 3 und 4 im Community Periodontal Index - Treatment Needs (CPITN) verwendet. Dieser Kode wird bei jedem behandelten Zahn oder Implantat angewendet.

[0030] Periodontaltaschen: flach (Kode 3:4 bis 5mm) und tief (Kode 4: 6mm oder mehr). 4/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 TABELLE 1 CPITN Kodes Periodontaler Zustand Treatment Need: 0-ΙΙΙ 0 Keine Blutung Kein Zahnstein Keine pathologische Tasche Keine Behandlung 1 Blutung beim Sondieren des Zahnfleischrandes Kein Zahnstein Keine pathologische Tasche I Motivation: Biofilmkontrolle 2 Vorhandensein von Zahnstein (sub- oder supragingival) mit oder ohne Blutung Keine pathologische Tasche II Motivation + Scaling / Polieren: Biofilmkontrolle 3 Pathologische Tasche von 4-5 mm mit oder ohne Blutung und Zahnstein II komplexe Behandlung 4 Pathologische Tasche von 6 mm oder mehr mit oder ohne Blutung und Zahnstein III komplexe Behandlung [0031] Die Standardtherapie für Parodontitis, wie gegenwärtig für Klasse 3+4 empfohlen, umfasst eine komplexe Behandlung, bestehend aus Motivation, Biofilmkontrolle durch den Patienten (z.B. CHX 0,07%, Bürsten über 2 Wochen) und Polieren in der Ordination, Scaling mit Ultraschall der Zahnoberfläche und Zahntasche, Verabreichung von Antibiotika, Verblockung gelockerter Zähne und chirurgische Prozeduren (Knochenverstärkung, gelenkte Knochenregeneration, Gewebeimplantat, Implantattherapie). Obwohl sich diese Methode in der Behandlung von Individuen als ziemlich erfolgreich erwiesen hat, gibt es noch eine hohe Rückfallrate.

[0032] Es besteht ein konstanter Bedarf an einer effizienten Behandlung, die eine Wundheilung der Epidermis oder der Schleimhaut unterstützen kann, insbesondere an einer Zusammensetzung, die den gesunden Gewebezustand um den befallenen Zahn wiederherstellen kann und dadurch Kieferchirurgie oder Gewebeimplantat hinfällig macht.

[0033] Es gibt keine ursächliche Behandlung für EB; symptomatische Wundversorgung hilft jenen, die an der "Schmetterlingskrankheit" leiden, mit den Schwierigkeiten fertig zu werden.

[0034] Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine neuartige pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die unerfüllten Anforderungen erfüllen kann. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung epithelialer Wunden oder oraler Infektionen oder Entzündungen unter Verwendung solcher Zusammensetzungen, bereitzustellen.

[0035] Die Aufgabe der Erfindung wird durch Bereitstellen einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst, umfassend Chlorhexidin, Bisphosphonat und ein nicht steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) gemeinsam mit einer immunmodulatorischen Komponente. Diese Wirkstoffe werden zu einem Gel, einer Creme, einer Lösung, einer Spülung, einem Gaze oder einen anderen pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert, der topisch an oder auf den verwundeten Stellen einer Entzündung oder Infektion aufgetragen werden kann.

[0036] Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung epithelialer oder mukosaler Infektionen oder Entzündungen unter Verwendung der zuvor beschriebenen topischen Zubereitung.

[0037] Eine systemische Anwendung der Zusammensetzung könnte Hilfe bei der Behandlung einer Entzündung in Körperkompartimenten bieten, die schwierig zu erreichen sind, da das ZNS durch eine dichte Blut-Hirn-Schranke geschützt ist, die aus Verbindungskomplexen besteht.

[0038] Da eine NO Produktion mittels induzierbarer NO Synthase in artikulären Chondrozyten eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie einer Arthritis spielt, indem sie Entzündung, Apopto-se, Dedifferenzierung und die Aktivierung von Matrix-Metalloproteinasen verursacht, legen 5/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 unsere Ergebnisse nahe, dass NSAIDs schützend Wirkungen auf eine Knorpelschädigung haben, nicht nur durch Milderung einer Entzündung, sondern auch durch Hemmung einer NO-induzierten Apoptose und Dedifferenzierung artikulärer Chondrozyten (Yoon, K. 2003).

[0039] Der Begriff "nitrosativer Stress" wird in den letzten Jahren neben den oxidativen Stress gestellt (Stamler & Hausladen, Hausladen, Privalle et al. 1996). Es wurde gezeigt, dass viele Expressionen einer Zellpathologie, die bisher als Reaktionen auf oxidativen Stress erklärt wurden, zumindest teilweise als Ergebnis einer erhöhten Produktion von Stickoxid NO erklärt werden könnten.

[0040] Die dualistische Natur des Immunsystems: [0041] "Yin-Yang" Kreuzregelung - Gleichgewicht derTh1/Th2 Immunität IL2 - IFN-γ - TNFß - IL-12-TH1 - zellulär (zytotoxisches, peripheres IGG) TH0=> IL-6 - IL-5 - IL-10 -II-4 - TGFßl - TH2: humoral (mukosales IGA) [0042] Mikroumweltfaktoren stimulieren T-Zellen zur Expression von entweder T-Helfer 1 (Th 1) oder T-Helfer 2 (Th2) Zytokinen, die mit "zellulärer" beziehungsweise "humoraler" Immunität Zusammenhängen. Andere Anordnungen von Zytokinen können zur Kreuzregulierung von Immunreaktionen beitragen, die mit parenteraler oder mukosaler Immunisierung Zusammenhängen. Die Zytokine IL-12 und TGF Beta 1 sind vorherrschende Einflüsse in "peripheren" und "mukosalen" lymphatischen Geweben. Somit betrifft die Expression dieser Zytokine T Zellen und B Zellen in derartiger Weise, dass proliferierende B Zellen dazu veranlasst werden, "peripheres" IgG beziehungsweise "mukosales" IgA zu sezernieren.

[0043] Das mukosale Immunsystem ist ein komplexes und redundantes System, das große Mengen an S-lgA wie auch zellvermittelte Immunität an mukosalen Oberflächen erzeugt, um eine Pathogeninfiltration und Entzündung zu verhindern. Eine begrenzte Aktivität des zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) an den mukosalen Oberflächen ist ein eingebauter Mechanismus, um das Schleimhautepithel vor einer Schädigung zu schützen. Antigene Belastung an mukosalen Stellen aktiviert mukosale B und T-Lymphozyten, so dass sie von der induktiven Stelle emigrieren und sich an verschiedenen mukosalen Effektorstellen ansiedeln. Antigen-spezifische CTL Reaktionen an mukosalen Oberflächen werden durch lokale Induktion von CTL gelenkt. CTLs in immunlogisch privilegierten Stellen differenzieren nicht zu vollständig funktionellem CTL, wenn sie nicht mit Antigen belastet werden (Ksander BR, 1990).

[0044] Regulatorische T -Zellen (Treg) regulieren sowohl erworbene wie auch angeborene Immunität durch mehrere Suppresionsmoden. Eine Immunmodulation durch CD25_CD4_T Zellen, in welchen die Treg Aktivität entlang einem Kontinuum einer dendritischen Zell (DC) Reifung und TLR-induzierten Aktivierung zusammenhangsbezogen ist, und Mechanismen, die zu der Umkehr der Treg Suppression und Anergie beitragen, sind trennbar, und werden unabhängig durch proinflammatorische Zytokine moduliert, die von DCs produziert werden (Kubo Takekazu 2004).

[0045] Eine selektives Targeting von Treg-Zell-Trafficking und Kompartimentalisierung ist therapeutisch günstig:

WIRKUNGEN VON ANTIBIOTIKA AUF PHAGOTZYTOSE UND BAKTERIELLES ABTÖTEN

[0046] Es gibt viele Möglichkeiten, wie Antibiotika die Reaktionen von Zellen des Immunsystems beeinflussen können. Erstens verstärken diese Arzneimittel die Phagozytose von Bakterien. Es wurde gezeigt, dass sub-inhibitorische Konzentrationen einer Reihe von Beta-Laktam Antibiotika den Prozess einer Opsonisierung verstärken. Antibiotika, wie Clindamycin, verstärken die Phagozytose von Baeteroides fragilis, Staphylococcus aureus und Streptococcus pyo- 6/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 genes, was mit der Fähigkeit von Clindamycin zusammenhängt, die Produktion einer Kapselbildung, Protein A und M-Protein, an ihren Oberflächen zu unterdrücken.

[0047] Antibiotika verstärken auch die mikrobizide Aktivität polymorphonuklearer Leukozyten und Macrophagen, nachgewiesen mit Penicillin, wenn dieses gegen S. aureus verwendet wurde, und mit Cefaclor und Cefetamet, wenn diese gegen Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas und Proteus verwendet wurden. Ähnliche Wirkungen wurden mit Cefodizim gegen eine Reihe gramnegativer Organismen gezeigt.

MECHANISMEN EINER VERÄNDERTEN PHAGOZYTISCHEN UND INTRAZELLULÄREN ABTÖTUNG VON MIKROBEN, HERBEIGEFÜHRT DURCH ANTIBIOTIKA

[0048] Eine Verstärkung der polymorphonuklearen Leukozyten-Abtötung von Mikroben durch Antibiotika erfolgt durch eine Reihe von Mechanismen. Inhibitorische und sub-inhibitorische Konzentrationen können Mikroorganismen für die intrinsischen Mechanismen einer Phagozyte-nabtötung anfälliger machen (Rakita, R.M. 1994). Sowohl Antibiotika wie auch Sauerstoffradikale, die von Phagozyten produziert werden, haben die Fähigkeit, kritische mikrobielle Penicillin-Bindungsproteine zu inaktivieren, was zu einer Unfähigkeit führt, normal zu replizieren. Gewisse Antibiotika verstärken die Erzeugung oxidativer Zwischenprodukte, ROS. Cefaclor und Cefetamet erhöhen die Produktion von Sauerstoffradikalen durch Neutrophile. Ras, G.J. 1992 zeigten, dass Clindamycin, Erythromycin und Roxithromycin die Erzeugung von Sauerstoffradikalen durch Neutrophile verringerten. Einige Antibiotika stören die Expression von Virulenzfaktoren durch Bakterien, was die Fähigkeit von Phagozyten verbessert, das Pathogen aufzunehmen und zu töten. Clindamycin hemmt die Synthese von Streptolysin 0 und M Protein durch S. pyogenes, Phospholipase C (Alpha Toxin) durch Clostridium perfringens, Protein A durch S, aureus, und Kapselbildung durch B. fragilis. Clindamycin erhöhte die phagozytische Abtötung von Klebsiella und E. coli, obwohl Clindamycin bei einer Messung durch standardmäßige Antibioti-ka-Empfindlichkeitstests keine Aktivität gegen Mikroben hatte.

[0049] Da diese Virulenzfaktoren entweder die Aufnahme hemmen oder für Phagozyten zytotoxisch sind, begünstigt eine durch Antibiotika herbeigeführt Hemmung ihrer Synthese eine er-foglreiche Phagozytose und Abtötung und sie haben daher eine positive immunmodulierende Wirkung.

WIRKUNGEN VON ANTIBIOTIKA EINER ZYTOKINPRODUKTION

[0050] Stevens, D.L. 1995 zeigten, dass Clindamycin die TNF-α Produjtion durch periphere, monomukleare Blutzellen unterdrückte, die durch LPS stimuliert wurden. Tetracyclinhydrochlorid unterdrückte auch die TNF-α Produktion. Ebenso zeigte Kloppenburg, M. 1993, dass Minocyclin die IFN-γ Synthese durch geklonte Synovial-T-Zellen unterdrückte. Schließlich verringerte eine Erythromycin-Behandlung eine mikrovaskuläre Verletzung an der Lunge in einem Rattenmodell von durch LPS herbeigeführter Lungenverletzung. Im Gegensatz dazu zeigten Witkin, S.S. 1993, dass Doxycyclin, aber nicht Erythromycin oder Clindamycin, die durch LPS herbeigeführte Monozyten-Produktion of TNF-α und IL-6 unterdrückte.

[0051] Viele dieser Agenzien zeigen eine In-vivo-Wirksamkeit, die nicht mit der antimikrobiellen Aktivität zusammenhängt, sondern stattdessen mit der Modulation der Immunreaktion des Wirts zusammenhängt (Stevens, D. 1996).

[0052] Thalidomid und seine Analoge (z.B. Lenalidomid) mit mehr Potenz und weniger Toxizität sind potente TNF-α Inhibitoren (Nishitha, R. 2008). AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG: [0053] Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Chlorhexidin, Bisphosphonat und ein non steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (NSAID) gemeinsam mit einer immunmodulatorischen Komponente, wie Tetracyclin, umfasst.

[0054] Insbesondere ist NSAID in der Zusammensetzung im Bereich von 0,001 bis 0,75%, 7/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,6%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

[0055] Die Erfinder haben gezeigt, dass aufgrund der niedrigen Konzentration des NSAID die therapeutische Wirkung der Zusammensetzung ohne negativen Nebenwirkungen erhalten wird, die für Gewöhnlich aufgrund höherer NSAID Konzentrationen auftreten, da allgemein bekannt ist, dass NSAID entzündliche MAPK Pfade (p38) blockiert und den ERK Pfad stimuliert, wie auch Verbindungskomplex und apikobasale Zelldifferenzierung, die die PAR Gene über PKC reguliert.

[0056] Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann NSAID ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), bis-Salicylat, Benzyl-benzoesäure, Diflunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carpro-fen, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Meclofenamat, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Fluni-xin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibu-zon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam.

[0057] Chlorhexidin kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 2 Gew.% vorhanden sein.

[0058] Bisphosphonat ist im Bereich von 0,01 bis 5%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 1%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,7%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

[0059] Insbesondere kann Bisphosphonat ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Aminobisphosphonat, Alendronsäure, Clodronat, Etidronat, Ibandronat, Pamidronat, Risedronat, Tiludronat und Zoledronat. Gemäß einer spezifischen Ausführungsform ist Clodronat das bevorzugteste Bisphosphonat für die erfindungsgemäße Zusammensetzung.

[0060] Gemäß der Erfindung können immunmodulatorische Agenzien jene Agenzien sein, die eine Wirkung auf das Immunsystem haben.

[0061] Es gibt zwei Arten von Wirkungen - Immunstimulierung und Immunsuppression. Immun-suppressiva haben vorwiegend die unterdrückende Wirkung und können zum Beispiel Glyko-kortikoide, Zytostatika, Antikörper, Arzneimittel, die auf Immunphiline wirken, oder andere Arzneimittel, wie Interferone, Opoide, TNF- Bindungsproteine oder kleine biologische Agenzien sein. Immunstimulantien haben vorwiegend die stimulierende Wirkung und können zum Beispiel endogene Immunstimulantien, synthetische Immunstimulantien oder pflanzliche Immunstimulantien sein.

[0062] Die meisten Agenzien haben jedoch Wirkungen nicht nur auf einen Rezeptor, und somit kann ein Immunmodulator gleichzeitig ein Immunsuppressivum und ein Immunstimulans auf verschiedenen Zielen innerhalb des Immunsystems sein.

[0063] Gemäß einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung wird das immunmodulatorische Agens ausgewählt aus der Gruppe von Antibiotika, Thalidomid und seinen Analogen oder Statinen. Antibiotika können, ohne aber darauf beschränkt zu sein, die Tetrazyklingruppe sein, Antibiotika, ausgewählt aus der Gruppe von z.B. Tetrazyklin, Doxyzyklin, Minozyklin, Tigezyklin; Aminoglykoside, Erythromycin, ß-Laktam Antibiotika ausgewählt aus der Gruppe von z.B. Cefaclor, Cefetamet, Cefodicim, Penicillinderivaten - Pename, Ampicillin, Cephalosporine -Cepheme, Monobactame, Carbapeneme; und Thalidomid und seine Analoge.

[0064] Statine können durch Fermentation abgeleitete oder synthetische Statine sein. Zum Beispiel können Statine ausgewählt sein aus Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Mevastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin.

[0065] Gemäß einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung ist das immunmodulatorische 8/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15

Agens, insbesondere Tetrazyklin, im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,5 Gew.% vorhanden.

[0066] Die minimal inhibitorische Konzentration (MIC) für Tetrazyklin gegen wichtige parodonta-le Pathogene wird mit etwa 2 bis 3 ug pro ml (0,002 bis 0,003 Gew.%) geschätzt.

[0067] Gewisse antimikrobielle Agenzien weisen pleiotrope Wirkungen auf, sowohl zur Verringerung der Anzahl von Bakterien, wie auch zur Unterdrückung der entzündlichen Reaktion des Wirtes, z.B. durch Verringerung der Matrix-Metalloproteinase- (MMP) Synthese. Diese pleiotropen Eigenschaften haben zu der weit verbreiteten Verwendung von Tetrazyklinen für die Behandlung chronischer Entzündungserkrankungen geführt, wie Parodontitis, Rosacea, Akne, Multiple Sklerose, Epidermolysis bullosa.

[0068] Bei geringen oder subantimikrobiellen Dosen verringern Tetrazykline eine Entzündung durch Hemmung der Chemotaxe, antikollagenolytische, Antimatrix-abbauende Metalloproteina-se und Komplementpfade wie auch entzündliches Zytokin abwärts regulierende Eigenschaften, einschließlich der Hemmung von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), Tumornekrosefaktor (TNF), und induzierbarer Stickoxidsynthase- (iNOS) Produktion. Eine subantimikrobielle Dosis (SD) von Doxyzyklin (Periostat 20 mg) hat bei Parodontitis klinische Nützlichkeit und wurde in einem doppelblinden, placebo-kontrollierten Versuch in der Behandlung mäßiger Gesichtsakne, wie auch in einer Open-Label Studie in der Behandlung von Rosacea verwendet.

[0069] Semisynthetische Tetrazykline, die in der adjunktiven Behandlung entzündlicher paro-dontaler Erkankung verwendet werden, erhöhen die Kollagenexpression bei herbeigeführten parodontalen Läsionen von Ratten.

[0070] Vor kurzem wurde berichtet, dass eine niedrig dosierte, langfristige Erythromycin-Behandlung bei Patienten mit chronischer respiratorischer Infektion und Entzündung sehr wirksam ist. Diese Wirkung von Erythromycin wurde nicht als antibakteriell, sondern entzündungshemmend erachtet. Die Ziele dieser Studie waren die Untersuchung der Wirkungen von Erythromycin auf die Zytokinproduktion und dessen Wirkungsmechanismen in alveolaren Makrophagen der Ratte. Erythromycin verringerte die Zytokinproduktion und -Sekretion, wenn Zytokine durch Lipopolysaccharidbehandlung induziert wurden.

[0071] Bei Dosen im Bereich von 10"7 bis 10'4 M, senkte Ampicillin die IL-6 Freisetzung von Wistar Institute Susan Hayflick Zellen. Eine dosisabhängige Wirkung von Gentamicin ist die verringerte MMP-2 Proteinexpression und -transkription nach einer Netzbeschichtung mit 8 pg/mg Gentamicin gemeinsam mit dem verbesserten Kollagen-Typ l/lll Hinweis auf eine fortgeschrittene Gewebeintegration, selbst langfristig.

[0072] Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfassen [0073] NSAID in einer Menge zwischen 0,01 und 0,6 Gew.% [0074] Chlorhexidine in einer Menge zwischen 0,1 und 2 Gew.% [0075] Bisphosphonat in einer Menge zwischen 0,01 und 0,7 % und [0076] Tetrazyklin in einer Menge zwischen 0,01 und 0,5 Gew.% [0077] Die Zusammensetzung gemäß einer Ausführungsform ist eine feste oder flüssige Zusammensetzung. Die Wirkstoffe der Zusammensetzung können zu einem Gel, Hydrogel, Polymer, einer Creme, Lösung, Spülung oder einem anderen pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert werden, der dann topisch an den Seiten von epithelialen Wunden, mukosaler Entzündung oder Infektion aufgetragen werden kann. Eine systemische Anwendung von Teilen der Zusammensetzung ist möglich.

[0078] Insbesondere ist ein Gel, Polymer oder Hydrogel die bevorzugteste Verabreichungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere, wenn die Zusammensetzung an eine Zahnfleischtasche oder eine Wunde eines Individuums verabreicht wird.

[0079] Das Hinzufügen suspendierender oder Gerüst bildender Agenzien zu dem Träger, wie 9/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 zum Beispiel Xanthangummi, Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose oder Hydroxypropylzellu-lose, oder überziehender Agenzien, wie PEG-Hydrogele, kann vorteilhaft sein, wenn der Träger zusammengemischt wird. In einigen Fällen, abhängig von dem Träger, werden die aktiven Agenzien zuerst löslich gemacht und dann in den Träger eingearbeitet.

[0080] Gerüste, die imstande sind, eine dreidimensionale Gewebeformation zu stützen, sind für das Rekapitulieren des In vivo-Milieus kritisch und ermöglichen Zellen, ihre eigenen Mikroumgebungen zu beeinflussen. Gerüste dienen für Gewöhnlich dazu, eine Zellanheftung und -migration zu ermöglichen, Zellen und biochemische Faktoren abzugeben und zurück zu halten, ermöglichen eine Diffusion lebenswichtiger Zellnährstoffe und exprimierter Produkte und üben gewisse mechanische und biologische Einflüsse aus, um das Verhalten der Zellphase zu modifizieren. Beispiele für diese Materialien sind verarbeitete zelluläre und azelluläre ECM, proteinartiges Kollagen, Elastin, Fibronektin, Laminin, Glykosaminoglykane (GAGs), Fibrin, Sojabohnenproteine, natürliche Polymere und polysaccharidische Materialien, wie Chitosan, Alginat, Dextran, Zellulose, Stärke, Hyaluronan, Seidenfibroin und einige Polyester, Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL) und Polyhydroxyalkanoate.

[0081] Zusätzlich zu der Nachahmung von Eigenschaften der extrazellulären Matrix, wie auch deckender, Feuchtigkeit haltender Eigenschaften, können diese bio-funktionalisierten Gerüst-und Deckungsinhaltsstoffe bei jeder mit der Wunde in Zusammenhang stehenden Stelle angewendet werden.

[0082] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für die Behandlung epithelialer Wunden wie auch für die Prävention oder Behandlung von Infektionen oder Entzündungen der Schleimhaut verwendet werden, insbesondere von oralen Infektionen oder Entzündungen, ganz besonders für die Behandlung von Parodontitis und anderer verwandter Erkankungen, zum Beispiel oraler Mucositis, Gingivitis oder Parodontitis, Periimplantitis und für die postoperative oder chronische dermale und mukosale Wundheilung.

[0083] Die vorliegende Erfindung stellt ferner gebrauchsfertige Vorrichtungen bereit, zur Abgabe der Zusammensetzung gemäß der Erfindung in eine Zahnfleischtasche oder an eine Wundfläche.

[0084] Die Vorrichtungen sind im Stand der Technik für orale und dermale Behandlungen gut bekannt und können die Form einer Spritze, eines Gels, einer Creme oder natürlich abgeleiteter oder synthetischer Matrizen aufweisen.

[0085] Hydrogele, Polymere in jeder Form oder Konfiguration, Gaze, Schichten oder Füllmaterial, wie im Stand der Technik bekannt, können auch für die Verabreichung der Zusammensetzung nützlich sein.

[0086] Durch Erhöhen des Feuchtigkeitsgehalts haben Hydrogele, die aus vernetzten, die Wundsekretion absorbierenden, bio- oder synthetischen Polymeren bestehen, die Fähigkeit, eine Beseitigung und ein Debridement nekrotischen Gewebes zu unterstützen. Eine feuchte Wundverbandmethode, zum Beispiel als Hydrogel-Matrix, verhindert ein Zusammenziehen der Wunde. Unter Verwendung dieses Wundverbands wurde die Eignung von z.B. PEG-Hydrogelen für die Anwendung in der Wundheilung gezeigt. Synthetische Materialen fördern die epidermale Heilung noch besser als natürlich abgeleitete Fibrinmatrizen, da der Grad an Ree-pithelialisierung um mehr als das Vierfache in PEG Hydrogelen erhöht war.

[0087] Die Behandlung der oralen Infektionen und Entzündungen kann zum Beispiel gemeinsam mit einer Anweisung zu Behandlungsprozeduren der Stufe l+ll zur Selbstverabreichung durch den Patienten erfolgen. Die gelartige Zusammensetzung wird in die erkrankten Taschen (Kode 3+4 CPITN) aus einer Spritze mehrere Wochen (2 bis 8) verabreicht, abhängig von der resultierenden Taschentiefe, und nach Bedarf wiederholt.

[0088] Da sich eine parodontale Erkrankung auf einem anaerobisch modifizierten Biofilmniveau entwickelt, ist es notwendig, eine gesunde mikrobielle Umwelt auf der Zahnoberfläche wiederherzustellen. Eine hohe und häufige Zuckeraufnahme ermöglicht eine übermäßige Plaque-Entwicklung und anaerobe Verschiebung an der Gaumenlinie, die durch einen Anhaftungsver- 10/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 lust und eine Freilegung der Zahnbein-Proteinstruktur erleichtert wird, wodurch eine anaerobe Rezeptor-Adhäsin Coadhäsion von roten komplexen anaeroben Pathogenen möglich ist.

[0089] Da Parodontitis eine Erkrankung durch mehrere Faktoren ist, die sich aus einer Biofilm-Infektion der parodontalen Strukturen ergibt, die Immunabwehr und Gewebedifferenzierung, Zytokin-Signalisierung betrifft und zu einer chronischen Entzündung und Zerstörung führt, kann die kombinierte Zusammensetzung gleichzeitig auf verschiedenen Niveaus wirken: [0090] Abbau des vom späten Besiedler dominierten dentalen Biofilms (anaerobe Verschiebung zu Aggregatibacter actinomycetemcomitans A.a., Porphyromonas gingivalis P.g., Treponema denticola T.d. Gehalt = Roter Komplex laut Prof. Socransky) durch Chlorhexidin. Eine gescheiterte ("frustrate") Phagozytose eines Biofilms führt zu einer Uberstimulierung entzündlicher Zytokine und einer Verschiebung von einer TH1 vermittelten Immunabwehr (akute Läsion) zu einer TFI2 dominierten zytotoxischen Abwehr (chronische Erkrankung). Der subgingivale Biofilm-Abbau und die Störung eines erneuten Wachstums kann durch die Chlorhexidin-Komponente der Zusammensetzung durch Desinfektion und Störung der mikrobiellen Zellwandsynthese erreicht werden.

[0091] Die Flemmung von mikrobiellen und Immunsystemproteasen (z.B. Gingipains von P. g. und MMPs), die zu einer Disjunktion und Abwärtsregulierung von zellulären adhäsiven Strukturen über E-Cadherin führen, öffnen parazelluläre Räume für eine Infektion und führen zu einer LPS induzierten Entzündung in tieferem Bindegewebe.

[0092] Die Zusammensetzung ist dazu ausgebildet, eine Immunfunktion des nicht entzündlichen Zustandes wiederherzustellen und zelluläre adhäsive Strukturen zu redifferenzieren, um die Barrierefunktion, die Flauptkomponente der angeborenen Immunität, wiederherzustellen.

[0093] Die Immunmodulation der chronisch verschobenen TFI2 zytotoxischen Reaktion aufgrund einer Zytokinüberexpression (TNF-Alpha, NO) infolge einer gescheiterten Phagozytose von durch Biofilm geschützten anaeroben Bakterien freisetzendem LPS, Blockade von MMP-Protease und Osteoclast-Aktivierung ist für die Verringerung der entzündlichen Reaktion und Gewebezerstörung in tieferen Bindegeweben und Knochen essenziell. Sub- oder niedrig dosierte antimikrobiotische Dosen von Immunmodulatoren, wie Tetrazyklin, können die MMP-Aktivierung und Makrophagen-/Monozyten-Überstimulierung blockieren. Bisphosphonat ist imstande, die Cholesterolsynthese zu blockieren und die Osteoclast-Stimulierung und Synthese entzündlicher Mediatoren abwärts zu regulieren. Die Cholesterolsynthese wird über die Mevalo-nat-abhängige (MAD) Route oder den Isoprenoidpfad reguliert, der ein wichtiger zellulärer metabolischer Pfad ist, der als Grundlage für die Biosynthese von Molekülen dient, die in so verschiedenen Prozessen, wie Terpenoidsynthese, Proteinprenylierung, Zellmembran-Aufrechterhaltung, Flormone, Proteinverankerung, und N-Glykosylierung, verwendet wird. Er ist auch Teil einer Steroidbiosynthese.

[0094] Zur Verschiebung der TH2 gesteuerten Immunreaktion mit der daraus resultierenden Gewebezerstörung (Wurzelhaut, Kieferknochen, Dermis, Schleimhaut) zurück in einen gesunden, nicht entzündlichen Zustand, ist es notwendig, überstimulierte, entzündliche Pfade umzulenken, eine Gewebeentfernung von entzündlichen Mediatoren zu ermöglichen und die Immunreaktion zu modulieren, um eine chronische Entzündung und eine Zerstörung in tieferem Bindegewebe zu stoppen und eine Barrierenfunktion der epithelialen oder endothelialen Struktur wieder herzustellen.

[0095] Eine adhäsive zelluläre Komplex-Rejunktion und eine Wiederherstellung der Barrierefunktion und ein Schließen von parazellulären infektiösen oder Immunsystem gesteuerten Pfaden in tiefere Gewebe kann durch eine Hemmung einer entzündlichen und infektiösen Dedifferenzierung (NFkB, MAPK, p38, p53, COX/PGE, Caspase) und Rejunktion und Differenzierung in das Gewebe (ERK, PKC Stimulation) durch Abwärtsregulieren einer Zytokinüberexpression durch ein non-steroidales und entzündungshemmendes wie auch immunmodulatorisches Arzneimittel erreicht werden.

[0096] Überraschenderweise hat sich gemäß der Erfindung gezeigt, dass die spezifische Selek- 11 /18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 tion und Kombination der Komponenten der Zusammensetzung zu einem äußerst wirksamen Behandlungsschema führt. Eine Zusammensetzung, die an Bisphosphonat und Tetrazyklin reduziert ist, kann eine Entzündung stoppen, aber die Geweberegeneration und -differenzierung in einen nicht entzündlichen Zustand kann nur teilweise erreicht werden (Daten sind in Fall 1 und 4 dargestellt).

[0097] Die vorangehende Beschreibung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verständlicher. Solche Beispiele sollen jedoch nur die Methoden zur Durchführung einer oder mehrerer Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen und nicht als Einschränkungen des Umfangs der Erfindung verstanden werden. BEISPIELE: [0098] Beispiele zur Darstellung der Effizienz und Wirksamkeit der Zusammensetzung: [0099] Anfangsmotivation und Reinigungsanweisung, Verringerung des supragingivalen Biofilms durch alle vier Monate wiederholtes Bürsten in CHX Lösung 0,07% über zwei Wochen durch den Patienten, und Zahn- und Taschenreinigung durch Ultraschall-Scaling wie auch Deckung von freiliegendem Wurzelkanaldentin durch adhäsive Füllungen, um Protein coaggre-gationale Bindungsstellen für anaerobe mikrobielle Spezies (A.a., P.g., T.d.) zu verbergen, wurden verabreicht.

[00100] Die Fälle wurden mit einer Standardzusammensetzung, umfassend Bisphosphonat, Chlorhexidin, NSAID und Tetrazyklin, 4 bis 8 Wochen 3 bis 6 mal täglich, abhängig von der Taschentiefe, behandelt, mit wiederholten Behandlungsperioden nach 4 bis 12 Monaten und einer Kontrollmessung bis zu 17 Monaten. In den Fällen 1 und 4 wurde eine reduzierte Formulierung, der es an Bisphosphonat und Tetrazyklin fehlte, für einen verlängerten Behandlungszyklus verwendet. TABELLE 2

Gesamtanzahl an gemessenen Stellen (6 pro Zahn) /Zähne CPITN Kode 3+4 Nr. % Kode 4: schwer % Behandlungsdauer Fall 1 B.K. Parodontitis Vor der Behandlung 162/27 94 58 42 25,9 Standardformu lierung 100 61,7 44 27,1 4 Wochen, Fortschreiten während eines Aufenthalts in Kroatien über 2 Monate * reduzierte Formulierung 82 50,6 13 8 16 Wochen Standardformu lierung 26 16 4 2,5 8 Wochen Nachuntersu chung 34 20,9 4 2,5 Stabil nach 17 Monaten Fall 2 B.S. Zahnfleischta sche verursacht durch gebrochenen Zahn Zahnerhaltung trotz Bruch über 15 Monate Vor der Behandlung 6/1 3 50 3 50 12/18 AT11910U1 2011-07-15 österreichisches

Patentamt

Nach der Behandlung 1 16,6 0 6 Wochen Nachuntersu chung 1 16,6 0 15 Monate stabil Extraktion 18 Monate nach Reinfektion: Bruch im Zahn gefunden Fall 3 F.U. Parodontitis Vor der Behandlung 42/7 12 28,5 0 Nach der Behandlung 0 0 8 Wochen Nachuntersu chung 0 0 Stabil nach 12 Monaten Fall 4 W.G. Parodontitis Vor der Behandlung 150/25 78 52 36 24 *reduced Formulierung 53 35,3 7 4,6 16 Wochen Standard Formulierung 0 0 6 Wochen Nachuntersu chung 0 0 Stabil nach 15 Monaten Fall 5 Fl.Fl. Parodontitis Vor der Behandlung 6/1 2 33 2 33 Nach der Behandlung 2 33 0 6 Wochen Nachuntersu chung 2 33 0 18 Monate Fall 6 J.T. Parodontitis Vor der Behandlung 168/28 76 45,2 24 14,3 Erste Behandlung 53 35,3 7 4,6 8 Wochen Zweite Behandlung 4 2,4 0 8 Wochen Nachuntersu chung 4 2,4 0 18 Monate Fall 7 R.J. Periimplantitis 25 Vor der Behandlung 6/1 6 100 6 100 Nach der Behandlung 0 0 6 Wochen [00101] *reduzierte Formulierung besteht aus einer doppelten Dosis NSAID ohne Bisphospho- 13/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 nat und ohne Tetrazyklin. Wie in den Daten von Fall 1 +4 erkennbar ist, konnte selbst eine anhaltende Verwendung den parodontalen Status nicht in der Weise wiederherstellen, wie eine Standardformulierung. Wie in der Folge gezeigt, sind alle Komponenten der Zusammensetzung und eine wiederholte Verabreichung in Kombination mit der Einrichtung einer guten Mundhygiene für ein besseres Ergebnis essenziell. TABELLE 3 D-DATEN:

Behandlungsprotocoll von Fall 1 ( _ Gesamtanzahl an gemessenen Stellen (6 pro Zahn) /Zähne CPITN Kode 3+4 Nr. % Kode 4: schwer % Behandlungsdauer Fall 1 B.K. Parodontitis Vor der Behandlung 162/27 94 58 42 25,9 Nach der Behandlung 100 61,7 44 27,1 4 Wochen, Fortschreiten während eines Aufenthalts in Kroatien über 2 Monate ‘reduzierte Formulierung 82 50,6 13 8 16 Wochen verlängerte Verabreichung einer reduzierten Formulierung Standardformu lierung 26 16 4 2,5 8 Wochen Nachuntersu chung 34 20,9 4 2,5 Stabil nach 17 Monaten [00102] Nach Erhebung der ersten Befunde zeigte eine erste Behandlung mit einer Standardzusammensetzung an erkrankten Taschen über 4 Wochen leicht vertiefte Taschen (3,1% Ta-schen-Messtellen, Kode 3+4 CPITN, tiefer als 4 mm und 1,2%, Kode 4, tiefer als 6 mm (3 Stellen bukkal mesiale, mediane und distale Kante des Zahns und 3 ähnliche Stellen lingual) aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung.

[00103] Zu Beginn hatte der Patient eine starke Empfindlichkeit aufgrund einer frei liegenden Wurzeloberfläche und konnte wegen dieser Empfindlichkeitsprobleme keine gründliche Reinigung beim Bürsten erreichen.

[00104] Nach Verringerung dieser Standardzusammensetzung aus Tetrazyklin und Bisphosphonat und Verdoppelung des Gehalts an NSAID und einer verlängerten Verabreichung der reduzierten Formulierung über 16 Wochen wurde eine Verbesserung von 7,4% Kode 3+4 Stellen (> 4 mm) und 17,9% Kode 4 Stellen (> 6 mm) gemessen. Nach einer weiteren Behandlungsperiode mit einem Standard-Gel, das 8 Wochen verabreicht wurde, waren nur 16% der gemessenen Stellen Kode 3+4 (> 4 mm), eine signifikante Verringerung von 42% Taschen, die tiefer als 4 mm waren, und nur 2,5% der Stellen wurden als Kode 4 (> 6mm) kategorisiert, eine signifikante Verbesserung von 23,4% an Taschenstellen, die tiefer als 6 mm waren.

[00105] Nach 17 Monaten war die parodontale Situation stabil, Motivation, Biofilmreduktion und professionelle Zahnreinigung wurden alle vier Monate verabreicht. 14/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 TABELLE 4 3ehandlungsprotokoll von Fall 4 (W.G.):

Gesamtanzahl an gemessenen Stellen (6 pro Zahn) /Zähne CPITN Kode 3+4 Nr. % Kode 4: schwer % Behandlungsdauer Fall 4 W.G. Parodontitis Vor der Behandlung 150/25 78 52 36 24 * reduzierte Formulierung 53 35,3 7 4,6 16 Wochen verlängerte Verabreichung der reduzierten Formulierung Standardformu lierung 0 0 6 Wochen Nachuntersu chung 0 0 Stabil nach 15 Monaten [00106] Nach Erhebung der ersten Befunde zeigte eine Behandlung mit reduzierter Zusammensetzung an erkrankten Taschen flachere Taschen.

[00107] Nach Verabreichung einer reduzierten Zusammensetzung (kein Tetrazyklin und Bisphosphonat und Verdopplung des Gehalts an NSAID) und einer verlängerten Verabreichung über 16 Wochen wurde eine Verbesserung an 25% Kode 3+4 Stellen (> 4 mm) und 19,4% Kode 4 Stellen (> 6 mm) gemessen.

[00108] Nach einer weiteren Behandlungsperiode mit Standard-Gel, das 6 Wochen verabreicht wurde, war keine der gemessenen Stellen Kode 3+4 (> 4 mm), ein Behandlungserfolg von 100% an erkrankten Taschen.

[00109] Nach 15 Monaten war die parodontale Situation stabil, Motivation, Biofilmreduktion und professionelle Zahnreinigung wurden alle vier Monate verabreicht. WIRKSAMKEIT VON STANDARD- UND REDUZIERTER FORMULIERUNG BEI PARODONTITIS UND PERIIMPLANTITIS: [00110] Fall 1: Eine statistisch signifikante Verbesserung an 42% aller erkrankten Stellen im Vergleich zu anfänglichen Befunden und an 23,4% schwer erkrankter Taschen-Messstellen konnte bei wiederholter Verabreichung der Standardformulierung gezeigt werden, die alle Komponenten (einschließlich Tetrazyklin, Bisphosphonat) enthielt, während eine reduzierte Formulierung nur 7,4% aller erkrankten Stellen und 17,4% von sehr tiefen Taschen verbessern konnte, trotz einer verlängerten Verabreichung und verdoppeltem NSAID Gehalt.

[00111] Fall 4: Ein vollständiges Verschwinden von Taschen, die tiefer als 4 mm waren, wurde nach 6 Wochen Standard-Gel-Anwendung, begleitet von einer Biofilmreduktion und einem Ultraschall-Scaling der Taschen und einer Reinigung, beobachtet, während die reduzierte Zusammensetzung 25% aller erkrankten Stellen und 29% schwer erkrankter Messpunkte verbessern konnte.

[00112] Das reduzierte Gel war imstande, annähernd alle schweren Stellen zu beseitigen, mit Ausnahme von 4,6%, hinterließ aber flachere Taschen bei 35,3%, während die Standardformulierung alle erkrankten Stellen nach 6 Wochen Verabreichung heilen konnte.

[00113] In zwei Fällen von Periimplantitis (7+8) konnte eine Entzündung und ein Eindringen der parodontalen Sonde zwischen der Zahnfleisch- und Implantatoberfläche nach Verabreichung eines Standard-Gels über 5-6 Wochen verringert werden. 15/18 österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 TABELLE 5 WIRKSAMKEIT VON STANDARD- UND REDUZIERTER FORMULIERUNG IN DER WUND- HEILUNG UND E (El CHRONISCHEN WUND EN: Gesamtanzahl an gemessenen Stellen (6 pro Zahn) /Zähne CPITN Kode 3+4 Nr. % Kode 4: schwer % Behandlungs dauer Fall 8 F.Z. Periimplantitis 14 Vor der Behandlung 6/1 6 100 6 100 Nach der Behandlung 0 0 5 Wochen Fall 9 N.E. 2 Implantate Vollständig epithelial Deckung der Stelle 2 Wochen Fall 10 R.E. 5 Implantate Vollständig epithelial Deckung der Stelle 2 Wochen Fall 11 S.T. Verbrannte Wunde Klasse 2 große Blase Vollständig epithelial Deckung der Stelle 2 Wochen Fall 12 I.S. chronische plantare dermale Fissur Blutung, Infektion Vollständig epithelial Deckung der Stelle 2 Wochen [00114] An zwei postoperativen Stellen (Fälle 9+10, Einsetzen von Implantaten, Durchmesser der Wunde 6 mm) wurde eine vollständige epitheliale Deckung nach 2 Wochen Standard-Gel-Verabreichung erreicht. Wenn Implantate transgingival eingesetzt werden, ist die Heilung durch eine Biofilmentwicklung am Kopf des Implantats beeinträchtigt und führt zu einer Entzündung und häufig Fistelbildung der mukosalen Wunde.

[00115] Eine große Blase, die aus einer Brandwundenverletzung der Klasse 2 an einem Finger resultierte (Fall 11) heilte schmerzfrei nach 2 Wochen anhaltender Standard-Gel-Anwendung und es wurde eine vollständige epitheliale Deckung wieder hergestellt. Verbrennungen zweiten Grades manifestieren sich als Erytheme mit oberflächlicher Blasenbildung der Haut und können mehr oder weniger Schmerz beinhalten, abhängig von dem Grad der Beteiligung von Nerven. Verbrennungen zweiten Grades beziehen die oberflächliche (papilläre) Dermis ein und können auch die tiefe (retikuläre) Dermisschicht einbeziehen. Infektion, Narbenbildung und Schmerz sind Hauptkomplikationen von Verbrennungen. In der Behandlung von Verbrennungen zweiten Grades gibt es wenig qualitative Hinweise für die Bestimmung, welche Art von Verband zu verwenden ist, biosynthetische Verbände und Hydrogele können die Heilung beschleunigen. Eine Blase zweiten oder dritten Grades könnte als Modell für unkomplizierte Blasen dienen, z.B. bei Epidermolysis bullosa Simplex, da die Gewebedisruption an der Verbindung von Epidermis und Dermis auftritt und schließlich tiefere Schichten einbezieht. 16/18

Claims (12)

1. österreichisches Patentamt AT11910U1 2011-07-15 [00116] Eine chronisch entzündete und schmerzende Fissur auf der Fußsohle, die aus einer mangelhaft durchgeführten Pediküre resultierte, die zu tief in die dermalen Teile der hoch kera-tinisierten Fußsohlenhaut ging, war nach 2 Wochen anhaltender Verabreichung geschlossen und heilte schmerzfrei mit vollständiger epidermaler Rekonstruktion. Ansprüche 1. Zusammensetzung, umfassend Chlorhexidin, Bisphosphonat, ein nicht steroidales entzündungshemmendes Arzneimittel ("non steroidal anti-inflammatory drug" - NSAID) und ein immunmodulatorisches Agens, wobei das immunmodulatorische Agens ein Antibiotikum, Thalidomid oder ein Statin ist.
2. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei NSAID in der Zusammensetzung im Bereich von 0,001 bis 0,75 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist.
3. 3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe von Antibiotika der Tetrazyklingruppe, Aminoglykoside, Erythromycin, ß-Laktam-Antibiotika.
4. 4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Statin ausgewählt ist aus der Gruppe von Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Mevastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin.
5. 5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Chlorhexidin im Bereich von 0,1 bis 10%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 5%, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist.
6. 6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Bisphosphonat im Bereich von 0,01 bis 5%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 1%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,7 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist.
7. 7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das immunmodulatorische Agens Tetrazyklin im Bereich von 0,01 bis 1%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 5%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden ist.
8. 8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei NSAID ausgewählt ist aus der Gruppe von Salicylsäure, Acetylsalicylsäure (Aspirin), bis-Salicylat, Benzyl- benzoesäu-re, Diflunisal, Fendosal, Indomethacin, Acemetacin, Cinmetacin, Sulindac, Tolmetin, Zo-mepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Isoxepac, Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Mefenaminsäure, Flufe-naminsäure, Meclofenamat, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Flunixin, Clonixin, Phenylbutazon, Feprazon, Apazon, Trimethazon, Mofebutazon, Kebuzon, Suxibuzon, Piroxicam, Isoxicam und Tenoxicam.
9. 9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Bisphosphonat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminobisphosphonat, Alendronsäure, Clodronat, Etidronat, Ibandronat, Pamidronat, Risedronat, Tiludronat und Zoledronat.
10. 10. Zusammensetzung, umfassend NSAID in einer Menge zwischen 0,01 und 0,6 Gew.%, Chlorhexidin in einer Menge zwischen 0,1 und 2 Gew.%, Bisphosphonat in einer Menge zwischen 0,01 und 0,7% und Tetrazyklin in einer Menge zwischen 0,01 und 0,5 Gew.%.
11. 11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung eine feste oder flüssige Zusammensetzung ist, vorzugsweise ein Gel.
12. 12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Medikament. 17/18