AT142253B - Verfahren zur Herstellung von Salzen aromatischer Aminoalkohole. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Salzen aromatischer Aminoalkohole. 



   Die bekannten sympathomimetisch wirkenden Basen der Ephedrinreihe zeigen neben den medizinisch wertvollen Eigenschaften (Atmungsvertiefung, Blutdruckerhöhung) als unerwünschte Nebenwirkung erregende Eigenschaften, die sich bei grösseren Dosen zu klonisch-tonischen Krämpfen steigern. 



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der sympathomimetiseh wirkenden Basen der Ephedrinreihe mit der Cumarincarbonsäure-(3) ungünstige Nebenerscheinungen nicht mehr in so ausgesprochenem Masse zeigen. Über physiologische Wirkungen der Cumarincarbonsäure-(3) war bisher nichts bekannt. In keiner Weise war daher vorauszusehen, dass die neuen Verbindungen -ausser der vertieften Atmungan Stelle der Erregung eine Beruhigung bewirken, die sich bei grösseren Dosen zur Bewegungsarmut und leichten Betäubung steigert. 



   Bemerkenswert ist weiterhin, dass z. B. die Verbindung von racem. trans-Ephedrin mit Cumarin-   carbonsäure- (3)   in wesentlich kleineren Dosen wirksam ist als racem. trans-Ephedrin. Auch die"therapeutische Breite" (das Verhältnis von tödlicher Dosis zur wirksamen Grenzdosis), die bei der neuen Verbindung vertiefte Atmung und leichte Betäubung, beim racem. trans-Ephedrin vertiefte Atmung mit leichten   Erregungszuständen   verursacht, ist bei der neuen Verbindung grösser, also günstiger, als beim bekannten racem. trans-Ephedrin.

   Bei der pharmakologischen Prüfung an der Maus wurden folgende 
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<tb> 
<tb> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> Wirksame <SEP> Dosis <SEP> Tödliche <SEP> Dosis
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> rarem. <SEP> trans-Ephedrin <SEP> und <SEP> Cumarincarbonsäure-(3)
<tb> intravenös <SEP> O'Ol <SEP> 0#05
<tb> subkutan <SEP> 0'025 <SEP> 0'1
<tb> per <SEP> os <SEP> 0-025 <SEP> 0-25
<tb> races. <SEP> trans-Ephedrin <SEP> :
<tb> intravenös <SEP> 0. <SEP> 1 <SEP> 0'175
<tb> subkutan <SEP> 0'1) <SEP> 1'0
<tb> per <SEP> os <SEP> 1'0 <SEP> 1-5
<tb> 
 
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 dungen eindeutig hervor. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach den zur Darstellung von Salzen üblichen Methoden aus der   Cumarincarbonsäure- (3)   und den sympathomimetisch wirksamen Aminoalkoholen, beispielsweise durch Zusammenbringen der Komponenten in Lösung und Auskristallisieren, durch   Zusammenschmelzen oder durch doppelte Umsetzung von Salzen der cumarincarbonsäure-(3) und Salzen der Ephedrinbasen in Lösung. Im Sinne der Erfindung sind unter Basen vom Typ des   

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Ephedrins, seiner Homologen und Derivate sympathomimetisch wirksame Verbindungen von der
Formel R. CH (OH). CH (X).   N (Y)   (Z) (worin R einen unsubstituierten oder substituierten
Phenylrest, X, Y und Z Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten) zu verstehen. 



   Beispiel   1 : 190 Gewichtsteile Cumarincarbonsäure- (3)   werden in 3600 Volumteilen Aceton gelöst, sodann mit einer Lösung von 165 Gewichtsteilen   raeem.   trans-Ephedrin in 1650 Volumteilen
Aceton heiss vereinigt und gemeinsam während einer halben Stunde am Rückfluss im Sieden gehalten.
Schon während des Kochens beginnt sich das Salz abzuseheiden, das nach dem Erkalten abgesaugt und mit gekühltem Aceton ausgewaschen wird. Durch Umkristallisieren aus Wasser werden 297 Gewichtsteile reinen Salzes in prachtvollen derben Kristallen vom F == 196  erhalten. 



   Beispiel 2 : 825 Gewichtsteile l-Ephedrin und 950 Gewichtsteile   Cumarincarbonsäure- (3)   werden fein gepulvert und innig verrieben. Das Gemisch wird im Ölbad bei etwa 1400 vorsichtig geschmolzen und die erkaltete Schmelze in wenig Alkohol gelöst. Aus dieser Lösung wird das Salz durch Zusatz des dreifachen Volumens an Äther ausgefällt und schliesslich aus Aeeton umkristallisiert. Die Verbindung wird so in farblosen Nadeln erhalten, die nach scharfem Trocknen bei   136-1370 schmelzen.   100 Teile Wasser von   20  lösen 8#29 Gewichtsteile   Salz. 



   Beispiel 3 : Warme Lösungen von 21 Gewichtsteilen   l-nor-Ephedrin   in 250 Volumteilen Aceton und   26#4 Gewichtsteilen Cumarincarbonsäure-(3)   in 560 Volumteilen Aeeton werden vereinigt und kurze Zeit am Rückfluss gekocht. Bereits beim Zusammengeben fällt ein Kristallbrei aus. Das nach dem Erkalten isolierte Kristallisat liefert aus Alkohol umkristallisiert feine farblose Nadeln vom F = 184 . 



   Beispiel 4 : Beim Vereinigen einer Lösung von   11 Gewichtsteilen 1- [4'-Aminophenyl]-2-methyl-     aminopropanol-fl)   in 100 Volumteilen Aeeton und einer Lösung von   11#6   Gewichtsteilen Cumarinearbon-   säure- (3)   in 270 Volumteilen Aeeton wird Wärme frei. Anschliessend setzt die Kristallisation des entstandenen Salzes ein, das nach dem Erkalten abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert wird. Es lassen sich so 16 Gewichtsteile Salz in Blättehen vom F = 182  gewinnen. 



   Beispiel 5 : 380 Gewichtsteile   Cumarincarbonsäure- (3)   werden in einem grossen Überschuss von Aceton gelöst. In die auf   400 erwärmte Lösung   werden unter dauerndem Rühren 366 Gewichtsteile l-Adrenalinbase in sehr kleinen Anteilen eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird noch eine Stunde weitergerührt und die Temperatur langsam auf   500 gesteigert. Schliesslich   wird das Reaktionsgefäss fest verschlossen und 24 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Danach wird die unver- änderte l-Adrenalinbase abgesaugt und mit Aceton ausgewaschen. Aus dem eingeengten Filtrat fällt das entstandene Salz vom F =   162-163'aus.   
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 lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert und der Rest desselben im Vakuum entfernt.

   Der Rückstand wird aus wenig Alkohol umkristallisiert, wobei 60   Gewiehtsteile   Salz in derben Prismen vom F =   1920 gewonnen   werden.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Salzen aromatischer Aminoalkohole, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoalkohole der Formel R. CH (OH). CH (X). N (Y) (Z) (worin Reinen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest, X, Y, Z Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten) mit Cumarinearbon- säure- (3) bzw. deren Salzen nach den zur Darstellung von Salzen üblichen Methoden, z. B. durch Zusammenschmelzen oder Zusammenbringen in Lösung, vereinigt.