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Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten N-Substitutionsprodukten des Äthylen- imins
Es ist bekannt, dass man aus Monoepoxyden die sich von konjugiert ungesättigten Verbindungen herleiten, und Äthylenimin oder seinen Csubstituierten Derivaten am Stickstoff substituierte Äthylenimine erhält. Einige der erhaltenen Verbindungen zeigen eine vorzügliche cytostatische Wirkung im Tierversuch und auch am Menschen.
Es wurde nun gefunden, dass man ebenfalls gut cytostatisch wirkende Mittel erhält, wenn man ungesättigte aliphatische Alkohole oder ihre Schwefel-oder NR'-Isologen, in denen R'Wasser- stoff, ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Rest sein kann, mit Epichlorhydrin am Heteroatom umsetzt und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Dehydrohalogenierung des Chlorhydrinäthers, weiter mit Äthylenimin oder seinen C-substituierten Derivaten umsetzt.
Als ungesättigte Alkohole kommen z. B. w- ungesättigte Alkohole, wie Allylalkohol und 3, 4Butenol, in Betracht. Geeignete Schwefelisologe
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amin. Die höheren Homologen der genannten Verbindungen können ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt werden Alkohole oder deren Isologen, die die Grundstruktur des Allylalkohols
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aufweisen, wobei R'die oben angegebene Bedeutung haben kann. Die Kohlenstoffatome können als Substituenten Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Cycloalkyl- und aromatische Reste tragen. Die genannten organischen Reste können ihrerseits Substituenten, wie Halogen, Nitrogruppen, Äthergruppen oder Estergruppen, tragen.
Durch die Umsetzung der ungesättigten Alkohole oder der bezeichneten Isologen mit Epichlorhydrin erhält man, gegebenenfalls nach Dehydrohalogenierung, ungesättigte Glycidäther, - thioäther bzw.-amine oder die entsprechenden Chlorhydrine. Die Epoxyde lagern sich an das Stickstoffatom des Äthylenimins unter Aufspaltung des Epoxyringes und Bildung einer Hydroxylgruppe an.
Am Kohlenstoffatom substituierte Derivate des Äthylenimins, die nach dieser Erfindung umgesetzt werden können, sind z. B. C-Methyl- äthylenimin, C-Butyläthylenimin, Spirocyclohexanäthylenimin.
Das Äthylenimin oder seine am Kohlenstoffatom substituierten Derivate werden mit den ungesättigten Glycidverbindungen zweckmässig bei Temperaturen unter 100 , gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Umsetzungsbedingungen indifferenten Lösungsmittels, z. B. Wasser, umgesetzt. Man wählt im allgemeinen äquimolare Mengen von Glycidderivat und Äthylenimin. Es kann jedoch vorteilhaft sein, das Äthylenimin im Überschuss zu verwenden. Die Umsetzung vollzieht sich gewöhnlich schon bei Raumtemperatur ; sie lässt sich durch Erwärmen des Umsetzungsgemisches beschleunigen. Gelegentlich kann der Zusatz von Polymerisationsinhibitoren oder alkalischen Mitteln günstig sein.
Nach dieser Erfindung hergestellte Verbindungen wirken ausgezeichnet cytostatisch und übertreffen hiebei die bisher in der Therapie gebräuchlichen Cytostatika weitaus : Zum Beispiel besitzen Colchicin, Desacetylmethylcolchicin, Actinomycin C, Stickstofflost und 2, 5-Bis- äthyleniminobenzochinon am Sarkom 37 der Maus und am Crockersarkom 180 der Maus in verträglichen Dosen keine tumorhemmende Wirkung. Colchicin und Desacetylmethylcolchicin sind auch am Walkertumor der Ratte wirkungslos.
Dagegen besitzen nach dieser Erfindung hergestellte Verbindungen an sämtlichen genannten Tumoren eine ausgezeichnete wachstumshemmende Wirkung, die meist sogar 100% beträgt, d. h. die Tumore der mit den neuen Ver-
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bindungen behandelten Tiere gehen fast nicht oder überhaupt nicht an, während die der unbehandelten Tiere eine erhebliche Grösse erreichen.
Ein weiterer Vorteil der neuen cytostatisch wirkenden Verbindungen gegenüber zahlreichen bisher gebräuchlichen Cytostatika, z. B. Dimethansulfonoxybutan, 6-Mercaptopurin und 2, 5-Di- äthyleniminobenzochinon, ist ihre ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, die die therapeutische Anwendbarkeit sehr erleichtert. Die neuen Verbindungen können parenteral (intravenös, intramusculär, subcutan, intraperitoneal), percutan und peroral zugeführt oder in Form verdünnter Lösungen versprüht und inhaliert werden. Es ist auch ohne weiteres möglich, sie in andern Lösungsmitteln zu verabreichen oder sie in Kapseln abzufüllen und so peroral zu applizieren.
Die neuen Verbindungen können ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Kunststoffen verwendet werden. Durch Mischpolymerisation mit den bei der Herstellung von Kunststoffen bekannten Monomeren erhält man modifizierte Polymerisate, für die sich aussichtsreiche neue Anwendungsmöglichkeiten ergeben.
Soweit in den Ausführungsbeispielen Teile genannt sind, handelt es sich um Gew.-Teile.
Beispiel 1 : 43 Teile Äthylenimin lässt man unter Rühren bei 25 zu 114 Teilen Allylglycid- äther tropfen. Nach etwa 3 Stunden wird zur Vervollständigung der Umsetzung die Temperatur 60 Minuten auf siedendem Wasserbad bei etwa 100'gehalten. Das gelbe dünnflüssige Rohprodukt wird fraktioniert destilliert. 74 Teile der Verbindung
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gehen bei einem Druck von 0, 3 mm Quecksilber-
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Fraktion als hellgelbe Flüssigkeit, vermutlich ein Dimerisat.
Beispiel 2 : Zur Bereitung einer methanolischen Lösung des Allyl-Kalium-Merkaptids wird bei 0-10'1 Mol Äthylmerkaptan zu 1 Mol Kaliumhydroxyd in 300 cm3 Methanol eingetropft.
Diese Lösung wird unter Rühren bei-10 bis - 20 innerhalb von 2 Stunden mit 1, 1 Mol Epichlorhydrin versetzt und nach 4 Stunden Reaktionszeit bei 25'vom entstandenen Kaliumchlorid befreit.
Die Fraktionierung ergibt 40 g des 1-Allyl- merkapto-2, 3-epoxypropans mit dem Siedepunkt 41-43'unter einem Druck von 0, 7 mm Quecksilbersäule. Innerhalb einer Stunde gibt man t Mol des AIlylmerkapto-2, 3-epoxypropans zu dem im Sieden gehaltenen Gemisch von t Mol Äthylenimin, etwa cm3 Wasser und g Na-
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den.
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Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 49 g Natriumhydroxyd in 114 g Wasser werden 82, 6 g Epichlorhydrin gegeben und bei 10#15 C innerhalb von 8 Stunden 58 g Methylallylamin zugetropft. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und destilliert. Bei 55371 und einem Druck von 22 mm Quecksilbersäule gehen 54 g 1- (N- Methyl-allylamino)-2, 3-epoxypropan über.
53 g dieser Verbindung werden mit 18 g Äthylenimin und 1 g 50% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung 4 Stunden auf 800 erhitzt.
Bei der anschliessenden Destillation gehen bei 660 und einem Druck von 0, 15 mm Quecksilbersäule 17 g 1- (N-Methyl-allylamino) -3-äthylenimi- nopropanol- (2) über.
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Beispiel 4 : Zu 210g Buten- (1)-ol- (3) und 3g Bortrifluorid-Ätherat (20% ig) werden inner-
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chlorhydrin getropft. Dann wird die Reaktionslösung weitere 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Bei 0'werden 228 cm3 einer wässerigen Lösung von 123 g Natriumhydroxyd eingetropft.
Die organische Phase wird abgetrennt und fraktioniert. Bei 65-70 und einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule gehen 30 g der Verbindung
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über.
Zu 27 g dieser Verbindung werden 1 g 50% ige wässerige Natriumhydroxydlösung gegeben und innerhalb von ze Stunden 11, 2 g C-Methyl- äthylenimin eingetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eine Stunde auf 90-100'erhitzt und anschliessend fraktioniert. Bei 63 und einem Druck von 0, 4 mm Quecksilbersäule gehen 14 g
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Beispiel 5 : Wie in Beispiel 3 beschrieben, werden an Stelle von 58 g N-Methylallylamin 82 g N-Propylallylamin zugesetzt.
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unter einem Druck von 0, 2 mm Quecksilbersäule.
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In entsprechender Weise lassen sich andere ungesättigte Alkohole, ihre Schwefel- und NRIsologen zu N-Substitutionsprodukten des Athylenimins umsetzen.
Die folgende Tabelle zeigt an einigen der nach dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen, welche Breite der cytostatischen Wirkung im Tierversuch ermittelt wurde und wie wertvoll die Verbindungen als Heilmittel sind.
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<tb>
<tb>
Formel <SEP> Verbindung <SEP> Impftumoren
<tb> Mäuse <SEP> g <SEP> Mäuse <SEP> Ratten <SEP>
<tb> EA <SEP> R2A <SEP> S37 <SEP> S180 <SEP> W <SEP> B <SEP> G <SEP> YA
<tb> CH2
<tb> 3-ÄthylenCH2=CH#CH2#O#CH2#CH#CH2#N <SEP> imno-2-oxy <SEP> # <SEP> # <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++++++ <SEP> ++
<tb> propylallylOH <SEP> CH2 <SEP> äther
<tb> CH2
<tb> 1-Allyl-merCH2=CH#CH2#S#CH2#CH#CH2#N <SEP> capto- <SEP> 3- <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ++++
<tb> äthyleniminoOH <SEP> CH2 <SEP> propanol-2
<tb> CH,
<tb> 1-N-MethylCH2=CH#CH2#N#CH2#CH#CH2#N <SEP> allylamin- <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++
<tb> 3-äthyleniminoCH3 <SEP> OH <SEP> CH2 <SEP> propanol-2
<tb> EA <SEP> = <SEP> Ehrlich-Ascitestumor <SEP> der <SEP> Maus <SEP> W <SEP> = <SEP> Walker-Carcinosarkom <SEP> 256 <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> S2A <SEP> = <SEP> polymorphzelliges <SEP> Mäuseascitessarkom <SEP> 2 <SEP> B <SEP> = <SEP> Benzpyren-Rattensarkom <SEP>
<tb> S <SEP> 37 <SEP> = <SEP> Mäusesarkom <SEP> 37 <SEP> G <SEP> = <SEP> Guerin-Epitheliom <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> S <SEP> 180= <SEP> Mäuse-Crocker-Sarkom <SEP> 180 <SEP> YA <SEP> = <SEP> Yoshida-Ascitessarkom <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> ++ <SEP> = <SEP> Tumorhemmung <SEP> 75 <SEP> % <SEP>
<tb> + <SEP> = <SEP> Tumorhemmung <SEP> 50%
<tb> 0 <SEP> = <SEP> keine <SEP> Tumorhemmung
<tb>
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Process for the preparation of new unsaturated N-substitution products of ethylene imine
It is known that ethyleneimines substituted on nitrogen are obtained from monoepoxides derived from conjugated unsaturated compounds and ethyleneimine or its C-substituted derivatives. Some of the compounds obtained show an excellent cytostatic effect in animal experiments and also on humans.
It has now been found that agents with good cytostatic action are also obtained if unsaturated aliphatic alcohols or their sulfur or NR'-isologues, in which R'Wasser- can be an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic radical, with epichlorohydrin Reacts heteroatom and the compound obtained, optionally after dehydrohalogenation of the chlorohydrin ether, further reacts with ethyleneimine or its C-substituted derivatives.
As unsaturated alcohols z. B. w-unsaturated alcohols such as allyl alcohol and 3, 4 butenol, into consideration. Suitable sulfur isologist
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amine. The higher homologues of the compounds mentioned can also be used. Preference is given to alcohols or their isologues, which have the basic structure of allyl alcohol
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have, where R 'can have the meaning given above. The carbon atoms can carry hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl and aromatic radicals as substituents. The organic radicals mentioned can in turn carry substituents such as halogen, nitro groups, ether groups or ester groups.
By reacting the unsaturated alcohols or the isologues indicated with epichlorohydrin, unsaturated glycidyl ethers, thioethers or amines or the corresponding chlorohydrins are obtained, if appropriate after dehydrohalogenation. The epoxides attach to the nitrogen atom of the ethylene imine, splitting the epoxy ring and forming a hydroxyl group.
At the carbon atom substituted derivatives of ethyleneimine, which can be implemented according to this invention, are, for. B. C-methyl ethylene imine, C-butyl ethylene imine, spirocyclohexane ethylene imine.
The ethyleneimine or its derivatives substituted on the carbon atom are expediently treated with the unsaturated glycidic compounds at temperatures below 100, optionally in the presence of a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. water implemented. In general, equimolar amounts of glycide derivative and ethyleneimine are chosen. However, it can be advantageous to use the ethyleneimine in excess. The reaction usually takes place at room temperature; it can be accelerated by heating the reaction mixture. Occasionally, the addition of polymerization inhibitors or alkaline agents can be beneficial.
Compounds produced according to this invention have an excellent cytostatic effect and far surpass the cytostatic agents previously used in therapy: For example, colchicine, deacetylmethylcolchicine, actinomycin C, nitrogen mustard and 2,5-bis-ethyleneiminobenzoquinone are found on sarcoma 37 of the mouse and on Crocker's sarcoma 180 of mouse No tumor-inhibiting effect in tolerable doses. Colchicine and desacetylmethylcolchicine are also ineffective on the rat fuller tumor.
On the other hand, compounds prepared according to this invention have an excellent growth-inhibiting effect on all of the tumors mentioned, which is usually even 100%; H. the tumors of the new
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Bindings treated animals are almost not or not at all, while those of the untreated animals reach a considerable size.
Another advantage of the new cytostatic compounds over numerous previously used cytostatics, such. B. dimethanesulfonoxybutane, 6-mercaptopurine and 2, 5-diet äthyleniminobenzochinon, their excellent water solubility, which greatly facilitates the therapeutic applicability. The new compounds can be administered parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally), percutaneously and orally or sprayed and inhaled in the form of dilute solutions. It is also easily possible to administer them in other solvents or to fill them into capsules and thus to administer them orally.
The new compounds can also be used as starting materials for the production of plastics. By interpolymerization with the monomers known in the manufacture of plastics, modified polymers are obtained, for which there are promising new applications.
If parts are mentioned in the exemplary embodiments, they are parts by weight.
Example 1: 43 parts of ethyleneimine are allowed to drip with stirring at 25 to 114 parts of allyl glycidyl ether. After about 3 hours, the temperature is kept on a boiling water bath at about 100 ° for 60 minutes to complete the reaction. The yellow, thin-bodied crude product is fractionally distilled. 74 parts of the connection
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go at a pressure of 0.3 mm mercury
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Fraction as a light yellow liquid, presumably a dimerizate.
Example 2: To prepare a methanolic solution of the allyl potassium mercaptide, 0-10'1 mol of ethyl mercaptan are added dropwise to 1 mol of potassium hydroxide in 300 cm3 of methanol.
1.1 mole of epichlorohydrin is added to this solution while stirring at -10 to -20 within 2 hours and, after a reaction time of 4 hours at 25 ', freed from the potassium chloride formed.
Fractionation gives 40 g of 1-allyl mercapto-2,3-epoxypropane with a boiling point of 41-43 'under a pressure of 0.7 mm of mercury. Within one hour, t moles of the Allylmerkapto-2,3-epoxypropane are added to the boiling mixture of t moles of ethyleneimine, about cm3 of water and g of Na-
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the.
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Example 3: 82.6 g of epichlorohydrin are added to a solution of 49 g of sodium hydroxide in 114 g of water and 58 g of methylallylamine are added dropwise at 10 ° C. over the course of 8 hours. After stirring for 15 hours at room temperature, the organic phase is separated off and distilled. At 55371 and a pressure of 22 mm of mercury, 54 g of 1- (N-methyl-allylamino) -2, 3-epoxypropane pass over.
53 g of this compound are heated to 800 for 4 hours with 18 g of ethyleneimine and 1 g of 50% strength aqueous sodium hydroxide solution.
In the subsequent distillation, 17 g of 1- (N-methyl-allylamino) -3-äthylenimi- nopropanol- (2) pass over at 660 and a pressure of 0.15 mm of mercury.
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Example 4: To 210g butene- (1) -ol- (3) and 3g boron trifluoride etherate (20%) are
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chlorohydrin dripped. The reaction solution is then kept at this temperature for a further 2 hours. 228 cm3 of an aqueous solution of 123 g of sodium hydroxide are added dropwise at 0 '.
The organic phase is separated off and fractionated. At 65-70 and a pressure of 20 mm of mercury, 30 g of the compound go
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about.
1 g of 50% strength aqueous sodium hydroxide solution is added to 27 g of this compound, and 11.2 g of C-methylethyleneimine are added dropwise over the course of ze hours. The reaction mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature, heated to 90-100 ° for one hour and then fractionated. At 63 and a pressure of 0.4 mm of mercury, 14 g go
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Example 5 As described in Example 3, 82 g of N-propylallylamine are added instead of 58 g of N-methylallylamine.
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under a pressure of 0.2 mm of mercury.
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In a corresponding manner, other unsaturated alcohols and their sulfur and NR isologues can be converted into N-substitution products of ethyleneimine.
The table below shows, for some of the compounds obtainable according to this invention, the breadth of the cytostatic effect determined in animal experiments and how valuable the compounds are as medicinal products.
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<tb>
<tb>
Formula <SEP> compound <SEP> vaccine tumors
<tb> mice <SEP> g <SEP> mice <SEP> rats <SEP>
<tb> EA <SEP> R2A <SEP> S37 <SEP> S180 <SEP> W <SEP> B <SEP> G <SEP> YA
<tb> CH2
<tb> 3-ÄthylenCH2 = CH # CH2 # O # CH2 # CH # CH2 # N <SEP> imno-2-oxy <SEP> # <SEP> # <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + +++++ <SEP> ++
<tb> propylallylOH <SEP> CH2 <SEP> ether
<tb> CH2
<tb> 1-Allyl-merCH2 = CH # CH2 # S # CH2 # CH # CH2 # N <SEP> capto- <SEP> 3- <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ++ <SEP> + + <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ++++
<tb> ethyleniminoOH <SEP> CH2 <SEP> propanol-2
<tb> CH,
<tb> 1-N-MethylCH2 = CH # CH2 # N # CH2 # CH # CH2 # N <SEP> allylamine- <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++
<tb> 3-ethyleneiminoCH3 <SEP> OH <SEP> CH2 <SEP> propanol-2
<tb> EA <SEP> = <SEP> Ehrlich ascites tumor <SEP> of the <SEP> mouse <SEP> W <SEP> = <SEP> Walker carcinosarcoma <SEP> 256 <SEP> of the <SEP> rat
<tb> S2A <SEP> = <SEP> polymorphic cell <SEP> mouse ascites sarcoma <SEP> 2 <SEP> B <SEP> = <SEP> benzopyrene rat sarcoma <SEP>
<tb> S <SEP> 37 <SEP> = <SEP> mouse sarcoma <SEP> 37 <SEP> G <SEP> = <SEP> Guerin epithelioma <SEP> of the <SEP> rat
<tb> S <SEP> 180 = <SEP> mouse Crocker's sarcoma <SEP> 180 <SEP> YA <SEP> = <SEP> Yoshida ascites sarcoma <SEP> of the <SEP> rat
<tb> ++ <SEP> = <SEP> tumor inhibition <SEP> 75 <SEP>% <SEP>
<tb> + <SEP> = <SEP> tumor inhibition <SEP> 50%
<tb> 0 <SEP> = <SEP> no <SEP> tumor inhibition
<tb>