AT202992B

AT202992B - Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten N-Substitutionsprodukten des Äthylenimins

Info

Publication number: AT202992B
Application number: AT217958A
Authority: AT
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1957-04-26
Filing date: 1958-03-25
Publication date: 1959-04-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten N-Substitutionsprodukten des Äthylen- imins 
Es ist bekannt, dass man aus Monoepoxyden die sich von konjugiert ungesättigten Verbindungen herleiten, und Äthylenimin oder seinen Csubstituierten Derivaten am Stickstoff substituierte Äthylenimine erhält. Einige der erhaltenen Verbindungen zeigen eine vorzügliche cytostatische Wirkung im Tierversuch und auch am Menschen. 



   Es wurde nun gefunden, dass man ebenfalls gut cytostatisch wirkende Mittel erhält, wenn man ungesättigte aliphatische Alkohole oder ihre Schwefel-oder NR'-Isologen, in denen   R'Wasser-   stoff, ein aliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Rest sein kann, mit Epichlorhydrin am Heteroatom umsetzt und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Dehydrohalogenierung des Chlorhydrinäthers, weiter mit Äthylenimin oder seinen C-substituierten Derivaten umsetzt. 



   Als ungesättigte Alkohole kommen z. B.   w-   ungesättigte Alkohole, wie Allylalkohol und 3, 4Butenol, in Betracht. Geeignete Schwefelisologe 
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 amin. Die höheren Homologen der genannten Verbindungen können ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt werden Alkohole oder deren Isologen, die die Grundstruktur des Allylalkohols 
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 aufweisen, wobei   R'die   oben angegebene Bedeutung haben kann. Die Kohlenstoffatome können als Substituenten Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Cycloalkyl- und aromatische Reste tragen. Die genannten organischen Reste können ihrerseits Substituenten, wie Halogen, Nitrogruppen, Äthergruppen oder Estergruppen, tragen. 



   Durch die Umsetzung der ungesättigten Alkohole oder der bezeichneten Isologen mit Epichlorhydrin erhält man, gegebenenfalls nach Dehydrohalogenierung, ungesättigte Glycidäther,   - thioäther bzw.-amine   oder die entsprechenden Chlorhydrine. Die Epoxyde lagern sich an das Stickstoffatom des Äthylenimins unter Aufspaltung des Epoxyringes und Bildung einer Hydroxylgruppe an. 



   Am Kohlenstoffatom substituierte Derivate des Äthylenimins, die nach dieser Erfindung umgesetzt werden können, sind z. B. C-Methyl- äthylenimin, C-Butyläthylenimin, Spirocyclohexanäthylenimin. 



   Das Äthylenimin oder seine am Kohlenstoffatom substituierten Derivate werden mit den ungesättigten Glycidverbindungen zweckmässig bei Temperaturen unter   100 ,   gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Umsetzungsbedingungen indifferenten Lösungsmittels, z. B. Wasser, umgesetzt. Man wählt im allgemeinen äquimolare Mengen von Glycidderivat und Äthylenimin. Es kann jedoch vorteilhaft sein, das Äthylenimin im Überschuss zu verwenden. Die Umsetzung vollzieht sich gewöhnlich schon bei Raumtemperatur ; sie lässt sich durch Erwärmen des Umsetzungsgemisches beschleunigen. Gelegentlich kann der Zusatz von Polymerisationsinhibitoren oder alkalischen Mitteln günstig sein. 



   Nach dieser Erfindung hergestellte Verbindungen wirken ausgezeichnet cytostatisch und übertreffen hiebei die bisher in der Therapie gebräuchlichen Cytostatika weitaus : Zum Beispiel besitzen Colchicin, Desacetylmethylcolchicin, Actinomycin C, Stickstofflost und 2, 5-Bis- äthyleniminobenzochinon am Sarkom 37 der Maus und am Crockersarkom 180 der Maus in verträglichen Dosen keine tumorhemmende Wirkung. Colchicin und Desacetylmethylcolchicin sind auch am Walkertumor der Ratte wirkungslos. 



  Dagegen besitzen nach dieser Erfindung hergestellte Verbindungen an sämtlichen genannten Tumoren eine ausgezeichnete wachstumshemmende Wirkung, die meist sogar   100%   beträgt, d. h. die Tumore der mit den neuen Ver- 

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 bindungen behandelten Tiere gehen fast nicht oder überhaupt nicht an, während die der unbehandelten Tiere eine erhebliche Grösse erreichen. 



   Ein weiterer Vorteil der neuen cytostatisch wirkenden Verbindungen gegenüber zahlreichen bisher gebräuchlichen Cytostatika, z. B. Dimethansulfonoxybutan, 6-Mercaptopurin und 2, 5-Di- äthyleniminobenzochinon, ist ihre ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, die die therapeutische Anwendbarkeit sehr erleichtert. Die neuen Verbindungen können parenteral (intravenös, intramusculär, subcutan, intraperitoneal), percutan und peroral zugeführt oder in Form verdünnter Lösungen versprüht und inhaliert werden. Es ist auch ohne weiteres möglich, sie in andern Lösungsmitteln zu verabreichen oder sie in Kapseln abzufüllen und so peroral zu applizieren. 



   Die neuen Verbindungen können ferner als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Kunststoffen verwendet werden. Durch Mischpolymerisation mit den bei der Herstellung von Kunststoffen bekannten Monomeren erhält man modifizierte Polymerisate, für die sich aussichtsreiche neue Anwendungsmöglichkeiten ergeben. 



   Soweit in den Ausführungsbeispielen Teile genannt sind, handelt es sich um Gew.-Teile. 



   Beispiel 1 : 43 Teile Äthylenimin lässt man unter Rühren bei 25  zu 114 Teilen Allylglycid- äther tropfen. Nach etwa 3 Stunden wird zur Vervollständigung der Umsetzung die Temperatur 60 Minuten auf siedendem Wasserbad bei etwa   100'gehalten.   Das gelbe dünnflüssige Rohprodukt wird fraktioniert destilliert. 74 Teile der Verbindung 
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 gehen bei einem Druck von 0, 3 mm Quecksilber- 
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 Fraktion als hellgelbe Flüssigkeit, vermutlich ein Dimerisat. 



   Beispiel 2 : Zur Bereitung einer methanolischen Lösung des   Allyl-Kalium-Merkaptids   wird bei 0-10'1 Mol Äthylmerkaptan zu 1 Mol Kaliumhydroxyd in 300 cm3 Methanol eingetropft. 



  Diese Lösung wird unter Rühren   bei-10   bis   - 20    innerhalb von 2 Stunden mit 1, 1 Mol Epichlorhydrin versetzt und nach 4 Stunden Reaktionszeit bei   25'vom   entstandenen Kaliumchlorid befreit. 



   Die Fraktionierung ergibt 40 g des   1-Allyl-     merkapto-2, 3-epoxypropans   mit dem Siedepunkt   41-43'unter   einem Druck von 0, 7 mm Quecksilbersäule. Innerhalb einer Stunde gibt man   t   Mol des   AIlylmerkapto-2, 3-epoxypropans   zu dem im Sieden gehaltenen Gemisch von   t Mol   Äthylenimin, etwa      cm3 Wasser und      g Na- 
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 den. 
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   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 49 g Natriumhydroxyd in 114 g Wasser werden   82,     6 g   Epichlorhydrin gegeben und bei   10#15 C   innerhalb von 8 Stunden 58 g Methylallylamin zugetropft. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und destilliert. Bei 55371  und einem Druck von 22 mm Quecksilbersäule gehen 54 g 1- (N-   Methyl-allylamino)-2, 3-epoxypropan   über. 



   53 g dieser Verbindung werden mit 18 g Äthylenimin und 1 g 50% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung 4 Stunden auf   800 erhitzt.   



  Bei der anschliessenden Destillation gehen bei   660 und   einem Druck von 0, 15 mm Quecksilbersäule 17 g   1- (N-Methyl-allylamino) -3-äthylenimi-   nopropanol- (2) über. 
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   Beispiel 4 : Zu 210g Buten- (1)-ol- (3) und   3g Bortrifluorid-Ätherat (20% ig)   werden inner- 
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 chlorhydrin getropft. Dann wird die Reaktionslösung weitere 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Bei 0'werden 228 cm3 einer wässerigen Lösung von 123 g Natriumhydroxyd eingetropft. 



  Die organische Phase wird abgetrennt und fraktioniert. Bei   65-70   und   einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule gehen 30 g der Verbindung 
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 über. 



   Zu 27 g dieser Verbindung werden 1 g 50% ige wässerige Natriumhydroxydlösung gegeben und innerhalb von   ze   Stunden   11,     2 g   C-Methyl- äthylenimin eingetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eine Stunde auf   90-100'erhitzt   und anschliessend   fraktioniert. Bei 63  und einem   Druck von   0, 4 mm   Quecksilbersäule gehen 14 g 
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   Beispiel 5 : Wie in Beispiel 3 beschrieben, werden an Stelle von 58 g N-Methylallylamin 82 g N-Propylallylamin zugesetzt. 
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 unter einem Druck von 0, 2 mm Quecksilbersäule. 
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   In entsprechender Weise lassen sich andere ungesättigte Alkohole, ihre Schwefel- und NRIsologen zu N-Substitutionsprodukten des Athylenimins umsetzen. 
Die folgende Tabelle zeigt an einigen der nach dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen, welche Breite der cytostatischen Wirkung im Tierversuch ermittelt wurde und wie wertvoll die Verbindungen als Heilmittel sind. 
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<tb> 
<tb> 



  Formel <SEP> Verbindung <SEP> Impftumoren
<tb> Mäuse <SEP> g <SEP> Mäuse <SEP> Ratten <SEP> 
<tb> EA <SEP> R2A <SEP> S37 <SEP> S180 <SEP> W <SEP> B <SEP> G <SEP> YA
<tb> CH2
<tb> 3-ÄthylenCH2=CH#CH2#O#CH2#CH#CH2#N <SEP> imno-2-oxy <SEP> # <SEP> # <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++++++ <SEP> ++
<tb> propylallylOH <SEP> CH2 <SEP> äther
<tb> CH2
<tb> 1-Allyl-merCH2=CH#CH2#S#CH2#CH#CH2#N <SEP> capto- <SEP> 3- <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> ++++
<tb> äthyleniminoOH <SEP> CH2 <SEP> propanol-2
<tb> CH,

  
<tb> 1-N-MethylCH2=CH#CH2#N#CH2#CH#CH2#N <SEP> allylamin- <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> ++
<tb> 3-äthyleniminoCH3 <SEP> OH <SEP> CH2 <SEP> propanol-2
<tb> EA <SEP> = <SEP> Ehrlich-Ascitestumor <SEP> der <SEP> Maus <SEP> W <SEP> = <SEP> Walker-Carcinosarkom <SEP> 256 <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> S2A <SEP> = <SEP> polymorphzelliges <SEP> Mäuseascitessarkom <SEP> 2 <SEP> B <SEP> = <SEP> Benzpyren-Rattensarkom <SEP> 
<tb> S <SEP> 37 <SEP> = <SEP> Mäusesarkom <SEP> 37 <SEP> G <SEP> = <SEP> Guerin-Epitheliom <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> S <SEP> 180= <SEP> Mäuse-Crocker-Sarkom <SEP> 180 <SEP> YA <SEP> = <SEP> Yoshida-Ascitessarkom <SEP> der <SEP> Ratte
<tb> ++ <SEP> = <SEP> Tumorhemmung <SEP> 75 <SEP> % <SEP> 
<tb> + <SEP> = <SEP> Tumorhemmung <SEP> 50%
<tb> 0 <SEP> = <SEP> keine <SEP> Tumorhemmung
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten N-Substitutionsprodukten des Äthylenimins der allgemeinen Formel : EMI4.1 in der Rl ein Rest mit mindestens einer ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung ist, X für Sauerstoff, Schwefel oder durch Wasserstoff oder durch einen organischen Rest substituierten Stickstoff steht und in der R2 Wasserstoff oder einen organischen Rest und Rg Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel : R1-Y EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 (R'= H, aliphatischer, cvcloaliphati-chlorhydrin am Heteroatom substituiert und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Epoxylierung des Chlorhydrinrestes, mit Äthylenimin oder seinen C-substituierten Derivaten umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man-gegebenenfalls sub- stituierten - Allylalkohol, sein Schwefel- oder NR'-Isologes umsetzt.