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Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen aus Oleaceen
In der österr. Patentschrift Nr. 197537 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit blutdrucksenkender Wirkung aus Oleaceen beschrieben. Diese Verbindung ist eine kristallisierende Substanz mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 1550 C und wird weiter als Elenolid bezeichnet. Das Elenolid hat die Formel C11H12O5.
Es hat sich gezeigt, dass das Elenolid ein Lacton einer Säure der Formel C11H14O6 ist, die weiters als Elenolsäure bezeichnet wird.
Es wurde nun gefunden, dass nicht nur das Elenolid, sondern auch Elenolsäure und andere Derivate eine blutdrucksenkende und sedative Wirkung ausüben.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Konzentraten von Elenolsäure und von Derivaten dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass Teile von Pflanzen der Oleaceen-Familie mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und die neutralen Bestandteile aus dem Extrakt entfernt werden, wonach das so erhaltene Konzentrat von Elenolsäure gegebenenfalls in das gewünschte Derivat umgewandelt wird.
Von den Abkömmlingen der Elenolsäure sind folgende zu nennen : a) das als Elenolid bezeichnete Lacton der Elenolsäure von der Formel .Hl o, F = 153 bis 155 ,
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b) Salze der Elenolsäure von der allgemeinen Formel :(C11H18O6)nM, bei der M ein metall oder Ammonium bedeutet, während n die Wertigkeit von M darstellt. In Lösung in absolutem Alkohol zeigen die-
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diesen Salzen sind folgende namentlich anzuführen :
Magnesiumelenolat mit der Formel : (C11H13O6)2Mg Ca1ciumelenolat mit der Formel :(C11H13O6)2Ca
Zinkelenolat mit der Formel : (C H0) Zn
Ferroelenolat mit der Formel :(C11H13O6)2Fe
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Natriumelenolat mit der Formel :C11H13O6Na
Kaliumelenolat mit der Formel : C11H13O6K c) Acetale der Elenolsäure mit niedrigeren aliphatischen Alkoholen.
Diese besitzen die allgemeine Formel : Cil Hi 306 R, wobei R eine niedere Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 C-Atomen darstellt. Jedes dieser Acetale kommt in zwei stereoisomeren Konfigurationen vor. Von diesen Acetalen sind die zwei Methylacetale der Elenolsäure zu nennen, die die Formel C12HIPS besitzen, mit Schmelzpunkten von 114 bis 115 bzw. 127 bis 1280. Die optische Drehung dieser Substanzen [a] ßj-beträgt -29, 60 bzw.
-378, 5 (in Chloroform). d) Acetale der veresterten Elenolsäure von der allgemeinen Formel C. HlCL (R , wobei R eine niedere Alkylgruppe darstellt. Diese Alkyl-O-Alkylelenolate kommen ebenfalls in zwei einander stereoisomeren Formen vor. Von diesen Verbindungen sind die beiden Methyl-O-Methylelenolate von der Formel ClgHls06 mit den Schmelzpunkten 660 bis 670 bzw. 950 bis 96 zu nennen. Die optische Drehung dieser
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Alle diese Verbindungen zeigen eine hypotensive Wirkung. Aus dieser Gruppe von Verbindungen kann in Abhängigkeit von dem Zweck und der Art der Anwendung eine Auswahl getroffen werden. Für Injektionszwecke wählt man z. B. vorteilhafterweise eine wasserlösliche Verbindung, wie Calciumelenolat.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen geht man ebenso wie bei dem in der österr.
Patentschrift Nr. 197537 beschriebenen Verfahren meistens von Teilen der Olea europea aus. Es können jedoch Teile anderer zur Familie der Oleaceen gehöriger Pflanzen verwendet werden, beispielsweise die Privetarten. Als Ausgangsmaterial kann jeder beliebige Teil der Pflanzen verwendet werden. Bei der Olea europea ergeben insbesondere die reifen Früchte eine höhere Ausbeute als andere Pflanzenteile. Ein besonders geeignetes Ausgangsmaterial ist der vom Öl befreite Presssaft, der bei der Herstellung von Oliven- öl anfällt. Im Gegensatz zu Pflanzenteilen steht dieses Ausgangsmaterial in weitem Umfange zur Verfügung und die Isolierung der Wirkstoffe kann hieraus in viel einfacherer Weise vorgenommen werden als aus andern Pflanzenteilen.
Die Verarbeitung dieses Ausgangsmaterials geht so vor sich, dass ein Elenolsäure enthaltendes Konzentrat aus den Pflanzenteilen hergestellt und dieses Konzentrat gegebenenfalls zu funktionellen Abkömmlingen der Elenolsäure aufgearbeitet wird.
Die Herstellung eines Elenolsäure enthaltenden Konzentrates wird beispielsweise so ausgeführt, dass Pflanzenteile aus der Oleaceenfamilie, beispielsweise die Rinde, die Blätter. die Wurzem oder die Früch- te oder ein wässeriger oder alkoholischer, aus diesen Pflanzenteilen erhaltener Extrakt oder der von Öl befreite Olivenpresssaft mit einer nicht mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit, beispielsweise Chloroform oder Äther, extrahiert werden, worauf die neutralen Bestandteile aus diesem Extrakt abgetrennt werden, wobei ein verhältnismässig reines Konzentrat der Elenol- saure gewonnen wird. Die Pflanzenteile können unmittelbar nach der Ernte oder Sammlung erfindungsgemäss verarbeitet werden.
Das Ausgangsmaterial kann auch einige Tage stehen gelassen werden, wobei eine natürliche Gärung stattfindet.
Die Ausbeute an Elenolsäurekonzentrat lässt sich erhöhen, indem man den wässerigen oder alkoholischen Extrakt der Pflanzenteile oder den Pesssaft vor der Extraktion mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel einer milden Hydrolyse unterwirft. Hiefür kann man eine organische Säure,
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Bernsteinsäure oder Citronensäure,phorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwenden. Man kann auch einen Kation-Austauscher in Säureform verwenden.
Die Abtrennung der neutralen Bestandteile kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass die durch Extraktion mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhaltene Lösung mit einer wässerigen Lösung eines alkalisch reagierenden Stoffes extrahiert wird, wobei sich die Elenolsäure unter Bildung eines Salzes löst. Nach Abtrennung der wässerigen Schicht wird diese angesäuert und die Elenolsäure mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Die Abtrennung der neutralen Bestandteile wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt :
Der Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen ; darauf wird so viel Bikarbonat zugesetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 7, 5 erreicht ist. Ausserdem wird eine Menge von z.
B. 5 bis 10% eines wasserlöslichen Salzes zugegeben. Dieses Salz vermindert die Löslichkeit der neutralen Bestandteile und der Elenolsäure in Wasser, wodurch die anschliessenden Extraktionen wirksamer verlaufen, Anschliessend wird die wässerige Flüssigkeit mit einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, wie Chloroform oder Äther. extrahiert, in der sich die neutralen Bestandteile lösen. Nach Abtrennung der die neutralen Bestandteile enthaltenden Schicht wird die wässerige Schicht angesäuert und darauf die Elenolsäure mit einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, wie Chloroform oder Äther, aus ihr extrahiert.
Das Konzentrat der Elenolsäure kann nun in einfacher Weise in die Abkömmlinge der Elenolsäure übergeführt, werden. Die Darstellung dieser Abkömmlinge wird nachfolgend beschrieben :
Elenolid
Das Lacton der Elenolsäure, Elenolid, kann ausser der in der österr. Patentschrift Nr. 197537 beschriebenen Weise auch durch Dehydratisierung aus Elenolsäure hergestellt werden. Diese Wasserabspaltung wird erreicht, wenn das Konzentrat der Elenolsäure auf eine Temperatur oberhalb 1500 erhitzt wird.
Ausserdem kann das Elenolsäure-Konzentrat mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Äthoxyacetylen, behandelt werden. Das zu dehydratisierende Produkt kann auch in einem hochsiedenden Lösungsmittel gelöst werden, das mit Wasser ein azeotropisches Gemisch bildet, worauf die Lösung auf den Siedepunkt erhitzt wird. Dann wird das Gemisch von Wasser und Lösungsmitteln abdestilliert, bis die Dehydratisierung vollständig ist. Ein solches, für diese Zwecke geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise das Tetra-
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hydronaphthalin. Die Dehydratisierung kann auch durch Erhitzen in Gegenwart eines wasserabspaltenden Katalysators, wie Phosphorsäure und Thoriumoxyd, durchgeführt werden.
Das Elenolid kann als solches als Wirkstoff für hypotensive Präparate benutzt werden. Es kann aber auch zur Herstellung von funktionellen Derivaten der Elenolsäure verwendet werden. Durch Umsetzung mit Wasser kann das Elenolid in Elenolsäure verwandelt werden.
Salze der Elenolsäure
Die Salze der Elenolsäure können durch Umsetzung der Elenolsänre oder ihrer Konzentrate mit einem Hydroxyd, Karbonat oder Bikarbonat eines Metalls oder des Ammoniums gewonnen werden. Als Metalloder Ammoniumverbindung ist das Karbonat vorzuziehen. Hiebei bildet sich das Salz unter Entwicklung von Kohlendioxyd. Wenn man mit einem geringen Überschuss an Karbonaten arbeitet, ergibt sich der Vorteil, dass der pH-Wert über 6 bleibt, was sehr zweckmässig ist, da bei einem niedrigeren pH-Wert unerwünsche Umwandlungen der Elenolsäure stattfinden können.
Ein grosser Vorteil bei der Herstellung von Calcium-, Zink-, Magnesium- und Ferroelenolat unter Verwendung der entsprechenden Karbonate besteht darin, dass ein Überschuss an Karbonat zu der Elenolsäure enthaltenden Flüssigkeit zugesetzt werden kann, worauf nach Bildung des Salzes dieser Überschuss in einfacher Weise durch Filtrieren wieder entfernt und das Elenolat anschliessend aus der Lösung durch Verdampfen erhalten'werden kann.
Elle : folsäure kann auch in situ gebildet werden, indem man von Elenolid ausgeht. Dies erfolgt in Gegenwart von Wasser, welches das Elenolid in Elenolsäure überführt.
Ausser den namentlich erwähnten Metallverbindungen kann man natürlich auch von andern Metallverbindungen ausgehen, die bei den Reaktionsbedingungen mit Elenolsäure reagieren.
Acetale der veresterten Elenolsäure
Diese Acetale können erhalten werden, wenn Elenolid mit einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines acetalisierend wirkenden Katalysators umgesetzt und das Acetal aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird. Bei dieser Reaktion öffnet sich der Lactonring des Elenolids und es bildet sich veresterte und acetalisierte Elenolsäure.
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aktion wird vorzugsweise in Lösung in dem betreffenden Alkohol ausgeführt, zu der gegebenenfalls Wasser zugesetzt werden kann.
Als Produkte erhält man in allen Fällen Gemische zweier Stereo-Isomerer, die beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln in reiner Form isoliert werden können.
Die Acetale der veresterten Elenolsäure und namentlich die Methyl-und Äthylverbindungen können als Wirkstoffe bei Präparaten mit hypotensiver Wirkung angewendet werden. Sie können auch zur Herstellung von Acetalen der Elenolsäure verwendet werden. Diese Herstellung wird anschliessend beschrieben.
Acetale der Elenolsäure
Die Acetale von Elenolsäure und niederen aliphatischen Alkoholen werden hergestellt, indem die Acetale der Elenolsäureester. die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden können, einer Hydrolyse in alkalischem Medium unterworfen werden. Durch diese Hydrolyse in alkalischem Medium wird der Ester zur Carbonsäure verseift.
Diese Acetale der Elenolsäure kommen ebenfalls in je zwei stereoisomeren Formen vor. Das als Ausgangsmaterial dienende Gemisch von Acetalen der veresterten Elenolsäure kann zunächst in die zwei Komponenten zerlegt werden. Dann ergibt jede Komponente eines der Acetale der Elenolsäure.
Die Acetale der Elenolsäure können als Wirkstoffe bei der Herstellung von Präparaten mit hypotensiver Wirkung verwendet werden.
Zur Herstellung von pharmazeutischenPräparaten unter Verwendung von Elenolsäure oder ihren funktionellen Derivaten werden eine oder mehrere dieser Verbindungen mit Streckmitteln gemischt. wie sie für derartige Präparate üblich sind. Die Präparate werden vorzugsweise in einer für orale Applikationen geeigneten Form hergestellt, beispielsweise als feste Dosierungseinheiten, als Lösungen oder Suspensio- nen. Die wasserlöslichen Verbindungen können auch in einer für die Injektion geeigneten wässerigen Flüssigkeit gelöst werden, um Präparate für parenterale Applikationen zu erhalten. Schliesslich kann man auch einen oder mehrere der Wirkstoffe in Zäpfchen einverleiben.
Zweckmässigerweise werden die oral anzuwendenden festen Präparate mit einer gegen Magensäure widerstandsfähigen Überzugsschicht versehen. Die Wirkstoffe werden dann nur im Darmtrakt freigegeben, wodurch die Möglichkeit ausgeschlossen wird, dass bei hochempfindlichen Personen-Neigung zum Erbrechen auftritt. Der Überzug kann aus jedem beliebigen, für derartige Zwecke geeigneten Stoff bestehen,
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beispielsweise Stearinsäure, Celluloseacetatphthalat oder Schellack.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung :
Beispiel1 :Elenolsäurekonzentrat
250 kg Blätter der Olea europea werden 3 mal mit 1. 000 l Äthanol aufgekocht. Der alkoholische Extrakt wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 320 l Wasser von 650 verrührt. Nach dem Erkalten wird zentrifugiert. Nach Zusatz von 30 kg Kationen-Austauscher"Dowex 50"in Säureform wird die zentrifugierte Flüssigkeit 3 Stunden lang gekocht, worauf 4 Extraktionen mit 50 1 Chloroform durchgeführt werden. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand 5 mal mit 2 1 siedendem Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Äther extrahiert, worauf der Äther abgedampft wird.
Der Rückstand wiegt 490 g. Zu 200 g dieses Rückstandes wird 1, 0 l kochendes Wasser zugesetzt. In kleinen Anteilen werden 51 g Natriumbikarbonat und danach 150 g Natriumchlorid zu der abgekühlten homogenen Lösung zugegeben. Der pH-Wert der Lösung beträgt nun 7, 3. Eine Extraktion mit Chloroform führt zu den neutralen Bestandteilen, da diese in dem Lösungsmittel löslich sind.
Die verbleibende wässerige Schicht wird durch Zusatz von Salzsäure auf pH 2, 5 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, bis. 114 g eines öligen Rückstandes erhalten werden.
Das in Methylenchloridlösung bestimmte Infrarot-Spektrum ist identisch mit demjenigen des durch Umsetzung von kristallinem Elenolid mit Wasser gebildeten Produktes. Hieraus lässt sich folgern, dass der ölige Rückstand zum grössten Teil aus Elenolsäure besteht.
Beispiel 2 : Elenolsäurekonzentrat
1. 100 1 vom Öl befreiter Presssaft aus reifen Oliven werden mit 141 85% iger Phosphorsäure versetzt.
Man kocht 3 Stunden, worauf das Gemisch 2 mal mit je 200 1 Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zusatz von 50 1 Wasser wird filtriert. Von dem Filtrat wird wenig Öl abgetrennt. Die verbleibende wässerige Lösung wird mit Natriumhydroxyd auf pH 7, 3 neutralisiert. Nach Zugabe von 10 kg Natriumchlorid werden die neutralen Bestandteile durch Extraktion mit 35, 0 l Chloroform entfernt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird auf pH 2, 5 angesäuert. Durch Extraktion mit Äther und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels erhält man 494 g eines öligen Rückstandes, der wie in Beispiel 1, grösstenteils aus Elenolsäure besteht.
Beispiel 3 : Elenolid
1601 reifer Olivenfrüchte werden 3 Tage lang zwecks Vergärung stehen gelassen und dann 3 mal mit 40 l Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird von den peutralen Bestandteilen gemäss Beispiel 1
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Ausschluss von Feuchtigkeit am Rückflusskühler erhitzt wird, wird tropfenweise mit einer Lösung von 5, 15 g des Konzentrates in 500 cm3 Äthylacetat versetzt. Dann wird weitere 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, worauf man durch Zugabe von 6 cm3 Äther una Kuhlen auf 0 kristallisieren lässt. Man erhält 0, 35 g Elenolid.
Beispiel 4 : Elenolid
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kristallisiert das Elenolid aus. Es werden 2. 9 g rohes Elenolid erhalten ; F = 145-1500. Durch Umklistalli- sieren aus Äthanol erhält man reines Elenolid, F = 153-1550.
Beispiel 5 : Elenolid
5, 8 g eines gemäss Beispiel 2 hergestellten Konzentrates der Elenolsäure werden 20 Minuten lang nach Zusatz von 50 mg Thoriumoxyd bei einem Druck von 0, 05 mm Hg auf 200-235 C erhitzt. Nach Zugabe von 3 cm3 Äthanol, Filtrieren und Kristallisation bei 00 werden 0, 52 g Elenolid erhalten.
Beispiel 6 : Elenolid
5 g Elenolsäurekonzentrat gemäss Beispiel 1 werden 45 Minuten mit 40 cm3Tetrahydronaphthalin in einer mit einer Wasservorlage ausgestatteten Vorrichtung zum Sieden erhitzt, worauf das Tetr2hydro- naphthaJin bei einem Druck von 0, 1 mm Hg abgedampft wird. Nach Zusatz von 2 cn Äther zu dem Rück- stand wird das Gemisch zwecks Kristallisation bei-100 stehen gelassen. Hiebü werden 75 mg Elenolid erhalten.
Beispiel 7 : Elenolid
100 mg 850/oiger Phosphorsäure werden zu 9, 7 g des nach Beispiel 2 hergesf. cHTen Konzentrates zugegeben, worauf die Mischung 20 Minuten bei einem Druck von 5 mm Hg auf 130-200 ethitzt wird. Durch Zusatz von Äther und Kristallisation bei 0 erhält man 750 mg Elenolid.
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Beispie I 8 : Kalziumelenolat 5 gElenolid werden 15 Minuten lang mit 250 ems Wasser und 1, 25 g Kalziumkarbonat am Rückfluss-
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<tb> kannElementaranalyse <SEP> : <SEP> Kohlenstoff <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 51% <SEP> und <SEP> 50,44%
<tb> Wasserstoff <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 37% <SEP> und <SEP> 5, <SEP> 32% <SEP>
<tb> Kalzium <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 62% <SEP> und <SEP> 7, <SEP> 70% <SEP>
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17 mg Magnesiumkarbonat zu, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stande gerührt wird. Nach dem Filtrieren wird das Reakticnsgemisch mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Schicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Hiebei erhält man Magnesiumelenolat von der Formel (C11H13O6)2Mg.
Absorptionsspektrum in absoluter Alkohollösung : Maximum bei 237-238 mu log E = 4, 30.
Beispiel 10 : Zinkelenolat
1 g Elenolid wird mit 50 cm3 Wasser 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt, worauf die entstehende
Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der sirupartige Rückstand in 50 cm Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 190 mg Zinkoxyd wird 2 Stun- den lang am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird das Reaktiohsgemisch nach dem Filtrieren einge- dampft ; man erhält Zinkelenolat von der Formel (C11H13O6)2Zn. Das Absorptionsspektrum in Lösung in absolutem Alkohol zeigt ein Maximum bei 236 mit ; log E = 4, 30.
Beispiel11 :Ammonium,Kalium-undNatriumelenolae
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vorsichtigen Zusatz von Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man Ammoniumelenolat von der Formel C H CL (NH). Auf gleiche Weise, jedoch unter Anwendung von Natriumhydroxyd bzw. Kaliumhydroxyd werden Natrium-bzw. Kaliumelenolat dargestellt.
Beispiel 12 : Natriumelenolat
74 mg Elenolid werden mit 4 cm Wasser und 27 mg Natriumbikarbonat 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Extrahieren der wässerigen Schicht mit Chloroform wird diese im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei sich Natriumelenolat von der Formel C H Og Na bildet. Das Absorptionsspektrum in absoluter Alkohollösung zeigt ein Maximum bei 237 mit, log c = 4, 30.
Beispiel 13 : Ferroelenolat
224 mg Elenolid werden mit 10 cm3 Wasser und 9 (' mg Ferrooxyd 20 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält Ferroelenolat von von der Formel (C11H13O6)2Fe.
Beispiel 14 : Kalziumelenolat
40 g Elenolsäurekonzentrat gemäss Beispiel 1, werden mit 500 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt. Geringe ungelöste Verunreinigungen werden durch Dekantieren und Filtrieren entfernt.
Nach der Zugabe von Aktivkohle wird das Filtrat zum Sieden erhitzt und gefiltert. Das fahlgelbe Filtrat wird mit 9, 5 g Kalziumkarbonat versetzt, worauf das Gemisch 45 Minuten zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Filtrieren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei rohes Kalziumelenolat in einer Menge von 17, 5 g auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man die reine Verbindung, die sich nach dem Röntgenstrahlenspektrum als identisch mit der Verbindung gemäss Beispiel 8 erweist.
Beispiel 15 : Kalziumelenolat
20 g eines Elenolsäurekonzentrates, das gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, werden mit 250 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt. Nach dem Filtrieren und Behandlung mit Aktivkohle gemäss Beispiel 14 versetzt man mit 6 g Kalziumkarbonat, worauf die Mischung 5 Stunden lang gerührt wird. Nach dem Filtrieren und Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen erhält man 7 g rohes Kalziumelenolat.
Beispiel 16 : Methyl-O-methylelenolate
6, 02 g Elenolid werden in 500 cms absolutem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 12 cm3 des gleichen Lösungsmittels mit einem Gehalt von 10 mg Chlorwasserstoff je cm versetzt. Nachdem das Gemisch 4, 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, werden 284 mg Natriumbikarbonat zugegeben, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit trockenem
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Äther versetzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Rückstand werden 2 cm3 Petroläther zugegeben, worauf man das Gemisch 12 Stunden lang im Kühlschrank stehen lässt. Zu der nunmehr fast vollständig kristallisierten Masse werden 70 cm3 eines Gemisches von Äther und Petroläther (1 : 1) zugesetzt.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat auf etwa 35 cm* eingeengt. Nach zweitägigem Stehenlassen erfolgt Kristallisation. Aus der Flüssigkeit gewinnt man 2, 726 g Kristalle, mit einem Schmelzpunkt von 62 bis 63 und 0, 750 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 900.
Die Kristalle mit dem Schmelzpunkt von 62 bis 630 werden wiederholt umkristallisiert, indem sie in warmem Äther gelöst werden und der Äther beim Siedepunkt der Flüssigkeit durch Petroläther ersetzt wird. Auf diese Weise erhält man 2, 75 g farblose Kristalle, deren Schmelzpunkt sich auch bei weiterer Umkristallisation nicht mehr ändert. Die Kristalle besitzen Prismenform. Ihr Schmelzpunkt beträgt
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; thylelenolates4, 08.
Bei Lösung in Methylenchlorid zeigt die Verbindung im Infrarotspektrum Banden bei 3, 43 ; 3, 54 ; 5,77; 5,87; 6,10; 6,95; 8,35; 8,53; 8,98; 9,28; 11,27 und 12, 03 iL. In Lösung von Schwefelkohlenstoff kann ein anderes Band bei 13, 07 beobachtet werden.
Die bei 78-900 schmelzenden Kristalle werden aus Gemischen von Äther und Petroläther umkristallisiert, wie oben beschrieben. Schliesslich werden sie aus Methanol umkristallisiert, wobei man 600 mg
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DieInfrarotspektrum Banden bei 3,40; 3,51; 5,77; 5,87; 6,10; 6,93; 8,45; 8,85; 8,10; 10,85; 11,15; 11,83 und 12, 28 Jl. In Lösung in Schwefelkohlenstoff wird ein anderes Band bei 13,4 beobachtet.
So wurden auf diese Weise zwei stereoisomere Methyl-O-methylelenolate mit Schmelzpunkten von 66 bis 67 bzw. 95 bis 960 dargestellt. Auf gleiche Weise erhält man unter Anwendung von Äthanol statt
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Gemisch 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt und dann gegen Phenolphthalein neutralisiert. Nach Zusatz eines Tropfens 0, 5044 n Kalilauge wird die Lösung dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach Abtrennung des Chloroforms wird die wässerige Schicht mit Salzsäure angesäuert und das Gemisch noch weitere fünfmal mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform extrakt wird bis zurneutraien Reaktion gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise erhält man 270, 4 mg eines etwas klebrigen, kristallinen Produktes, das mit einem eiskalten Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (1 : 3) gewaschen und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther gemäss Beispiel 16 umkristallisiert wird, bis der Schmelzpunkt konstant bleibt.
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In Lösung in Methylenchlorid zeigt die Verbindung im Infrarotspektrum Banden bei 3, 4 (breit) ; 5, 88 ; 6,11 ;6,95;8,35;8,3;8,98;9,28;11,28;12,05 .
Auf die gleiche Weise werden 150 mg Methyl-O-methylelenolat (F = 95-96 ) hydrolysiert und ergeben 45 mg Methylacetal der Elenolsäure F = 127-128 , von der Formel 2H 0 ; die Verbindung zeigt
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log #:4,06.Gelöst in Methylenchlorid zeigt die Verbindung im Infrarotspektrum Banden bei 3, 4 (breit) ; 5,88 ;6,12;6,95;8,47;8,87;9,13;10,86;11,11;82;12,30 .
Auf die gleiche Weise erhält man aus Äthyl-O-äthylelenolat die Äthylacetale der Elenolsäure.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.