AT215996B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PyridinderivatenInfo
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Description
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EMI1.1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R und R identische oder verschiedene Alkylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, oder R und R2 zusammen die Tetramethylengruppe und Rg eine Aminogruppe, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylaminogruppe bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man, unter direkter oder stufenweiser Reaktionsführung, in einer Cyanverbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.3
worin R. und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, die Hydroxygruppe eliminiert und die Cyanogruppe in die Gruppe -CORs umwandelt, worin Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wobei die Eliminierung der Hydroxylgruppe durch Chlorierung und nachfolgende hydrogenolytische Dechlorierung, und die Umwandlung der Cyangruppe durch Hydrolyse, Behandlung mit einem Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure, oder durch Hydrolyse, gefolgt von einer Umwandlung in das Carbonsäurechlorid und nachfolgende Reaktion mit einem Alkanol oder einem Alkylamin durchgeführt wird, und dass man, erwünschtenfalls,
das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein 2-Hydroxy- 3-cyan-pyridin, welches in 5- und 6-Stellung in vorstehend angegebener Weise durch R und R2 substituiert ist, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Base, mit Phosphorylchlorid behandelt, aus dem erhaltenen entsprechend substituierten 2-Chlor-3-cyan-pyridin das Chloratom abspaltet und das erhaltene substituierte 3-Cyan-pyridin mit Wasser in Anwesenheit einer Lewis-Säure hydrolysiert, wobei die Cyangruppe in die Säureamidgruppe umgewandelt wird, und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene Säureamid in ein Salz überführt.
Zweckmässigerweise entfernt man das Chloratom selektiv mit Zink und Essigsäure in Anwesenheit von Natriumacetat.
Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein 2-Hydroxy- 3-cyan-pyridin, welches in 5- und 6-Stellung in vorstehend angegebener Weise durch Ri und R2 substituiert ist, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Base, mit Phosphorylchlorid behandelt, aus dem erhaltenen entsprechend substituierten 2-Chlor-3-cyan-pyridin das Chloratom entfernt und das erhaltene, substituierte 3-Cyanpyridin mit einem niederen Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure behandelt, wobei die Cyangruppe in die Carbonsäureestergruppe umgewandelt wird, und dass man, erwünschtenfalls, den erhaltenen Ester in ein Salz überführt.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, mit einem niederen Alhanol behandelt und aus dem so erhaltenen Chlorester das Chloratom entfernt, und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. Die in 5, 6-Stellung substituierte 2-Hydroxy-pyridyl- (3)-carbonsäure wird vorzugsweise mit Phosphorylchlorid in Anwesenheit von Phosphorpentachlorid behandelt. Die Abspaltung des Chloratoms wird vorteilhafterweise mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators oder mit Zink in Essigsäure in Anwesenheit von Natriumacetat durchgeführt.
Eine weitere, ebenfalls stufenweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man eine durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils erhaltene 2-Hydroxy-pyridyl- (3)-carbonsäure, welche in 5, 6-Stellung in der vorstehend definierten Weise durch die Gruppen R. und R2 substituiert
EMI2.2
behandelt und von dem erhaltenen, substituierten 2-Chlorpyridyl- (3)-carbonsäureamid die 2-Chlorgruppe abspaltet, und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die Umwandlung der substituierten 2-Hydroxy-pyridyl- (3)-carbonsäure zum entsprechend substituierten 2-Chlor-pyridyl- (3)-carbonsäurechlorid kann durch Behandlung mit Phosphorylchlorid in Anwesenheit von Phosphorpentachlorid durchgeführt werden. Die Abspaltung des Chloratoms kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators oder mit Zink und Essigsäure durchgeführt werden.
Die vorstehend angeführte Salzbildung kann durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen mit den geeigneten Säuren bzw. Quaternisierungsmitteln durchgeführt werden.
Einige der 2-Hydroxy-3-cyan-pyridine, die in 5, 6-Stellung durch die vorstehend definierten Radikale Ri und R2 substituiert sind, sind bekannte Verbindungen und können entsprechend der in J. Chem. Soc. 107 (1915) 1347, angegebenen Methode hergestellt werden. Die entsprechenden neuen Verbindungen können auf analoge Weise dargestellt werden.
Soweit von 2-Hydroxy-verbindungen gesprochen wird, bezieht sich diese Bezeichnung auch auf die tautomeren 2-Keto-l, 2-dihydro-verbindungen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Pyridinverbindungen sind von pharmakologischem Interesse, da sie eine vasodilatorische Wirkung ausüben, welche nicht von parasympathomimetischen oder sympatholytischen Effekten begleitet ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 : a) 2-Chlor-3-cyan-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin.
185 g 2-Hydroxy-3-cyan-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin (J. Chem. Soc. 107 [1915], 1347), 185 ml Diäthylanilin und 925 ml Phosphorylchlorid werden am Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck und Entfernung des überschüssigen Phosphorylchlorids durch gemeinsame Destillation mit 500 ml Toluol wird der Rückstand in 1, 3 1 heissem Äthanol gelöst
EMI2.3
3 1 Wasser19, 3 g 2-Chlor-3-cyan-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin, 11, 8 g 83% iger Zinkstaub, 13, 6 g Natriumacetattrihydrat und 97 ml Essigsäure werden während 2 Stunden bei 60 C gerührt. Man setzt 49 ml Wasser zu, um das Zinkacetat zu lösen und rührt weiter während 2 Stunden.
Nach Zusatz von 1 g Aktivkohle, 5 g Kieselgur und 49 ml Wasser wird die Mischung filtriert und das Filtrat während des Zusatzes von 100 ml Ammoniak Cd = 880) und 100 ml Benzol gekühlt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und
EMI2.4
punkt 156-1570 C. d) 5, 6, 7, 8-Tetrahydrochinolyl- (3)-carbonsäureäthylester.
Eine Lösung von 12, 0 g 3-Cyan-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin in 60 ml 99%igem Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und während etwa 16 Stunden stehen gelassen. Die Mischung, die farblose Kristalle enthält, wird während 2 Stunden auf 80 C erhitzt und hierauf zur Trockne einge-
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EMI3.1
2n22 = 1, 5330.
Das Hydrobromid kristallisiert aus Aceton/Äther in Nadeln vom Schmelzpunkt 153-1550 C (Zersetzung), welche sich unter Lichteinwirkung braun färben.
Das Perchlorat kristallisiert aus Äthylacetat in stangenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 118-119 C.
Das Methojodid kristallisiert aus Äthanol/Äther in orange gefärbten Prismen vom Schmelzpunkt 167 C.
Beispiel 2 : a) 2-Chlor-3-cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin.
71 g rohes 2-Hydroxy-3-cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin (loc. cit. ) werden mit 355 ml Phosphorylchlorid während 5 Stunden gekocht. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 57 g 2-Chlor-3-cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin als Nadeln vom Schmelzpunkt 77-78 C erhalten werden. b) 3-Cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin.
Das vorstehend beschriebene 2-Chlor-3-cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin wird mit Zink in Essigsäure- in der in Beispiel 1 angegebenen Weise dehalogenisiert, wobei 3-Cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin erhalten wird, welches aus Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 C) in langen Prismen vom Schmelzpunkt 55-56 C kristallisiert. c) 5-Methyl-6-äthyl-pyridyl-(3)-carbonsäureamid.
3-Cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin wird mit Bortrifluorid in wässeriger Essigsäure partial hydrolysiert, wie es in Beispiel 1 in bezug auf 5, 6, 7, 8-Tetrahydrochinolyl- (3)-carbonsäureamid beschrieben ist. Man erhält 5-Methyl-6-äthyl-pyridyl- (3)-carbonsäureamid, welches aus Aceton in Nadeln vom Schmelzpunkt 180-182 C kristallisiert.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol in plattenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 231-234 C (Zersetzung). d) 5-Methyl-6-äthyl-pyridyl-3-carbonsäureäthylester.
Eine Lösung von 11, 3 g 3-Cyan-5-methyl-6-äthyl-pyridin in 56 ml 99% igem Äthanol wird mit trockenem
Chlorwasserstoff gesättigt und l Stunde stehen gelassen, abermals mit Chlorwasserstoff gesättigt und für eine weitere Stunde stehen gelassen. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man hierauf während einer halben Stunde am Rückfluss, entfernt das überschüssige Äthanol und verteilt den Rückstand zwischen Äther und 2 n-Natriumcarbonatlösung. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert, worauf man 5-Methyl-6-äthyl-pyridyl- (3)-carbonsäureäthylester vom Siedepunkt 163 C/
14 mm erhält ; n22 = 1, 5142.
Das Hydrobromid kristallisiert aus Isopropyläther/Äther in kurzen Nadeln, welche bei 161-162 C unter Aufblähen schmelzen.
EMI3.2
C(Zersetzung).
Beispiel3 :a)2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinolyl-(3)-carbonsäurechlorid.
10 g 2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroxhionlyl-(3)-carbonsäure (loc. cit. ) werden am Rückfluss mit 50 ml Phosphorylchlorid während 2 Stunden erhitzt. Man setzt 21, 6 g Phosphorpentachlorid zu und erhitzt weiter während 2 Stunden am Rückfluss. Nach Entfernung des Phosphorylchlorids unter vermindertem Druck und unter Stickstoff erhält man ein Produkt, das rein genug ist für die Darstellung weiterer Derivate (siehe unten). Destilliert man das 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahdyrochinolyl-(3)-carbonsäurechlorid bei 131 C/ 0, 1 mm und kristallisiert aus Leichtpetroleum (60-80 C), so erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 89-91 C.
EMI3.3
erhalten hat, wird vom überschüssigen Phosphorylchlorid durch Verdampfen mit 250 ml Toluol befreit.
Der Rückstand wird in 250 ml Benzol gelöst und vorsichtig mit 60 ml Äthanol behandelt. Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man am Rückfluss während einer halben Stunde. Nach Abkühlen wäscht man die Lösung mit Wasser und mit 2n-Natriumcarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und destilliert bei 145 C/0, 2 mm, wobei 115 g 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydrochinolyl-(3)-carbonsäure- äthylester erhalten werden, welcher aus Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 C) in Nadeln vom Schmelzpunkt 58-49 C kristallisiert.
EMI3.4
5 g Aktivkohle mit 10% Palladium und 660 ml Essigsäure werden unter Wasserstoff während 16 Stunden geschüttelt. Nach Filtration wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen
Benzol und einer Lösung von 100 g Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser verteilt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und bei 120 C/0, 2 mm destilliert, wobei 5, 6, 7, 8- Tetrahydrochinolyl- (3)-carbonsäureäthylester erhalten wird, welcher identisch mit dem Material ist, welches in Beispiel 1 beschrieben ist.
<Desc/Clms Page number 4>
Man stellt 5, 6, 7, 8-Tetrahydrochinolyl- (3)-carbonsäurehydrazid in Äthanol her. Diese Substanz kristallisiert aus Äthanol/Benzol in Platten vom Schmelzpunkt 185-186 C.
Beispiel 4 : a) 2-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolyl- (3)-carbonsäuremethylamid.
EMI4.1
entsprechend den Angaben in Beispiel 3 erhalten hat, wird in reinem trockenem Chloroform gelöst und tropfenweise und unter Rühren mit 100 ml eiskaltem 10%igem Methylamin versetzt. Nach Rühren
EMI4.2
0 C219 C (Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel :
EMI4.3
worin Ri und R2 identische oder verschiedene Alkylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder R und R2 zusammen die Tetramethylengruppe und Rg eine Aminogruppe oder eine niedere Alkoxy-oder niedere Alkylaminogruppe bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man, unter direkter oder stufenweiser Reaktionsführung, in einer Cyanverbindung der allgemeinen Formel :
EMI4.4
worin R und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die Hydroxylgruppe eliminiert und die Cyangruppe in die Gruppe-CORg, worin Rg wie oben definiert ist, umwandelt, wobei die Eliminierung der Hydroxylgruppe durch Chlorierung und nachfolgende hydrogenolytische Dechlorierung, und die Umwandlung der Cyangruppe durch Hydrolyse, Behandlung mit einem Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure, oder durch Hydrolyse, gefolgt von der Umwandlung in das Carbonsäurechlorid und nachfolgende Reaktion mit einem Alkanol oder einem Alkylamin durchgeführt wird, und dass man, erwünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5, 6-substituiertes 2-Hydroxy- 3-cyan-pyridin, in welchem die Substituenten in 5- und 6-Stellung die in Anspruch 1 definierten Gruppen Ri und R2 sind, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Base, mit Phosphorylchlorid behandelt, aus dem erhaltenen entsprechend substituierten 2-Chlor-3-cyan-pyridin das Chloratom abspaltet und das erhaltene substituierte 3-Cyan-pyridin mit Wasser in Anwesenheit einer Lewis-Säure hydrolysiert, wobei die Cyangruppe in die Säureamidgruppe umgewandelt wird.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chloratom selektiv mit Zink und Essigsäure in Anwesenheit von Natriumacetat entfernt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5, 6-substituiertes 2-Hydroxy- 3-cyan-pyridin, in welchem die Substituenten in 5- und 6-Stellung die in Anspruch 1 definierten Gruppen Ri und R2 sind, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären Base, mit Phosphorylchlorid behandelt, aus dem erhaltenen substituierten 2-Chlor-3-cyan-pyridin das Chloratom abspaltet und das erhaltene substituierte 3-Cyan-pyridin mit einem niederen Alkohol in Anwesenheit einer starken Säure behandelt, wobei die Cyangruppe in die Carbonsäureestergruppe umgewandelt wird.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5, 6-substituierte 2-Hydroxy- pyridyl- (3)-carbonsäure, in welcher die Substituenten in 5- und 6-Stellung die in Anspruch 1 definierten Gruppen Ri und R2 sind, in das entsprechend substituierte 2-Chlor-pyridyl- (3)-carbonsäurechlorid umwandelt, dieses Säurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, mit einem niederen Alkanol behandelt und aus dem so erhaltenen Chlorester das Chloratom abspaltet. <Desc/Clms Page number 5>6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechend substituierte 2-Hydroxy-pyridyl- (3)-carbonsäure mit Phosphorylchlorid in Anwesenheit von Phosphorpentachlorid behandelt.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung des Chloratoms mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators durchführt.8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung des Chloratoms mit Zink in Essigsäure in Anwesenheit von Natriumacetat durchführt.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5, 6-substituierte 2-Hydroxy- pyridyl- (3)-carbonsäure, in welcher die Substituenten in 5-und 6-Stellung die in Anspruch 1 definierten Gruppen R und R2 sind, in das entsprechend substituierte 2-Chlor-pyridyl- (3)-carbonsäurechlorid umwandelt, das erhaltene Säurechlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit einem Überschuss eines niederen Alkylamins behandelt und von dem erhaltenen substituierten 2-Chlor-pyridyl- (3)carbonsäureamid die 2-Chlor-gruppe abspaltet.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechend substituierte 2-Hydroxy-pyridyl- (3)-carbonsäure mit Phosphorylchlorid in Anwesenheit von Phosphorpentachlorid behandelt.11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das substituierte 2-Chlor-pyridyl- (3)-carbonsäureamid mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators behandelt.12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das substituierte 2-Chlor-pyridyl- (3)-carbonsäureamid mit Zink und Essigsäure behandelt.
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| AT (1) | AT215996B (de) |
-
1959
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