AT224631B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-alkylsubstituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und -alkenylestern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-alkylsubstituierten 3-Methoxy-4-carbamido-   methoxyphenylessigsäurealkyl- und -alkenylestern    
Es wurde gefunden, dass N-alkylierte   3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und   - alkenylester intravenös anwendbare, überraschend kurz wirkende Narkotika darstellen, die sich gegen- über den für diesen Zweck bisher ausschliesslich verwandten Barbitursäurederivaten im Tierversuch durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten "overhang" auszeichnen. 



   Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss nach an sich bekannten Arbeitsweisen. 



  So kann man z. B.   Homovanillinsäurealkyl- oder -alkenylester   mit   N-mono-oder N, N-dialkylierten   Halogenacetamiden oder mit andern reaktionsfähigen Estern N-alkylierter Glykolsäureamide in Anwesenheit alkalischer Kondensationsmittel umsetzen. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise niedere Ester der Homovanillinsäure, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-oder Allylester, sowie Chloracetamide, deren Stickstoffatom durch einen oder zwei Alkylreste substituiert sein kann, wobei letztere zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können. Als Beispiele seien   N-Propylchloracetamid,     N, N-Diäthylchlor-   acetamid,   Chloracetylpyrrolidin,-piperidin und-morpholin   genannt.

   Um eine Umesterung zu vermeiden, verwendet man zweckmässig als Lösungsmittel den dem Ester entsprechenden Alkohol. Als Kondensationsmittel eignet sich vorzugsweise Natriumalkoholat. Man kann aber auch in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol, arbeiten. In diesem Falle stellt man zunächst die Natriumverbindung des als Ausgangsmaterial verwendeten Esters her. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung dieser Natriumphenolate ist Dimethylformamid, in dem die Natriumverbindungen gut löslich sind. 



   Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, dass man entsprechende N-alkylsubstituierte 3-Meth-   oxy-4-carbamidomethQxyphenylessigsäuren   nach bekannten Arbeitsweisen mit gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Alkoholen verestert. Natürlich kann man auch niedere N-alkylsubstituierte 3-Methoxy-   4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkylester,   wie z. B. den Methylester, durch Umestern mit höheren Alkoholen in die entsprechenden höheren Ester überführen. 



   Der erfindungsgemäss nach Beispiel 2 erhältliche   3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxyphenyl-   essigsäure-n-propylester wurde mit dem bekannten 5-methyl-5-cyclohexenyl-N-methyl-barbitursaurem Natrium verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Anwendung folgende Resultate : 
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<tb> 
<tb> Verfahrensprodukt <SEP> Vergleichsprodukt
<tb> a) <SEP> Dosis <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> 40 <SEP> mg/kg
<tb> b) <SEP> Narkosestadium*)................ <SEP> VI <SEP> VI
<tb> c) <SEP> Gesamt-Narkosezeit <SEP> 17 <SEP> min <SEP> 166 <SEP> min
<tb> d) <SEP> Narkosezeit <SEP> von <SEP> VI <SEP> bis <SEP> IV
<tb> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Gesamt-Narkosezeit*)... <SEP> 47% <SEP> 17% <SEP> 
<tb> 
 
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor. 



   Es zeigte sich demnach, dass bei gleicher Dosierung das Verfahrensprodukt dieselbe Narkosetiefe zu erreichen erlaubt wie das Vergleichsprodukt, jedoch bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer. (Hiebei wird unter Gesamt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält.

   Auf den Menschen übertragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die   "Strassenfähigkeit" des   narkotisierten Individuums.) *) Narkosestadium VI entspricht nach Magnus-Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit ; Narkosestadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem   Cornea 1- und Kneif-Reflex.   Die Zeit von Narkosestadium VI bis IV ist etwa ein Massstab für die für operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne. 

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   Demzufolge führt das Verfahrensprodukt zu einer ganz wesentlich rascheren Strassenfähigkeit als das Vergleichsprodukt, ein Vorteil, der sich besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkosezeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt, sind auch bei den übrigen eingeführten, intravenös anzuwendenden Narkotika solche kurzen   Narkosezeiten-bei   Erreichung des vollen Toleranzstadiums-nicht bekanntgeworden. 



     Beispiel l :   21 g Homovanillinsäureäthylester gibt man zu einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 100 ml Alkohol. Nach Verjagen des Alkohols im Vakuum löst man den Kolbenrückstand in 100 ml Dimethylformamid. Nach Zugabe von 0, 5 g Natriumjodid tropft man unter Rühren in die auf 130   C erhitzte Lösung 15 g   Chloressigsäure-N. N-diäthylamid u'id   erhitzt solange weiter bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Dies ist nach etwa dreistündigem Erhitzen der Fall. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch entfernt man die ausgeschiedenenen Salze durch Absaugen. Nach Verjagen des Dimethylformamids im Vakuum fraktioniert man im Vakuum und erhält 22, 5 g   3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy-   
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 tur 26, 2 g   Chloressigsäure-NN-diäthylamid   ein und erhitzt weitere 3 h auf 130   C.

   Die nach Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 44, 3 g   3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamido-   methoxy-phenylessigsäure-n-propylester als gelbliches Öl vom    Kp, 7 210-212   C.   



   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 3, 2 g Natrium in 200 ml Methanol gibt man 26 g Homovanillin- 
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   C),diäthylcarbamidomethoxy-phenylessigsäuremethylester vom   Kapo,,     199-201'C   als schwach gelb gefärbtes Öl. 



   Beispiel 4 : 50 g des in Beispiel 3 beschriebenen   3-Methoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxyphenyl-   essigsäuremethylesters werden in 300 ml n-Propanol gelöst und nach Zugabe von 0, 1 g Natrium-n-propylat an einer wirksamen Kolonne so lange erhitzt bis kein Methanol mehr übergeht. Nach Verjagen des überschüssigen Propylalkohols destilliert man im Vakuum und erhält 46 g des im Beispiel 2 beschriebenen 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-phenylessigsäure-n-propylesters vom   Kp.     210-212   C.   



   Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 100 ml Alkohol gibt man 21 g Homovanillinsäure- äthylester und 0, 5 g Natriumjodid. Man erhitzt unter Rühren am Rückflusskühler und tropft 15 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid ein. Nach weiterem achtstündigem Kochen verjagt man den Alkohol im Vakuum und nimmt den Rückstand in Wasser und Benzol auf. Die abgetrennte Benzolschicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 21 g des in Beispiel 1 beschriebenen 3-Methoxy- 
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 enthaltendem n-Propylalkohol 8 h am Rückflusskühler erhitzt. Nach Verjagen des Lösungsmittels nimmt man in Benzol auf, wäscht mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. 



  Nach Verjagen des Benzols destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 19, 8 g 3-Methoxy-   4-N, N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester   vom   Kp0, 7 210-2120 C.   



   Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 5, 2 g Natrium in 200 ml n-Butanol gibt man 54, 4 g Homovanillinsäure-n-butylester    (Kp,g5 145-146   C)   und 0, 5 g Natriumjodid. Man erhitzt am Rückflusskühler und tropft 33, 8 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid ein. Nach weiterem achtstündigem Kochen lässt man erkalten, saugt ab und wäscht mit n-Butenol nach. Das n-Butanol wird im Vakuum verjagt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 52 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-phenylessigsäure-n-butylester vom   Kpo. i 194  C.   



   Beispiel 8 : 50 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-phenylessigsäuremethylester, hergestellt nach Beispiel 3, werden in 300 ml Allylalkohol gelöst und nach Zugabe von 0, 1 g Natrium am Intensivkühler erhitzt bis kein Methanol mehr übergeht. Nachdem der überschüssige Allylalkohol entfernt ist, wird das Produkt unter Vakuum destilliert und man erhält 43 g   3-Methoxy-4-N, N-diäthyl-     carbamidomethoxy-phenylessigsäureallylester   vom   Kpg. g 208-210  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-alkylsubstituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenyl- essigsäurcalkyl- und -alkenylestern, dadurch gekennzeichnet, dass man Homovanillinsäurealkyl- oder - alkenylester in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel mit N-alkylsubstituierten Halogenacetamiden oder mit andern reaktionsfähigen Estern N-alkylierter Glykolsäureamide umsetzt und gewünschtenfalls in der Estergruppe des erhaltenen Kondensationsproduktes den Alkoholrest durch einen andern Alkoholrest austauscht.