CH425762A - Verfahren zur Herstellung von N-alkylsubstituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und alkenylestern - Google Patents

Description

  
 



   Verfahren zur Herstellung von   N-alkylsubstituierten    3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl-und alkenylestern
Es wurde gefunden, dass N-alkylierte 3-Methoxy  4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und    alkenylester intravenös anwendbare, überraschend kurz wirkende Narkotika darstellen, die sich gegenüber den für diesen Zweck bisher ausschliesslich verwandten Barbitursäurederivaten im Tierversuch durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten  overhang  auszeichnen.



   Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass man Homovanillinsäurealkyl- oder alkenylester mit reaktionsfähigen Estern N-alkylierter   Glykolsäureamide,    z. B. mit N-mono- oder N,N-dialkylierten   Halogenacetamiden    in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel umsetzt. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise niedere Ester der Homovanillinsäure, wie z. B. den Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl- oder Allylester, sowie Chloracetamide, deren Stickstoffatom durch einen oder zwei Alkylreste substituiert sein kann, wobei letztere zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können. Als Beispiele seien N-Propylchloracetamid, N,N-Diäthylchloracetamid,   Chloracetylpyrrolidin, -piperidin    und -morpholin genannt.

   Um eine Umesterung zu vermeiden, verwendet man zweckmässig als Lösungsmittel den dem Ester entsprechenden Alkohol. Als Kondensationsmittel eignet sich vorzugsweise Natriumalkoholat. Man kann aber auch in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol, arbeiten. In diesem Falle stellt man zunächst die Natriumverbindung des als Ausgangsmaterial verwendeten Esters her. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die   Umetzung    dieser Natriumphenolate ist Dimethylformamid, in dem die Natriumverbindungen gut löslich sind.



   Der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche   3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-    phenylessigsäure-n-propylester wurde mit dem bekannten 5-Methyl-5-cyclohexenyl-N-methylbarbitursauren Natrium verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Anwendung folgende Resultate:
Verfahrensprodukt Vergleichsprodukt a) Dosis 40 mg/kg 40 mg/kg b) Narkose-Stadium * VI VI c) Gesamt-Narkosezeit 17 Minuten 166 Minuten d) Narkosezeit von VI-IV in % 47 % 17 % der   Gesamt-Narkosezeit*   
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor.



  * Narkose-Stadium VI entspricht nach Magnus-Girndt tiefer Narkose mit völliger   Reflexlosigkeit;    Narkose-Stadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Corneal- und Kneif-Reflex. Die Zeit von Narkose-Stadium VI bis IV ist etwa ein Massstab für die für operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne.  



   Es zeigte sich demnach, dass bei gleicher Dosierung das nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnene Produkt dieselbe Narkosetiefe zu erreichen erlaubt wie das Vergleichsprodukt, jedoch bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt-Narkosedauer.



  (Hierbei wird unter Gesamt-Narkosedauer die Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwinden jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder vollkommen normal verhält. Auf den Menschen übertragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die  Strassenfähigkeit  des narkotisierten Individuums.)
Demzufolge führt das erfindungsgemäss erhältliche Produkt zu einer ganz wesentlich rascheren Strassenfähigkeit als das Vergleichsprodukt, ein Vorteil, der sich besonders in der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkosezeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Bedeutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt sind auch bei den übrigen eingeführten, intravenös anzuwendenden Narkotica solche kurze Narkosezeiten - bei Erreichung des vollen   Toleranzstadiums-nicht    bekanntgeworden.



   Beispiel 1
21 g   Homovanillinsäureäthylester    gibt man zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol.



  Nach Verjagen des Alkohols im Vakuum löst man den Kolbenrückstand in 100 ml Dimethylformamid.



  Nach Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man unter Rühren in die auf 1300 erhitzte Lösung 15 g   Chloressigsäure-N, N-diäthylamid    und erhitzt so lange weiter, bis die alkalische Reaktion verschwunden ist. Dies ist nach etwa dreistündigem Erhitzen der Fall. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch entfernt man die ausgeschiedenen Salze durch Absaugen.



  Nach Verjagen des   Dimethylformamids    im Vakuum fraktioniert man im Vakuum und erhält 22,5 g
3   -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-       phenyle ssigsäureäthylester    vom   Kp.      2042070    als gelbliches, in Wasser unlösliches Ö1.



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4 g Natrium in 200 ml n-Propanol gibt man 39 g Homovanillinsäure-n-propylester   (Kp.4      1601620)    und dampft im Vakuum ein. Nach Lösen des Rückstandes in 200 ml Dimethylformamid und Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man unter Rühren bei 1300 Innentemperatur 26,2 g   Chloressigsäure-N, N-diäthylamid    ein und erhitzt weitere drei Stunden auf 1300. Die nach Beispiel 1 durchgeführte Aufarbeitung des Reaktionsgemisches liefert 44,3 g   
3-Methoxy-GN, N-diäthylcarbamidomethoxy- phenyles sigsäure-n-propylester    als gelbliches Öl vom   Kp. 07      210-212 .   



   Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3,2 g Natrium in 200   ml    Methanol gibt man 26 g Homovanillinsäuremethylester   (Kp.6    1490), dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand in 200 ml   Dimethylformamid.    Nach Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man bei 1300 19,7 g   Chloressigsäure-N,N-diäthylamid    ein und verfährt weiter, wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 18 g
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy phenylessigsäuremethylester vom   Kr. 06      199-2010    als schwach gelb gefärbtes   Ö1.   



   Der erhaltene Methylester kann zur Herstellung höherer Ester durch Umesterung verwendet werden.



  Eine Umesterung mit Propylalkohol kann z. B. wie folgt durchgeführt werden:
50 g des   3 -Methoxy -4- N,N -    diäthylcarbamido  methoxy-phenylessigsäuremethylesters    werden in   3001    ml n-Propanol gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Natrium-n-propylat an einer wirksamen Ko  tonne    so lange erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Nach Verjagen des überschüssigen Propylalkohols destilliert man im Vakuum und erhält 46 g des im Beispiel 2 beschriebenen
3   -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-       phenylessigsäure-n-propylesters    vom   Kp.0'7      210-2120.   



   Auch eine Umesterung des Methylesters mit einem ungesättigten Alkohol lässt sich durchführen.



  Hierzu werden beispielsweise 50 g    3-MeCoxy-4-N, N-diäthylcarbamidomethoxy-    phenylessigsäuremethylester in 300 ml Allylalkohol gelöst und nach Zugabe von 0,1 g Natrium am Intensivkühler erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Nachdem der überschüssige Allylalkohol entfernt ist, wird das Produkt unter Vakuum destilliert, und man erhält 43 g
3   -Methoxy-N,N-diäthylcarbamidomethoxy    phenylessigsäureallylester vom   Kp.08      208-2100.   



   Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ml Alkohol gibt man 21 g Homovanillinsäureäthylester und 0,5 g Natriumjodid. Man erhitzt unter Rühren am Rückflusskühler und tropft 15 g Chloressigsäure  N,N-diäthylamid    ein. Nach weiterem 8stündigem Kochen verjagt man den Alkohol im Vakuum und nimmt den Rückstand in Wasser und Benzol auf.



  Die abgetrennte Benzolschicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 21 g des in Beispiel 1 beschriebenen   
3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- phenylessigsäureäthylesters    vom   Kp. o 6      2042070.   



   Beispiel 5
Zu einer Lösung von 5,2 g Natrium in 200 ml n-Butanol gibt man 54,4 g Homovanillinsäure-nbutylester   (Kp. 05 145-146 )    und 0,5 g Natriumjodid. Man erhitzt am Rückflusskühler und tropft
33,8 g   Chloressigsäure-N, N-diäthylamid    ein. Nach weiterem   8stündigem    Kochen lässt man erkalten,  saugt ab und wäscht mit n-Butanol nach. Das n-Butanol wird im Vakuum verjagt, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die   Benzollösung    mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.



  Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Verjagen des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 52 g
3   -Methoxy-4-N,N-diäthylcarb    amidomethoxy phenylessigsäure-n-butylester vom   Kp.o,l    1940.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von N-alkylsubstituierten 3-Methoxy-Scarbamidomethoxyphenylessigsäure- alkyl und -alkenylestern, dadurch gekennzeichnet, dass man Homovanillinsäurealkyl- oder -alkenylester in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel mit reaktionsfähigen Estern N-alkylierter Glykolsäureamide umsetzt.

   UNTERANSPRUCH 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiger Ester der N-alkylierten Glykolsäureamide ein N-mono oder N,N-di-alkylsubstituiertes Halogenacetamid verwendet wird.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten N-alkylsubstituierten 3 - Methoxy -4- carbamidomethoxyphenylessigsäure- methyl- oder -äthylestern zur Herstellung höherer Ester durch Umsetzung mit einem mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkohol.

   UNTERANSPRUCH 2. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass der Methylester mit einem gesättigten oder ungesättigten, einwertigen, aliphatischen Alkohol mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird.