AT226695B - Verfahren zur Herstellung von neuen, eine substituierte Phenylgruppe in 3-Stellung tragenden 4-Hydroxycumarinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, eine substituierte Phenylgruppe in 3-Stellung tragenden 4-HydroxycumarinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, eine substituierte Phenylgruppe in 3-Stellung tragenden 4-Hydroxycumarinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxycumarinen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin von den Symbolen R1, R2, R, und R, wenigstens eines eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und die übrigen Symbole je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, dass nicht nur Rs allein eine Alkylgruppe vorstellt. Diese Verbindungen inhibieren die Blutkoagulation in einem besonders bemerkenswerten Ausmass.
Bei pharmakologischen Untersuchungen mit Kaninchen als Test-Tieren zeigt sich, dass die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen ausserdem ihre Wirkung schon bald nach der Verabreichung entwickeln. Diese Wirksamkeit dauert während etwa 12-20 h an und verschwindet dann rasch ; dies ist von grosser Wichtigkeit, insbesondere bei der klinischen Verabreichung. Die akute Toxizität bei oraler Verabreichung, bestimmt als LD50 (Maus), beträgt 250-400 mg/kg.
4-Hydroxycumarine mit einem Phenylradikal in 3-Stellung, das eine Alkylgruppe oder mehrere Alkylgruppen enthält, weisen eine Aktivität auf, die sehr viel ausgesprochener ist, wenn der Substituent oder einer der Substituenten sich nicht in p-Stellung befindet. So ist z. B. 3- (2', 3'-Dimethylphenyl)-4-hydroxy-
EMI1.2
als 3- (4'-Methylphenyl) -4-hydroxycumarin.
In der Literatur sind zahlreiche in 3-Stellung substituierte 4-Hydroxycumarine beschrieben. Diese bekannten Verbindungen kann man in zwei Untergruppen unterteilen, nämlich in Verbindungen der Formel :
EMI1.3
in der Ra eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R7 einen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, und anderseits in Verbindungen der Formel :
EMI1.4
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
; RaVerbindungen, die den erfindungsgemäss erhältlichen Stoffen am nächsten kommen, sind in der brit. Patentschrift Nr. 755, 162 beschrieben ; diese Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel :
EMI2.1
in der Z einen Orthoarylenrest, der durch Halogenatome und bzw. oder niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, und Rg Wasserstoff, einen Alkylrest oder einen Arylrest, der Halogenatome und bzw. oder niedere Alkylgruppen als Substituenten enthalten kann, bedeuten.
Diese Verbindungen werden gemäss der genannten brit. Patentschrift derart hergestellt, dass Phenolund substituierte Malonsäuren zu Malonsäureestern umgesetzt und diese Ester durch Erhitzen auf Temperaturen von mindestens 160 C in Gegenwart von Aluminiumchlorid in 4-Hydroxycumarine umgewandelt werden.
Wenn auch formal gesehen Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI2.2
durch Substituierung eines unsubstituierten Orthoarylenrestes für das Symbol Z und einer Arylgruppe für das Symbol Rg auch Verbindungen der Formel :
EMI2.3
in denen Ri eine Alkylgruppe vorstellt, umfassen, so sind diese Verbindungen aus der brit. Patentschrift Nr. 755, 162 doch nicht bekannt geworden. Nach dem Verfahren dieser brit. Patentschrift werden nämlich 4-Hydroxycumarine durch Erhitzen von Malonsäurediarylestern bei Temperaturen von mindestens 160 C in Gegenwart von Aluminiumchlorid erhalten, wobei pro Mol Ester ein Mol eines Phenols abgespalten wird.
Als zu verwendende Malonsäuren werden in der Beschreibung lediglich 2-Chlorphenyl-und 4-Chlorphenylmalonsäuren als substituierte Phenylmalonsäuren empfohlen ; die aus ihnen herstellbare 3- (2'- Chlorphenyl)-bzw. 3- (4'-Chlorphenyl)-hydroxycumarine selbst werden nicht beschrieben. Ebenso wird zwar in einem Beispiel bemerkt, dass auch 4-Methylphenylmalonsäurediphenylester und 4-Phenylphenylmalonsäurediphenylester nach dem angegebenen Verfahren in 3- (4'-Methylphenyl)- bzw. 3- (4'-Phenyl- phenyl)-4-hydroxycumarin umgesetzt werden können, jedoch sind auch diese Endprodukte aus der erwähnten brit. Patentschrift nicht bekannt.
In der holländischen Patentschrift Nr. 92701 und der brit. Patentschrift Nr. 773, 468, in denen ebenfalls in 3-Stellung substituierte 4-Hydroxycumarine angeführt sind und in denen ein dem der brit. Patentschrift Nr. 755, 162 ähnliches Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxycumarinen beschrieben wird, wird der Diphenylester der 4-Isopropylphenylmalonsäure als Ausgangsmaterial für die Herstellung eines in 3-Stellung durch eine Alkylphenylgruppe substituierten 4-Hydroxycumarins u. zw. des 3- (4'-Isopropyl- phenyl)-4-hydroxycumarins erwähnt. Auch in diesem Falle ist das Endprodukt nicht beschrieben.
In allen obengenannten Fällen würde die Durchführung der Synthese mit den erwähnten Ausgangsmaterialien zu mono-p-alkylphenylsubstituierten 4-Hydroxycumarinen führen und man könnte demnach behaupten, dass die Klasse derartiger Verbindungen durch die Lehre der obenerwähnten Patentschriften zwar nicht an sich bekannt, aber doch ihre Herstellung nahegelegt worden sei.
Es wurde jedoch gefunden, dass solche 4-Hydroxycumarine, die in der sich in 3-Stellung befindlichen Phenylgruppe nur eine Alkylgruppe als Substituenten aufweisen, nur eine unbeachtliche Blutkoagulation hervorrufen, wenn die Alkylgruppe sich in p-Stellung befindet, hingegen aber Verbindungen in denen der Substituent die o-oder m-Stellung einnimmt, eine hervorragende Aktivität zukommt. Die blut-
<Desc/Clms Page number 3>
koagulierende Wirkung wird sogar noch gesteigert, wenn sich mehrere Alkylsubstituenten in verschiedenen o-und bzw. oder m-Stellungen befinden.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung besteht darin, dass man Aryldiazoniumverbindungen mit 4-Hydroxycumarin in saurem Medium in Gegenwart eines Katalysators, z. B. eines Kupfersalzes, kuppelt. Wenn auch die Ausbeuten nicht besonders hoch sind, so ist doch dieses Verfahren, das die Verwendung der kostspieligen Malonsäureester vermeidet, ein sehr wirtschaftlicher Weg zur Gewinnung der gewünschten Produkte, da die als Ausgangsstoffe benötigten Anilinderivate leicht zugänglich sind.
Die Reaktion verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema :
EMI3.1
Beispiel :
Zunächst werden 3, 6 g 3, 4-Dimethylanilin (0, 03 Mol) mit 3 g Natriumnitrit bei-5 C in einem Gemisch aus 12 ml 12 n-Salzsäure und 18 ml Wasser unter Bildung der entsprechenden Diazoniumverbindung umgesetzt. In einer Lösung von 5 g (0, 03 Mol) 4-Hydroxycumarin in 20 ml Aceton werden 6 g Natriumacetat suspendiert ; unter kräftigem Rühren wird dann bei einer Temperatur von -50 C die Diazoniumlösung langsam zugegeben und danach 1 g Kupferchlorid. Die Temperatur wird hierauf auf 40-50 C erhöht. Nach halbstündigem Erwärmen der Lösung auf diese Temperatur wird das Aceton durch Destillation entfernt.
Der Rückstand wird weiter angesäuert, der Niederschlag durch Filtrieren entfernt und in 5%iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Das 3- (3', 4'-Dimethylphenyl)-4-hydroxy- cumarin kann aus verdünntem Alkohol umkristallisiert werden. Erhalten wird ein bei 244 C schmelzendes Produkt. Die Ausbeute beträgt 14%, berechnet auf umgesetztes 4-Hydroxycumarin.
Analyse : C ber. :. 76, 67%, H ber. : 5, 30%, C gef. : 76, 72%, H gef. : 5, 27%.
In ähnlicher Weise sind auch 3- (3'-Methylphenyl)-4-hydroxycumarin, F. = 205 C, Ausbeute 15% und 3- (4'-Methylphenyl)-4-hydroxycumarin, F. = 226 C, Ausbeute 12%, hergestellt worden. Ferner ist das Verfahren u. a. auch zur Synthese folgender Verbindungen anwendbar :
EMI3.2
(2'-Methy1pheny1) -4-hydroxycumarin, F. = 1460 C ;3- (4'-tert.-Butylphenyl)-4-hydroxycumarin, F. = 212 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, eine substituierte Phenylgruppe in 3-Stellung tragenden 4Hydroxycumarinen der allgemeinen Formel : EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> worin von den Symbolen Ri, R2, Rg, R4 und Rg wenigstens eines eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und die übrigen Symbole je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, dass nicht nur R3 allein eine Alkylgruppe vorstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Aryldiazoniumverbindungen der Formel : EMI4.1 in der Ri, R2,R3,R4 und R5 die obenbezeichnete Bedeutung haben, mit 4-Hydroxycumarin in saurem Medium in Gegenwart eines Katalysators, z. B. eines Kupfersalzes, kuppelt.
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