AT247855B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Malonsäuremonohydraziden und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonsäuremonohydraziden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Niedere Alkylester   von N,N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und &alpha;-substituierten Malonsäuren   können gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1085534 durch Behandlung von   gegebenenfalls 4-substi-   tuiertem 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder   p-Toluolsulfonsäure,   hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren für den   n-Butyl-malonsäure-N. N'-diphenylhydrazid-äthylester   wurden schon früher in   Helv.-Chim.   Acta, 40   408-428 [1957]   beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoffe dienenden Diphenyldioxo-pyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein.

   Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mit 4n-Butyl-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter   den üblichen Reaktionsbedingungen für die   Hydrolyse von Estern,   z. B.   beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die   Diphenyldioxo- pyrazolidine.   



   Es wurde nun gefunden, dass man substituierte Malonsäurehydrazide der allgemeinen Formel 
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 in welcher R einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und   1\   ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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   in welcher X einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeutet und RundR die oben angegebene Bedeutung haben, mit der im wesentlichen äquivalenten Menge einer anorganischen Base wie Alkali-   hydroxyd oder Erdalkalihydroxyd, insbesondere Natriumhydroxyd bzw.

     Calciumhydroxyd   in wässerigem oder wässerig-organischem Medium erhitzt, die entstandene Säure aus der erhaltenen Lösung ihres Salzes freisetzt und gewünschtenfalls in ein Salz mit einer organischen oder anorganischen Base überführt. 



   Zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion suspendiert man beispielsweise die Ausgangsstoffe in der berechneten Menge einer stark verdünnten,   z. B. 0, 2-2n-wässerigen   Natronlauge oder Kalilauge und kocht die Suspension einige Zeit, z. B. 8-36 h unter Rückfluss. Der Zusatz eines organischen, leicht wasserlöslichen oder vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan, beschleunigt die Hydrolyse. Das Reaktionsprodukt kann durch Ansäuern der   Reaktionslösung   ausgefällt werden. Die Trennung von unverändertem Ausgangsstoff kann nötigenfalls z. B. auf Grund der Löslichkeit des Reaktionsproduktes in Kaliumhydrogencarbonatlösung durchgeführt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen besitzen, wie weiter gefunden wurde, insbesondere antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei relativ geringer Toxizität. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen, wie   z. B.   zur Prophylaxe und Behandlung der Thrombophlebitis, wobei sie oral oder rektal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z. B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können. Hinsichtlich ihrer parenteralen Anwendung ist die neutrale bis höchstens schwach basische Reaktion der wässerigen Lösungen ihrer Salze besonders vorteilhaft. 



   In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist   R durch   einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch den n-Butylrest oder durch den Benzyl-, Phenyl- oder Phenäthylrest verkörpert. 



   Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Ein- 
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 im Beispiel angegeben. Weitere Ausgangsstoffe lassen sich in analoger Weise herstellen. 



   Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können direkt durch Auflösung der Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge,   d. h.   in Lösungen von Lithium-, Natrium - oder Kaliumhydroxyd. hergestellt werden. Durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen werden die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie z. B. Dimethylaminoäthanol, oder Piperazin, gewünschtenfalls in Arzneimittel übergeführt. Solche Arzneimittel sind beispielsweise Injektionslösungen, bestehend aus wässerigen Lösungen der Alkalisalze. Weitere Arzneimittel sind z. B. Tabletten, pulverhaltige Kapseln und Granulate und weitere zur oralen Verabreichung geeignete Applikationsformen, die   z.

   B.   durch Mischen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Stärke, hochdisperser Kieselsäure, Magnesiumstearat u. dgl. und geeignete Formgebung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verabreicht werden. 



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, verkörpert jedoch keineswegs die   einzige Ausführungsform   desselben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : a) Zu einer Lösung von 20 g n-Butyl-malonsäure-monoäthylester und 19, 6 g frisch umkristallisiertem Hydrazobenzol in 320 ml absolutem Tetrahydrofuran lässt man unter Stickstoff bei 5-10  eine Lösung von 22, 4 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran zutropfen. Hierauf wird die Mischung während 15 h bei 250 unter Stickstoff gerührt, dann der ausgeschiedene Dicyclo- 

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 hexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat nach Zusatz von 3 Tropfen Eisessig unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in   l   l Äther gelöst, die ätherische Lösung zweimal mit 2n-Kaliumcarbonatlösung und zweimal mit 2n-Salzsäure extrahiert und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen. 



  Hierauf wird die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei der Ester als gelbes Öl vom Kp : 170/0, 05 Torr erhalten wird. Aus Cyclohexan erhält man Kristalle vom Fp. 63-650. b) Man erhitzt eine Suspension von 7, 1 g des nach a) erhaltenen Esters in 40 ml wässeriger 0, 5n-Natronlauge während 12 h unter Stickstoff am Rückfluss. Die Lösung wird filtriert und durch Extraktion mit Äther von Spuren Hydrazobenzol befreit. Die wässerige Lösung wird bei   100   mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt, das ausgeschiedene Öl in 40 ml Athylacetat gelöst, die Lösung abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Hierauf wird die Lösung zweimal mit je 36 ml 0, 5n-Natriumcarbonatlösung ausgezogen. 



   Die Auszüge werden getrennt mit konz.   HCI   kongosauer gestellt, mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte mit wenig Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende farblose Öl wird zweimal aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man n-Butyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid als kurze Nadeln vom Fp. 116-1180 erhält. 



   In analoger Weise erhält man ausgehend von den entsprechend substituierten Malonsäure-monoäthylestern   z. B.   n-Propyl-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid vom Fp. 930 (aus Äther/Petroläther) ;   Isopropyl-malonsäure-N, N*-diphenylhydrazid   vom Fp. 1440 (aus Äther/Petroläther) ; tert.-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazid vom Fp. 1460 (aus Äther/Petroläther) ; n-Pentyl-malonsäure-N,   N'-diphenylhydrazid   vom Fp. 1060 (aus   Äther/Petroläther) ;   n-Butyl-malonsäure-N,N'-bis-(p-chlorphenyl)-hydrazid vom Fp. 1320 und
Benzyl-malonsäure-N, N'-diphenylhydrazid vom Fp. 1340. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Malonsäuremonohydraziden der allgemeinen Formel EMI3.1 in welcher Ra einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dassmaneineVerbindungderallgemeinenFormel EMI3.2 in welcher X einen niederen Alkylrest oder einen Benzylrest bedeutet und R und R, die oben angegebene <Desc/Clms Page number 4> Bedeutung haben, mit der im wesentlichen äquivalenten Menge einer anorganischen Base in wässerigem oder wässerig-organischem Medium erhitzt,

   die entstandene Säure aus der erhaltenen Lösung ihres Salzes freisetzt und gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom bedeutet, mit Alkalihydroxyd oder Erdalkalihydroxyd erhitzt.