AT227691B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe und ihrer Salze. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I 
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 in welcher Rl und R2 niedere, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder mit N zusammen einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bedeuten,   R3   für eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- oder eine Aralkylgruppe und R, für den Rest einer sauerstoffhaltigen, ein-oder zweibasischen anorganischen Säure, oder einer organischen Carbonsäure steht. 



   Als Substituenten für Rl bzw. R2 kommen erfindungsgemäss in Betracht niedere Alkylgruppen, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe usw., oder mit N zusammen ein Pyrrolidinoder Piperidinring. 



   Als Substituenten für R3 kommen erfindungsgemäss in Betracht eine niedere Alkylgruppe, wie die oben erwähnten, oder eine Alkenylgruppe, wie beispielsweise die Vinyl-,   Allyl- oder Butenylgruppe usw.,   oder eine Aralkylgruppe, wie beispielsweise die Benzyl- oder Phenyläthylgruppe usw. 



   Als Säurereste für den Substituenten   R4   kommen erfindungsgemäss in Betracht als   anorganische.. Reste   beispielsweise der Schwefelsäurerest usw., als Carbonsäurereste beispielsweise der Acetyl-, Propioayl-, Butyryl-, Trimethylacetyl-, Benzoyl-, Hexahydrobenzoylrest usw. 



   Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der Verbindungen obiger Formel I, indem man ein Hydroxyindol-Derivat der allgemeinen Formel II 
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 in welcher   RD R2   und   Rg   obige Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer sauerstoffhaltigen, ein-oder zweibasischen anorganischen Säure oder einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit einem Halogenid oder Anhydrid, verestert. 



   Verbindungen obiger Formel I, worin   Rg   für eine niedere Alkenylgruppe, beispielsweise für eine 
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 worin R für eine schwer verseifbare Acylgruppe, z. B. die Trimethylacetylgruppe, steht, indem man sie mit einem Alkenylhalogenid in Gegenwart eines   Alkaliamids   in flüssigem Ammoniak umsetzt und die entstandenen   1-Alkenyl-indolester   alkalisch verseift. 



   Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Ein Hydroxy-indol-Derivat obiger Formel II wird entweder mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur stehen gelassen oder in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Gegenwart von   l   Mol Base in Wasser gelöst und die Lösung mit einem geeigneten Säurederivat versetzt. Als Säurederivate eignen sich bei dieser Ausführungsform vorzugsweise Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride wie z. B. Acetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Toluol-sulfonsäurechlorid, Chlor-sulfonsäure u. a. Man setzt z. B.   l-Methyl-3- (2'-dimethyl-     aminoäthyl) -4-hydroxy-indol   in Form des Alkalisalze in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, 1, 2-Dimethoxyäthan, tert.

   Amylalkohol usw. z. B. mit Benzoylchlorid um und schüttelt während einiger Stunden bei Raumtemperatur. 



   Man schüttelt dann das Reaktionsgemisch im Scheidetrichter zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Chloroform oder Äther) aus. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt kann direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. Chloroform oder   Essigsäure-äthylester/Petroläther   usw., kristallisiert werden. Wo dies nicht gelingt, empfiehlt es sich eine Filtration durch eine Säule von Aluminiumoxyd. Die Reinigung kann man auch durch Bildung eines Salzes mittels einer anorganischen oder organischen Säure durchführen. 



   Die neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur feste, grösstenteils schön kristallisierte Verbindungen. 



  Sie sind in fast allen organischen Lösungsmitteln mässig bis gut, in Wasser dagegen im allgemeinen schwer löslich. Mit organischen und anorganischen Säuren bilden sie beständige, zum Teil wasserlösliche Salze. 



  Sie geben mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) 
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   Die neuen Ester der Indol-Reihe zeichnen sich am Tier durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Viele davon bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie einer Hemmung der Darmaktivität äussert. Ferner weisen sie deutliche Serotonin-antagonistische Eigenschaften auf und fördern die spinalen Reflexe. Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigend und antriebshemmend. Sie vermögen überdies die sedative und krampfhafte Wirkung des Reserpins zu unterdrücken. 



   Infolge ihrer zentral vegetativen und ihrer   antriebshemmenden   sowie ihrer Reserpin-antagonistischen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese therapeutisch verwendet werden. Sie stellen auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. 



   Beispiel 1   : l-Methyl-3- (2'-dimethylaminoäthyl)-4-benzoyloxy-indol.   



     Man löst 547 mg Natrium in 50 cm3   tert. Amylalkohol, gibt unter   Stickstoffatmosphäre 4, 61 gl-Methyl-3-   (2'-dimethylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol hinzu, erhitzt kurze Zeit zum Sieden und verdampft zur Trockne. Man fügt dem Rückstand 40   cm3   1, 2-Dimethoxy-äthan zu, versetzt mit einer Lösung von 3, 3 g Benzoylchlorid in 40 cm3 1, 2-Dimethoxy-äthan und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird durch Talk filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert.   l-Methyl-3- (2'-dimethylaminoäthyl-4-benzoyloxy-indol   bildet aus Benzol/Petroläther Nadeln vom Smp.   69, 5-71  .   



   Kellersche Farbreaktion : grünlich. 



   Van Urksche Farbreaktion : negativ. 



    Beispiel 2 : l-Methyl-3- (2'-diäthylaminoäthyl)-4-benzoyloxy-indol.    



   Eine Suspension von 900, 5 mg Natriumhydrid in 50 cm3 abs. Toluol wird mit 500 mg   l-Methyl-3-   (2'-diäthylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol und 2 cm3 Dimethylformamid versetzt und   2t   Stunden unter   Stickstoffatmosphäre   bei   60   gerührt.   Nach Zugabe einer Lösung von 530 mg Benzoylchlorid in 40 cm3 abs. Toluol rührt man weitere 18 Stunden bei   60   und   zersetzt dann überschüssiges Natriumhydrid mit Methanol. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zweimal ausge- 
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   Kellersche Farbreaktion : negativ. 



   Van Urksche Farbreaktion : negativ. 



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Methyl-3-(2'-diäthylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol kann folgendermassen hergestellt werden :
Zu einer Lösung von Kaliumamid-bereitet aus 2, 17 g Kalium in flüssigem Ammoniak-fügt man   8,   2   g 3- (2'-Diäthylaminoäthyl)-4-benzyloxy-indol   hinzu, rührt 40 min   beizung   tropft eine Lösung von 8, 22 g Methyljodid in 75 cm3 abs. Äther ein. Nach 1 Stunde lässt man das Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen, versetzt mit etwas Methanol und schüttelt zwischen Wasser und Chloroform aus. 



  Die Chloroformextrakte trocknet man über Magnesiumsulfat und destilliert den Rückstand im Luftbad 
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   Van Urksche Farbreaktion : negativ. 



     6, 856   g des erhaltenen   1-Methyl-3- (2'-diäthylaminoäthyl)-4-benzyloxy-indols   werden in 150 ccm Methanol gelöst und mit 2, 7 g eines Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxydträger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Die Lösung wird vom Katalysator filtriert und 
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Van Urksche Farbreaktion : hellgrün (blattgrün). 



   Beispiel3 :1-Methyl-3-(2'-dimethylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol-0-sulfat. 



     2, 89   g 1-Methyl-3-(2'-dmethylaminoäthyl)-4-hydroxy-indol, 345 mg Natriumhydrid, 200 ccm Dimethoxyäthyn und 4 ccm Dimethylformamid werden zusammen   2t   Stunden unter Stickstoffatmosphäre und Rühren auf   60 0 erwärmt.   Nach Zugabe von 1, 55 g Chlorsulfonsäure erhitzt man noch 1 Stunde auf 60  , zersetzt überschüssiges Natriumhydrid mit Methanol, filtriert und wäscht den Niederschlag gut mit Methanol aus. Das Filtrat wird eingedampft und zwischen Wasser und Essigsäure-äthylester ausgeschüttelt. 



  Die vereinigten Wasserextrakte verdampft man im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 175 g Cellulosepulver mit wassergesättigtem n-Butanol. Das   1-Methyl-3- (2'-dimethylamino-     äthyl)-4-hydroxyindol-0-sulfat   kristallisiert aus Methanol/Äthanol und schmilzt dann bei   277-279 o.   



   Kellersche Farbreaktion : negativ. 



   Van Urksche Farbreaktion : (gelblich) negativ. 



   Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 bereits ausführlich beschrieben-gegebenenfalls unter 
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<tb> 
<tb> Farbreaktion <SEP> nach
<tb> - <SEP> werBeispiel <SEP> Verbindung <SEP> Smp. <SEP> n. <SEP> Kristallform
<tb> 1. <SEP> Keller <SEP> 2. <SEP> V. <SEP> Urk
<tb> 4 <SEP> I-Methyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 140-14li <SEP> 1. <SEP> bräunlich
<tb> aminoäthyl) <SEP> -4-acetoxy-indol <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Methanol/2. <SEP> hellblau-grün
<tb> Essigsäure-äthylester
<tb> 5 <SEP> l-Methyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 137-138  <SEP> l. <SEP> negativ, <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> min <SEP> 
<tb> aminoäthyl) <SEP> -4-trimethyl- <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Methanol/hellbraun
<tb> acetoxy-indol <SEP> Essigsäure-äthylester <SEP> 2.

   <SEP> negativ <SEP> (leicht <SEP> gelblich)
<tb> 6 <SEP> 1-Allyl-3-(2'-dimäthylamino- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 124-126 <SEP> 1. <SEP> negativ <SEP> (schwach <SEP> gelblich)
<tb> äthyl)-4-trimethylacetoxy- <SEP> Platten <SEP> aus <SEP> Essigsäure- <SEP> 2. <SEP> negativ <SEP> (schwach <SEP> gelblich) <SEP> 
<tb> indol <SEP> äthylester
<tb> 7 <SEP> l-Benzyl-3- <SEP> (2'-dimethyl- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 127-129  <SEP> l. <SEP> negativ
<tb> aminoäthyl) <SEP> -4-benzoyloxy- <SEP> Nadeln <SEP> aus <SEP> Methanol/2. <SEP> negativ
<tb> indol <SEP> Essigsäure-äthylester
<tb> 8 <SEP> l-Methyl-3- <SEP> (2'-piperidino- <SEP> als <SEP> Bimaleinat <SEP> 168-169  <SEP> l. <SEP> negativ
<tb> äthyl)-4-benzoyloxy-indol <SEP> diagonale <SEP> Prismen <SEP> aus <SEP> 2.

   <SEP> negativ <SEP> (leicht <SEP> gelblich)
<tb> Methanol/Essigsäure-äthylester
<tb> 
 
Das Ausgangsprodukt zu Beispiel 8, 1-Methyl-3-(2'-piperidinoäthyl)-4-hydroxy-indol, wird aus 3- (2'-Piperidinoäthyl)-4-benzyloxy-indol nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wie in Beispiel 2 für die entsprechende Diäthylamino-Verbindung bereits ausführlich beschrieben. Dabei werden folgende neue Verbindungen erhalten : 

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 a)   l-Methyl-3- (2'-piperidinoäthyl)-4-benzyloxy-indol,   leicht gelbliches, zähes Öl vom Sdp.   2000/  
0, 001 mm Hg im Luftbad. 



   - Kellersche Farbreaktion : hellgelb-braun. 



   Van Urksche Farbreaktion : grau. b) 1-Methyl-3-(2'-piperidinoäthyl)-4-hydroxy-indol, leicht gelbliches, zähes Öl vom Sdp.   155-160  /     0, 001   mm Hg im Luftbad, Smp. des erstarrten Destillates   121-126 o.   



   Kellersche Farbreaktion : 1 sec grün, dann dunkelgrau, später leicht violettstichig. 



   - Van Urksche Farbreaktion : hell giftgrün. 



   Beispiel9 :1-Allyl-3-(2'dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxy-indol. 



   Zu einer Lösung von Kaliumamid-bereitet aus 315 mg Kalium in flüssigem   Ammoniak-fügt   man eine Lösung von 1, 67 g 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-4-trimethyylacetoxy-indol in 50 cm3 abs. Äther hinzu und rührt 30 min   bei-60  .   Man versetzt dann mit 770 mg Allylbromid und verdampft nach wei- teren 15 min das Ammoniak. Man versetzt mit etwas Methanol, schüttelt zwischen Wasser und Äther aus, trocknet die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat, dampft den Äther ab und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxyd mit Benzol. 



   Das 1-Allyl-3-(2'-dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxyindol-bimaleinat kristallisiert aus Essigsäure-äthylester in Platten vom Smp.   124-126 o.   



   Kellersche Farbreaktion : negativ (schwach gelblich). 



   Van Urksche Farbreaktion : negativ (schwach gelblich). 



   Aus der erhaltenen Verbindung wird die Trimethylacetylgruppe durch alkalische Verseifung abgespalten und das entstandene   1-Allyl-3- (2'-dimethy1aminoäthyl) -4-hydroxy-indol   durch Veresterung nach dem 'gleichen Verfahren wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben in die entsprechenden   1-Allyl-3-   
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 (2'-Dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxy-indolgendermassen hergestellt werden :
Man löst 345 mg Natrium in 30 cm3 abs. Äthanol, gibt unter Stickstoffatmosphäre 2, 81 g 4-Hydroxy-   N-dimethyl-tryptamin   hinzu und verdampft dann zur Trockne. Man fügt zum Trockenrückstand 40 cm3 1, 2-Dimethyl-äthan, versetzt mit einer Lösung von 1, 69 g Trimethyl-acetyl-chlorid (Pivalinsäurechlorid) in 20 cm3   1, 2-Dimethoxyäthan   und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur.

   Das Reaktionsgemisch wird durch Talk filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Chloroform chromatographiert.   3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-4-trimethylacetoxy-indol   kristallisiert aus Benzol/Petroläther in Schiffchen und Drusen vom Smp.   123-124 o.   



   Kellersche Farbreaktion : grün. 



   Van Urksche Farbreaktion : hellblau. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher Ri und R2 gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen oder zusammen mit N einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bedeuten, R3 für eine niedere Alkyl-oder Alkenyl-oder Aralkylgruppe und R4 für den Rest einer sauerstoffhaltigen, ein- oder zweibasischen anorganischen Säure oder einer organischen Carbonsäure steht, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxy-indol-Derivat der allgemeinen Formel :

   EMI4.3 in welcher Ri, R2 und Rg obige Bedeutung haben, durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer sauerstoffhaltigen, ein- oder zweibasischen anorganischen Säure oder einer organischen Carbonsäure, <Desc/Clms Page number 5> vorzugsweise mit einem Halogenid oder Anhydrid, verestert und gewünschtenfalls die entstandene Verbindung, gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr entsprechendes Salz überführt.

   2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher Rg für eine Allylgruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI5.1 als Ausgangspunkt verwendet.