AT229297B - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten
Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken. 



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphenylalkanderivate der allgemeinen Formel 
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 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,    Rl   und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz- und Kreislaufwirkung, besitzen und dass man diese Verbindungen erhält, wenn man in Gegenwart von 2-Amino-3-phenyl-propan Aldehyde der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Wasserstoffs reduziert oder 2-Amino-3-phenylpropan mit Aldehyden der obigen Formel umsetzt und die Kondensationsprodukte anschliessend reduziert,

   und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze   überführt.   

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   Als Aldehyde kommen beispielsweise ss,   13-Diphenylpropionaldehyd   und Diphenyl-acetaldehyd in
Frage, wobei die Phenylrestedie angegebenen Substituenten   R - 1\   enthalten können. Diese Aldehyde können beispielsweise durch Erhitzen entsprechender substituierter a,   a'-Dihydroxy-benzyle   nach Recueil Trav. chim. Pays-Bas 21,36, erhalten werden oder nach der   USA-Patentschrift Nr. 2, 446, 522   aus Chloracetaldehydacetalen und Diphenylmethanen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Hydrierung. Man hydriert zweckmässig katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetallen wie Palladium oder Platin, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln,   z. B.   wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser.

   Es können auch Raney-Katalysatoren verwendet werden. Weiterhin kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder mit besonderem Vorteil mit Natriumborhydrid reduzieren. 



  Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar. 



   In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, das aus Aldehyd und 1-Phenyl-2-amino-propan erhaltene Kondensationsprodukt zunächst zu isolieren und erst in zweiter Reaktionsstufe zu reduzieren. Die in erster Stufe erfolgende Kondensation gelingt im allgemeinen bereits bei Zimmertemperatur oder mässig   erhöhterTemperatur (Dampfbad). Man   arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol. Zur Reduktion verwendet man vorteilhaft eines der bereits erwähnten Lösungsmittel und verfährt wie oben angegeben. Beispielsweise kann man mit Natriumborhydrid reduzieren. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt   : Ameisensäure,   Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. 



   Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt   z. B.   die Verabreichung von   1-Phenyl-2- [1'- (p-chlorphenyl)-l'- (4 '-chlor-3"-methylphenyl)-pro-   pyl- -amino-propan im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach   Langendorff bei   einmaliger In- 
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   Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von   dem bereits bekannten l-Phenyl-2- [l', l'-diphenyl-propyl- (3')]-   - amino-propan die Applikation der doppelten Dosis (5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wirkung erreicht werden soll. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes   (Dos. let.   min. i.   v.)   beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefässerweiternde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten bekannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 19   mgtkg   beträgt.

   Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coronargefässerweiternde Wirkung vergleichsweise wesentlich länger anhält. Beispielsweise wirkt das neue Verfahrensprodukt   l-Phenyl-2- [l'- (p-chlorphenyl)-l'- (4" -chlor-3"-methylphenyl)-propyl- (3')] -amino-   - propan etwa   2-bis 3mal länger   coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. 



   Als Einzeldosis werden   5 - 10   mg verabreicht. 
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   : 21gp-Tolyl-phenyl-acetaldehyd184, S. 1467) und 13, 5 g 1-Phenyl-2-amino-propan werden in 40   cm3   Toluol gelöst und auf dem Dampfbad 1/2 h lang erwärmt. Nach Zusatz von 80 cm3 Methanol wird portionsweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. 



  Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Nach Zusatz der äquivalenten Menge Maleinsäure wird das Maleinat des   1-Phenyl-2- [1'-phenyl-l'- (p-tolyl)-äthyl- (2')]-amino-propans   erhalten, das (aus Äthanol umkristallisiert) bei   1680C   schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Rl und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von 2-Amino-3-phenyl-propan Aldehyde der Formel EMI3.2 worin R, R und R die obige Bedeutung besitzen und n für die Zahlen 0 oder 1 steht,

   mittels aktivierten Wasserstoffs reduziert oder 2-Amino-3-phenyl-propan mit Aldehyden der obigen Formel umsetzt und die Kondensationsprodukte anschliessend reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.