DE1007323B

DE1007323B - Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefaesserweiternder Wirkung

Info

Publication number: DE1007323B
Application number: DESCH19925A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmer Richter; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1956-04-13
Filing date: 1956-04-13
Publication date: 1957-05-02

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefäßerweiternder Wirkung 1-Aminoindane und davon abgeleitete Verbindungen sind bereits in großer Anzahl bekannt. Sie zeigen vielfach wertvolle physiologische Wirkungen in mancherlei Richtungen. Coronargefäßerweiternde Wirkungen hat man jedoch bisher noch nicht beobachtet.
Es wurde nun gefunden, daß die im 5-Ring unsubstituierten 1-Aminoindane und ihre einfachen N-Alkylderivate durch Einführung einer mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxygruppe in den Benzolring in die 5-Stellung coronargefäßerweiternde Wirkung aufweisen.
Die neuen Alkoxy-l-aminoindane werden hergestellt, indem man die Oxime oder die Oximäther der entsprechenden Alkoxy-l-indanone in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Raneynickel oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladiummohr, unter Zusatz von Mineralsäuren, zweckmäßig bei mäßig erhöhter Temperatur und Normaldruck, in an sich bekannter Weise hydriert und erforderlichenfalls anschließend noch die Aminogruppe in an sich bekannter Weise alkyliert.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Oximäther bei der erfindungsgemäßen Hydrierung nicht, wie eigentlich erwartet, 1-Hydroxylamino-, sondern 1.Aminoverbindungen liefern. Deshalb ist die Verwendung der Oximäther an Stelle der freien Oxime als Ausgangsstoffe möglich und kann sogar vorteilhaft sein, da sich weiterhin gezeigt hat, daß die übliche Herstellung der Oxime aus den entsprechenden Alkoxy-l-Indanonen in manchen Fällen auf Schwierigkeiten stößt, während sie bei den ihnen zugrunde liegenden Oxy-l-Indanonen glatt verläuft. Dagegen macht es keine Schwierigkeit, die Hydroxylgruppe von Oximen der Oxy-l-Indanone nach bekannten Methoden nachträglich in gewünschter Weise zu alkylieren, wobei dann allerdings die Oximhydroxylgruppe mitalkyliert wird. Eine zweckmäßige Gewinnung der Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens, für die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung Schutz nicht begehrt wird, läßt sich also durch folgende Formelreihen veranschaulichen: (R bedeutet einen Alkylrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen. ) Das erfindungsgemäße Verfahren selbst wird dann durch folgende Formelübersicht erläutert: Hierin bedeutet X Wasserstoff oder R und Am eine alkylierte Aminogruppe.
Es ist bemerkenswert, daß die bekannten Alkoxy-1-aminoindane, z. B. das 5-Methoxy-l-aminoindan und das 6-Methoxy-l-aminoindan, ebenso wie das noch nicht beschriebene 5-Äthoxy-l-aminoindan und erst recht das ferner stehende 5-Methoxy-2-aminoindan so gut wie keine Coronargefäßwirkung zeigen. Erst beim Übergang zu höheren Alkoxyderivaten tritt die coronargefäßerweiternde Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Alkoxy-l-aminoindane in zunehmendem Maße in Erscheinung, wie die weiter unten folgende Übersichtstabelle zeigt.
Als Vergleichssubstanz wurde ein unter dem Handelsnamen »Khellin« bekanntes Präparat, das 5, 8-Dimethoxy-2-methyl- [furano - 2', 3': 7, 6 - chromon], in die Tabelle mitaufgenommen.

Neben einer überlegenen Wirksamkeit bei gleichzeitig verminderter Toxizität besitzen die Produkte des vorliegenden Verfahrens gegenüber dem »Khellin« noch den Vorteil der Wasserlöslichkeit in Form ihrer Säureadditionssalze.

Toxizität Coronargefäßerweiterung in % am Langendorff-Herz

Geprüfte Verbindung DL 50Entnrgavenös nach Verabreichung von

je kg Ratte 107 I 207 I 50 y

I

5-Methoxy-. ....................... 152 ohne Wirkung I ohne Wirkung 23%

5-Äthoxy-. ....................... 107 15%

5-Isoproxy-.. ....................... 137 - - 30%

5-Butyloxy-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 - 250/, 65,%

5-Hexyloxy-- 1-aminoindanhydrochlorid 53 1250/0 2000/, 2300/,)

5-Methoxy-2-aminoindanhydrochlorid .. 86,7 ohne Wirkung ohne Wirkung ohne Wirkung

A>Khellin« ........................... 34,4 ohne Wirkung I 18% 32%

Die durch Oxyäthyltheophyllin bewirkte Coronargefäßerweiterung erreicht bei gleicher Untersuchungstechnik erst nach Anwendung von 200 y den Wert von 40/,. Als DL 50 wurde 486 mg j e kg Ratte ermittelt. Beispiel 1 5-Isopropoxy-l-aminoindan 6,5 g 5-Oxyindanon-(1) (F. = 182°) - gewonnen aus m-Oxyhydrozimtsäure (F. = 108 bis 110°), die sich beispielsweise durch Fluorwasserstoffsäure cychsieren läßt [Organic Reactions, Bd. 1I, 1944, S. 125], - werden in 25 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung aus 3,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ccm 80%igem Äthylalkohol versetzt. Nach 48stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der Ansatz in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene 5-Oxyindanonoxim-(1) wird abgesaugt und getrocknet. F. = 208 bis 210° (Zers.). Ausbeute 5 g. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung zur Verätherung eingesetzt werden.

4,1 g 5-Oxyindanonoxim-(1) werden mit 50 ccm Isopropylalkohol, 3,4 g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 7,1 g Isopropylbromid versetzt und 8 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Dann gießt man das Gemisch in Wasser ein und nimmt den Diäther in Chloroform auf. Die wäßrige Phäse wird noch zweimal mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Hierbei bleibt sofort der reine N-Isopropoxyäther des 5-Isopropoxyindanonoxims-(1) zurück. F. = 224° (Zers.). Nicht umgesetztes 5-Oxyindanonoxirn-(1) läßt sich aus der wäßrigen Phase durch Ansäuern zurückgewinnen.
1,8 g des Diäthers löst man in 20 ccm Methanol und versetzt die Lösung mit 0,2 bis 0,3 ccm konzentrierter Salzsäure. Unter Verwendung von Palladiummohr hydriert man unter Normaldruck und bei 40°. Nach etwa 15 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 100 0/0 der Theorie. Nun trennt man den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum unter Stickstoffschutz ein. Man erhält 1,3 g rohes 5-Isopropoxy-l-aminoindanhydrochlorid. Die Substanz läßt sich aus Methanol-Äther umkristallisieren. Es werden 1,1g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172 bis 173° erhalten.
Beispiel 2 5-Butoxy-l-aminoindan 5,5 g 5-Butoxyindanon-(1) (wachsartige Substanz) -gewonnen aus m-Butoxyhydrozimtsäure (F. = 80 bis 84°), die sich beispielsweise durch Polyphosphorsäure cyclisieren läßt - werden in 15 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung aus 2,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 7 ccm 80%igem Alkohol versetzt. Man läßt den Ansatz 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt ihn dann in Wasser ein. Das ausgeschiedene 5-Butoxyindanonoxim-(1) wird abgesaugt und getrocknet. F. = 155 bis 157°. Ausbeute 6 g. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt werden.
6,9 g 5-Butoxyindanonoxim-(1) werden in 70 ccm Methanol gelöst und mit 1 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Man hydriert unter Verwendung von Palladiummohr bei Normaldruck und 40°. Nach 25 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 95 % der Theorie. Man trennt den Katalysator ab und engt die Lösung im Vakuum unter Stickstoffschutz ein. Der Rückstand wird aus Methanol-Äther umgefällt. Man erhält 4 g 5-Butoxy-l-aminoindanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 152 bis 155°.
Beispiel 3 5-Hexyloxy-l-aminoindan 23,2 g 5-Hexyloxyindanon-(1), F. = etwa 80° (wachsartiger Körper) - gewonnen aus m-Hexyloxyhydrozimtsäure (F. = 53 bis 55°), die sich beispielsweise durch Polyphosphorsäure cyclisieren läßt - werden in 70 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung aus 8,4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 25 ccm 80°/oigem Äthylalkohol versetzt. Nach 48 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur wird der Ansatz in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene 5-Hexyloxyindanonoxim-(1) wird abgesaugt und getrocknet. F. = 98 bis 100°, Ausbeute 20,6 g. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt werden.
2,5 g 5-Hexyloxyindanonoxim-(1) werden in 30 ccm Methanol gelöst, mit 0,3 bis 0,4 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Verwendung von Palladiummohr als Katalysator bei Normalbedingungen hydriert. Nach 25 Stunden betrug die Wasserstoffaufnahme 97,2 °/o der Theorie. Nun wird der Katalysator abgetrennt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das gewonnene rohe 5-Hexyloxy-l-aminoindanhydrochlorid schmilzt bei 156 bis 159°. Die Ausbeute beträgt 2,3 g. Das Hydrochlorid kann aus Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 2 g eines bei 164 bis 165° schmelzenden Produkts.
Die Hydrierung kann auch unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator vorgenommen werden: Man löst 12,3 g 5-Hexyloxyindanonoxim-(1) in 80 ccm Methanol und füllt die Lösung in eine Hydrierbombe. Vorteilhafterweise fügt man etwas flüssiges Ammoniak zu. Nun hydriert man unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator bei etwa 70° und 130 atü. Nach 90 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Es wird sodann der Katalysator abgetrennt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Mit ätherischer Salzsäure fällt man nun das Hydrochlorid, welches aus Methanol-Äther umgefällt werden kann. Ausbeute 11,2 g 5-Hexyloxy-1-aminoindanhydrochlorid. F. = 160 bis 164°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefäßerweiternder Wirkung, die im Benzolring in 5-Stellung durch einen mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxime oder die Oximäther von entsprechend substituierten 1-Indanonen in organischen Lösungsmitteln zweckmäßig bei mäßig erhöhter Temperatur und bei Normaldruck in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren hydriert und gewünschtenfalls anschließend die Aminogruppe in an sich bekannter Weise alkyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Alkohole, insbesondere Methanol, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Raneynickel- oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladiummohr, unter Zusatz von Mineralsäuren, verwendet.