AT230356B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen BenzoesäurederivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten und der pharmazeutisch verwendbaren Salze derselben mit Basen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri einen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rg einen niederen Alkylrest, ferner einen Carboxyalkyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl- oder einen Benzylrest und X die SO- oder S02-Gruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und Aminen, wie z. B. Dimethylamin, Triäthylamin und Triäthanolamin, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und/oder diuretische Aktivität, besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere wertvoll als rasch wirkende Analgetika mit niedriger Toxizität. Sie können per os in der Form der freien Säure oder der oben beschriebenen Salze, beispielsweise in Kapseln oder Tabletten mit ungefähr 150 mg bis 300 mg Wirksubstanz, verabreicht werden. Eine oder zwei solcher Kapseln oder Tabletten werden in Abständen von z. B. 4 h zur Linderung der Schmerzen eingenommen. Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Analgetika können auch, in Form der freien Säure oder in Form ihrer Salze, parenteral verabreicht werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls als Diuretika verwendet werden. Mit derselben Verbindung kann also eine doppelte Wirkung erreicht werden.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die folgende spezifischere Formel umfasst :
EMI1.2
worin Ri einen niederen Alkoxyrest, wie z. B. einen Methoxy- und Äthoxyrest, einen Phenoxyrest oder ein Halogenatom, wie z. B. ein Chlor-, Fluor-, Brom-und Jod-, vorzugsweise ein Chlor-Atom, R einen niederen Alkylrest, wie z. B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylrest, oder Wasserstoff, und die Gruppe -CHz-X-R3 einen Alkylsulfonylmethylrest oder einen Alkylsulfinylmethylrest, insbesondere einen Äthylsulfonylmethylrest oder Äthylsulfinylmethylrest, bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze der obengenannten Säuren mit Basen, wie z. B. Alkalihydroxyden, d. h. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ein geeignetes Mercaptomethylderivat der freien Benzoesäure oder eines Salzes oder Esters der Benzoesäure unter geeigneten Bedingungen mit überschüssigem Oxydationsmittel, wie z. B. Wasserstoffsuperoxyd, zu dem entsprechenden Sulfon, bzw. mit einer beschränkten Menge desselben Oxydationsmittels, zu dem entsprechenden Sulfoxyd gemäss den folgenden Reaktionsgleichungen oxydiert, wobei anzunehmen ist, dass Umsetzungen gemäss Gleichung (1) über die Sulfoxydstufe führen :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
Die freie Säure wird aus Verbindungen der Formeln III und IV, falls R4 nicht Wasserstoff bedeutet, durch Verseifung und/oder Hydrolyse gewonnen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man ihrerseits durch Umsetzung von Halomethylderivaten entsprechend substituierter Benzoesäuren der allgemeinen Formel
EMI2.3
EMI2.4
Mercaptid der allgemeinen Formel R3-S-Na (VI) worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken. Die Teile bedeuten darin Gew.-Teile, und wo nicht etwas anderes ausdrücklich vermerkt ist, verhalten sich Gew.-Teile zu Vol.-Teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 2-Methoxy-5-äthylsulfonlmethylbenzoesäure:
Eine Lösung von 2, 26 Teilen 2-Methoxy-5-äthylthiomethylbenzoesäure in 15 Vol.-Teilen Eisessig wird in einem Ölbad auf 70'erwärmt und dann langsam unter Rühren mit 5, 7 Teilen 32%igem Wasserstoffsuperoxyd versetzt. Die Mischung wird bei 700 während 3 h gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der ölige Rückstand wird in 50 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen. Durch Abkühlung im Eisbad und Verreiben wird das Öl zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisation aus heissem Äthanol schmilzt die reine 2-Methoxy-5-äthylsulfonylmethylbenzoesäure bei 152-153 o. Die Ausbeute beträgt 2, 4 Teile.
Beispiel 2 : 2-Methoxy-5-äthylsuInnylmethyl-benzoesäure :
Eine Lösung von 2, 2 Teilen 2-Methoxy-5-äthylthiomethyl-benzoesäure in 100Vol.-Teilen Essigsäure wird mit 4 Vol.-Teilen Wasserstoffperoxyd versetzt. Diese Zugabe wird tropfenweise so vorgenommen, dass die Reaktionstemperatur während der Zugabe auf 8'gehalten werden kann. Diese Temperatur wird für weitere 5 h aufrecht erhalten, während das Reaktionsgemisch gerührt wird. Nach Zugabe von 25 Teilen Wasser wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei 400 eingeengt. Zum öligen, teilweise kristallinen Rückstand werden 20 Teile Wasser gegeben.
Die nach dem Kühlen ausgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und schmelzen bei 165-166 o. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die 2-Methoxy-5- äthylsulfinylmethyl-benzoesäure bei 166-167 . Ausbeute 1, 3 Teile.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel EMI2.5 worin Ri einen Alkoxyrest, einen Aryloxyrest oder ein Halogenatom, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 einen niederen Alkylrest, ferner einen Carboxyakyl-, Cycloalkyl-, Halogenalkyl- oder einen Benzylrest <Desc/Clms Page number 3> und X die SO- oder die SO2-Gruppe bedeuten, sowie ihren pharmazeutisch verwendbaren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiomethylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R1,R2, R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder das Ammonium-Ion, eine niedere Alkylammonium oder Alkylgruppe bedeuten,mit einem überschüssigem Oxydationsmittel zu einem Sulfon der allgemeinen Formel I von folgenden Typus EMI3.2 worin R1, R, R und R4 die angegebene Bedeutung haben, oder mit einer entsprechend berechneten, beschränkten Menge desselben Oxydationsmittels zu einem Sulfoxyd der allgemeinen Formel I von folgendem Typus EMI3.3 worin R1, R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, oxydiert.
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