AT252223B - Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminestern und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminestern und deren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminestern, die ss-adrenergische Blockierungswirkung besitzen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienkrankheiten geeignet sind. 



   Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminestern der allgemeinen Formel 
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 in welcher Y ein Sauerstoffatom darstellt,   R   RI und   R 4   Wasserstoff und R   2 einen Äthylrest   bedeuten 
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 gebenenfalls einen oder mehrere Alkoxy-, Alkylendioxy- oder Halogensubstituenten trägt, und   R   und   R%   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen und R5 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder einen aromatischen Rest darstellt und der Ben7olring (A) einen Substituenten nur in der 2-Stellung trägt, welcher ein   Nitro- oder Jodsubstituent   oder ein   Acyl-,   Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-,

   Aralkyl-oder Aralkoxysubstituent sein kann, oder einen Substituenten nur in der 3- oder 4-Stellung trägt, der Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-,   Acyl-,   Halogenalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Nitro-oder Alkenylgruppe sein kann, oder zwei, drei, vier oder fünf Substituenten trägt, die Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-,   Acyl-,   Halogenalkyl-,   Aryl-,   Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Nitro- oder Alkenylgruppen sein können, oder in welcher Y für ein Schwefelatom steht, Rl ein Wasserstoffatom darstellt,   R2   ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-oder Alkenylgruppe oder ein Aralkylradikal,

   das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen- oder Alkoxyreste substituiert ist, darstellt,   R     3 und R 4, die   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten und 
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 in welcher   R,   R2,   R3,   R4, A und Y die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel   R. CO. X,   worin X ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen   Formel-O. CO. R bedeutet,   wobei R5 die obige Bedeutung hat, umsetzt. 



   Als Substituent X, wenn dieser für ein Halogenatom steht, ist z. B. ein Chloratom geeignet. Die   Um-   setzung wird zweckmässigerweise durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt und 
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   Es ist selbstverständlich, dass die oben angeführte Definition von Alkanolaminderivaten alle hievon möglichen Stereoisomeren und Gemische hievon umfasst. 



   Ein Alkylrest   Rl   ist ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa ein Methyl-, Äthyloder Isopropylrest. 



   Ein Alkenylrest   R 1 ist   ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Allylrest. 



   Ein Aralkylrest RI ist ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Benzylrest. 



   Ein Alkylrest R2 ist ein solcher mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.   Butyl- oder l-Methyloctylrest.   



   Ein Alkoxyalkylrest R2 ist ein Alkylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, welcher einen Alkoxyrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise den Methoxy- oder n-Propoxyrest, trägt. 



   Ein Aralkylrest R2 ist ein solcher mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Halogen- oder Alkoxyreste, z. B. Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, substituiert ist. Wenn daher R2 für einen substituierten Alkylrest oder einen Aralkylrest steht, so sind Reste wie der 2-n-Propoxy-   äthyl- oder l-Methyl-3-phenylpropylrest   typisch. 



   Ein Cycloalkylrest R2 ist ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Cyclopentylrest. Ein Alkenylrest R2 ist ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Allylrest. 



   Alkylreste R3 und R4 sind solche mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Methylrest. 



   Ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest R5 ist ein solcher mit höchstens 19 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Methyl-, n-Pentadecyl-, n-Heptadecyl-oder n-Heptadec-8-enylrest. Ein aromatischer Rest R5 ist ein solcher mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen, z. B. der Phenylrest. 



   Als gegebenenfalls vorhandene weitere Substituenten am Benzolring (A) sind beispielsweise ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkyl-, Alkoxyund Alkylthioreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert. 



  Butyl-, tert. Amyl-, Methoxy-, Äthoxy-,   n-Butoxy-oder   Methylthiorest und Alkanoyl-, Aralkanoyl- und Arylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Acetyl- oder Benzoylrest, und Halogenalkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Trifluormethylrest, sowie Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-,   Arylamino-,   Aralkyl- und Aralkoxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, wie etwa der Phenyl-, Phenoxy-, 4-Tolyloxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Anilino-, Benzyl-,   oc,   -Dimethylbenzyl- oder Benzyloxyrest, die Nitrogruppe und Alkenylreste, geeignet. 



   Besonders wertvolle Verbindungen, die gemäss dem Verfahren nach der Erfindung hergestellt wer- 
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 Salze. Andere Ester, die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren hergestellt werden können, sind die entsprechenden Acetyl- und Benzoylderivate von   1- (3', 5'-Dimethylphenoxy)-2-isopropylamino-2-propanol,   Fp.   108-109'C ; 1- (3'-Chlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,   Fp.   88-89      ; 1- (2', 3'-Dichlor-   
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 deren Salze. 



   Geeignete Salze der Alkanolaminester sind Säureadditionssalze, z. B. Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von 
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 ein Handelsname), ableiten. Relativ unlösliche Salze, wie z. B. die   1, l'-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-   naphthoate), haben den Vorteil, dass mit ihnen ein verlängerter Blutspiegel des Medikamentes erzielt werden kann. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin Rl,   R2,     R3,     R4,   A und Y die obige Bedeutung haben, welche beim Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet werden, können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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   Durch die folgenden Beispiele wird, ohne darauf beschränkt zu sein, die Erfindung näher erläutert. 



  In den Beispielen sind die Teile Gewichtsteile. 



   Beispiel   l :   Ein Gemisch aus 10, 8 Teilen m-Kresol, 25 Teilen Epichlorhydrin,   4, 8   Teilen Natriumhydroxyd und 100 Teilen Wasser wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Eisessig neutralisiert und sodann zweimal mit 200 Teilen Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden dreimal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand besteht aus   1,2-Epoxy-3-(3'-tolyloxy)-propan.   Dieses wird zusammen mit 60 Teilen Isopropylamin 1   hunter Rückflusskühlung   erhitzt, wonach das Gemisch 18 h bei Zimmertemperatur gehalten wird. Überschüssiges Isopropylamin wird durch Destillation entfernt.

   Der Rückstand wird in 500 Teilen Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Lösung beendet ist. Die Lösung wird zweimal mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. 



  Die wässerige Lösung wird mit 2n-Natriumhydroxydlösung alkalisiert und das resultierende Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. 



  Man erhält auf diese Weise l-Isopropylamino-3- (3'-tolyloxy)-2-propanol, Fp.   790 C.   



   Ein Gemisch aus 2, 2 Teilen   l-Isopropylamino-3- (3'-tolyloxy)-2-propanol,   10 Teilen Essigsäure und 2 Teilen Essigsäureanhydrid wird 18 h bei Zimmertemperatur gehalten. Sodann wird Eis zugesetzt und das Gemisch mit   Ammoniumhydroxydlösung   alkalisiert. 



   Das Gemisch wird mit 50 Teilen Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zur trockenen ätherischen Lösung wird eine ätherische Lösung von Salzsäure bis zur vollständigen Fällung hinzugefügt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise   l-Isopropylaminomethyl-2-   (3'-tolyloxy)-äthylacetat in Form des Hydrochlorids, Fp. 130-132  C. 



   Beispiel 2 : Ein Gemisch aus 2, 6 Teilen   l-Isopropylamino-3- (3'-tolyloxy)-2-propanol-Hydrochlorid   und 6 Teilen Benzoylchlorid wird 6 h auf   1000 C   erhitzt. Das Gemisch wird sodann abgekühlt und mit 50 Teilen Äther versetzt. Hierauf wird das Gemisch gerührt, der Äther dekantiert, und es werden weitere 50 Teile Äther zugesetzt. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert, und man erhält auf diese Weise 
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Claims (1)

1. (3' -tolyloxy) -äthylbenzoatPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminestern der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher Y ein Sauerstoffatom darstellt, Rl, Rs und R4 Wasserstoff und R2 einen Äthylrest bedeuten und der Benzolring (A) für den 4-Chlor-3-methylphenyl-oder 3, 5-Dimethylphenylrest steht oder R2 für den n-Propylrest steht und der Benzolring (A) ein 3-Tolyl-, 3, 5-Dimethylphenyl-, 2, 5-Dichlorphenyl- oder 3-Methoxyphenylrest ist, oder in welcher Y für ein Sauerstoffatom steht, RI Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest bedeutet, R einen verzweigtkettigen Alkyl-, einen Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylrest oder einen Aralkylrest mit mehr als 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls einen oder mehrere Alkoxy-,

   Alkylendioxy- oder Halogensubstituenten trägt, und Rs und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste darstellen und R5 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder einen aromatischen Rest darstellt und der Benzolring (A) einen Substituenten nur in der 2-Stellung trägt, welcher ein Nitro- oder Jodsubstituent oder ein Acyl-, Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl- oder Aralkoxysubstituent sein kann, oder einen Substitueten nur in der 3- oder 4-Stellung trägt, der Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Nitro- oder Alkenylgruppe sein kann, oder zwei, drei,

   vier oder fünf Substituenten trägt, die Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Halogenoalkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Nitro- oder Alkenyl- <Desc/Clms Page number 4> gruppen sein können ; oder in welcher Y für ein Schwefelatom steht, Rl ein Wasserstoffatom darstellt R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe oder ein Aralkylradikal, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogen-oder Alkoxyreste substituiert ist, darstellt R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten und der Benzolring (A) gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aryloxy-,

   Alkylaryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylamino-, Aralkyl-, Aralkoxy-, Nitro-und Alkenylreste, aufweisen kann, und deren Salzen dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 in welcher R, R R , R , A und Y die obige Bedeutung haben, oder ein Salz hievon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R5. CO. X, worin X ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formel-O. CO. R bedeutet, wobei R5 die obige Bedeutung hat, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R5. CO. X verwendet, in welcher X ein Chloratom ist.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchführt.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylierungsmittel der allgemeinen Formel $5.CO.O.CO.R5 verwendet, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und dass man als Verdünnungs- oder Lösungsmittel die entsprechende Säure der allgemeinen Formel R 5. CO. OH, worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einsetzt.