AT230391B

AT230391B - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe

Info

Publication number: AT230391B
Application number: AT974461A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-12-23
Filing date: 1961-12-22
Publication date: 1963-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der Formel
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worin Ph einen Phenylrest bedeutet, sowie ihrer Salze.

Dieser Phenylrest kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen z. B. in Frage : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl oder Chlormethyl, Nitro, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano- oder Aminogruppen, wie mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen, z. B. Methylamin-, Äthylamino-, Propylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Butylenimino- oder Hexyleniminogruppen oder acylierte Amino- oder Hydroxygruppen, wie niederalkanoylierte, z. B. acetyliert, propionylierte oder butyrylierte Amino- oder Hydroxygruppen.

Salze der neuen Verbindungen sind beispielsweise solche mit Basen, insbesondere mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali- und Erdalkalimetallsalze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie nach. einmaliger peroraler Verabreichung eine langsam eintretende, ständig zunehmende und erst spät das Maximum erreichende, starke blutzuckersenkende Wirkung. Sie können daher als Antidiabetica Verwendung finden.

Durch die lange Dauer und Intensität der blutzuckersenkenden Wirkung erweisen sie sich andern, bekannten Antidiabetica gegenüber als überlegen.
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ihres Alkalimetallsalzes, und der andere ein reaktionsfähiges Derivat des Carboxyaminorestes der Formel
H - N-COOH ist. Dabei können gegebenenfalls die beiden Reaktionskomponenten vor der Reaktion zusammen eine Verbindung darstellen.

Solche Derivate sind z. B. Ester, wie Alkyl- oder Phenylester, Halogenide, wie Chloride oder Bromide, Anhydride, z. B. das innere Anhydrid der Formel-N=C=0, Amide, z. B. Diarylamide oder insbesondere Acylamide, wie Alkanoyl-, Aroyl-, oder Sulfonylamide.

Das genannte Verfahren wird in an sich üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt. Dabei kann ach ein oder gegebenenfalls beide Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildete werden. So kann man z. B. Verbindungen der Formel
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worin Hal ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom und Me ein Metall, besonders ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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umsetzen. Dabei entstehen intermediär das Metallsalz des Sulfonamids und das entsprechende Isocyanat. Man kann aber auch Stoffe wie z. B.

Säureazide, Säureamidhalogenide oder Thiourethane, welche unter den Reaktionsbedingungen in Isocyanate übergehen, als Ausgangsstoffe verwenden.

Insbesondere besteht das erfindungsgemässe Verfahren darin, dass man ein Isocyanat der Formel Ph-S02-NCO oder Urethane der Formel Ph-S02-NH-COOR', worin R'einen Esterrest, z. B. einen Alkyloder Arylrest darstellt, oder Carbaminsäurehalogenide der Formel Ph-S02-NH-CO-Hal oder Harnstoffe der Formel
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worin R" Wasserstoff oder einen Acylrest, z. B. einen Alkanol-, Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylrest, insbesondere den Rest Ph-SOn bedeutet, mit ss- (p-Nitrophenyl)-äthylamin umsetzt, wobei das Amin schon vor der Reaktion Bestandteil der eingesetzten Benzolsulfonylverbindung sein kann. So kann man z. B. direkt von ss- (p-Nitrophenyl)-äthylamin-salzen von NN-Di-Phenylsulibnyl-harnstonen ausgehen.

Anderseits lässt sich z. B. auch ein Sulfonamid der Formel Ph-S02-NH2, gegebenenfalls in Form eines Metall-, wie Alkalimetallsalzes, mit ss- (p-Nitrophenyl)-äthylisocyanat oder Urethanen der Formel
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worin R'die oben genannte Bedeutung hat, oder Halogeniden der Formel
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oder Harnstoffen der Formel
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worin RIII Wasserstoff oder einen Acylrest, z. B. einen Alkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl-oder Arylsulfonylrest und RIV Wasserstoff oder RIII und RIV beide einen Arylrest, wie einen Phenylrest bedeuten, zur Umsetzung bringen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäuern, in die freien Verbindungen überführen. Diese können in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze- überführt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen und ihre Salze können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Pulver, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 13g ss-(p-Nitrophenyl)-äthylamin in 100 cm3 Benzol gibt man 15 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 50 cm3 Benzol und erwärmt Ih auf 50 . Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, den man abfiltriert und in 2-n. Natronlauge bei 800 löst. Die Lösung wird durch Aktivkohle filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Es fällt der N1-p-Toluolsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthylharnstoff der Formel
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gekühlten Lösung 6 cm3 Eisessig und 140 cm3 Wasser. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Alkohol umkristallisiert.

Man erhält den N1-p-Toluolsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthylharnstoff der Formel
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in Kristallen vom F. zu
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folgende Weise hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 23, 5 g Diphenylcarbamylchlorid in 100 cm3 Äthylenchlorid tropft man unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 20 g ss- (p-Nitrophenyl)-äthy ! amin in 100 cm3 Äthylenchlorid. Es wird 4 h bei 20-25'gerührt. Hierauf gibt man 200 cm3 2-n. Salzsäure zu. Nach dem Abtrennen und Eindampfen des Äthylenchloridextraktes verbleibt der Harnstoff vom F. 114-118 o.

Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 10 g gemahlener und getrockneter Pottasche in 100 cm3 Aceton gibt man 10 g p-Chlorbenzolsulfonamid und 12 g p-Nitrophenyl-äthylisocyanat und rührt 4 h bei 50 . Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und nachher mit 2-n. Salzsäure versetzt. Es fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält den Nl-pChlorphenylsulfonyl-N2-ss-(p-nitrophenyl)-äthylharnstoff der Formel
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in Kristallen vom F. 154-155 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete ss- (p-Nitrophenyl)-äthyl-isocyanat kann wie folgt hergestellt werden :
In eine Suspension von 50 g ss- (p-Nitrophenyl) -äthylamin-hydrochlorid in 400 cm3 Toluol leitet man unter Rühren bei 110 so lange Phosgen ein, bis der Niederschlag verschwindet. Anschliessend wird
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harnstoff der Formel
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F. 170-171 , erhalten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der Formel
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worin Ph einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest bedeutet, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln
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miteinander umsetzt, wobei einer der Reste X und Y eine freie Aminogruppe, gegebennefalls in Form ihres Alkalimetallsalzes, und der andere ein reaktionsfähiges Derivat des Carboxyaminorestes der Formel
H - N-COOH bedeutet, und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze mit Basen oder erhaltene Salze mit Basen in die freien Verbindungen überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionskomponenten II und III vor der Reaktion eine Verbindung bilden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Derivate des Carboxyaminorestes Ester, Halogenide, Anhydride oder Amide verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat des Carboxyaminorestes ein Isocyanat verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Derivate des Carboxyaminorestes acylierte Amide verwendet. <Desc/Clms Page number 4> 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel EMI4.1 oder ihre Salze verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- stoS'das ss- (p-Nitrophenyl)-äthylaininsalz einer Verbindung der Formel EMI4.2 verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder beide Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.3 worin Hal ein Halogenatom und Me ein Metall bedeutet, mit N- [ss- (p-Nitrophenyl)-äthyl]-fbrmamid oder mit ss-(p-Nitrophenyl)-propionsäureamid umsetzt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogenniederalkyl-, Nitro-, Cyanogruppen, Halogenatome, freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppen oder acylierte Hydroxy- oder Aminogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph den p-Tolylrest bedeutet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph den p-Chlorphenylrest bedeutet.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph den Phenylrest bedeutet.