Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I X-Y-(phenylen) SO2NHCONHR I, die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzucker spiegels auszeichnen.
In der Formel I bedeuten: X einen gegebenenfalls ganz oder teilweise hydrierten und gegebenenfalls durch niederes Alkyl, Alkoxy oder Halogen ein oder zweifach substituierten Phthalimidrest, z. B. einen Tetrahydro- oder Hexyhydrophthalimidrest, oder einen entsprechenden Endomethylen- oder Endo- äthylentetrahydrophthalimidrest oder -hexahydrophthali- midrest, einen Naphthalimidrest, einen Naphthalin-1,2- oder 2,3-dicarbonimidrest, Y eine gegebenenfalls verzweigte Kohlenwasserstoff kette mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Äthylen, phenylen einen unsubstituierten oder ein oder mehrfach durch Halogen,
niederes Alkyl oder niederes Alkoxy (1-4 C- Atomen) substituierten Phenylrest, der die restlichen Teile des Moleküls .in o-, p-, oder m-Stellung zueinander tragen kann, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
R bedeutet:
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a) <SEP> Alkyl, <SEP> Alkenyl <SEP> oder <SEP> Mercaptoalkyl <SEP> mit <SEP> 2-8 <SEP> C Atomen,
<tb> b) <SEP> Alkoxyalkyl <SEP> oder <SEP> Alkylmercaptoalkyl <SEP> mit <SEP> 4-8 <SEP> C Atomen, <SEP> von <SEP> denen <SEP> mindestens <SEP> 2 <SEP> dem <SEP> Alkylenteil
<tb> des <SEP> Alkoxyalkyls <SEP> bzw.
<SEP> Alkylmercaptoalkyls <SEP> ange hören,
<tb> c) <SEP> niederes <SEP> Phenylalkyl, <SEP> Phenylcyclopropyl,
<tb> d) <SEP> niederes <SEP> Cyclohexyl-alkyl, <SEP> Cycloheptyl-methyl, <SEP> Cy cloheptyl-äthyl <SEP> oder <SEP> Cyclooctyl-methyl,
<tb> e) <SEP> Endoalkylencyclohexyl, <SEP> Endoalkylencyclohexenyl,
<tb> Endoalkylencyclohexylmethyl, <SEP> Endoalkylencyclo hexenylmethyl <SEP> mit <SEP> 1-2 <SEP> Endoalkylenkohlenstoff atomen,
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f) <SEP> niederes <SEP> Alkylcyclohexyl, <SEP> niederes <SEP> Alkoxycyclohexyl,
<tb> g) <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5-8 <SEP> C-Atomen,
<tb> h) <SEP> Cyclohexenyl, <SEP> Cyclohexenyl-methyl,
<tb> i)
<SEP> ein <SEP> heterocyclischer <SEP> Ring <SEP> mit <SEP> 4-5 <SEP> Kohlenstoffatomen
<tb> und <SEP> einem <SEP> Sauerstoff- <SEP> oder <SEP> Schwefelatom <SEP> sowie <SEP> bis
<tb> zu <SEP> zwei <SEP> äthylenischen <SEP> Doppelbindungen <SEP> oder
<tb> k) <SEP> ein <SEP> über <SEP> einen <SEP> Methylenrest <SEP> an <SEP> das <SEP> Stickstoffatom
<tb> gebundener <SEP> heterocyclischer <SEP> Ring <SEP> mit <SEP> 4-5 <SEP> C-Atomen
<tb> und <SEP> einem <SEP> Sauerstoff- <SEP> oder <SEP> Schwefelatom <SEP> sowie <SEP> bis
<tb> zu <SEP> zwei <SEP> äthylenischen <SEP> Doppelbindungen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist da durch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonamide der Formel X-Y phenylen -SO2-NH2 zweckmässig in Form ihrer Salze, mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäure- estern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen oder Amine der Formel R-NH2 oder deren Salze mit X-Y-substituierten Benzolsulfonylisocyanaten, -carb- aminsäureestern, -thiolcarbaminsäureestern, -carbamin- säurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt und gege benenfalls die erhaltenen Verbindungen zur Salzbildung mit alkalischen Mittel behandelt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkom ponente, eine niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R-substituierten Carb- aminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarb- aminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkyl- reste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können.
Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsul- fonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsul- fonyl-N'-acylhamstoffe, die am N'-Stickstoffatom au sserdem alkyliert oder aryliert sein können, und auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R NH2 behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Tempera turen, insbesondere auf solche oberhalb 100 C, erhitzt. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der For mel R-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugs weise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromati schen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-N(C6H5)2, wobei die Phenykeste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH2-, NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können, oder von N,N'-disubstituierten Harnstoffen der Formel R-NH-CO-NH-R auszugehen und diese mit Benzolsulfonamiden der Formel Z-Y-phenylen-SO2-NH2 umzusetzen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens können hin sichtlich der Reaktionsbedingungen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden, beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lö sungsmitteln durchgeführt werden.
Als Reaktionstemperaturen kommen vor allem sol che von etwa 50 bis 100 C in Frage.
Als Ausgangsstoffe für die Umsetzungen kommen vor allem R-substituierte Isocyanate, Carbaminsäure- ester, Thiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehaloge- nide, Harnstoffe oder Amine in Frage, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alk- oxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoff atom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten.
Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl oder die entsprechenden Alkoxy-cyclohexyle, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar in trans-Position vorliegen, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyl, Endomethylen-cyclo- hexyl, Endomethylen-cyclohexenyl, Endomethylen-cyclo- hexyl-methyl, Endomethylen-cyclohexenyl-methyl.
Als Ausgangsstoffe für die Umsetzungen kommen ferner folgende Benzolsulfonamide oder die von ihnen abgeleiteten Benzolsulfonyl-isocyanate, -carbaminsäure- ester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe in Frage, wobei nur die wesentlichsten aufgezählt seien.
a) Phthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie:
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EMI0002.0023
,8) entsprechende Tetra- und Hexahydrophthalimido- alkylbenzolsulfonamide wie:
EMI0003.0000
g) Endomethylentetrahydro- und Hexahydrophthalimido- alkylbenzolsulfonamide wie:
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deren fest gestellt 44%, d) Naphthalimidoalkylbenzolsulfonamide wie: 100
EMI0003.0004
a) Naphthalin-dicarbonamidoalkylbenzolsulfonamide wie:
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ferner entsprechende Verbindungen, deren Dicarbon- imidoalkylreste im Phenylenrest in meta bzw. o-Stellung zum Sulfamidrest stehen, wobei der Phenylenrest noch in der angegebenen Weise substituiert sein kann.
Die als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonamide werden zweckmässig durch Umsetzung von Aminoalkyl- benzolen mit den Anhydriden der aromatischen bzw. aliphatischen Dicarbonsäuren unter Erhitzen, Chlor- sulfurieren und Überführung der Sulfochloride mit kon zentriertem wässrigem Ammoniak in die Amide herge stellt.
Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrens produkte gemäss der Erfindung konnte dadurch werden, dass man sie in Dosen von 50 mg/kg und darunter an Kaninchen verfütterte und den Blutzuk- kerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn- Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte. So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(ss-Phthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden bei einer Dosierung von 50 mg/kg eine Blutzuckersenkung von 32% bewirkte; bei einer Dosierung von 10 mg/kg betrug die Senkung 19 % und bei einer Dosierung von 2 mg/kg noch 10 %.
Der entsprechende N-[4-(ss-Phthalimido-a-methyl- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methylcyclohexyl-harnstoff senkte 3 Stunden nach Applikation bei einer Dosis von 10 mg/kg den Blutzuckerspiegel um 35 % bei einer sol chen von 2 mg/kg noch um 17 %.
Der N- [4 - (ss-Tetrahydrophthalimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N-4-methylcyclohexyl-harnstoff senkte bei einer Dosis von 10 mg/kg um 44%, bei einer solchen von 2 mg/kg um 45 %, bei 0,4 mg/kg um 37 %.
Die Werte für den entsprechenden N-[4-(B-Hexa hydrophthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methyl- cyclohexylharnstoff liegen bei 31, 19 bzw. 14 %.
Dagegen ist der bekannte N-(4-Methyl-benzolsul- fonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam.
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Her stellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blut zuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Dia betes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salz bildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präpa rate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, dass die beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirk samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig be- mg, trägt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1 N-[4-(Phthalimidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff 15,8 g 4-(Phthahmidomethyl)-benzol-sulfonamid werden mit 13,8 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton 1 Stunde lang gerührt. Während dieser Zeit erhitzt man unter Rückfluss zum Sieden. Anschlie ssend tropft man 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und setzt Rühren und Rückflusserhitzen während 6. Stunden fort. Man engt im Vakuum ein und behandelt den erhaltenen Rückstand in der Kälte mit verdünnter Salzsäure. Die erhaltene zähe Schmiere kristallisiert beim Behandeln mit Isopropanol. Man saugt ab und kristallisiert den rohen N-[4-(Phthalimido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff aus Äthanol um.
Die Substanz schmilzt bei 175-177 C.
Beispiel 2 N-[4-(ss-Phthalimidoäthyl)-benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-harnstoff 66 g 4-(ss-Phthalimidoäthyl)-benzol-sulfonamid (Schmelzpunkt 222-225 C) werden analog Beispiel 1 unter Verwendung von 56g Kaliumcarbonat und 500 ml Aceton mit 25 g Cyclohexyl-isocyanat umgesetzt. Der erhaltene rohe N-[4-(ss-Phthalimidoäthyl) benzolsulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristalli siert. Die Substanz schmilzt bei 194-l97 C.
Analog erhält man: aus 4-[ss-(d4-Tetrahydrophthalirnido-äthyl]-benzol- sulfonamid vom Schmelzpunkt 183 C den N-[4-(ss-(d4-Tetrahydrophthalimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelz punkt 156-158 C (aus verdünntem Methanol) und den N-[4-(ss-(44-Tetrahydrophthalimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'4-(trans)-methylcyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 146-149 C (aus Methanol) und aus dem 4-(ss-Hexahydrophthalimido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 168-170 C) N-[4-(ss-Hexahydrophthalimido-äthyl)
-benzolsulfonyl]- N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 80-82 aus Methanol sowie den entsprechenden N-[4-(ss-Hexahydrophthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 156 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-Hexahydrophthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]- N'4-methyl-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 108-110 C (aus Methanol) aus dem 4-[ss-(3,6-Methylen-d4-tetrahydrophthalimido)-äthyl]- benzolsulfonamid, (Schmelzpunkt 206-208 C) den N-[4-(ss-{3,6-Methylen-α
4-tetrahydrophthalimido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, Schmelzpunkt 200-202 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-{3,6-Methylen-α4-tetrahydrophthalimido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff, Schmelzpunkt 176-178 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-{3,6-Methylen α4-tetrahydrophthalimido.}- äthyl)-benzolsulfonyl] N'-n-hexyl-harnstoff, Schmelzpunkt 122-124 C (aus Methanol);
aus dem 4-[ss-(3-Methylen-hexahydro-phthalimido@-äthyl)- benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 210-212 C) den N-[4-ss-{3,6-Methylen-hexahydro-phthalimido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff, Schmelzpunkt 138-140 C (aus Essigester/Petroläther), den N-[4-(ss-{3,6-Methylen-hexahydro-phthalimido}-äthyl)- benzolsulfony1]-N'-cyclohexyl-harnstoff, Schmelz punkt 184-186 C (aus wässrigem Methanol), und den N-[4-(ss-{3,6-Methylen-hexahydro-phthalimido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt l75-178 C (aus wässrigem Methanol).
Beispiel 3 N-[4-(ss-Phthalimido-α-methyläthyl)-benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-hamstoff a) 17,2 g 4-[ss-Phthalimido-α-methyl-äthyl)-benzol- sulfonamid (Schmelzpunkt 166-170 C) werden in 500 ml Aceton gelöst. Man gibt 13,8 trockenes, fein gemahlenes Kaliumcarbonat zu und erhitzt während 1 Stunde unter gleichzeitigem Rühren am Rückfluss zum Sieden. Nach Zutropfen von 6,3 g Cyclohexylisocyanat wird das Reaktionsgut noch 7 Stunden bei 56 C nach gerührt. Man destilliert das Aceton ab und versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure.
Der so erhaltene rohe N-[4-(ss-Phthalimido-α-methyläthyl)-benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristalli sieren aus Methanol bei 175-177 C.
Analog erhält man unter Verwendung von 4-Methyl- cyclohexal-isocyanat den N-[4-(ss-Phthalimido-α-methyl- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 208-209 C und unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat den N-[4-(ss-Phthalimido-α-methyl- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelz punkt 163-165 C.
Beispiel 4 N-[4-(ss-Chlor-phthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-harnstoff 18,3 g 4-(ss-4-Chlor-phthalimido-äthyl)-benzol-sulfon- amid (Schmelzpunkt 202-204 C) werden in 250 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 13,8 g Kaliumcarbonat erhitzt man zum Sieden und rührt 1 Stunde; anschliessend tropft man unter weiterem Erhitzen und Rühren 6,3 g Cyclohexylisocyanat zu und setzt das Rühren und Er hitzen während 3 Stunden fort. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Salz säure versetzt und die erhaltenen Kristalle abgesaugt. Man löst in einem grossen Überschuss 1 %igem Ammoniak und erhitzt das Gemisch etwa 1 Stunde auf dem Dampf bad.
Nach Ansäuern mit Salzsäure erhält man eine Substanz, die bei 118-119 C unter Zersetzung schmilzt. Sie wird 6 Stunden bei 100 C im Hochvakuum erhitzt. Der so erhaltene N-[4-(ss-Chlor-phthalimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 186 bis 188 C.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Methyl-cyclohexylisocyanat den N-[4-(ss-4-Chlor- phthalimido-äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclo- hexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt aus dem 4-(ss-Naphthalimido-äthyl)-benzolsulfonamido vom Schmelzpunkt 282-283 C den N-[4-(ss-Naphthalimidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'4- methyl-cyclohexyl-harnstoff (frans) vom Schmelz punkt 287-289 C aus verdünntem Methanol, aus dem 4-(y- Naphthalimidopropyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 223-224 C den N-[4-(γ
-Naphthalimidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 204-206 C (aus Dirnethylformamid/Methanol) und den N-[4-(γ
-Naphthalimidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'4- methyl-cyclohexyl-harnstoff (Transform) vom Schmelzpunkt 193-195 C (aus Dimethylformamid/ Methanol), aus dem 3-(ss-Phthalimidoäthyl)-2,4,6-trimethylbenzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 272-276 C (aus Dimethyl- formamid) den N-[3-(ss-Phthalimidoäthyl)-2,4,6-trimethylbenzol- sulfonyl]-N'-4-methylcyclohexyl-harnstoff (Trans form) vom Schmelzpunkt 263-266 C;
aus dem 4-(ss-Naphthalimido-äthyl-benzolsulfonamid (Schmelz punkt 282-283 C) den N-[4-(ss-Naphthalimido-äthyl)-benzalsulfonyl]-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 210 bis 212 C (aus Dioxan), den N-4-(ss-Naphthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n- hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 198-210 C (durch Lösen in Chloroform und Fällen mit Petroläther als Kristallisat), und den N-[4-(ss-Naphthalimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- isobutyl-harnstoff, Schmelzpunkt 200=202 C (aus Chloroform/Petroläther).
<I>Beispiel 5</I> N-[4-(ss-Naphthalin-2,3-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff 34,8 g 4-(B-Naphthalin -2,3-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonamid werden in 600 ml Dioxan suspendiert. Man gibt 27,6 g K2C03 zu und erhitzt 11/2 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach Zugabe von 12,7 g n-Hexylisocyanat werden Rühren und Erhitzen unter Rückfluss während 5 Stunden fortgesetzt. Man lässt erkalten, verdünnt mit Wasser, säuert und schüttelt mit Chloroform durch. Die Chloroformlösung wird abge trennt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat ge trocknet.
Der nach dem Abdestillieren des Chloroforms erhaltene Rückstand wird mit Methanol behandelt. Man erhält ein Kristallisat von N-[4-(ss-Naphthalin-2,3-di- carbonimidoäthyl) -benzolsulfonyl] -N'-n-hexyl-harnstoff, das man absaugt und trocknet. Die Substanz schmilzt bei 214--216 C unter Zersetzung.
In analoger Weise erhält man den N-[4-(ss-Naphthalin-2,3-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 260 C (Zers.) (durch Lösen in Chlo roform und Fällen mit Methanol).
<I>Beispiel 6</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-2,5-endomethylen-α3-cyclohexenyl methyl-harnstoff 8,76g N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-carbamidsäure-methylester, Schmelz punkt 2l8-220 C, 2,16 g 2,5 Endomethylen-α3-cyclo- hexenyl-methylamin und 200 ml Dioxan werden 1 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man zieht im Va kuum das Lösungsmittel ab, behandelt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure und saugt ab.
Der N-[4-(ss- Naphthalin -1,8 -dicarbonimido- äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - 2,5 -endomethylen-α3- cyclohexenylmethyl-harnstoff wird aus Methanol/Dioxan umkristallisiert und schmilzt bei 190-192 C.
In analoger Weise erhält man aus N-[4-(ss Naphthalin- 1, 8-dicarbonimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbamidsäure- methylester und 2,5-Endomethylencyclahexylamin den N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-2,5-endomethylen-cyclohexyl-harnstoff und aus N-[4-(γ-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-carbamidmethylester und 2,5-Endo- methylen-α
3-cyclohexenylamin den N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-2,5-endomethylen-α3-cyclohexenyl- harnstoff.
<I>Beispiel 7</I> N [4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-2,5-endomethylen-cyclohexyl- methyl-harnstoff 8,76g N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-carbamidsäure-methylester, Schmelz punkt 218-220 C, 2,5 g 2,5-Endomethylen-cyclohexyl- methylamin und 200 ml Dioxan werden 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel abdestilliert, Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt und abgesaugt.
Der so erhaltene N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl- harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Me- thanol/Dioxan bei 179-181' C.
<I>Beispiel 8</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 4 g 4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonamidnatrium, 5,9g N,N-Diphenyl-N'-cyclohexyl- harnstoff und 100 ml Dimethylformamid werden 1 Std. auf 110 C erhitzt. Man lässt erkalten, giesst auf Wasser und versetzt mit 0,5 %igem Ammoniak. Nach Filtration wird das Filtrat angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und erneut in etwa 0,5 %igen Ammoniak gegeben.
Nach Filtration und Ansäuern erhält man einen Niederschlag von N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbon- imido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Di- methylformamid und aus Dioxan bei 210-212 C.
<I>Beispiel 9</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 4 g 4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonamidnatrium und 4,4g N-Cyclohexyl-carbamid- säurephenylester werden in etwa 100 ml Dimethylform- amid gelöst. Man erhitzt etwa 1 Stunde auf 110 C, lässt erkalten und giesst in stark verdünnten Ammoniak. Nach Filtration wird das Filtrat angesäuert, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und erneut mit etwa 0,5 %igem Ammoniak behandelt.
Durch Ansäuern erhält man den N- [4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 210 bis 212 C nach Umkristallisieren aus Dioxan und aus Dimethylformamid. <I>Beispiel 10</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 2 g 4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonamidnatrium und 1,6g N-Cyclohexyl-monothio- carbamidsäure-S-methylester (Schmelzpunkt 110 bis 112 C) werden zusammen verrieben und dann auf etwa 180 C erhitzt.
Nach 15 Minuten Erhitzen lässt man erkalten und behandelt das Reaktionsgemisch mit stark verdünntem Ammoniak. Nach Filtration wird das Filtrat angesäuert und der erhaltene Niederschlag erneut in verd. Ammoniak aufgenommen. Aus dem Filtrat der Lösung erhält man schliesslich durch Ansäuern den N-[4-(ss-Naphthalin -1,8 -dicarbonimido- äthyl) -benzol sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff, den man absaugt und aus Dioxan und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 210-212 C.
<I>Beispiel 11</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff Ein Gemisch von 10 g N-[4-(ss-Naphthalin-1,8- dicarbonimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelz punkt 198-200 C) und 2,8 g Cyclohexylamin und 1,65 Eisessig werden in einem Gemisch von 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther unter Rückfluss 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit etwa 0,5 %igem Ammoniak behandelt. Man filtriert und säuert an. Der erhaltene Niederschlag wird erneut durch Lösen in verd.
Ammoniak, Filtrieren und Wiederansäuern des Filtrates ausgefällt. Schliesslich wird der so erhaltene N-[4-(ss Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff aus Dimethylformamid und Dioxan umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 210-212 C.
<I>Beispiel 12</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-isobutylharnstoff 7,6 g ss-(Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)-benzol- sulfonamid werden in 150 ml Aceton mit 11g Kalium- carbonat unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend fügt man 3 g Isobutylcarbaminsäurechlorid zu und rührt 6 Stunden bei Siedetemperatur nach. Man destilliert das Aceton ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert an. Der erhaltene Niederschlag wird in stark verd.
Ammoniak gelöst. Nach Filtration wird angesäuert. Man erhält einen Niederschlag von N [4-(ss-Naphthalin-1,8-di- carbonimido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff, den man absaugt und aus Chloroform/Petroläther kristal lisiert, Schmelzpunkt 200-2ss2 C.
<I>Beispiel 13</I> N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff 4,5g N-[4-ss-(Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl)- benzolsulfonyl]-thiomethyl-urethan (hergestellt aus 4 (ss-Naphthalin-1,8-dicarbonirnido-äthyl)-benzolsulfon- amid und Monothiokohlensäure-S-methylesterchlorid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat) werden mit 0,75 g Isobutylamin versetzt und vermischt. Man erhitzt im Ölbad auf etwa 13,0 C während etwa 30 Minuten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in verd.
Ammoniak gelöst und mit Säure wieder ausgefällt. Der erhaltene N-[4-(ss-Naphthalin-1,8-dicarbonimido-äthyl- benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoff wird aus Chloro form/Petroläther kristallisiert, Schmelzpunkt 200 bis 202 C.