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Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen und deren salzartigen Abkömmlingen
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Chlor oder Brom (m bedeutet in diesem Falle die Zahl 1, 2 oder 3) steht, R und R5 niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R die Methoxygruppe, n die Zahl 1, 2 oder 3 und X ein divalentes Koh- lenwasserstoffradikal mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, dessen Valenzen durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, bedeuten, und deren salzartigen Abkömmlingen. Das erfindungsgemä- sse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri Wasserstoff, Fluor.
Chlor oder Brom und m'die Zahl l, 2 oder 3 bedeutet und R2, Ra'run und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, das gewonnene quaternäre Salz mittels eines Hofmann'schen Abbaues in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R;, m', Rz -1\, n und X die obige Bedeutung haben, überführt, in dieser die Kohlenstoff-Doppelbindung in der Seitenkette hydriert und gegebenenfalls das Hydrierungsprodukt, falls Ru Wasserstoff bedeutet, nitriert, worauf man die erhaltenen Basen gewiinschtenfalls in Säureadditions- oder quaternäre Salze überführt.
Die niederen Alkylreste R-R und 1\ in obigen Formeln stellen z. B. solche mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen dar, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Äthylen und Isopropylen sind Beispiele eines divalenten Kohlenwasserstoffradikals X. Besonders interessante Verbindungen werden erhalten, wenn in den substituierten Tetrahydroisochinolinen der Formel II 1\ Methyl, R Wasserstoff, ruz je eine Methoxygruppe in den Stellungen 6 und 7 und X Äthylen bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bekannt und können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein im aromatischen Ring entsprechend substituiertes ss-Phenyläthyl- amin, welches in ex-Stellung eine Alkylgruppe tragen kann, mit einer entsprechenden, gegebenenfalls in α- und bzw. oder ss-Stellung alkylierten Phenylpropionsäure kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden l-Phenylalkyl-3, 4-dihydroisochinolin-Derivat cyclisiert, letzteres reduziert und das entstandene substituierte Tetrahydroisochinolin am Stickstoffatom alkyliert.
1-Phenyläthyl-2 -methyl-6, 7 -dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinoline, deren Phenylgruppe durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert ist, wie 1- (4'-Chlor-phenäthyl)-oder l- (3', 4'-Dichlor-phenäthyl)- -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin, stellen bevorzugte Ausgangsmaterialien dar.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsprodukte der Formel II mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt, wobei sich die entsprechenden quaternären Isochinoliniumsalze bil-
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einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Essigester, durchgeführt. Eine geeignete Ausführungsform besteht z. B. darin, dass man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit einer äquivalenten Menge des Alkylierungsmittels mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die quaternären Salze fallen dabei in der Regel aus und stellen meist kristalline Verbindungen dar. In einer nächsten Stufe werden die gewonnenen quaternären Salze mittels eines Hofmann'schen Abbaues in die Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt.
Zu diesem Zwecke werden die quaternären Salze zunächst in die quaternären Ammoniumhydroxyde übergeführt, was zweckmässigerweise durch Behandlung mit Silberoxyd, vorzugsweise in alkoholisch-wässeriger Lösung, geschieht. Das nach Abfiltrieren der unlöslichen Silbersalze und Einengen des Lösungsmittelgemisches erhaltene, meist ölige quaternäre Hydroxyd wird anschliessend der Pyrolyse unterworfen, wodurch unter Ringöffnung die Verbindungen der allgemeinen Formel III gebildet werden. Als Pyrolysetemperatur wird zweckmässigerweise eine Temperatur innegehalten, welche zwischen 100 und 2000C liegt. Bei einer Temperatur von 150 bis 1700C hat sich die Pyrolyse als besonders gut durchführbar erwiesen.
Die Überführung der quaternären Salze in deren Abbauprodukte der Formel III kann aber auch durch Erhitzen der ersteren in alkalisch-wässerigem Milieu, z. B. durch mehrstündiges Kochen in 10%figer wässeriger Natronlauge unter Rückfluss, durchgeführt werden.
In einer folgenden Reaktion wird die Kohlenstoff-Doppelbindung in der Seitenkette der Abbauprodukte der Formel III hydriert. Dazu kann man verschiedene Reduktionsmethoden anwenden, von denen
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jedoch die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle usw., besonders geeignet ist. Sowohl die freie Base als auch geeignete Säureadditionssalze, z. B. deren Hydrohalogenide, können hydriert werden, wobei man zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder wässerigem Alkohol, Essigester oder Wasser arbeitet. Die Hydrierung findet schon bei Raumtemperatur und Normaldruck statt.
In die nach der Hydrierung erhaltenen Produkte, worin R Wasserstoff bedeutet, wird anschliessend eine Nitrogruppe eingeführt, was z. B. mittels lOOiger Salpetersäure in Eisessig unter Kühlung geschehen kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen tertiären Amine der allgemeinen Formel I stellen in den meisten Fällen farblose bis leicht gelb gefärbte Öle dar, die im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können. Sie können durch Zugabe einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bzw. einer organischen Säure, wie z. B. Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure, in deren Salze übergeführt werden.
Die Verfahrensprodukte besitzen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Dieses entspricht
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substanz eine racemische Verbindung, dann erhält man ein racemisches Endprodukt. Oft ist es wünschenwert, die Endprodukte in Form ihrer optischen Antipoden herzustellen. Dies kann z. B. dadurch geschehen, dass man optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet oder dass man unter Verwendung von racemischem Ausgangsmaterial eine Auftrennung in die optischen Antipoden zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgtem Hofmann'schem Abbau vornimmt. Eine solche Auftrennung kann nach an sich bekannten Methoden erfol-
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B.Dibenzoyl-D-weinsäure oder D-Camphersulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sowie deren Salze besitzen analgetische, spasmolytische, hustenlindernde bzw. blutdrucksenkende Wirkungen. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : 10g l- (4'-Chlor-phenäihyl)-2-methyl-6, 7-dimeihoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 150 ml Aceton unter Erwärmen gelöst und mit 4, 1 g Methyljodid versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird vom gebildeten Niederschlag abfiltriert und derselbe aus Methanol-Äther umgelöst. Man erhält 12, 4 g des Methojodides vom Fp. 196-198 . U. V.-Absorptionsmaxima (in Äthanol) bei 280 und 284 man ; E = 3680 und 3710.
12,4 g 1- (4'-Chlor-phenäthyl)-2, 2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoliniumjodid werden in 150 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man 15 ml Wasser und 13 g Silberoxyd und schüttelt die Mischung während 4 h bei Raumtemperatur. Man filtriert, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und erhitzt den öligen Rückstand während 30 min auf 150 - 1700C Badtemperatur. Nach dem Erkalten nimmt man in Äther auf und extrahiert die basischen Anteile mit 2n-Schwefelsäure. Durch Zusatz von verdünnter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion des Schwefelsäureexirakteswerdendiebasi- schen Anteile ausgefällt und in Äther aufgenommen.
Der nach dem Trocknen und Einengen der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum 8, 8 g l- (2'-Vinyl- - 4', 5' -dimethoxy-phenyl)-l-dimethylamino-3- (4" -chlor-phenyl)-propan in Form eines hellgelben Öles vom Kp. 163-165 /0, 015 mm. U. V. -Absorptionsmaxima bei 260 und 292 mil ; E = 13760 und 3870 (in
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D-Camphersulfonat der racemischen tertiären Base schmilzt bei 202-203 C.
Zwecks Reduktion der Vinylgruppe werden 2,0 g der obigen tertiären Base in 50 ml Methanol gelöst und über 40 mg Platinoxyd hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 1, 8 g 1- (2' -Äthyl-4', 5'-dimethoxy-phenyl) - - l-dimethylamino-3- (4"-chlor-phenyl)-propan vom Kp. 155-157 C/0, 015 mm. U. V.-Absorptions- maximum bei 284 m u ; e i= 3810 (in Äthanol). Das in Acetonlösung bereitete D-Camphersulfonat der racemischen Base schmilzt bei 208-209 C.
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in Methanol).
(-)-1-(2'-Äthyl-4',5'-dimethoxy-phenyl)-1-dimethylamino-3-(4"-chlor-phenyl)-propan. welches
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tionsfolge unterworfen, so erhält man folgende Produkte : 1- (2'-Vinyl-4',5'-dimethoxy-phenyl)-1-dimethylamino-3-(3",4"-dichlor-phenyl)-propan vom Kp.
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; [cd (c = 1 in Methanol).
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