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Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen rriazolidinen der Formel I :
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worin R einen α-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest
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bedeutet, worin 1\, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Aryloxygruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedermolekulare Alkoxyaryloxygruppe oder Acylgruppe, R4 und PS Wasserstoff,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
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odermit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt, wobei in den Formeln R die angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen in Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen reaktionsfähige Derivate z. B. fol- 5 gender den angegebenen Formeln II und 11a entsprechenden Verbindungen in Betracht :
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sondere deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen sowie deren Amide. Die Ringschlussreaktion der Semicarbazid-carbonsäuren der Formeln II und 11a zu Triazolidinen der oben angegebenen Formeln wird zweckmässig durch Behandeln mit alkalischen Mitteln ausgeführt, wofür sich insbesondere Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-alkoholate,-amide,-hydride oder-carbonate eignen. Die Reaktion gelingt jedoch auch mit Ammoniak oder organischen Basen. Sie kann in Ab- oder Anwesenheit von Lö- sungs-bzw. Verdünnungsmitteln, wie z. B.
Wasser, Alkoholen, Dialkylformamiden wie Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt werden. In manchen Fällen tritt die Reaktion bereits bei Zimmertemperatur ein, doch ist es im allgemeinen erforderlich, höhere Temperaturen anzuwenden, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Man arbeitet dann vorteilhaft im Bereich des Siedepunktes des jeweils verwendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittels.
Die Reaktionsprodukte fallen als Salze an, die zumeist leicht wasserlöslich und deshalb von Nebenprodukten einfach zu trennen sind. Beim Neutralisieren fallen aus den wässerigen Lösungen die gewünschten Triazolidine aus. Sie können anschliessend auf bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Darstellung der gewünschten Verbindungen lässt sich auch ohne alkalische Mittel durchführen, jedoch sind dann höhere Temperaturen, je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten bis zu 2200C erforderlich, und man arbeitet dann vorteilhaft ohne Lösungs- bzw.Verdünnungsmittel. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt entweder durch direktes Umkristallisieren oder man trennt neutrale Nebenprodukte zuvor durch Behandlung mit wässerigem Alkali ab und fällt das Triazolidin aus der Lösung durch Neutralisieren.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Semicarbazid-carbonsäure-derivate der Formeln II und 11a lassen sich z. B. durch Erhitzen von 1-Pyridyl-hydrazin-1- oder -2-carbonsäureestern und gegebenenfalls substituierten Phenylisocyanaten in Benzol darstellen. Die Reaktionsprodukte kristallisieren entweder beim
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Abkühlen aus oder werden durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen. Man erhält die Verbindungen auch bei der Reaktion von Semicarbaziden der Formeln :
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oder
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Tabelle
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<tb>
<tb> Toxizität <SEP> Dosierung <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der <SEP> Rattenpfote
<tb> Präparat <SEP> (ID <SEP> i.v.;mg/kg) <SEP> sc; <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 3h <SEP> 6h <SEP> 24h <SEP>
<tb> I <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> Dimethylamino-phenyl-dímethyl- <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> pyrazolon
<tb> III <SEP> 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-di- <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> oxo-pyrazolidin-Na
<tb> IV <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl)-4- <SEP> (4-chlor-2, <SEP> 5-di-400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> methoxy-phenyl) <SEP> -3, <SEP> 5-dioxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolidin-Na <SEP>
<tb> V <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl)-4- <SEP> (2-methoxy-4-phe- <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34
<tb> nylmercapto-phenyl-3,
5-dioxo-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-ttiazolidin-Na <SEP>
<tb>
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter
Beimischung pharmazeutisch üblicher Hilfs- und Trägerstoffe oral oder parenteral appliziert werden. Im
Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker,
Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt pro Verabreichungsein- heit beträgt 20 - 500 mg.
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man unter Rühren eine Lösung von 108, 5 g Chlorameisensäureäthylester in 200 ml absolutem Benzol tropfen und hält die Temperatur notfalls durch Kühlen mit Wasser auf etwa 400C.
Nach Istündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur erhitzt man kurz zum Sieden und saugt heiss vom entstandenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Aus dem Benzol kristallisiert die oben genannte Verbindung in schwach gelbgefärbten Kristallen. Die Ausbeute beträgt 124 g, der Schmelzpunkt liegt bei 105 - 1060C (aus Benzol oder Äthanol). b) 2- (2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester.
18, 1 g 1-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure-äthylester, 100 ml Benzol und 11, 9 g Phenylisocyanat werden 2 h lang zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Alkohol um. Das Verfahrensprodukt bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis 111 C, die Ausbeute beträgt 28 g.
In analoger Weise wurden unter Verwendung substituierter Phenylisocyanate folgende Verbindungen hergestellt ;
2-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 157 bis 158 C (aus Äthanol),
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(4-chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester, Schmelz-2-(2-Pyridyl)-4-((3-acetyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 148 bis 149 C (aus Alkohol),
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2- (2-Pyridyl)-4- (4-phenoxy-phenyl)-sernicarbazid-l-earbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 158 bis 1590C (aus Alkohol),
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(2-Pyridyl)-4- [4- (l-methylheptyloxy)-phenyl]-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester, Schmelz-(aus Benzol), 2- (2-Pyridyl)-4- (3-methylmercapto-phenyl)-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt
130 - 1310C (aus verdünntem Alkohol),
2-(2-Pyridyl)-4-(2-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 1190C (aus
Alkohol),
2-(2-Pyridyl)-4-(4-phenyl-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 161 bis 162 C (aus Alkohol).
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lauge etwa 1 h zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Ungelösten ab und neutralisiert die Lösung mit 2n-Salzsäure. Das gewünschte Triazolidin fällt aus und wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 200-201 0C. Ausbeute 22 g. Das Natriumsalz erhält man beim Eindampfen von äquimolekularen Mengen des Triazolidins mit 2n-Natronlauge als farbloses Pulver.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : 1- (2-Pyridyl) -4- (4-äthoxy-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 194 C (aus Alkohol),
1-(2-Pyridyl-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin Schmelzpunkt 253-2540C (aus Dioxan/Petroläther),
1-(2-Pyridyl)-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 1430C (aus verdünntem Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-cyclohexyl-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 191 - 1920C (aus verdünntem Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 148 - 149 C (aus Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-fluor-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 2230C (aus Dioxan/Wasser),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-phenoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 167 - 1680C (aus Alko- hol),
l- (2-Pyridyl)-4- (3-acetyl-phenyl)-3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 203 - 2040C (aus Dime-
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(aus verdünntem Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 158 bis 1590C (aus Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 200-201 C (aus Alkohol), 1- (2-Pyridyl) -4- (4-diphenylyl) -3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 246 - 2470C (aus Dime- thylformamid),
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1- (2-Pyridyl) -4- (3-methyl-mercapto-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 192 - 1930C (aus Dimethylformamid/Wasser),
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(2-Pyridyl) -4- (2-äthyl-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidin,methylformamid/Wasser),
1- (2-Pyridyl)-4- (2-methoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin, Schmelzpunkt 221-222 C (aus
Alkohol), 1- (2-Pyridyl)-4- (3-methoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin, Schmelzpunkt 205 - 2060C (aus Alkohol),
1- (2-Pyridyl)-4- (4-methoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin, Schmelzpunkt 221 - 2220C (aus Dimethylformamid/Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-n-butyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 134 C (aus verdünn- tem Alkohol),
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(2-Pymethylformamid/Wasser).
Beispiel2 :a)1-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid).
Zu 10, 9 g 2-Hydrazino-pyridin in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 4-Chlor - -2,5-dimethoxy-phenylisocyanat und erhitzt anschliessend 1 h zum Sieden. Beim Abkühlen fällt die Verbindung in farblosen Kristallen aus. Schmelzpunkt 180-181 C (aus Alkohol). Ausbeute 32 g.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 11, 9 g Phenylisocyanat 22 g 1- (2-Pyridyl)- - 4-phenyl-semicarbazid, Schmelzpunkt 162 - 1630C (aus Alkohol).
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Triäthylamin und 300 ml Benzol tropft man unter Rühren 10, 9 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml Benzol. Dann wird 2 h zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen filtriert und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das Verfahrenserzeugnis bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 140-1420C. Die Ausbeute beträgt 29 g. c) 1- (2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin.
39, 5 g 1-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester werden mit 100 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Alkohol etwa 1 h zum Sieden erhitzt. Man filtriert nach dem Abkühlen, versetzt mit 98 ml 2n-Salzsäure und stellt mit 2n-Essigsäure auf pH 6 ein. Das ausgefallene Triazolidin wird abgesaugt und aus Dioxan/Wasser umkristallisiert. Das Verahrensprodukt bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 254-255 C. Die Ausbeute beträgt 27 g.
Das Natriumsalz erhält man durch Eindampfen wässeriger Lösungen von äquimolekularenMengen des Triazolidins und Natronlauge oder Natriumcarbonat als farbloses, leicht wasserlösliches, mikrokristallines Pulver.
Beispiel 3 : 1-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin.
34, 4 g 2-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester werden mit 10 g Natriummethylat in 200 ml Benzol 2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz abgesaugt. Das Salz kann aus siedendem Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält so farblose Kristalle, die unter Zersetzung unscharf bei 213 - 2180C schmelzen. Zur Darstellung des freien Triazolidins löst man das Salz in Wasser und stellt mit 2n-Salzsäure auf PH 5-6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus siedendem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 26 g, Schmelzpunkt 1940C.
An Stelle von Benzol kann auch in Äthanol als Lösungsmittel gearbeitet werden.
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4 : 1- (2-Pyridyl)-4- (4-chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-triazolidin.säure auf PH 6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus Dioxan/Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 253-254 C.