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Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen rriazolidinen der Formel I :
EMI1.1
worin R einen α-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest
EMI1.2
bedeutet, worin 1\, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Aryloxygruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedermolekulare Alkoxyaryloxygruppe oder Acylgruppe, R4 und PS Wasserstoff,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
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EMI1.4
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odermit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt, wobei in den Formeln R die angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen in Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen reaktionsfähige Derivate z. B. fol- 5 gender den angegebenen Formeln II und 11a entsprechenden Verbindungen in Betracht :
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sondere deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen sowie deren Amide. Die Ringschlussreaktion der Semicarbazid-carbonsäuren der Formeln II und 11a zu Triazolidinen der oben angegebenen Formeln wird zweckmässig durch Behandeln mit alkalischen Mitteln ausgeführt, wofür sich insbesondere Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-alkoholate,-amide,-hydride oder-carbonate eignen. Die Reaktion gelingt jedoch auch mit Ammoniak oder organischen Basen. Sie kann in Ab- oder Anwesenheit von Lö- sungs-bzw. Verdünnungsmitteln, wie z. B.
Wasser, Alkoholen, Dialkylformamiden wie Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt werden. In manchen Fällen tritt die Reaktion bereits bei Zimmertemperatur ein, doch ist es im allgemeinen erforderlich, höhere Temperaturen anzuwenden, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Man arbeitet dann vorteilhaft im Bereich des Siedepunktes des jeweils verwendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittels.
Die Reaktionsprodukte fallen als Salze an, die zumeist leicht wasserlöslich und deshalb von Nebenprodukten einfach zu trennen sind. Beim Neutralisieren fallen aus den wässerigen Lösungen die gewünschten Triazolidine aus. Sie können anschliessend auf bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Darstellung der gewünschten Verbindungen lässt sich auch ohne alkalische Mittel durchführen, jedoch sind dann höhere Temperaturen, je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten bis zu 2200C erforderlich, und man arbeitet dann vorteilhaft ohne Lösungs- bzw.Verdünnungsmittel. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt entweder durch direktes Umkristallisieren oder man trennt neutrale Nebenprodukte zuvor durch Behandlung mit wässerigem Alkali ab und fällt das Triazolidin aus der Lösung durch Neutralisieren.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Semicarbazid-carbonsäure-derivate der Formeln II und 11a lassen sich z. B. durch Erhitzen von 1-Pyridyl-hydrazin-1- oder -2-carbonsäureestern und gegebenenfalls substituierten Phenylisocyanaten in Benzol darstellen. Die Reaktionsprodukte kristallisieren entweder beim
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Abkühlen aus oder werden durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen. Man erhält die Verbindungen auch bei der Reaktion von Semicarbaziden der Formeln :
EMI3.1
oder
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
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Tabelle
EMI4.1
<tb>
<tb> Toxizität <SEP> Dosierung <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der <SEP> Rattenpfote
<tb> Präparat <SEP> (ID <SEP> i.v.;mg/kg) <SEP> sc; <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 3h <SEP> 6h <SEP> 24h <SEP>
<tb> I <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> Dimethylamino-phenyl-dímethyl- <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> pyrazolon
<tb> III <SEP> 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-di- <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> oxo-pyrazolidin-Na
<tb> IV <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl)-4- <SEP> (4-chlor-2, <SEP> 5-di-400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> methoxy-phenyl) <SEP> -3, <SEP> 5-dioxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolidin-Na <SEP>
<tb> V <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl)-4- <SEP> (2-methoxy-4-phe- <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34
<tb> nylmercapto-phenyl-3,
5-dioxo-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-ttiazolidin-Na <SEP>
<tb>
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter
Beimischung pharmazeutisch üblicher Hilfs- und Trägerstoffe oral oder parenteral appliziert werden. Im
Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker,
Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt pro Verabreichungsein- heit beträgt 20 - 500 mg.
EMI4.2
man unter Rühren eine Lösung von 108, 5 g Chlorameisensäureäthylester in 200 ml absolutem Benzol tropfen und hält die Temperatur notfalls durch Kühlen mit Wasser auf etwa 400C.
Nach Istündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur erhitzt man kurz zum Sieden und saugt heiss vom entstandenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Aus dem Benzol kristallisiert die oben genannte Verbindung in schwach gelbgefärbten Kristallen. Die Ausbeute beträgt 124 g, der Schmelzpunkt liegt bei 105 - 1060C (aus Benzol oder Äthanol). b) 2- (2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester.
18, 1 g 1-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure-äthylester, 100 ml Benzol und 11, 9 g Phenylisocyanat werden 2 h lang zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Alkohol um. Das Verfahrensprodukt bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis 111 C, die Ausbeute beträgt 28 g.
In analoger Weise wurden unter Verwendung substituierter Phenylisocyanate folgende Verbindungen hergestellt ;
2-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 157 bis 158 C (aus Äthanol),
EMI4.3
(4-chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester, Schmelz-2-(2-Pyridyl)-4-((3-acetyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 148 bis 149 C (aus Alkohol),
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2- (2-Pyridyl)-4- (4-phenoxy-phenyl)-sernicarbazid-l-earbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 158 bis 1590C (aus Alkohol),
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(2-Pyridyl)-4- [4- (l-methylheptyloxy)-phenyl]-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester, Schmelz-(aus Benzol), 2- (2-Pyridyl)-4- (3-methylmercapto-phenyl)-semicarbazid-l-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt
130 - 1310C (aus verdünntem Alkohol),
2-(2-Pyridyl)-4-(2-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 1190C (aus
Alkohol),
2-(2-Pyridyl)-4-(4-phenyl-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 161 bis 162 C (aus Alkohol).
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lauge etwa 1 h zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Ungelösten ab und neutralisiert die Lösung mit 2n-Salzsäure. Das gewünschte Triazolidin fällt aus und wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, Schmelzpunkt 200-201 0C. Ausbeute 22 g. Das Natriumsalz erhält man beim Eindampfen von äquimolekularen Mengen des Triazolidins mit 2n-Natronlauge als farbloses Pulver.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : 1- (2-Pyridyl) -4- (4-äthoxy-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 194 C (aus Alkohol),
1-(2-Pyridyl-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin Schmelzpunkt 253-2540C (aus Dioxan/Petroläther),
1-(2-Pyridyl)-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 1430C (aus verdünntem Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-cyclohexyl-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 191 - 1920C (aus verdünntem Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 148 - 149 C (aus Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-fluor-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 2230C (aus Dioxan/Wasser),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-phenoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 167 - 1680C (aus Alko- hol),
l- (2-Pyridyl)-4- (3-acetyl-phenyl)-3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 203 - 2040C (aus Dime-
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(aus verdünntem Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 158 bis 1590C (aus Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 200-201 C (aus Alkohol), 1- (2-Pyridyl) -4- (4-diphenylyl) -3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 246 - 2470C (aus Dime- thylformamid),
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1- (2-Pyridyl) -4- (3-methyl-mercapto-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidin, Schmelzpunkt 192 - 1930C (aus Dimethylformamid/Wasser),
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(2-Pyridyl) -4- (2-äthyl-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidin,methylformamid/Wasser),
1- (2-Pyridyl)-4- (2-methoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin, Schmelzpunkt 221-222 C (aus
Alkohol), 1- (2-Pyridyl)-4- (3-methoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin, Schmelzpunkt 205 - 2060C (aus Alkohol),
1- (2-Pyridyl)-4- (4-methoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin, Schmelzpunkt 221 - 2220C (aus Dimethylformamid/Alkohol),
1-(2-Pyridyl)-4-(4-n-butyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 134 C (aus verdünn- tem Alkohol),
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(2-Pymethylformamid/Wasser).
Beispiel2 :a)1-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid).
Zu 10, 9 g 2-Hydrazino-pyridin in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 4-Chlor - -2,5-dimethoxy-phenylisocyanat und erhitzt anschliessend 1 h zum Sieden. Beim Abkühlen fällt die Verbindung in farblosen Kristallen aus. Schmelzpunkt 180-181 C (aus Alkohol). Ausbeute 32 g.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 11, 9 g Phenylisocyanat 22 g 1- (2-Pyridyl)- - 4-phenyl-semicarbazid, Schmelzpunkt 162 - 1630C (aus Alkohol).
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Triäthylamin und 300 ml Benzol tropft man unter Rühren 10, 9 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml Benzol. Dann wird 2 h zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen filtriert und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das Verfahrenserzeugnis bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 140-1420C. Die Ausbeute beträgt 29 g. c) 1- (2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin.
39, 5 g 1-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester werden mit 100 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Alkohol etwa 1 h zum Sieden erhitzt. Man filtriert nach dem Abkühlen, versetzt mit 98 ml 2n-Salzsäure und stellt mit 2n-Essigsäure auf pH 6 ein. Das ausgefallene Triazolidin wird abgesaugt und aus Dioxan/Wasser umkristallisiert. Das Verahrensprodukt bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 254-255 C. Die Ausbeute beträgt 27 g.
Das Natriumsalz erhält man durch Eindampfen wässeriger Lösungen von äquimolekularenMengen des Triazolidins und Natronlauge oder Natriumcarbonat als farbloses, leicht wasserlösliches, mikrokristallines Pulver.
Beispiel 3 : 1-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-triazolidin.
34, 4 g 2-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester werden mit 10 g Natriummethylat in 200 ml Benzol 2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz abgesaugt. Das Salz kann aus siedendem Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält so farblose Kristalle, die unter Zersetzung unscharf bei 213 - 2180C schmelzen. Zur Darstellung des freien Triazolidins löst man das Salz in Wasser und stellt mit 2n-Salzsäure auf PH 5-6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus siedendem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 26 g, Schmelzpunkt 1940C.
An Stelle von Benzol kann auch in Äthanol als Lösungsmittel gearbeitet werden.
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4 : 1- (2-Pyridyl)-4- (4-chlor-2, 5-dimethoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-triazolidin.säure auf PH 6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus Dioxan/Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 253-254 C.
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Process for the production of new triazolidines
The present invention relates to a process for the preparation of new, therapeutically valuable rriazolidines of the formula I:
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wherein R is an α-naphthyl, ss-naphthyl radical or the radical
EMI1.2
denotes where 1 \, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, halogen atom, an alkyl or alkoxy group with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, an aryl group, aralkyl group whose alkylene part is low molecular weight, aryloxy group, aralkoxy group, whose alkylene part is low molecular weight, low molecular weight alkyl mercapto group, aryl mercapto group, low molecular weight alkoxyaryloxy group or acyl group, R4 and PS are hydrogen,
an alkyl or alkoxy group with
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ortreated with alkaline agents or heated in the absence of alkaline agents, where R in the formulas has the meaning given, and optionally converting the compounds obtained into salts with organic or inorganic acids or bases.
The starting materials for the process according to the invention are reactive derivatives such. B. The following compounds corresponding to the given formulas II and 11a can be considered:
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special their esters with low molecular weight alcohols or phenols and their amides. The ring closure reaction of the semicarbazide carboxylic acids of the formulas II and 11a to give triazolidines of the formulas given above is expediently carried out by treatment with alkaline agents, for which alkali or alkaline earth metal hydroxides, alcoholates, amides, hydrides or carbonates are particularly suitable. However, the reaction also works with ammonia or organic bases. You can in the absence or presence of solution or. Diluents such as B.
Water, alcohols, dialkylformamides such as dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, or mixtures of the substances mentioned. In some cases the reaction occurs at room temperature, but it is generally necessary to use higher temperatures in order to achieve a sufficient reaction rate. It is then advantageous to work in the range of the boiling point of the particular solvent or diluent used.
The reaction products are obtained as salts, which are mostly easily soluble in water and therefore easy to separate from by-products. On neutralization, the desired triazolidines precipitate from the aqueous solutions. You can then in a known manner, for. B. can be purified by recrystallization. The preparation of the desired compounds can also be carried out without alkaline agents, but higher temperatures are then required, depending on the reactivity of the components up to 2200C, and it is then advantageous to work without solvents or thinners. The reaction product is isolated either by direct recrystallization or neutral by-products are separated off beforehand by treatment with aqueous alkali and the triazolidine is precipitated from the solution by neutralization.
The semicarbazide-carboxylic acid derivatives of the formulas II and 11a required as starting materials can be z. B. by heating 1-pyridylhydrazine-1- or -2-carboxylic acid esters and optionally substituted phenyl isocyanates in benzene. The reaction products either crystallize when
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Cool off or are obtained by distilling off the solvent. The compounds are also obtained from the reaction of semicarbazides of the formulas:
EMI3.1
or
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
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table
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<tb>
<tb> Toxicity <SEP> Dosage <SEP> Increase in swelling <SEP> of the <SEP> rat paw
<tb> preparation <SEP> (ID <SEP> i.v.; mg / kg) <SEP> sc; <SEP> mg / kg <SEP> in <SEP>% <SEP> after
<tb> 3h <SEP> 6h <SEP> 24h <SEP>
<tb> I <SEP> sodium salicylate <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> Dimethylaminophenyl-dimethyl- <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> pyrazolone
<tb> III <SEP> 1,2-diphenyl-4-n-butyl-3,5-di- <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> oxo-pyrazolidine-Na
<tb> IV <SEP> 1- <SEP> (2-pyridyl) -4- <SEP> (4-chloro-2, <SEP> 5-di-400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> methoxy-phenyl) <SEP> -3, <SEP> 5-dioxo- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolidine-Na <SEP>
<tb> V <SEP> 1- <SEP> (2-pyridyl) -4- <SEP> (2-methoxy-4-phe- <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP > 34
<tb> nylmercapto-phenyl-3,
5-dioxo-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 2, <SEP> 4-ttiazolidine-Na <SEP>
<tb>
The process products can be used as such or in the form of corresponding salts, optionally under
Admixture of customary pharmaceutical auxiliaries and carriers can be administered orally or parenterally. in the
In the case of oral administration, the preferred dosage forms are tablets or dragees, for which the process products are used as active ingredients with the usual carrier substances, such as lactose,
Starch, tragacanth and magnesium stearate are processed. The active ingredient content per administration unit is 20 - 500 mg.
EMI4.2
a solution of 108.5 g of ethyl chloroformate in 200 ml of absolute benzene is added dropwise with stirring, and the temperature is maintained at about 40 ° C. by cooling with water if necessary.
After stirring for one hour at room temperature, the mixture is briefly heated to boiling and the triethylamine hydrochloride formed is suctioned off while hot. The abovementioned compound crystallizes from the benzene in pale yellow-colored crystals. The yield is 124 g, the melting point is 105-1060C (from benzene or ethanol). b) 2- (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester.
18.1 g of 1- (2-pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester, 100 ml of benzene and 11.9 g of phenyl isocyanate are heated to the boil for 2 hours. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from dilute alcohol. The product of the process forms colorless needles with a melting point of 110 to 111 C, the yield is 28 g.
The following compounds were prepared in an analogous manner using substituted phenyl isocyanates;
2- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 157 to 158 C (from ethanol),
EMI4.3
(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, melt-2- (2-pyridyl) -4 - ((3-acetyl-phenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester , Melting point 148 to 149 C (from alcohol),
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Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (4-phenoxyphenyl) -sernicarbazid-1-carboxylic acid, melting point 158 to 1590C (from alcohol),
EMI5.1
(2-Pyridyl) -4- [4- (l-methylheptyloxy) -phenyl] -semicarbazide-l-carboxylic acid ethyl ester, melting (from benzene), 2- (2-pyridyl) -4- (3-methylmercapto- phenyl) -semicarbazide-l-carboxylic acid ethyl ester,
Melting point
130 - 1310C (from diluted alcohol),
Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (2-ethyl-phenyl) -semicarbazide-1-carboxylate, melting point 1190C (from
Alcohol),
Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (4-phenyl-ethyl-phenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid, melting point 161 to 162 ° C. (from alcohol).
EMI5.2
lye heated to boiling for about 1 h. The undissolved material is filtered off and the solution is neutralized with 2N hydrochloric acid. The desired triazolidine precipitates and is recrystallized from dilute alcohol, melting point 200-20 ° C. Yield 22g. The sodium salt is obtained as a colorless powder when equimolecular amounts of the triazolidine are evaporated with 2N sodium hydroxide solution.
The following compounds were prepared in an analogous manner: 1- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -3, 5-dioxo-triazolidine, melting point 194 C (from alcohol),
1- (2-pyridyl-4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-triazolidine melting point 253-2540C (from dioxane / petroleum ether),
1- (2-pyridyl) -4- (2,4-dimethyl-phenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 1430C (from dilute alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (4-cyclohexyl-phenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 191 - 1920C (from dilute alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 148 - 149 C (from alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (4-fluorophenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 2230C (from dioxane / water),
1- (2-pyridyl) -4- (4-phenoxyphenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 167 - 1680C (from alcohol),
l- (2-pyridyl) -4- (3-acetyl-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidine, melting point 203-2040C (from dimen-
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(from diluted alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 158 to 1590C (from alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (4-benzyloxyphenyl) -3,5-dioxo-triazolidine, melting point 200-201 C (from alcohol), 1- (2-pyridyl) -4- (4-diphenylyl ) -3, 5-dioxo-triazolidine, melting point 246 - 2470C (from dimethylformamide),
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1- (2-pyridyl) -4- (3-methyl-mercapto-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidine, melting point 192 - 1930C (from dimethylformamide / water),
EMI6.1
(2-pyridyl) -4- (2-ethyl-phenyl) -3, 5-dioxo-triazolidine, methylformamide / water),
1- (2-Pyridyl) -4- (2-methoxyphenyl) -3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidine, melting point 221-222 C (from
Alcohol), 1- (2-pyridyl) -4- (3-methoxyphenyl) -3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidine, melting point 205-2060C (from alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidine, melting point 221-2220C (from dimethylformamide / alcohol),
1- (2-pyridyl) -4- (4-n-butyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 134 C (from dilute alcohol),
EMI6.2
(2-pymethylformamide / water).
Example 2: a) 1- (2-Pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazide).
A solution of 4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl isocyanate is added dropwise to 10.9 g of 2-hydrazino-pyridine in 100 ml of benzene while stirring and the mixture is then heated to the boil for 1 hour. The compound precipitates out in colorless crystals on cooling. Melting point 180-181 C (from alcohol). Yield 32g.
In an analogous manner, using 11.9 g of phenyl isocyanate, 22 g of 1- (2-pyridyl) - 4-phenyl-semicarbazide, melting point 162-1630C (from alcohol) are obtained.
EMI6.3
Triethylamine and 300 ml of benzene are added dropwise with stirring, 10.9 g of ethyl chloroformate in 100 ml of benzene. The mixture is then heated to the boil for 2 h, filtered after cooling and the benzene is distilled off. The residue is recrystallized from alcohol. The product of the process forms colorless crystals with a melting point of 140-1420C. The yield is 29 g. c) 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-triazolidine.
39.5 g of ethyl 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl-semicarbazide-1-carboxylate are boiled with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and 50 ml of alcohol for about 1 hour After cooling, it is filtered, 98 ml of 2N hydrochloric acid are added and the pH is adjusted to 6. The precipitated triazolidine is filtered off with suction and recrystallized from dioxane / water. The process product forms colorless crystals with a melting point of 254-255 ° C. The yield is 27 g.
The sodium salt is obtained as a colorless, easily water-soluble, microcrystalline powder by evaporating aqueous solutions of equimolecular amounts of the triazolidine and sodium hydroxide solution or sodium carbonate.
Example 3: 1- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -3,5-dioxo-triazolidine.
34.4 g of ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylate are heated to boiling with 10 g of sodium methylate in 200 ml of benzene for 2 hours. After cooling, the precipitated sodium salt is filtered off with suction. The salt can be recrystallized from boiling alcohol. This gives colorless crystals which, with decomposition, melt indistinctly at 213-2180C. To prepare the free triazolidine, the salt is dissolved in water and adjusted to pH 5-6 with 2N hydrochloric acid. The triazolidine precipitates and is recrystallized from boiling alcohol. Yield 26 g, melting point 1940C.
Instead of benzene, ethanol can also be used as a solvent.
EMI6.4
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4: 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2, 5-dimethoxyphenyl) -3, 5-dioxo-triazolidinic acid to pH 6. The triazolidine precipitates and is recrystallized from dioxane / petroleum ether. Melting point 253-254 C.