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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des
Glycinamids und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glycinamids und ihren Salzen, welche in Form der freien Basen der allgemeinen Formel I
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entsprechen. In dieser Formel bedeutet R gleiche oder verschiedene, gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 5 - 14 Kohlenstoffatomen oder gesättigte bzw. ungesättigte, gegebenenfalls niedermolekular alkylierte Cycloalkyl-bzw.
Bicycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoff- atomen, welche entweder direkt oder über gegebenenfalls verzweigte, 1 - 4 Kohlenstoffatome enthal- tende Alkylengruppen mit dem Stickstoffatom verbunden sind, und Rl ein Wasserstoffatom oder einen ge- sättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 3 - 12 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Abkömmlinge des Glycinamids besitzen sowohl als freie Basen als auch in Form von Säureadditionssalzen überraschend gute antimikrobielle Wirksamkeit vorwiegend gegen grampositive Keime, wie z. B. gegen Staphylococcus aureus oder gegen Streptokokken. Verschie- dene dieser Verbindungen wirken aber auch gegen gramnegative Keime, wie beispielsweise Escherichia coli. Sie können nicht nur als Desinfektionsmittel, sondern auch als Chemotherapeutica, besonders bei lokalen Infektionen, Verwendung finden.
In der Literatur ist eine grosse Anzahl substituierter Glycinamide beschrieben. Es handelt sich dabei jedoch fast ausschliesslich um Aminoacetamide mit tertiärer Aminogruppe, während die erfindungsge- mäss erhältlichen Glycinamide am Aminostickstoff noch ein freies Wasserstoffatom besitzen.
Die neuen Derivate des Glycinamids werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Ver- bindung der allgemeinen Formel II : (II) A. CH. CO. B
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NH- und B die Gruppe -N/, eine niedermolekulareVerbindung hydriert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Unsymmetrisch substituierte Glycinamide kann man erhalten, indem man Halogenessigsäurederivate
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Mittel, wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, bewirkt werden.
Im Anschluss an die Hauptreaktion kann man Glycinamide mit ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyloder Bicyc10alkylresten in bekannter Weise, z. B. in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hydrieren.
Die neuen Glycinamide sind unzersetzt destillierende, meist flüssige Basen, welche in Wasser wenig, in den üblichen organischen Lösungsmitteln hingegen leicht löslich sind. Sie besitzen in Form ihrer Salze vornehmlich mit organischen Säuren oberflächenaktive Eigenschaften und schäumen in wässeriger Lösung.
Manche anorganische Salze dieser Basen sind auch in nichtpolaren Lösungsmitteln begrenzt löslich.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Anwendung gelangen.
Auf Grund der Möglichkeit der Verwendung verschiedenartigster Salze lassen sich dieselben bei ihrer chemotherapeutischen Verwendung den jeweiligen Erfordernissen anpassen, da es dadurch möglich wird, die sonst wenig löslichen Basen in Substanzen mit differenzierter Wasser- oder Fettlöslichkeit zu überführen. Zur Herstellung dieser Salze können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Geeignete Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrojodide, Phosphate, Amidosulfonate, Oxalaie, Tartraie, Citraie, Gluconate, Mucinaie, Undecenate, Oleate,'Stearate, Penicillate (Peni- cillinate).
Die neuen Verbindungen bzw. deren Salze können für sich allein oder in Mischung untereinander zur Therapie akuter und chronischer Mastitiden beim Rind Verwendung finden. Sie eignen sich besonders zur lokalen Behandlung durch Euter-Instillation. Zur Sanierung genügt im allgemeinen eine im Abstand von 12 h wiederholte Behandlung mit 0, 1-1, O oigen, vorzugsweise 0, 4-0, Saigen Lösungen der Glycinamide. In diesen Konzentrationen werden die erfindungsgemäss hergestellten Glycinamide vom Gewebe auch bei mehrmaliger Anwendung reizlos vertragen.
Das Herstellungsverfahren wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert :
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I : (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- (2-methyl-2-heptenyl-6)-acetamid.- amid (0, 3 Mol) gegeben. Die Umsetzung setzt unter starker Erwärmung ein, wobei die Temperatur auf über I00 C steigt. Die Reaktion wird durch zweistündiges Erhitzen bei 180-190 C zu Ende geführt. Das dunkel gefärbre Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 200 cms 2n-Natronlauge versetzt, zweimal mit 150 cm3 Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung über Pottasche getrocknet, der Äther auf dem Wasserbad vertrieben und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen.
Nach Rückgewinnung des im Überschuss verwendeten primären Amins vom Kp, mm = 70-73 C de-
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(2-MeBeispiel7:(Undecy-2)-amino-N-(undecyl-2)-acetamid.
Zu 128 g 2-Aminoundecan (0, 75 Mol) werden 60 g Chloracetyl-(5-dehydronorbornylmethyl)amid (0, 3 Mol) hinzugefügt. Die Temperatur steigt auf 90-950C. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 5 h auf 210 - 2200C erhitzt und in entsprechender Weise nach Beispiel 1 aufgearbeitet.
Unter vermindertem Druck destilliert zuerst die bei der Umsetzung abgespaltene ungesättigte Base 5-Dehydronorbornyl-
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der nachfolgenden Tabelle angegeben :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Siedepunkt <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Ausbeute <SEP> hergestellt
<tb> (mm <SEP> Hg/ C) <SEP> ( C) <SEP> ('% <SEP> d.Th.) <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> : <SEP>
<tb> (2,6-Dimethyl-2-octenyl-3)-amino- <SEP> 0,2/ <SEP> Mucinat <SEP> 80-90 <SEP> 1 <SEP>
<tb> - <SEP> N- <SEP> (2, <SEP> 6-dimethyl-2-octenyl-8)- <SEP> 205-. <SEP> 207 <SEP> 132 <SEP> bzw. <SEP> oder
<tb> -acetamid <SEP> 60-70 <SEP> 4
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino- <SEP> 0, <SEP> 4/ <SEP> Hydrochlorid <SEP> 60-70 <SEP> 2
<tb> -N- <SEP> (cyclohexylmethyl)-acetamid <SEP> 212-213 <SEP> 132,5
<tb> bzw.
<tb>
(2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,4/ <SEP> Hydrochlorid <SEP> 95
<tb> -(cyclohexylmethyl)-acetamid <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 196 <SEP> 141,5 <SEP> bezogen <SEP> auf
<tb> Hydrierungsstufe
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,4/ <SEP> Hydrochlorid <SEP> 55-65 <SEP> 2
<tb> - <SEP> (3-bzw.4-methylcyclohexylme- <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 220 <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 139
<tb> thyl)-acetamid
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-2/saures <SEP> Oxalat <SEP> 60-70 <SEP> 1 <SEP>
<tb> - <SEP> (2-methyl-2-heptenyl-6)-N- <SEP> (iso- <SEP> 183 <SEP> 117
<tb> propyl)-acetamid
<tb> Isoamylamino-N- <SEP> (diisoamyl)- <SEP> 3/saures <SEP> Oxalat <SEP> 75-85 <SEP> 1 <SEP>
<tb> - <SEP> acetamid <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> 208 <SEP> (Zers.)
<tb> (2-Methylheptyl-6)-amino-N- <SEP> 0,1/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 75 <SEP> - <SEP> 85, <SEP> 1
<tb> - <SEP> (2-methylheptyl-6)
-N- <SEP> (isoamyl)- <SEP> 181-183 <SEP> 95 <SEP> bzw. <SEP> 90, <SEP> oder
<tb> - <SEP> acetamid <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> 5
<tb> Hydrierungsstufe
<tb> (2,6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino- <SEP> 0,06/ <SEP> 75-85 <SEP> 1
<tb> -N-bis- <SEP> (2,6-dimethyl-2-octenyl-8)- <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 232
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methylheptyl-6)-amino-N-(5-de- <SEP> 0,08/ <SEP> Mucinat <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 3
<tb> hydronorbonylmethyl)-acetamid <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> 148
<tb> (2,6-Dimethyl-2-octenyl-8)-amino- <SEP> 0,35/ <SEP> Amidosulfonat <SEP> 55 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> 3
<tb> -N-(5-dehydronorbornylmethyl)- <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 229 <SEP> 148
<tb> acetamid
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> :
<SEP> Siedepunkt <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Ausbeute <SEP> hergestellt
<tb> (mm <SEP> Hg/ C) <SEP> ( C) <SEP> (% <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> : <SEP>
<tb> bzw.
<tb>
(2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,2/ <SEP> Hydrochlorid <SEP> 95
<tb> - <SEP> (norborny <SEP> lmethy <SEP> l) <SEP> - <SEP> acetamid <SEP> 216 <SEP> - <SEP> 21S <SEP> 165 <SEP> bezogen <SEP> auf
<tb> Hydrierungsstufe
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,4./ <SEP> Hydrochlorid <SEP> 55 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (5-dehydronorbornylmethyl)- <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> 156
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (5-Dehydronorbornylmethyl)-amino- <SEP> 0,05/ <SEP> Amidosulfonat <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 3
<tb> -N-(2,6-dimethyloctyl-8)- <SEP> 191 <SEP> - <SEP> 193 <SEP> 143
<tb> - <SEP> acetamid
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,4/ <SEP> Hydrochlorid <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 3
<tb> - <SEP> [1- <SEP> (5-dehydronorbornyl)
-1-äthyl]- <SEP> 217 <SEP> - <SEP> 219 <SEP> 160
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> Isoamylamino-N- <SEP> (5-dehydronorbor- <SEP> 0, <SEP> I/ <SEP> Hydroehlorid <SEP> 40-50 <SEP> 3
<tb> nylmethyl)-acetamid <SEP> 189-191 <SEP> 112
<tb> Dodecylamino-N-(5-dehydronorbor- <SEP> 0,05/ <SEP> Amidosulfonat <SEP> 55-65 <SEP> 3
<tb> ny <SEP> lmethy <SEP> l) <SEP> - <SEP> acetamid <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 20S <SEP> 112
<tb> (7-Äthyl-2-methyl-undecyl-4)-0.
<SEP> 15/ <SEP> 50-60 <SEP> 3
<tb> -amino-N-(5-dehydronorbornyl- <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 209
<tb> methyl) <SEP> -acetamid
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-3/saures <SEP> Oxalat <SEP> 60 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (2-methyl-2-heptenyl-6)-N-(iso- <SEP> 192 <SEP> - <SEP> 195 <SEP> 151 <SEP> - <SEP> 152
<tb> butyl) <SEP> -acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- <SEP> 0,3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (cyclohexyl)-N-(heptyl)-acetamid <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 202 <SEP> 89
<tb> (2,6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (3-cyclohexenl-1-methyl)-N <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 202 <SEP> 168
<tb> - <SEP> (isobutyl) <SEP> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0, <SEP> 3/ <SEP> 45 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (5-dehydronorbornylmethyl)
-N- <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 217
<tb> - <SEP> (2,6-dimethyloctyl-8)-acetamid
<tb> (5-Dehydronothomylmethyl)-amino- <SEP> 0,1/ <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> -N- <SEP> (5-dehydronorbornylmethyl)-N- <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 220
<tb> - <SEP> (2,6-dimethyloctyl-8)-acetamid
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- <SEP> 2/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 60 <SEP> 3
<tb> -bis- <SEP> (2-methyl-2-heptenyl-6)- <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 218 <SEP> 141 <SEP> - <SEP> 142
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> : <SEP> Siedepunkt <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Ausbeute <SEP> hergestellt
<tb> (mm <SEP> Hg/ C) <SEP> ( C) <SEP> (% <SEP> d.Th.) <SEP> gemäss <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> :.
<tb>
Hexylamino-N-(norbornylmethyl)- <SEP> 0,1/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 50-55 <SEP> 3 <SEP>
<tb> - <SEP> N- <SEP> (heptyl) <SEP> -acetamid <SEP> 211 <SEP> - <SEP> 213 <SEP> 162
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0,2/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 45 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (norbornylmethyl)-N- <SEP> (heptyl)- <SEP> S31-233 <SEP> 142
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyloctyl-8)-amino-N- <SEP> 0, <SEP> 6/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> (5-dehydronorbornylmethyl)-N- <SEP> 209 <SEP> - <SEP> 211 <SEP> 142
<tb> - <SEP> (isopropyl)- <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N- <SEP> 0,2/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> - <SEP> (2-norbornyläthyl-l)-N- <SEP> (isobutyl)
- <SEP> 182-183 <SEP> 94
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> Isoamylamino-N-[(7-isopropyl-6- <SEP> 0,3/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> -methyl-bicyclo-(2,2,1)-octyl-3)- <SEP> 181 <SEP> 161
<tb> - <SEP> methyl]-N- <SEP> (isobutyl)- <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-hepienyl-6)-amino-N-4/saures <SEP> Oxalat <SEP> 35 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 4
<tb> - <SEP> (2-methyl-2-heptyl-6)-N-(isoamyl)- <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 203 <SEP> 78
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (Dodecyl-1)-amino-N-(dodecyl-1)- <SEP> 1,5/ <SEP> 60-70 <SEP> 7
<tb> - <SEP> acetamid <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 230 <SEP>
<tb> (2, <SEP> 6-Dimethyl-2-octenyI-8)-amino- <SEP> 0.
<SEP> 2/ <SEP> Hydrochlorid
<tb> -N-[1-(5-dehydronorbornyl)-1-äthyl]- <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 209 <SEP> 166
<tb> - <SEP> acetamid <SEP>
<tb> (2-Methyl-2-heptenyl-6)-amino-N-0, <SEP> 4/ <SEP> saures <SEP> Oxalat <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3
<tb> -[(7-isopropyl-6-methyl-bicyclo- <SEP> 207 <SEP> - <SEP> 210 <SEP> 159 <SEP> - <SEP> 161
<tb> - <SEP> (2,2,1)-octyl-3)-methyl]-acetamid
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Glycinamids der allgemeinen Formel I :
EMI6.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.