AT231448B

AT231448B - Verfahren zur Herstellung neuer Alkoxypiperidin-Derivate und ihrer Salze

Info

Publication number: AT231448B
Application number: AT920962A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer & Soehne Gmbh
Priority date: 1961-11-25
Filing date: 1962-11-23
Publication date: 1964-01-27

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Alkoxypiperidin-Derivate und ihrer Salze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkoxypiperidin-Derivate der allgemeinen Formel : 
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 in welcher X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Trifluormethyl-, Dialkylamidosulfonyl-bzw. Acyl-Rest, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit   2 - 4   C-Atomen, 
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 oderBrücke und R einen niedrigen Alkyl-Rest bedeuten. 



   Diese Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und sollen auf Grund ihrer   psychotropen   Effekte in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden. 



   Zur Herstellung der neuen Alkoxypiperidin-Derivate verfährt man gemäss der Erfindung so, dass man einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel : 
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 in welcher A, X und Z die obige Bedeutung haben und Y einen reaktionsfähigen Säurerest vorstellt, mit   einem Alkoxypyperidin umsetzt, worauf   man die   erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in an   sich bekannter Weise in ihre Salze überführt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel   (z. B. Aceton,   Butanon) unter Zusatz von säureabfangenden Mitteln, wie Alkalicarbonaten, durchgeführt. 



   Bei der Herstellung der neuen Verbindungen mit X = Acyl empfiehlt es sich, die entsprechenden   Äthylenketale   als Ausgangsmaterialien einzusetzen und am Ende des Syntheseweges mit verdünnter Mineralsäure zu den gewünschten Acyl-Derivaten zu verseifen. 

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   Die neuen Alkoxypiperidin-Derivate können in ihre Salze übergeführt werden, wenn man sie in an sich bekannter Weise mit einer Mineralsäure   (z. B.   Chlorwasserstoff) oder mit einer organischen Säure   (z. B.   Oxalsäure) umsetzt. 



   In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert. 
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 liumcarbonat zugibt und weitere 4 h kocht. Danach saugt man die anorganischen Salze ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, löst in Benzol und extrahiert mit   2n-Salzsäure.   Den Cl-Extrakt wäscht man mit Benzol, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und nimmt die Base in Benzol auf. Der Benzol-Auszug wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält   19, 2 g (570/0 d. Th.)   2-Acetyl-10-[3-(4-methoxy-piperdyl)-prepyl]-phenothiazin-hydrochlorid vom   Fp. I30 C.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2-Acetyl-IO- (3-chlorpropyl)-phenothiazin-äthylenketal   erhält man aus 2-Acetyl-phenothiazin-äthylenkertal (J. Nakazawa u. M. Watatani, Takamine Kenkyusho Nempo 12 [1960],   S. 25 ;   vgl. Chemical Abstracts 55 [1961],   S. 6483)   durch Umsetzung mit   1, 3-Chlor-brom-pro-   pan und Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Man verdunstet das Ammoniak, extrahiert den Rückstand mit Äther und kristallisiert aus   Äther/Ligroin ; Fp. : 870C.   



   Beispiel   2: I0-[3-(4-Methoxy-piperidyl)-propyl]-phenoxazin.   
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   Eine Mischung von   25,   9 g 10-(3-Chlorpropyl)-phenoxazin, 11,5g 4-Methoxy-piperidin,13 g Kaliumcarbonat, 1 g Natriumjodid und 250 cm3 Butanon wird 8 h unter Rückfluss gekocht. Man saugt ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen und. ausge- äthert. Danach macht man die saure Lösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand des Methylenchlorid-Extraktes kann aus Isopropanol umkristallisiert werden, und man erhält 27 g   (800/0     d. Th.) 10- [3- (4-Methoxy-piperidyl)-propyl]-phenoxazin   vom Schmelzpunkt 46-470C. Das Hydrochlorid schmilzt bei   192 - 1930C.   
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 (3-Chlorpropyl)-phenoxazinthiazin-Verbindung nach H. Gilman u. D. A. Shirley   (J.   Amer. chem.

   Soc. 66 [1944], S. 888) aus Phenoxazinyl- (10)-lithium und 3-chlorpropyl-p-toluol-sulfonsäureester hergestellt. 

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  Beispiel 3:2-acetyl-10-[3-(4-methoxy-piperidyl)-phenoxazin. 
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   Eine Mischung von 34,6 g 2-Acetyl-10-(3-chlorpropyl)-phenoxazin-äthylenketal. 12 g   4-Methoxy-   - piperidin, 14 g Kaliumcarbonat,   0, 5   g Natriumjodid und 350 cm3 Butanon wird 10 h unter Rückfluss gekocht. Danach saugt man ab, wäscht mit Butanon und engt die vereinigten Filtrate ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält 33 g (78%d.Th.)2-Acetyl-10-[3-(4-methoxy-pipe-   ridyl)-propyl]-phenoxazin-äthylenketal   vom Schmelzpunkt 102-103 c. Dieses Ketal wird zur Verseifung 
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 bei ein gelbliches Hydrochlorid ausfällt. Ausbeute : 29 g (70% d.Th.)2-Acetyl-10-[3-(4-methoxy-piperidyl)-propyl]-phenoxazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   179-180 C.   
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 behandelt.

   Man versetzt mit Äther, lässt das Ammoniak verdampfen, trennt die ätherische Schicht ab und engt sie ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst ; man fällt mit Ligroin dunkle Schmieren, engt die Lösung erneut ein und bringt den Rückstand durch Verreiben mit Äther zu Kristallisation. Ausbeute : 55% d. Th. 



   2-Acetyl-10-(3-chiorpropyl)-phenoxazin-äthylenketal vom Schmelzpunkt 85-860C. 



    Beispiel 4 : 9- [3- (4-Methoxy-piperidyl)-propyl]-carbazol.    
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   Eine Mischung von 17 g 9-(3-Chlorpropyl)-carbazol, 8 g 4-Methoxy-piperidin, 9 g Kaliumcarbonat,   0,   5   g l ; atriumjodid   und 180 cm3 Butanon wird 8   h unter Rückfluss   gekocht. Man saugt ab, löst den Rückstand in Äther und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand des Methylenchlorid-Extraktes wird aus   Isopropanol umkristal-   
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Ausbeute : 18 g (807o d. Th.).Methylenchlorid-Extrakt, der in Isopropanol gelöst und dann mit ätherischer Salzsäure neutralisiert wird. 



  Das Hydrochlorid kristallisiert beim Abkühlen. Ausbeute 25 g(65% d.Th.)5-[3-(3-(4-Methoxy-piperidyl)-   - propyl]-iminobenzyl-hydrochlorid   vom   Schmelzpunkt 170-1710C.   



   Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-(3-Chlorpropyl)-iminodibenzyl wind in Analogie zur Vorschrift von Gilman u. Shirley (vgl. Beispiel 4) aus Iminodibenzylyl-(5)-lithium und   Trimethylenchlorhydrin-p-   
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Aus 31 g 2-Chlor-10(3-chlorpropyl)-phenothiazin, 11,5 g 4-Methoxy-piperidin, 14 g Kaliumcarbonat, 1 g Natriumjodid und 280 cm3 Butanon erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben einen Methylenchlorid-Extrakt, dessen Rückstand im Hochvakuum destilliert wird. Ausbeute : 33 g (85% 
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   Eine Mischung von 16 g   10- (3-Chlorpropyl)-phenothiazin,   7 g Kaliumcarbonat, 0, 5 g Natriumjodid,   6, 5   g 4-Äthoxy-piperidin und 150 cm3 Butanon wird wie in Beispiel 4 behandelt und aufgearbeitet. Der Rückstand des Methylenchlorid-Extraktes wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Die Kristalle werden nach dem Kühlen abgesaugt. Ausbeute : 21 g   (870/0     d. Th.) 10- (3- (4-Äthoxy-     - piperidyl)-propyl]-phenothiazin-hydrochlorid vom   Schmelzpunkt 156-1570C. 
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 spiel 3 behandelt. Man erhält zunächst 2-Aceryl-10[3-(4-äthoxy-piperidyl)-propyl]-phenoxazin-äthylenketal vom Schmelzpunkt 87-880C (24 g), das man in 100   cm'In-Salzsäure   löst und 1 h stehen lässt. 



  Man macht alkalisch und extrahiert mit Äther. Der Eindampfrückstand des   Ätherextraktes   kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Ausbeute : 20 g (70% d.Th.)2-Acetyl-10-[3-(4-äthoxy-peperidyl)-propyl]- - phenoxazin vom Schmelzpunkt   720C.   Hydrochlorid : Schmelzpunkt   209-2100C   (Isopropanol). 



   Beispiel9 :10-[3-(4-Isopropoxy-piperidyl)-propyl]-phenothiazin. 



   Eine Mischung von 14 g   10- (3-Chlorpropyl) -phenothiazin,   7 g Kaliumcarbonat,   0,     5 g   Natriumjodid, 7 g 4-Isopropoxv-piperidin und 150 cm3 Butanon wird wie in Beispiel 4 behandelt und aufgearbeitet. Der Rückstand   desMi-thylenchlorid-Extraktes   wird inDioxan gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. 

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 Die Kristalle werden nach dem Kühlen abgesaugt.   Ausbeute : 14, 7g (74%   d. Th.) 10- [3- (4-Isopropoxy-   - piperidyl)-propyl]-phenothiazin-hydrochlorid   vom Schmelzpunkt 155-1570C. 



    Beispiel 10 : 2-Acetyl-10- [3- (4-äthoxy-piperidyl)-propyl]-phenothiazin.    



   Eine Mischung von 18, 2 g   2-Acetyl-10- (3-chlorpropyl)-phenothiazin-äthylenketal, 6, 5   g 4-Äthoxypiperidin, 8 g Kaliumcarbonat, 1 g Natriumjodid und 200   cm3 Diäthylketon   wird wie in Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet. Die nach dem üblichen Reinigungsverfahren gewonnene Base wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute : 11 g   (54%   d.   Th.),   Kp   233-2400C/10-5   mm Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Alkoxypiperidin-Derivate der allgemeinen Formel : EMI5.1 in welcher X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmerkapto-, Trifluormethyl-, Dialkylamidosulfonyl-bzw. Acyl-Rest, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 4 C-Atomen, Z eine einfache Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder eine -CH2-CH2-bzw.-CH=CHBrücke und R einen niedrigen Alkyl-Rest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher A, X und Z die obige Bedeutung haben und Y einen reaktionsfähigen Säurerest vorstellt, mit einem Alkoxypiperidin umsetzt, worauf man die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.