AT234704B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin R eine Alkylgruppe, Wasserstoff, oder ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkyl- oder Acylgruppen,   R   einen oder mehrere aliphatische oder aromatische Acylreste, die ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Alkoxyoder Alkoxyalkylgruppen substituiert sein   können   oder Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl bedeuten und X Halogen bezeichnet, sowie von Salzen dieser Verbindungen. 



   Besonders interessante Verbindungen sind solche, in welchen R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl- oder Propylrest darstellt. 



   Als Vertreter der über die Methylenbrücke mit dem Pyrimidinkern verbundenen Pyridinverbindungen 
 EMI1.2 
 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Alkyl-4-amino-5-halogenmethyl-pyrimidin oder ein   2-Alkyl-4-amino-5-alkoxymethyl-pyrimidin   der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.3 
 worin R eine Alkylgruppe ist und Y Halogen oder eine Alkoxygruppe bezeichnet, oder ein Salz dieser Verbindungen mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel III :

   
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin R Wasserstoff oder ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-, Alkoxy-,
Alkyl- oder Acylgruppen und R2 einen oder mehrere aliphatische oder aromatische Acylreste, die ihrer- seits durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkoxyalkylgrup- pen substituiert sein können oder Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl bedeuten, oder mit einem Salz dieser Verbindungen   kondensiertunddassmanerwilnschtenfallsdaserhaltene   Salz in ein anderes Salz über- führt. 



   Die Pyrimidin-Komponente der Formel 11 kann, sofern Y   Halogenbedeutet, alsHalogenid-hydrohalo-   genid unmittelbar mit der als freie Base vorliegenden Pyridinverbindung kondensieren. Bedeutet Y eine Alkoxygruppe, so wird die Kondensation zweckmässig mit einem Säureadditionssalz der Pyridinverbindung durchgeführt. 



   Die Pyrimidin-Komponente wird mit der heterocyclischen stickstoffhaltigen Verbindung, bevorzugt in Gegenwart eines polaren inerten Lösungsmittels wie Acetonitril, Nitromethan oder vorzugsweise Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur kondensiert. Die Kondensation kann auch in einem Lösungsmittel-freien Medium in einem Überschuss der als Reaktionspartner dienenden heterocyclischen stickstoffhaltigen Verbindung durchgeführt werden. 



   Die erhaltenen Basen bilden mit anorganischen wie mit organischen Säuren Salze, z. B. Halogenide, Sulfate oder Citrate. Diese Salze können in andere Salze übergeführt werden. Die Umwandlung kann in an sich bekannter Weise   z. B.   durch Ionenaustausch durchgeführt werden. 



    Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Pyrimidinverbindungen weisen eine gute Löslichkeit in Was-    ser auf und sind wirksam gegenüber Coccidiose, einer sehr verbreiteten Geflügelkrankheit, die in Form von schweren Darminfektionen auftritt und oft tödlich verläuft. Diese Krankheit ist der Infektion durch verschiedene Protozoen der Gattung Eimeria, wie z. B. Eimeria tenella, zuzuschreiben. Die Bekämpfung dieser Krankheit ist somit für Geflügelzüchter und Eierproduzenten wirtschaftlich bedeutungsvoll. Die neuen Pyrimidinverbindungen sind als Wirkstoffe zur   Verhütung, Eindämmung   und Heilung der Coccidiose verwendbar und können dem Federvieh, z. B. Hühnern oder Truthähne, zusammen mit inerten Trägerstoffen, der normalen Nahrung oder dem Trinkwasser in prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden.

   Die neuen Pyrimidinverbindungen üben auf das Geflügel ferner eine wachstumsfördernde Wirkung aus und sind deshalb auch als wachstumsfördernde Mittel verwendbar. 



     Beispiel l :   Man vermischt 5, 82 g 2-Methyl-4-amino-5-chlormethylpyrimidin-hydrochlorid,   3, 63   g 4-Acetyl-pyridin und 20 ml Dimethylformamid und erhitzt dieses Gemisch unter Rühren innerhalb   3 - 5   min auf   120oC.   Es entsteht zunächst eine klare Lösung aus der kurz darauf das quartäre Salz zu kristallisieren beginnt. Man hält das Reaktionsgemisch noch weitere 15 h bei 800C. Nach dem Kühlen saugt   man das 1- (2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4-acetyl-pyridiniumchlorid-hydrochlorid   ab und wäscht es mit Essigsäureäthylester und   Äther. Das Pyridiniumsalz   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Äther unter Zersetzung bei 218-2200C. 



     Beispiel 2 : Man löst 9, 33   g 2-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid und 3,63 g 4-Acetyl-pyridin in 20 ml Dimethylformamid und erwärmt diese Lösung allmählich auf ungefähr 900C. 
 EMI2.1 
 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur ab, wäscht es mit Essigsäureäthylester und kristallisiert es aus Äthylalkohol/Äther   um. Das 1- (2' -Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4-acetyl-pyridinium-bromid-   - hydrobromid schmilzt bei 264 - 2650 C unter Zersetzung. 



     Beispiel 3 :   Man erhitzt allmählich unter Rühren ein Gemisch von 11, 64 g 2-Methyl-4-amino-   - 5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid, 10, 98   g 4-Benzoyl-pyridin und 40 ml Dimethylformamid bis auf 120 C und hält die sich bildende klare Lösung weitere 12 h auf   800C.   Danach filtriert man das sich ausscheidende Salz ab und kristallisiert es nach Vorwaschen mit Essigsäureäthylester und Äther aus Methylalkohol/Äther um. Das   1- (2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4-benzoylpyridinium-chlorid-   -'hydrochlorid schmilzt bei 247 - 2490C unter Zersetzung. 



     Beispiel1 4:   Man erhitzt ein Gemisch von   9,   7g 2-Methyl-4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin- - hydrochlorid, 10,9 g 3-   (4*-Chlorbenzoyl)-pyridin   und 35 ml Dimethylformamid auf 120 C und hält die sich bildende klare Lösung weitere 15 h zur Vervollständigung der Reaktion auf 80 C. Danach trennt man die sich abscheidenden Kristalle ab und wäscht sie mit Äther. Das 1-   (2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-     - 5'-methyl) -3- (4' -chlorbenzoyl) -pyridinium-chlorid-hydrochlorid   fällt beim Umkristallisieren aus Methylalkohol/Äther als kristallines, wasserlösliches, hygroskopisches Pulver vom   Smp. 248 - 2500C aus.   



   Beispiel 5 : Man löst unter langsamer Temperatursteigerung bis   auf1200C5, 82g2-Methyl-     - 4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid   und 3,27 g 3-Hydroxymethyl-pyridin in 20 ml Dime-   thylformamidund   hält das Reaktionsgemisch weitere 12 h bei   800 C.   Man filtriert das sich beim Erkalten 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 abscheidende Salz ab, wäscht es mit Essigsäureäthylester und kristallisiert es aus Äthylalkohol/Äther um. 



  Das 1-   (2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-3-hydroxymethyl-pyridinium-chlorid-hydrochlorid   schmilzt unter Zersetzung bei   245-2469C.   
 EMI3.1 
 
6 : Manlöst9, 33 g 2-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid und 3, 27 g800C stehen. Man wäscht das ausgeschiedene Salz nach dem Abfiltrieren zunächst mit sehr wenig Dimethylformamid, darauf mit Äthylalkohol und reinigt es durch Umkristallisieren aus Methylalkohol/Äther. 



  Das 1-   (2' -Propyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl) - 3 - hydroxymethyl- pyridiniumbromid -hydrobromid   schmilzt unter Zersetzung bei   240-2430C.   



   Beispiel 7 : Man erwärmt unter stetigem Rühren ein Gemisch von 9, 33 g   2-Propyl-4-amino-   - 5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid, 3,27 g 2-Hydroxymethylpyridin und 10 ml Dimethylformamid langsam auf ungefähr   80  C.   Es entsteht eine klare Lösung, die bei   90 - 1000C spontan auskristallisiert.   



  Man lässt das Reaktionsgemisch noch weitere 15 h bei   800C   stehen. Nach dem Erkalten filtriert man den Kristallbrei ab und wäscht ihn mit Äthylalkohol aus. Das aus Äthylalkohol   um kristallisierte 1- (2' - Propyl-     - 4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl) -2-hydroxymethyl-pyridiniumbromid-hydrobromid bildet   farblose, wasserlösliche Kristalle die bei   247 - 24So C unter   Zersetzung schmelzen. 



    Beispiel 8 : Manträgt9, 33g2-Propyl-4-amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromidund 3, 27g      4-Methoxy-pyridin in 10 ml   Dimethylformamid ein. Die Temperatur steigt durch Selbsterwärmung des Reaktionsgemisches bis auf etwa   600C.   Es entsteht eine klare Lösung. Kurz darauf scheidet sich das gewünsche   1- (2'-Propyl-4' -amino-pyrimidyl-5'-methyl) -4-methoxy-pyridiniumbromid-hydrobromid ab,   Das isolierte Produkt kristallisiert man anschliessend aus Methylalkohol/Äther um. Man erhält wasserlösliche, hygroskopische Kristalle, die bei   190 - 1920 C unter   Zersetzung schmelzen. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I : EMI3.2 worin R eine Alkylgruppe, R, Wasserstoff, oder ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkyl- oder Acylgruppen, R einen oder mehrere aliphatische oder aromatische Acylreste, die ihrerseits durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Alkoxy- oder Alkoxyalkylgruppen substituiert sein können oder Alkoxy, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl bedeuten und X Halogen bezeichnet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Al- kyl-4-amino-5-alkoxymethyl-pyrimidin oder ein 2-Alkyl-4-amino-5-halogenmethyl-pyrimidin der allgemeinen Formel II :

   EMI3.3 worin R die oben gegebene Bedeutung hat und Y Halogen oder eine Alkoxygruppe bezeichnet, oder ein ; alz dieser Verbindungen, mit einem substituierten Pyridin der allgemeinen Formel III : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin 1\ und tL die oben gegebene Bedeutung haben, oder mit einem Salz dieser Verbindungen kondensiert und dass man erwünschtenfalls das erhaltene Salz in ein, anderes Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in einem polaren, inerten Lösungsmittel wie z. B. Nitromethan, Acetonitril, vorzugsweiseinDimethylformamid durchführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in EMI4.2 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Acetyl-pyridin oder 4-Benzoyl-pyridin als Kondensationskomponente verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxymethyl- - pyridin oder 3-Hydroxymethyl-pyridin als Kondensationskomponente verwendet.