AT238206B

AT238206B - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxopyrimidinen

Info

Publication number: AT238206B
Application number: AT655162A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1961-08-16
Filing date: 1962-08-14
Publication date: 1965-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuenOxopyrimidinen Es wurde gefunden, dass man neue Oxopyrimidine der allgemeinen Formel I :
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worin R einen Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, einen niedrigmolekularen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkenylrest, einen Phenylrest oder niedrigmolekularen Phenylalkylrest, Rl einen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen, oder durch eine Carbalkoxygruppe substituiert sein kann, einen niedrigmolekularen Alkylenrest, Cycloalkylrest, Cycloalkenylrest, einen Phenylrest oder niedrigmolekularen Phenalkylrest und R einen ein-oder mehrfach durch einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niedrigmolekularen,

durch Halogen substituierten Alkylrest, einen niedrigmolekularen Alkoxy, Piperidino-alkoxy-, Alkenoxy-, Alkylmercaptooder Acylaminorest, einen Aminorest, einen niedrigmolekularen Alkylamino-, Carbalkoxy-, Acyl-, Acyloxy- oder Phenalkoxyrest, einen Phenoxyrest, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten bzw. deren Salze in der Weise herstellen kann, dass man aus ss-Acylamino-alken-säureaniliden der allgemeinen Formel'II :
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worin R, Rl und R die obige Bedeutung besitzen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, in an sich bekannter Weise Wasser oder Schwefelwasserstoff abspaltet, und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mittels organischer oder anorganischer Säuren in Salze überführt.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen z. B. solche der oben angegebenen Formel II entspre-
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:R : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, Allyl, Cro- tyl, 2-Methoxy-äthyl, Äthoxymethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Äthylmercapto-äthyl, Cyclopen- tyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl, Benzyl und Phenyl ; R : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.

Butyl, n-Pentyl, Isoamyl, n-Hexyl,
Allyl, Crotyl, Propenyl, 2-Methylpropenyl, 2-Oxo-propyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, n - Butoxy - methyl, 3-Methoxypropyl, 2-Äthylmercapto- äthyl, Carbäthoxyäthyl, Carbisopropoxyäthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo- hexenyl, Benzyl und Phenyl ;

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thylphenyl, 3 - Trifluormethylphenyl, 0-.. m-, p-Hydroxyphenyl, o-, m-, p-Aminophenyl, o-, m-, p-Dimethylaminophenyl, o-, m-, p-Methoxy-und Äthoxyphenyl, 4-Allyloxyphe-
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(Piperidino-alkoxy)-phenyl, o-,3- (2, 3, 4, 5- oder 1, 2,5,6-Tetrahydrobenzoylamino)-hexen-(2)-säure-(1)-(m-methylmercaptoani lid, 3-Hexanoylamino-hexen- (2)-säure- (l)- (2, 4, 6-trimethyl-anilid), 3- (ss-0xobutyrylamino)-hexen- (2)-säure (l)-o-toluidid,
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Die erfindungsgemässe Herstellung der Verfahrensprodukte kann weitgehend variiert werden. Geht man z. B. von ss-Acylaminoalkensäure - aniliden der angegebenen Formel II aus, so gelangt man durch eine unter Wasserabspaltung erfolgende Ringschlussreaktion zu den gewünschten Verfahrenserzeugnissen.

Diese Reaktion ist grundsätzlich bekannt. Sie kann mit Hilfe von Reagenzien, die die Wasserabspaltung begünstigen, wie z. B. Säureanhydride, Säurehalogenide, freie Säuren und Basen und/oder durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrachloräthan, herbeigeführt werden. Es ist selbstverständlich nicht erforderlich, von isolierten ss-Acylamino-alkensäure-aniliden auszugehen, man kann vielmehr im Reaktionsgemisch, in dem die Anilide gebildet werden, gleichzeitig oder anschliessend die Wasserabspaltung durchführen. Arbeitet man in Gegenwart der angegebenen wasserabspaltenden Mittel, so kann die Reaktion z. B. bei Temperaturen von 50 bis 1500C durchgeführt werden, während es sonst zweckmässig ist, Temperaturen über 150 C, z. B. von 180 bis 220 C,. anzuwenden.

Ausgehend von ss-Thioacylamino-alkensäure-aniliden erhält man die Verbindungen der Formel I durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff. Diese Abspaltung kann z. B. mit Hilfe von Schwermetallsalzen, wie Quecksilberacetat, Kupferacetat oder Silbernitrat durchgeführt werden.

Die den ss-Acylamino-alkensäure-aniliden zugrunde liegenden ss-Amino-alkensäure-Derivate können in bekannter Weise, z. B. aus entsprechenden ss-Oxo-carbonsäure-Derivaten durch Umsetzung mit Ammoniak hergestellt und anschliessend ebenfalls in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen basische Eigenschaften und können in üblicher Weise, z. B. mit Hilfe von wässerigen Säuren, leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Da die Salze, z. B. von Mineralsäuren oder Sulfosäuren, in der Regel gut kristallisieren, bietet sich hiemit eine bequeme Reinigungsmöglichkeit der Verfahrenserzeugnisse.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich insbesondere durch ihre narkotische, hypnotische und seda-
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antipyretische- pyrimidin-hydrochlorid am Hund bei intravenöser Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eine sofort einsetzende ruhige und tiefe Narkose, die etwa 1 h anhält und schwierige operative Eingriffe ermöglicht. Die gleiche Narkose wird bei Verwendung handelsüblicher Narcotica erst bei sehr viel höherer Dosierung erreicht. So werden z.

B. von 5-Äthyl-5- (1'-methyl-butyl)-. 2-thio-barbitursäure oder 5- (A1, 2-Cy- clohexenyl)-5-methyl-N-methyl-barbitursäure, die zu den gebräuchlichsten und stärksten Narcotica zählen, beim Hund 30 - 40 mg/kg benötigt, wobei dann bereits die Gefahr einer gefährlichen Atemlähmung besteht. Berücksichtigt man noch die Tatsache, dass die LD 50 des oben genannten Verfahrenserzeugnisses an der Maus bei intravenöser Applikation über 250 mg/kg liegt, während die LD 50 der erwähnten Handelspräparate 80-140 mg/kg Maus i. v. beträgt, so ergibt sich für die neuen Verbindungen eine um ein Vielfaches grössere therapeutische Breite, die einen bedeutenden Fortschritt in der Narkosetechnik bedeutet.

Weitere Vorteile der neuen Verbindungen bestehen darin, dass sie auch oral ausgezeichnet wirksam sind und dass bei intravenöser Applikation, da die Lösungen im Gegensatz zu den meisten Narkosemitteln keinen alkalischen PH-Wert aufweisen und auch ohne Lösungsvermittler hergestellt werden können, keine Venenreizung hervorgerufen wird.

Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die Salze der neuen Verfahrenserzeugnisse Bedeutung, die in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines üblichen Lösungsvermittlers, löslich sind und oral oder parenteral, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Hilfsund Trägerstoffe, verabreicht werden können. Da die freien Basen in der Regel in Wasser schwerer löslich sind, besteht ihre hauptsächliche Verabreichungsform in der oralen Applikation. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden.

Beispiel l : a) Eine Mischung von 100 g 3-Amino-hexen- (2)-säure- (l)-o-toluidid vom Schmelzpunkt 1030C und 200 cm3 Buttersäure-anhydrid werden 2 h im Ölbad auf 1700C erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Buttersäureanhydrid bei etwa 25 Torr abdestilliert, der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit isopropanorischer Salzsäure versetzt. Man erhält 96 g 2, 6-Dipropyl-3-o-tolyl-3, 4 dihy- dro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1720C (aus Aceton) b) 100 g ss-Oxo-capronsäure-o-toluidid vom Schmelzpunkt 64 bis 660C werden in 400 cm einer 25% gen Lösung von Ammoniak in Methanol 36 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Dann wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert, der Rückstand mit 300 cm3 Benzol versetzt und wieder eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Amino-hexen- (2)-säure- (l)-o-toluidid wird nach der in Beispiel la beschriebenen Arbeitsweise weiter umgesetzt. Man erhält 60 g 2, 6-Dipropyl-3-o-tolyl-3, 4-dihydro- pyrimidon- (4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1720C.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt : 2-Propyl-6-methyl-3-o-tolyl-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1770C ; freie Base Schmelzpunkt 880C.
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punkt 2800C (Zers.).

2-Methyl-6-propyl-3- (2, 6-dimethyl-phenyl)-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1280C (Zers.).

2-Phenyl-6-methyl-3-o-tolyl-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4), Schmelzpunkt 1000C.

2, 6-Dimethyl-3- (m-methylmercapto-phenyl)-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2620C (Zers.).

2, 6 - Dimethyl- 3 - (2, 4-dimethyl-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2760C (Zers.) ; freie Base Schmelzpunkt 1140C.

2, 6- Dimethyl-3- (o-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid, Schmelz punkt 248 C
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punkt 2180C.

2-Methyl-6-propyl-3- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid,Schmelzpunkt 228 C (Zers.).

2, 6-Dimethyl-3- (p-äthoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2870C (Zers.).
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(aus Isopropanol).

2, 6-Dimethyl-3-[p-(ss-piperidino-äthoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-bishydrochlorid, Schmelzpunkt 2790C (aus Äthanol-Wasser).

2, 6-Dimethyl-3-(p-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2290C (aus Methanol)-
2-Methyl-6-propyl-3-(p-phenoxy-phenyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2250C (aus Alkohol).

2,6-Dimethyl-3-(p-benzyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 281 C (aus Isopropanol).

2-Methyl-6-propyl-3- (3-hydroxy-4-carbäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2350C (aus Alkohol).
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punkt 2770C (unter Zersetzung), (aus Alkohol).

2- [ss-carbisopropoxy-äthyl]-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 178 C (aus Isopropanol).

2-Isopropyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1690C (aus Isopropanol).

2-n-Butoxy-methyl-6-propyl-3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 1450C (aus Aceton).
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Schmelzpunkt 152 C.

2-Methyl-6-propyl-3- (2-Methyl-4-chlor-phenyl)-3,4-dihydroc-pyrimidon-(4)-hydrochlorid, Schmelzpunkt 2460C.

Beispiel 2 : a) Eine Lösung von 200 g ss-Oxo-capronsäure-o-toluidid vom Schmelzpunkt 64 bis 660C in 600 cm3 Methanol wird mit 200 cm3 flüssigem Ammoniak versetzt und die Mischung 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in Benzol auf, dampft ein und wiederholt die Destillation mit Benzol noch einmal. Das so erhaltene rohe 3-Amino-hexen- (2) -säure- (1) -o-toluidid wird mit 600 cm3 Essigsäureanhydrid 3 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Essigsäureanhydrid abdestilliert, der Rückstand in

Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt.

Man erhält 112 g 2-Methyl-6-propyl- -3-o-tolyl-3,4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydro-chlorid vom Schmeizpunkt 252 C (Zers.) (aus Isopropanol). b) 50 g 3-Amino-hexen-(2)-säure-(1)-o-toluidid vom Schmelzpunkt 102 bis 103 C werden in 200 cm' Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 2 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach der in Beispiel 2a angegebenen Arbeitsweise aufgearbeitet, wobei man 44 g 2-Methyl-6-propyl-3-o-tolyl- - 3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 252 C (Zers.) erhält.

Beispiel 3 : a) Man versetzt eine Lösung von 23, 1 g ss-Acetamino-crotonsäure-o-toluidid vom Schmelzpunkt 1410C in 200 cm3 Xylol mit 30,6 g Essigsäureanhydrid und erhitzt die Mischung 3 h zum Sieden. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt.

Man erhält 16g 2, 6-Dimethyl-3-o-tolyl-3, 4-dihydro-pyrimidon- (4)-hydro- chlorid vom Schmelzpunkt 2800C (Zers.). Die dem Hydrochlorid zugrunde liegende Base schmilzt bei 114 C. b) Erhitzt man 5 g ss-Acetamino-crotonsäure-o-toluidid 15 min auf etwa 2000C und behandelt die Schmelze nach dem Abkühlen mit 20 cm'einer 50/oigen Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol, so erhält man 1, 5 g 2, 6-Dimethyl-3-o-tolyl-3, 4-dihydro-pyrimidon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 280 C (Zers.). c) Die gleiche Verbindung (2,8 g) erhält man, wenn man 23, 1 g ss-Acetamino-crotonsäure-o-tolui- did in 200 cm Acetylchlorid 1 h zum Sieden erhitzt, die Reaktionslösung eindampft und den Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.

d) Zu der gleichen Verbindung gelangt man, wenn man in eine auf 800C erwärmte Lösung von 23, 1 g ss-Acetamino-crontonsäure-o-toluidid in 200 cm Toluol unter Rühren 14 g Phosphorpentoxyd einträgt und die Mischung 1 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssiger verdünnter Salzsäure ausgerührt, aus der salzsauren Lösung die Base mit Kaliumcarbonat ausgeschieden und mit Chloroform abgetrennt. Aus der Base erhält man 3,2 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2800C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI5.1 EMI5.2 worin R einen Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, einen niedermolekularen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkenylrest oder einen Phenyl- oder niedermolekularen Phenylalkylrest, R einen Alkylrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, der durch ein Sauerstoff-, oder Schwefelatom oder eine Carbonylgruppe unterbrochen, oder durch eine Carbalkoxygruppe substituiert sein kann, einen niedrigmolekularen Alkylenrest, Cycloalkylrest, Cycloalkenylrest, einen Phenylrest oder niedrigmolekularen Phenylalkylrest und R einen ein-oder mehrfach durch einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niedrigmolekularen, durch Halogen substituierten Alkylrest, einen niedrigmolekularen Alkoxy-, Piperidino-alkoxy, Alkenoxy-,

Alkylmercaptooder Acylaminorest, einen Aminorest, einen niedrigmolekularen Alkylamino-, Carbalkoxy-, Acyl-, Acyloxy- oder Phenalkoxyrest, einen Phenoxyrest, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten bzw. deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus ss-Acylamino-alkensäureaniliden der allgemeinen Formel II : EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> worin R,R.und R die obige Bedeutung besitzen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Wasser oder Schwefelwasserstoff abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mittels organischer oder anorganischer Säuren in Salze überführt.