DD143074A5 - Verfahren zur herstellung neuer n-aryl bzw.benzimidazolinone - Google Patents
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Description
/212491
Verfahren zur Herstellung neuer N-aryl bzw. Benzimidazoline
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von N-arylbzw· Benzimidazolionen.
Die Verfahren sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von i-Aryloxy-^-hydroxy-O-alkylenaminopropanen dar, die auf verschiedenen therapeutischen Gebieten wie z.B. zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße, zur Behandlung von hyper« tonen Krankheitsbildern und zur Behandlung von Krankheiten des depressiven Formenkreises eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen >
Die neuen Zwischenprodukte sind bisher wie auch die Endprodukte noch nicht beschrieben wordene Die 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminoproparie können vielseitig bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, wie es bisher von keiner anderen Verbindung bekannt war.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhytmien, insbesondere Tachycardien sind bisher Handelspräparate wie Propranolol oder ToIiprolol eingesetzt worden.
Für die Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern wurde bisher Phentolamin eingesetzt. Diese Verbindung ist ein
-2- - 12.3.1979
Ausseheidungsanmeldung AP C07D/201 317 55 123 / 12
-Blocker.
Nach D.D-PS 110 625 sind Verbindungen bekannt geworden, die aber nur reine //5-Blocker sind.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Zwischenprodukten bei der Herstellung bisher noch nicht bekannter wertvoller Arzneimittel, die ohne schädliche Hebenwirkungen auf verschiedenen therapeutischen Gebieten eingesetzt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt
a..) durch Reduktion von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel
XIII
worin Alkylen eine gerade oder veerzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 C-Atomen und R,- die heterocyclischen Gruppen
R10
oder
| / | 0 | A- | R1 | 0 |
| Χ | - R | 11 | ||
| ι | ||||
| - N | I B | |||
212 4 91 -3~ 12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung
AP C07D/201 55 123 / 12
wobei R10 und R-- für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis.4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder für eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -C-(CH2) -C- (y - 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung zueinander steht und
•B einen zweiwertigen Rest der Teilformel > 12 12 Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl), oder -OCHp-(mit Bindung des Sauerstoffes an den ankondenaierten Phenylring) sowie -(CH2J2- bedeutet.
Dies Verfahren führt zu solchen Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen R. durch Wasserstoff repräsentiert wird.
bj durch Abspaltung von einer oder zwei Schutzgruppen aus Verbindungen der allgemeinen Formel
XIV
wobei Sch- eine übliche Schutzgruppe, beispielsweise einen Acylrest, einen Rest mit der Teilformel -COO-D (D - Alkyl, Arylmethyl, Aryl) oder einen Arylmethylrest und Sch2 die Bedeutung von Sch- haben kann, aber zusätzlich auch Wasserstoff oder zusammen mit Sch- die Gruppe «CH-D (wobei D die obengenannten Bedeutungen hat) oder den Rest einer Dicarbonsäure (z. B. den Succinyl- oder Phthalylrest) bedeuten.
12. 3· 1979
AuBscheidungsanmeldung AP O 07 D/201 317 GZ 55 123 12
«w A. mm
Gewünschtenfalls wird nach üblichen Methoden in die Aminogruppe "der nach a^) oder b^) erhaltenen Verbindungen ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder ein Aralkylrest mit 7 bis 16 C-Atomen eingeführt·
Solche Ausgangsstoffe der Formel X, die der allgemeinen Formel '
XV
entsprechen,
worin Alkylen, R10, R^ die oben genannten Bedeutungen haben und X eine leicht anionisch abspaltbare Estergruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest bedeutet, können durch Umsetzung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel ,
XVI
worin X und Alkylen wie oben definiert sind, mit Isocyanaten der allgemeinen Formel
XVII
worin H.q und IL.. die gleiche Bedeutung wie oben haben, hergestellt werden«
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII (A = Wasserstoff) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
III
in welcher R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte
(J/ J, λ Li Aj c> O & i
212 4 91 -5" 12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP C07D/201 55 123 / 12
Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen und R1- die obengenannte Bedeutung hat, mit Epichlorhydrin umsetzt.
Solche Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X, die der allgemeinen Formel
XVIII
entsprechen, in welcher X, Alkylen, R1Q und R11 die obengenannten Bedeutungen haben und B einen zweiwertigen Rest der Teilformel > M12 (R12 = H-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl oder subst. Aryl, oder -OCH2-(mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring) sowie -CCH2)2· bedeutet, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
XIX
worin Alkylen, B, R1Q und R11 die oben genannten Bedeutungen haben (hergestellt durch Ringschluß von Verbindungen der allgemeinen Formel
XX
worin Alkylen, R10 und R11 die obengenannten Bedeutungen haben in üblicher Weise), dadurch gewonnen werden, daß man sie mit üblichen Halogenierungsmitteln (z.B. SOClp oder POCl-) behanddt. Möglich ist auch die Einführung der Seitenkette X - Alkylen- in Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI
6- 12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP C07D/201 317 55 123 / 12
mittels an beiden Enden unterschiedlich aktivierter Dihalogenalkylene der allgemeinen Formel
XXII
in welcher Alkylen die obenbezeichnete Bedeutung hat und X- sowie X2 Halogenatome darstellen, wobei X2 ein höheres. Atomgewicht als X1 hat, beispielsweise mittels<>C -Brom- oJ Chloralkylenen.
CH3
N-CH2-CHNH2
Aus 69,6 g der Verbindung
.NH
I H0C= C-CH
und 55,6 g Chloraceton werden unter Zusatz von Pottasche und Kaliumiodid in Aceton und nach säurekatalysierter
21 2491
12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP C07D/201 317 55 123 / 12
Hydrolyse 32 g
-U-CH2-CO-CH3
erhalten Pp: 182 C.
Pur die reduktive Aminierung werden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Raney-Kickel als Katalysator beo 40 - 60 0C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der auf Seite 48 zuerst dargestellten Amino-Verbindung als Hydrochlorid (Pp: 267 - 27O0C).
N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-
Zu einer Lösung von 0,42 Mol Natrium in 200 ml absolutem Alkohol werden 69,6 g
•212491 "8" 12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung
AP CO7D/2O1 317 "" 55 123 / 12
und anschließend 0,44 Mol 3-(Dibenzylamino)propylchlorid in 300 ml absoluten Alkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen Natriumchlorids unter Rühren und Kühlen mit 45 ml konzentrierter HpSO. versetzt. Nach 3 Stunden werden 700 ml Wasser zugesetzt, der Alkohol abdestilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung
isoliert (Ppe 1460C ais Acetonitril).
60 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml Metbanäund 200 ml Wasser in Gegenwart von 16 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 600C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 % d. Th. (Fp: 600C) isoliert.
12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP CO7D/2O1 317 55 123 / 12
Eine Lösung von 53»4 g
In 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 20 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 6O0C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent V/asserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 91 % als Hydrochlorid (Pp:315°C) isoliert.
N-CH2-CH2-CH2-NH2
Zu einer Lösung von 3191 g
21 2
12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP C07D/201 317 55 123 / 12
in 150 ml Hexametapol werden unter Stickstoff 10,1 g Natriumhydrid und 45 g N-(3-Chlorpropyl)-phthalimid gegeben und 5.Stunden bei 100 0G gerührt.
Das isolierte:
K-CH2
-CH^-
wird als Rohprodukt in 1 1 Alkohol mit 13 g 85 %igem Hydrazin · Hydrat 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit 21 Eil konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und wieder 20 Minuten erwärmt· Das ausgefallene Phthalßäurebydrazid wird abgesaugt und die obengenannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert (Fp: 195°C aus Alkohol)
-CH2-CH2-CH2-IiH2
21 2 4 9t -11'- 12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP C07D/201 55 123 /
Zu einer Lösung von 9>2 g
in 40 ml abs. Hexametapol werden unter Stickstoff 3»3 g Natriumhydrid (55 %±g) und nach Abgabe der berechneten Menge Wasserstoff eine Lösung 3-Benzalaminopropylchlorid (K ^2 14O0C) in 13 ml Hexametapol gegeben· Nach 5-stündigem Rühren bei 100°C wird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindung: .
0 N -
wird durch Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 N HCl hydrolysiert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 67 % als Hydrochlorid (Pp. 152 - 1550C) isoliert.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 wurden auch die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt J
212 4 91 12.3.1979
Ausscheidungsanraeldung AP CO7D/201 55 123 /
Formel
Pp. L0Ci Fp.I0Cj
Base Salzforra Salz
CH3
N-CH0-CH0-C-NH CH,
Hydrochlorid x H2O
28Ö
-CH-CH0-CH0-NH0
W tC Cm W
Hydrochlorid
150
N-CH2-CH2-C-NH2 Q\ CH-
Maleinat
OVci
Cl
Hydrochlorid
214-216
N-CH0-CH0-C-NH,
N \ CH-
CH-Hydrochlorid
277-279
4 91 -13-12.3.1979
Ausscheidungsanraeldung AP CO7D/2O1 55 123 /
Formel
Ppl°c\ Salzform Fp. [°c]
Base Salz
,3
N-CH2-CH2-C-NH2
CH, Hydro- 237-239 Chlorid
Hydro 266-268 Chlorid
CO
-N N-CH0-CH0-C-NH. 2 2, c 76
Hydrochlorid x H2O
140,5
135
Hydro-Chlorid
306
N-(CH ) -Nw Hydro-Chlorid
12.3.1979
Ausscheidungsanmeldung AP C07D/201 55 123 /
Formel
Base Salzform Pp.t°c7 Salz
COx f
/ N-CH0-CH0-O-MH0^Cl \ I ^
OCH.
p-Aminobenzoat
245
N
L
N-CH9-CH0-C-NH 2I p-Amino· benzoat
225
CH p-Aminobenzoat
233
N-CH-CH-NH2
Hydrochlorid 267-270
N-(CH0) v-
CHo ι ^
2' 3.
CH. Maleinat
179
212 4 9t
12.3.1979
Ausscheidungsanineldung
AP C07D/201 317 55 123 / 12
Formel
Fp.[0C ] Base
[0
Salzform Fp.[0C Salz
CH
IT-CH9-CH0-C-NH0 CH3
81
Hydrochlorid
246
N-CH2-CH2-NH-CH2- ^Tj) Hydrochlorid
Beispiel 7 N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon
13»2 g N-2-Hydroxypropylbenzimidazolon werden in 150 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8 ml SOCl2 eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i.V. wird der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst, mit Bikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Na2SO. getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 13,4 g N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon erhalten.
Hierzu..A..„Seit9n Formeln
12. 3. 1979
Ausscheidungsanmeldung AP C 07 D/201 317 GZ 55 123 12
Porraelblatt I
- Alkylen - R5 III
AO-- «j
I W- Alkylen - R5 VIII
X - Alkylen - R5 X
O2U - Alkylen - R5
1\T~Alkylen - R5 XIV
X-Alkylen
ι—ι
X-Alkylen -H
R11
91
12.3.1979
Äusscheidungsanmeldung
AP C07D/201
123 /
Pormelblatt II
X-Alkylen- N B
XVIII
HO-Alkylen - Bf Β
f Β
XIX
HO-Alkylen -NH-
XX
H-N B
XXI
- Alkylen - X.(
XXII
Claims (1)
- für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -C-(CH2)Y-O- (y = 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung stehen und B = einen zweiwertigen Rest der Teilformel > NR^ (R12 = Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,12. 3. 1979Ausscheidungsanmeldung AP C 07 D/201 317 GZ 55 123 12212491Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl) oder -OCIL)- (mit Bindung des Sauerstoffs an den ankondensierten Phenylring) sowie -(CHg)2-Alkylen = eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet,gekennzeichnet dadurch, daß man .a.j) eine Verbindung der allgemeinen FormelXEIIworin Alkylen und R,- wie oben definiert sind, reduziert oder daß manb^) aus einer Verbindung der allgemeinen Formelxiv "Nworin R,- und Alkylen die oben angegebene Bedeutung haben undSch., β eine übliche Schutzgruppe z. B. einen Acylrest, -COO-D (D = Alkyl, Arylmethyl, Aryl) oder einenArylmethylrest und
Schp - die gleiche Bedeutung wie Sch- oder Wasserstoff oder zusammen mit Sek. die Gruppe = CH-D oder den Rest einer Dikarbonsäure (z. B. den Succinyl- oder Phthalylrest) bedeutet,die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls in die nach a^) oder b-j) erhaltenen Verbindungen eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 14 C-Atomen einführt·
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