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Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden der allgemeinen Formel
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in der die punktiert gezeichnete Bindung hydriert sein kann, R den gegebenenfalls durch eine Hydroxyloder Oxo-Gruppe substituierten 3-[1, 2, 2- Trimethyl-cyclopenty1- (1) ]-propen- (l) -on- (3) -yl- oder 2- [2, 6, 6-
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sehr geeignet sind.
Die Verbindung der Formel I, in der der Rest R den 3-[1, 2, 2-Trimethyl-4-hydroxy-cyclopentyl- (1) ]- propen- (l)-on- (3)-yl-Rest darstellt und R2 eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung bezeichnet, entspricht vermutlich einem als Capsorubin bezeichneten Paprikafarbstoff, während die Verbindung der Formel I, in welcher der Rest R den 2-[2,6,6-trimethyl-4-hydroxy-cyclohexen-(1)-yl]-äthenyl-Rest darstellt und R2 eine Hydroxylgruppe in 4-Stellung bezeichnet, einem andern Paprikafarbstoff, dem Capsanthin zu entsprechen scheint.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Polyenaldehyd der allgemeinen Formel
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in der die punktiert gezeichnete Bindung hydriert sein kann und R'1 den gegebenenfalls durch eine HydroxyOxo- oder mittels eines Alkohols oder Glykols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ketalisierte Oxogruppe substituierten 2- [2, 6, 6-Trimethyl-cyclohexen- (l)-yl]-äthenyl-Rest oder den Formylrest darstellt, mit einem Keton der allgemeinen Formel
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in der R die obige Bedeutung hat, unter alkalischen Bedingungen kondensiert, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines selektiv wirkenden Hydrierungskatalysators partiell hydriert und die gegebenenfalls vorhandenen ketalisierten Oxogruppen in saurem Milieu hydrolysiert.
Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren Polyendialdehyde der Formel II können beispielsweise nach den Angaben in Helv. Chim. Acta 39,463 (1956) hergestellt werden. Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, in welchen R1 den 2-[2,6,6-Trimethyl-cyclohexen-(1)-äthenyl-Rest darstellt, wird in Helv. Chim. Acta 42,854 (1959) beschrieben. Die entsprechende Verbindung mit einem Hydroxylsubstituenten in 4-Stellung des Cyclohexenrings ist eine unter der Bezeichnung ss-Citraurin bekannte Verbindung (vgl. Karrer et al,"carotinoids", Elsevier Publishing Company 1950, p. 218). Durch Oxydation der Hydroxylgruppe kann die entsprechende 4-Oxoverbindung gewonnen werden.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Ketone der allgemeinen Formel III können beispielsweise aus Säuren der Formel
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durch Behandlung mit Methyllithium gewonnen werden. Im Anschluss an die Beispiele wird die Gewinnung der Verbindungen der Formel III näher beschrieben.
Die Kondensation der Polyenaldehyde der Formel II mit den Ketonen der Formel III wird zweckmässig unter alkalischen Bedingungen vorgenommen. Vorzugsweise erfolgt die Kondensation in Gegenwart einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. äthanolischer Kalilauge. Die partielle Hydrierung der Dreifachbindung kann nach bekannten Methoden, z. B. mit Hilfe eines Nickelkatalysators wie Raney-Nickel (vgl. Schröter : Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie", Verlag Chemie, Berlin, 1943, Seite 97) oder unter Verwendung eines mit Blei vergifteten Palladiumkatalysators (vgl. H. Lindlar, Helv. Chim. Acta, 35 [1952], 446) durchgeführt werden.
Beispiel 1 : Eine Mischung von 0, 5 g 1-Acetyl-1,2,2-trimethyl-cyclopentan und 50 mg Crocetindialdehyd in 3 m1 5%igem äthanolischem Kaliumhydroxyd wird 4 h stehen gelassen und während dieser Zeit gelegentlich geschüttelt und erwärmt. Anschliessend wird die Mischung während 30 min unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Die Lösung wird nun mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes in einem Lösungsmittelgemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60-80 C) im Verhältnis 1 : 1 an Aluminium-
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;Kristalle ; Schmelzpunkt 205-2060 C ; Amax. 517 und 483 mu, s = 95'000 und 105'000 (in Benzol) ; vmax. 1664 cm-1.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Acetyl-l, 2, 2-trimethyl-cyclopentan kann in hier nicht beanspruchter Weise wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 3, 5 g 1-Carboxy-1,2,2-trimethyl-cyclopentan in 40 ml Äther wird tropfenweise unter Rühren zu einer aus 10 g Methyljodid bereiteten Lösung von Methyl-lithium in 50 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 18 h unter Rückfluss gekocht und anschliessend abgekühlt. Nach sorgfältigem Zufügen von Eiswasser werden 2, 0 g 1-Acetyl-1,2,2-trimethyl-cyclopentan isoliert; Siedepunkt 88-92 C/23 mm, Vmax. 1692 cm-1.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 1 g 1-Acetyl-3-hydroxy-1,2,2-trimethyl-cyclopentan mit 100 mg Crocetindialdehyd und 3 ml 5%igem methanolischen Kaliumhydroxyd wird während 19 h bei 20 C gehalten und anschliessend während 2# h unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nun abgekühlt, mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Isolierung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und Umkristallisation aus Benzol/Petroläther
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C)nicht beanspruchter Weise wie folgt hergestellt werden : 4, 0 g Kaliumborhydrid werden in kleinen Anteilen zu einer warmen Lösung von 10, 0 g 1-Carboxyl, 2, 2-trimethyl-cyclopentanon- (3) und 3, 3 g Natriumhydroxyd in 130 ml Wasser gegeben.
Die erhaltene Mischung wird auf dem Dampfbad während 16 h erhitzt und anschliessend abgekühlt. Man fügt 13, 3 ml konz. Schwefelsäure in 70 ml Wasser hinzu und erwärmt die Reaktionsmischung während 1 h auf dem Dampfbad, kühlt ab und extrahiert gründlich mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird angesäuert, das ausgefallene Produkt durch Behandlung mit Äther isoliert und aus einer Mischung aus Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) umkristallisiert. Man erhält 5, 7 g einer Mischung der epimeren Formen von 1-Carboxy-l, 2, 2-tri- methyl-3-hydroxy-cyclopentan ; Schmelzpunkt 220-222 C ; vmax. 1695 cm-1. Der Methylester dieser Verbindung siedet bei 132-135 C/17 mm ; vmax. 3450 und 1718 cm-'.
5, 7 g 1-Carboxy-1,2,2-trimethyl-3-hydroxy-cyclopentan werden in 50 ml Äther gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise unter Rühren einer aus 18 g Methyljodid bereiteten ätherischen Lösung von Methyllithium zugefügt. Die Mischung wird während 18 h unter Rückfluss erwärmt und anschliessend abgekühlt. Nun wird vorsichtig Eiswasser hinzugefügt und das gebildete neutrale Produkt isoliert. Man erhält auf diese Weise 1 g 1-Acetyl-3-hydroxy-1,2,2-trimethyl-cyclopentan; #max. 3425 und 1686 cm-'.
Beispiel 3 : Entsprechend der Arbeitsanweisung des Beispiels 2 lassen sich cis-und trans-l-Acetyl- 1, 2, 2-trimethyl-cyclopentanol- (4) mit Crocetindialdehyd zu Capsorubin kondensieren. Die Konfiguration der Hydroxysäuren bleibt bei der Umsetzung mit dem Aldehyd erhalten.
Das cis-Capsorubin ist durch folgende Daten charakterisiert : Fp. 2030 C ; Amax. (in Benzol) : 522,488 und 457 m [i ; vmax. (in Chloroform) : 3623,1664, 1582, 1546,1006, 980,970 cm-'.
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980,970 crn identisch sind.
Das trans-Capsorubin ist durch folgende Daten charakterisiert : Fp. 144-1460 C ; Amax. (in Benzol) : 519,486, 455 m ; vmax. (in Chloroform) : 1664,1582, 1006,980, 970 cm-1.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte cis- und trans-1-Acetyl-1,2,2-trimethyl-cyclopentanol-(4) kann in hier nicht beanspruchter Weise wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 190 g 4-Carbäthoxy-4,5,5-trimethyl-cyclohexadion-(1,3) und 4, 5 g p-Toluolsulfosäure in 1, 5l Äthanol und 900 ml Benzol wird während 4 Tagen unter einem Dean-Stark-Abscheider unter Rückflussbedingungen erwärmt. Das im Abscheider angesammelte Kondensat wird wiederholt entfernt und das Lösungsmittel in der Reaktionsmischung entsprechend nachgefüllt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 40 bis 600 C) verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
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produkt isoliert werden.
Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man 2, 4 g 4-Hydroxy-methyl- 4,5,5-trimethyl-cyclohexen-(2)-on-(1), welches aus Petroläther (Siedebereich 40-600 C) umkristallisiert wird ; Schmelzpunkt 1510 C ; Amax. (in Äthanol) 230 m ; s = 7, 800 ; \'max. (in Chloroform) 3680, 1672 und 1600 cm-1. Das 2, 4-Dinitrophenyl-hydrazon dieser Verbindung schmilzt bei l740 C ; Amax. (in Äthanol) 373 m ; s == 26, 000.
21 g des nach dem vorhergehenden Absatz gewonnenen rohen Cyclohexenons werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Anwesenheit von 3, 0 g 10% iger Palladiumkohle bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme mit Wasserstoff geschüttelt. Nach dem Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels erhält man 4-Hydroxy-methyl-4,5,5-trimethyl-cyclohexanon-(1), welches ohne Reinigung weiter verwendet wird ; #max. 3497 und 1704 cm-1.
Eine abgekühlte Lösung von 12 g dieser Verbindung in 150 ml Aceton fügt man zu 25 g Chromtrioxyd in 70 m1 2 n Schwefelsäure. Die Mischung wird während 2 h bei 20 C gerührt und anschliessend in 11 Wasser gegossen. Das saure Produkt wird isoliert und aus Benzol/Petroläther (Siedebereich 40-60 C) umkristallisiert. Man erhält 2, 0 g 4-Carboxy-3,3,4-trimethyl-cyclohexanon-(1): Schmelzpunkt 188 C; vmax. (in Chloroform) 3000-3500 und 1706 cm-1. Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon dieser Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 1930 C ; Amax. (in Äthanol) 355 m. ; s == 17, 500.
Eine Lösung von 4, 4 g der nach dem vorhergehenden Absatz gewonnenen Ketosäure in 200 ml einer 1 n Kalium-tert.-butylatlösung wird in Gegenwart von Sauerstoff bis zum Stillstand der Sauerstoffaufnahme geschüttelt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Durch Extraktion
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6(in alkalischer Lösung) 312 m ; # = 5, 200.
Eine Lösung von 4, 2 g des nach den Angaben im vorhergehenden Absatz gewonnenen 89%igen Dions in 100 m1 5%igem Kaliumhydroxyd wird unter Rückflussbedingungen gekocht, bis nach ungefähr 20 h kein Absorptionsmaximum bei 312 ma mehr festgestellt werden kann. Die Lösung wird abgekühlt, durch Zufügen von Salzsäure bis zu PH 4 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 mal 20 m1 Äther extrahiert und anschliessend mit 9, 0 g Phosphorsäure und 9, 0 g Natriumwismuthat versetzt. Die erhaltene Suspension wird über Nacht stehen gelassen und anschliessend während 2 h kräftig gerührt.
Nun extrahiert man 4 mal mit je 50 ml Äther, engt die vereinigten Extrakte ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol/ Petroläther (Siedebereich 60-800 C). Das gebildete 1-carboxy-1,2,2-trimethyl-cyclopentanon-(4) schmilzt in einem geschlossenen Schmelzpunktröhrchen bei 224 C (eine Mischung mit l-Carboxy-1, 2, 2- trimethyl-cyclopentanon- (3) vom Schmelzpunkt von 2280 C schmilzt bereits bei 207#209 C); #max. (in Chloroform) : 3100-3500, 1736 und 1701 cm-l. Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon dieser Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 223 C.
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2, 2-trimethyl-cyclopentanon- (4)pentanol- (4)-Verbindungen.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 200 mg ss-Apo-8'-carotinal, 1,0 g 1-Acetyl-1,2,2-trimethyl-cyclopentan und 15 ml 5% iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird erwärmt und während 2 Tage bei 20 C gehalten. Schliesslich wird die Reaktionsmischung 30 min unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 250 ml Petroläther (Siedebereich 70-80 0 verdünnt, mit wässerigem Methanol (1 : 9) und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt.
Durch Adsorption
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des Rückstandes in benzolischer Lösung an Aluminiumoxyd, Isolierung der roten Hauptzone und Umkristallisation des daraus gewonnenen Rückstandes aus Benzol/Methanol erhält man 25 mg 1-[2,6,6-Tri- methyl-cyclohexen- (l)-yl]-19- [1, 2, 2-trimethyl-cyclopentyl]-3, 7, 12, 16-tetramethyl-nonadecanonaen- (1, 3, 5, 7,9,11,13,15,17)-on-(19) in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 164-165 C ; Xmax. (in Benzol) 483 mti, e = 101, 000 ; Vrnax. (in Chloroform) 1667 cm-1, s = 200.
Beispiel 5 : Eine Mischung von 200 mg 15, 15'-Dehydro-crocetindialdehyd, 1 g l-Acetyl-l, 2, 2-tri- methyl-cyclopentan und 8 ml 5%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird zirka 15 min am Rückfluss erhitzt, bis Lösung eintritt. Dar--ach lässt man die Reaktionslösung 72 h bei Raumtemperatur (20 C) im Dunkeln stehen. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen.
Die Benzolphase wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird in Benzol/Petroläther (Siedeintervall 60#80 C) 1:1 an Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad IV) adsorbiert. Es bildet sich eine einheitliche Zone, aus der 1,20-di-(1',2',2'-Trimethyl-cyclopentyl)-4,8,13,17tetramethyl-eicosaoctaen-(2,4,6,8,12,14,16,18)-yn-(10)-dion-(1,20) durch ein Gemisch von Benzol/Petrol-
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Eine Lösung von 40 mg dieses Diketons in 5 ml Essigsäureäthylester wird mit 80 ml Lindlar-Katalysator unter Lichtausschluss in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 30 min sind 1, 1 ml Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird abgebrochen, der Katalysator wird abfiltriert. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand, das cis-Polyenketon, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (Siedebereich 60-80 C) bei 212 C. #max. (in Benzol) 519,484, 463 und 380 mt ; s == 62, 600, 80, 100 und 32, 900 ; Vrnax. (in Schwefelkohlenstoff) 1665, 1035,1015 und 785 cm-1.
Eine Lösung von 35 mg dieses cis-Polyenketons in Benzol/Petroläther 1 : 1 wird 3 h dem Sonnenlicht ausgesetzt und anschliessend konzentriert. Der Rückstand, das all-trans-1,20-di-(1',2',2'-Trimethyl-cyclopentyl)-4,8,13,17-tetramethyl-eicosanonaen-(2,4,6,8,10,14,16,18)-dion-(1,20) bildet nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther tiefrote Nadeln, die bei 208, 5 C schmelzen. Àrnax. (in Benzol) 517 und 483 m[L ; e = 95, 000 und 105, 000 ; Vmax. (in Chloroform) 1665 cm7'.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Carotioniden der allgemeinen Formel
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2, 2- Trimethyl-cyc1opentyl- (I) ]-propen- (l) -on- (3) -yl-2-[2,6,6-Trimethyl-cyclohexen-(1)-yl]-äthenyl-Rest darstellt und R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Oxo-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Polyenaldehyd der allgemeinen Formel
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in der die punktiert gezeichnete Bindung hydriert sein kann und R'1 den gegebenenfalls durch eine Hydroxy-,
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Keton der allgemeinen Formel
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in der R2 die obige Bedeutung hat, unter alkalischen Bedingungen kondensiert,
das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines selektiv wirkenden Hydrierungskatalysators partiell hydriert und gegebenenfalls vorhandene ketalisierte Oxogruppen in saurem Milieu hydrolisiert.