AT242692B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther und ihrer Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther und ihrer Salze Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel 
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 worin Ph ein 1, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, Alk eine niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am ist, Am eine disubstituierte Aminogruppe ist, R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet und die Gruppe der For-   mel- (CnHn- )- für   einen   unverzweigten Alkenylenrest mit 4   oder 5 Kohlenstoffatomen steht, und ihren Salzen. 



   Der 1, 2-Phenylenrest ist unsubstituiert ; er kann aber auch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten in beliebiger Stellung enthalten. Geeignete Substituenten sind z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy, niedere Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitrooder Trifluormethylgruppen. 



   Die Gruppe der   Formel" (C-Hn- )- stellt   einen unverzweigten Alkenylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen dar. Sie ist mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen des Restes Ph verbunden und trägt die Gruppen Ar und R. Solch ein Rest ist vor allem der 1,   4-But-1-enylenrest,   wie auch der 1, 4-But-2-enylen- 
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4-Dihydronaphthaline'oder auch2,   3-Dihydronaphthaline   oder Benzosuberene. 



   Die niedere Alkylgruppe des tert.   Amino - niederalkoxyrestes,   der sich in beliebiger Stellung, vor allem jedoch in 4-Stellung desPhenylrestes Ar befinden kann, besitzt vorzugsweise 2-7, vor allem 2 oder 3 Kohlenstoffatome und trennt die tert. Aminogruppe   vomSauerstoffatom durch mindestens   2 Kohlenstoff- 
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 gruppe, worin die Niederalkylreste vorzugsweise je 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.

   B. die Dimethylamino-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- oder Di-isopropylaminogruppe oder eine Alkylenaminogruppe, in welcher der   Alkylenrest 4 - 8   Kohlenstoffatome aufweist, eine Azaalkylenaminogruppe, worin der   Alkylenrest 4 - 6   Kohlenstoffatome besitzt, eine   Oxaalkylenamino- oder   Thiaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome aufweist. Zu erwähnen sind beispielsweise Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino, 
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   In der tert. Amino-niederalkoxygruppe kann der niedere Alkylrest entweder teilweise oder ganz Teil eines gesättigten heterocyclischen Rings sein, dessen heterocyclisches Glied das Stickstoffatom der tert. Aminogruppe ist. Zu nennen ist   z. B. der 1-Methyl-2-piperidylmethyl-, 1-Methyl-3-piperidylme-   thyl-,   1-Äthyl-4-piperidyl- oder 1-Methyl-3-pyrrolidylmethy1rest.   



   Abgesehen von der tert. Amino-niederalkoxygruppe kann der Phenylrest Ar noch einen oder mehrere zusätzliche Substituenten in beliebiger Stellung aufweisen, vor allem Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl, oder eine zusätzliche tert. Amino-niederalkoxygruppe der angegebenen Art. 



   Der Rest R stellt vor allem einen Phenylrest dar, der unsubstituiert oder substituiert sein kann, z. B. wie es oben für den Rest Ph angegeben ist. Der Rest R kann, wie oben angegeben, auch einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, vor allem einen Pyridylrest, wie   z.   B.   3-oder 4-Pyridyl,   darstellen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen östrogene Eigenschaften und können als östrogene Mittel, z. B. bei der Fütterung von Tieren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und der Verbesserung der Futterausnutzung, verwendet werden. Die neuen Verbindungen besitzen ferner hypocholesterolämische Eigenschaften und können entsprechend als Medikamente Anwendung finden. 



   Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle Antifunguswirkungen und können dementsprechend als Heilmittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie sind   z. B.   wirksam gegen Pilze, die oberflächliche Dermatophytosen hervorrufen, wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gallinae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum gypseum, und können damit z. B. bei den entsprechenden Erkrankungen, wie Dermatophytosis, angewendet werden. 



  Sie wirken auch gegen solche Pilze, welche chronische Infektionen der Haut und der darunterliegenden Gewebe verursachen, wie z. B. Sporotrichium schenkii, oder gegen Pilze, welche tiefer sitzende systemsche Mykosen verursachen, wie Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, und können dementsprechend angewendet werden. Die neuen Verbindungen sind auch wirksam gegen Actinomyceten, wie Nocardia asteroids, gegen grampositive Bakterien, wie Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureaus, oder gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, und gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, und können entsprechend in der Heilkunst angewendet werden. 



   Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel 
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 worin Ph'vor allem für   1, 2-Phenylen,   jedoch auch für Niederalkyl-1, 2-phenylen, Niederalkoxy- - 1, 2-phenylen,   Halogen-1,   2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-1, 2-phenylen steht, Am'in erster Linie eine   Di-niederalkylaminogruppe   oder in zweiter Linie eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen   4-7   Kohlenstoffatome enthält, Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino bedeutet, die 
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    - (Cm'H2m') - einen Alkylenrestdarstellt und die Gruppe Am'vom   Sauerstoffatom durch2 oder 3, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome trennt und R" vor allem einen unsubstituierten Phenylrest oder auch Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder einen Rest der Formel   Am'- (Cm, H2m,)

   -O-phenyl darstellt,   worin Am'und die Gruppe der   Formel- (Cm'H ')- die   oben genannte Bedeutung haben, sowie ihre Säureadditionssalze, vor allem die therapeutisch verwendbaren. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man von einer Verbindung der Formel 

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 worin Ph, Ar, Alk, Am und R die oben genannte Bedeutung besitzen und die Gruppe der Formel   -(CHn g)-ein   unverzweigter Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, die Elemente des Wassers abspaltet. 



   Die Hydroxylgruppe im oben genannten Ausgangsmaterial befindet sich vorzugsweise am gleichen Kohlenstoffatom wie die Gruppe Ar, sie kann sich jedoch auch am gleichen Kohlenstoffatom wie der Rest R befinden. Die Abspaltung der Elemente des Wassers wird z. B. durch Erhitzen oder noch besser durch Behandlung mit einem dehydratisierenden Mittel, z. B. einem sauren dehydratisierenden Mittel wie einer anorganischen Säure, z. B.

   Chlor-,   Brom- oder Jodwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, oder anorganischen Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Phosphorchlorid oder Ammoniumchlorid, oder auch organischen Säuren, wie   p-Toluolsulfonsäure,   oder organischen Säurehalogeniden, wie Acetylchlorid oder p-Toluolsulfochlorid, oder organischen Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oder andern geeigneten sauren organischen Dehydratisierungsmitteln, wie Pyridinhydrochlorid, wenn nötig, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre,   z. B.   unter Stickstoff, durchgeführt. 



   Die Ausgangsstoffe werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, z. B. dadurch, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin Ph und R die oben genannte Bedeutung haben und die Gruppe der   Formel'-(CH g)-einen   unverzweigten Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Grignard-Reagens der Formel 
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 worin Ar die oben genannte Bedeutung hat, und Hal Halogen, besonders Brom, bedeutet, umsetzt und den   entstandenen Komplex sorgfälig   zersetzt,   z. B.   mit wässerigem Ammoniumchlorid. Die verwendeten Ma-   terialien   sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Das GrignardReagens kann   z.

   B. gemäss"Method   of   entrainment",   wie sie von Karash und Reinmuth in "Grignard reactions of non-metalic substances" (Prentice Hall 1954) beschrieben ist, hergestellt werden. 



   Das Ausgangsmaterial kann auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin die Symbole die oben genannte bedeutung haben, miteinem Reagens   der Formel Hai-Mg [R] ,   worin R undHal die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt. Dabei kann je nach den Bedingungen der Reaktion Dehydratisierung eintreten und direkt ein verfahrensmässiger Endstoff erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Als Salze kommen Säureadditionssalze, z. B. therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Pivalin-, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, 

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 die Herstellung von therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen oder für die Reinigung der freien Basen oder zu ihrer Identifizierung. Je nach der Natur der Endprodukte und den ReaKtionsbedingungen lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten. 



   Ein entstandenes Salz kann in die freie Base umgewandelt werden,   z. B.   durch Reaktion mit einem alkalischen Mittel, wie einem Metallhydrcxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder einem entsprechenden Bicarbonat oder Ammoniak, oder durch Behandlung mit einem Hydroxylion-Austauscherharz. 



   Ein erhaltenes Salz, vor allem ein Salz mit einer anorganischen Säure, kann in ein anderes Salz umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Bariumoder Silbersalz, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und daher aus der Reaktion entfernt werden kann, oder durch Behandlung mit einem Anion-Austauscher. 



   Eine freie Base kann in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden,   z. B.   durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder mittels-eines geeigneten Anion-Austauschers. Ein Salz kann auch in Form eines Hydrates gewonnen werden, oder es kann mit Kristall-Lösungsmitteln kristallisieren. 



   Erhaltene Mischungen isomerer Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die einzelnen Isomeren trennen. So kann man Mischungen von Racematen in die einzelnen reinen Racemate auftrennen und/oder Racemate in die optisch aktiven Formen zerlegen. 
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 solche Ausgangsstoffe, welchenen Endstoffen führen. 



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können in der Form von pharmazeutischen Präparaten für   topicale ; enterale   oder parenterale Applikation gebraucht   werden. DiesePräparate   enthalten die neuen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssigerForm als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul-   giermittel,   Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 
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    : Einedye)-1, 2,   3,4-tetrahydronaphthalin und   50 ml konzentrierterSalzsäure   wird während 1 h am Rückfluss gekocht und dann durch Zugabe einer   40ogen   wässerigen Natronlauge auf PH 8 gestellt.

   Hierauf extrahiert man zweimal   mitXthylacetat, wäschtdie   vereinigten organischen Phasen mit   einer gesättigten   wässerigen 
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 überNatriumsulfatIn analoger Weise lassen sich das 1-[p-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin erhalten, dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Ätherbei184-186 schmilzt,oderdasölige1,2-Bis- [-(ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3,4-dihydronaphthalin herstellen. 



   Die dazu verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich auf übliche Weise erhalten. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der Formel 
 EMI5.1 
 worin Ph ein 1, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, Alk eine niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am ist, Am eine disubstituierte Aminogruppe ist, R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet und die Gruppe der 
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Formel'"(CnHg-ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel 
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 worin Ph, Ar, Alk, Am und R die oben genannte Bedeutung besitzen und die Gruppe der Formel   - (CnH2n-3) - ein unverzweigter Alkylenrestmit 4   oder 5 Kohlenstoffatomen ist, die Elemente des Wassers abspaltet und, wenn erwünscht,

   erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in andere Salze oder die freien Basen überführt und/oder erhaltene Mischungen von Isomeren trennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung der Elemente des Wassers durch Erhitzen vornimmt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung der Elemente des Wassers durch Behandlung mit einem dehydratisierenden Mittel vornimmt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als dehydratisierendes Mittel ein saures dehydratisierendes Mittel anwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI5.4 worin Ph'für 1, 2-Phenylen, Niederalkyl-1, 2-phenylen, Niederalkoxy-1, 2-phenylen, Halogen-1, 2-phenylen oder Nitro-1, 2-phenylen steht, Am'eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino bedeutet, die Gruppe der Formel -(Cm,H2m,)- einen Alkylenrest mit 2 oder 3, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatomen <Desc/Clms Page number 6> 5 10 15 20 EMI6.1 6.

   Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel EMI6.2 worin Ph" für 1,2-phenyl3n, Niederalkyl-1, 2-phenylen, Niederalkoxy-1, 2-phenylen, Halogen-1, 2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-1.

   2-phenylen steht, Am eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, Morpholino oder 4-Nieder- alkylpiperazino bedeutet, die Gruppe der Formel -(Cm'h2m')-einen Alkylenrest mit 2 oder 3, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatomen darstellt und die Gruppe Am vom Sauerstoffatom durch 2 oder 3, vor- zugsweise 2, Kohlenstoffatome trennt und Reinen unsubstituierten Phenylrest, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Halogenphenyl oder einen Rest der Formel Am#-(Cm'H2m')-O-phenyl darstellt, worin Am'und die Gruppe der Formel- (Cm'H2m')-die oben genannte Bedeutung haben, ausgeht.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Hydroxy- -1-[p-(ss-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahdyronaphthalin dehydratisiert. EMI6.3