AT241445B

AT241445B - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, ihrer N-Oxyde, quaternären Ammoniumderivate und den Salzen davon

Info

Publication number: AT241445B
Application number: AT985262A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-12-18
Filing date: 1962-12-17
Publication date: 1965-07-26
Also published as: AT242691B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther, ihrer N-Oxyde, quaternären Ammoniumderivate und den Salzen davon Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Ph ein 1,2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, X einen Alkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am, Am eine disubstituierte Aminogruppe, R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeuten und die Gruppe der Formel- (C H. )- für einen unverzweigten Alkenylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen steht, ihrer N-Oxyde, quaternären Ammoniumderivate und den Salzen davon.

Der l, 2-Phenylenrest Ph ist unsubstituiert, er kann aber auch ein oder mehrere gleiche oder ver- schiedene Substituenten in beliebiger Stellung enthalten. Geeignete Substituenten sind z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy, niedere Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitrooder Trifluormethylgruppen.

Die Gruppe der Formel -(CnH2n-4)- stellt einen unverzweigten Alkenylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen dar. Sie ist mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen des Restes Ph verbunden und trägt die Gruppen Ar-O-X-Am und R. Solch ein Rest ist vor allem der 1,4-But-1-enylenrest. wie auch der 1,4-But-2-enylenrest, der 1, 5-Pent-l-enylenrest, der 1,5-Pent-2-enylenrest oder der 1, 5-Pent- -3-enylenrest.

Die Verbindungen der Erfindung sind besonders 3,4-Dihydronaphthaline oden auch in zweiter Linie 2, 3-Dihydronaphthaline oder Benzosuberene.

Die niedere Alkylengruppe X des tert.-Amino-niederalkoxyrestes, der sich in beliebiger Stellung, vor allem jedoch in 4-Stellung des Phenylenrestes Ar befinden kann, besitzt vorzugsweise 2-7, vor allem
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atome enthalten, wie z. B. die Dimethylamino-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminooder Diisopropylaminogruppe oder eine Alkylenaminogruppe, in welcher der Alkylenrest 4-8 Kohlenstoffatome aufweist, eine Azaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest 4-6 Kohlenstoffatome besitzt, eine Oxaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, worin der Alkylenrest vorzugsweise 4 Kohlenstoffatome aufweist.

Zu erwähnen sind beispielsweise Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, Piperidino,

2-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino, N, N- (1, 6-Hexylen)-imino, N, N- (l, 7-Heptylen)-imino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Äthylpiperazino, 4-Hydroxyäthylpiperazino, N, N- (3-Aza-l, 6-hexy-
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rere zusätzliche Substituenten in beliebiger Stellung aufweisen, vor allem Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkylreste, wie Methyl, niedere Halogenalkylreste, wie Trifluormethyl oder eine zusätzliche tert.-Amino-niederalkoxygruppe der angegebenen Art.

Der Rest R stellt vor allem einen Phenylrest dar, der unsubstituiert oder substituiert sein kann, z. B. wie es oben für den Rest Ph angegeben ist. Der Rest R kann, wie oben angegeben, auch einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, vor allem einen Pyridylrest, wie z. B. 3- oder 4-Pyridyl, darstellen.

Quaternäre Ammoniumverbindungen sind insbesondere solche, die sich durch Reaktion der tert.- Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen erhalten lassen. Als Alkohole sind vor allem zu nennen niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, Phenyl-niederalkanole, wie Ben- zylalkohol oder l-oder 2-Phenyl-äthanol. Die reaktionsfähigen Ester leiten sich vor allem von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Sulfonsäuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, niederen Alkansulfonsäuren, niederen Hydroxyalkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, ab.

Auch die quaternären Ammoniumhydroxyde sind in die Erfindung einbezogen, ebenso wie die Salze davon mit andern als den gerade'erwähnten Säuren, z. B. solchen, wie sie weiter unten beschrieben werden.

Die neuen Verbindungen besitzen östrogene Eigenschaften und können als östrogene Mittel, z. B. bei der Fütterung von Tieren zur Erhöhung der Gewichtszunahme und der Verbesserung der Futterausnutzung, verwendet werden. Die neuen Verbindungen besitzen ferner hypocholesterolämische Eigenschaften und können entsprechend als Medikamente Anwendung finden.

Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle Antifunguswirkungen und können dementsprechend als Heilmittel in der Human - oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie sind z. B. wirksam gegen Pilze, die oberflächliche Dermatophytosen hervorrufen, wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton gallinae, Trichophyton interdigitale, Microsporum audouini, Microsporum canis, Microsporum gypseum, und können damit z. B. bei den entsprechenden Erkrankungen, wie Dermatophytosis, angewendet werden.

Sie wirken auch gegen solche Pilze, welche chronische Infektionen der Haut und der darunterliegenden Gewebe verursachen, wie z. B. Sporotrichium schenkii, oder gegen Pilze, welche tiefer sitzende syste-
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und können dementsprechend angewendet werden. Die neuen Verbindungen sind auch wirksam gegen Actinomyceten, wie Nocardia asteroides, gegen grampositive Bakterien, wie Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, oder gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, und gegen Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, und können entsprechend in der Heilkunst angewendet werden.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph* für 1, 2-Phenylen, jedoch auch für Niederalkyl-1,2-phenylen, Niederalkoxy-1,2-phenylen, Halogen-1, 2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-1, 2-phenylen steht, Am'eine Di-nie- deralkylaminogruppe oder eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, Mor-
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rest mit 2 oder 3, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatomen darstellt und die Gruppe Am'vom Sauerstoffatom durch 2 oder 3, vorzugsweise 2, Kohlenstoffatome trennt, und R'einen unsubstituierten Phenylrest oder auchNiederalkylphenyl,Niederakoxyphenyl.HalogenphenylodereinenRestderFormelAm'- (Cm.H2m.)- - O-phenyl- darstellt. worin Am'und die Gruppe der Formel (Cm.

Hn.)- die oben genannte Bedeutung haben, sowie ihre Säureadditionssalze, vor allem die therapeutisch verwendbaren.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel.
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worin Ph, R und Ar und die Gruppe der Formel" (CJHo )-die oben genannte Bedeutung besitzen, oder ein Metallsalz davon, vor allem ein Alkalimetallsalz, mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.- Amino-niederalkanols der Formel HO-X-Am, worin X und Am die obige Bedeutung haben, umsetzt.

Das Aminoalkanol ist vorzugsweise mit einer starken Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, verestert. Es kann aber auch mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer niederen Alkansulfonsäure oder einer Benzolsulfonsäure, z. B. p-Toluol-sulfonsäure, verestert sein. Die bevorzugten Ester sind diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, vor allem der Chlor- wasserstoffsäure.

Die Reaktion des Ausgangsmaterials, vor allem in Form des Metallsalzes, mit dem reaktionsfähigen
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Kühlung oder bei erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff, durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man eine Verbindung der Formel
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worin Ph und R die oben genannte Bedeutung haben und die Gruppe der Formel'" (CnH g)- einen unverzweigten Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Reagens der Formel M ATn umsetzen, worin Ar. ein Phenylrest ist, der einen in eine Hydroxylgruppe überfuhrbaren Substituenten, wie eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxy-, 1-Phenyl-äthoxy-oder eine Acyloxygruppe, wie die Acetyloxygruppe, aufweist und M (D das Kation eines geeigneten Metalls der Gruppe IA des periodischen Systems, z. B.

Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel Hal-Mg &commat; ist, worin Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, darstellt, und in der erhaltenen Verbindung die Elemente des Wassers durch Behandlung mit dehydratisierenden Mitteln abspalten und die in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe, z. B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, in die freie Hydroxylgruppe überführen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise sauer, z. B. mit einer wässerigen Halogenwasserstoffsäure oder einem geeigneten Salz einer starken anorganischen Säure und einer schwachen organischen Base, z. B. Pyridinhydrochlorid, oder mit einem basischen Mittel, wie Natronlauge, durchgeführt. Die Hydrogenolyse wird ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Als Salze kommen Säureadditionssalze, z. B. therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure,

oder organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Pivalin-, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthan-l, 2-disulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluol--oder Naphthalin-2-sulfonsäure.

Andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte verwendbar sein, wie z. B. für die Herstellung von therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen oder für die Reinigung der freien Basen oder zu ihrer Identifizierung. Je nach der Natur der Endprodukte und den Reaktionsbedingungen lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.

Ein entstandenes Salz kann in die freie Base umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem alkalischen Mittel, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, oder einem entsprechenden Bicarbonat oder Ammoniak, oder durch Behandlung mit einem Hydroxylion-Austauscherharz.

Ein erhaltenes Salz, vor allem ein Salz mit einer anorganischen Säure, kann in ein anderes Salz umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und daher aus der Reaktion entfernt werden kann, oder durch Behandlung mit einem Anion-Austauscher.

Eine freie Base kann in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit der entsprechenden Säure oder mittels eines geeigneten Anion-Austauschers. Ein Salz kann auch in Form eines Hydrates gewonnen werden oder es kann mit Kristallösungsmittelr. kristallisierep.

N-Oxyde der neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen, z. B. durch Behandlung der freien Base mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon oder einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder Perschwefelsäure. Die N-Oxyde lassen sich gemäss der oben genannten Umsetzung auch in ihre Salze überführen.

Quaternäre Ammoniumverbindungen lassen sich z. B. durch Reaktion der tert.-Amine mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken Säure, wie z. B. niederen A1kylhalogeniden, Di- - niederalkylsulfaten, Niederalkylsulfonaten oder Phenyl-niederalkylhalogeniden, wie sie oben beschrieben sind, erhalten. Die quaternären Verbindungen können in andere quaternäre Verbindungen umgewandelt werden, wie z. B. quaternäre Ammoniumhalogenide durch Behandlung mit Silberoxyd, oder quaternäre Ammoniumsulfat mit Bariumhydroxyd, oder quaternäre Ammoniumsalze mit einem HydroxylionAustauscher in die entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde. Solche Austauschreaktionen lassen sich auch mittels Elektrodialyse durchführen.

Ein quaternäres Ammoniumhydroxyd lässt sich durch Reaktion mit einer Säure in ein entsprechendes Salz verwandeln. Man kann auch ein quaternäres Ammoniumsalz direkt in ein anderes verwandeln. So lässt sich z. B. ein quaternäres Ammoniumjodid mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol zum Chlorid umsetzen. Solche Umsetzungen lassen sich auch mittels Anion-Austauschern durchführen.

Erhaltene Mischungen isomerer Verbindungen lassen sich in üblicher Weise in die einzelnen Isomeren trennen. So kann man Mischungen von Racemater. in die einzelnen reinen Racemate auftrennen und/oder Racemate in die optisch aktiven Formen zerlegen.

Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe, welche zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können in der Form von pharmazeutischen Präparaten für copicale, enterale oder parenterale Applikation gebraucht werden. Diese Präparate enthalten die neuen Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierul1gs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 3, 7 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin in 25 Crrf wasserfreiem Äthanol gibt man 0, 74 g Natriummethylat. Man rührt die Mischung während

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Filtrat ein, löst den öligen Rückstand in einer Mischung von Benzol und Pentan, filtriert die Lösung und behandelt sie mit Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung. Das Lösungsmittel wird abgegossen, der Rückstand in Aceton gelöst, die Lösung mit dem 10fachen Volumen Pentan verdünnt und dann stehen gelassen, worauf das 1 [p-(ss-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalin-hydrochlorid auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther schmilzt es bei 184-1860.

Die Ausgangssubstanz wird wie folgt erhalten : a) Zu einer Mischung von 2, 4 g Magnesiumspänen in 50 cm3 Äther gibt man einige Tropfen Methyljodid, um die Reaktion in Gang zu setzen, und dann eine Lösung von 19 g p-Bromanisol in 50 cm3 Äther.

Die Grignard-Mischung wird während 2 h am Rückfluss gekocht und dann unter Eiskühlung mit einer Lösung von 6,7 g 2-Phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on in 50 cm3 Äther tropfenweise versetzt.

Nach beendeter Zugabe kocht man weitere 3 h am Rückfluss und lässt die Reaktionsmischung während 15 h stehen. Unter Eiskühlung wird dann der Grignard-Komplex durch Zugabe von 25 cm3 gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung zerstört, wobei gleichzeitig Dehydratisierung des gebildeten Hydroxyproduktes eintritt. Die Mischung wird auf 200 cm3 Wasser gegossen, die organische. Phase abgetrennt, die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Hierauf vereinigt man die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält so das l- (p-Methoxyphenyl)-
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b) Eine Mischung von 40 g Pyridin und 50 cm3 konz. Salzsäure wird langsam auf 2200 erhitzt, wobei man das Wasser abdestilliert.

Man hält die Temperatur bei 2200, gibt 5 g 1- (p-Methoxyphenyl) -2-phe-
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filtriert das feste Material ab, dampft das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und verdünnt es mit Wasser. Die ölige Mischung wird dreimal mit Äther extrahiert, der organische Extrakt mit 2n-Salzsäure gewaschen, und die Waschlösungen werden mit festem Natriumcarbonat auf PH = 8 gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 90 g Aluminiumoxyd (neutral) mit einem Wassergehalt von 5% chromatographiert.

Hiezu gibt man eine Lösung des Rückstandes in einer Mischung von gleichen Teilen Benzol und Hexan auf die Kolonne und entwickelt wie folgt, indem man Fraktionen von 25 crn abfängt :
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<tb>
<tb> Lösungsmittel <SEP> : <SEP> Menge <SEP> Fraktionen <SEP> : <SEP>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> Mischung <SEP> Benzol/Hexan <SEP> 275 <SEP> cm <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 11 <SEP>
<tb> Benzol <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> 12 <SEP> - <SEP> 19 <SEP>
<tb> 20% <SEP> Äther <SEP> enthaltendes <SEP> Benzol <SEP> 225 <SEP> cm3 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 28 <SEP>
<tb> 50% <SEP> Äther <SEP> enthaltendes <SEP> Benzol <SEP> 150 <SEP> cm3 <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 34 <SEP>
<tb> Äther <SEP> 75 <SEP> cm3 <SEP> 35-37
<tb> Äthylacetat <SEP> 25 <SEP> cm3 <SEP> 38 <SEP>
<tb>

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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :

a) Zu einer Lösung von 30 g p-Bromanisol in 75 cm'Äther gibt man 3, 84 g Magnesiumspäne, aufgeschwemmt in 75 cm3 Äther, und initiiert die Reaktion mit einer kleinen Menge Methyljodid. Man kocht
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gekocht und hierauf zur Zersetzung des Grignard-Komplexes in eine gesättigte wässerige Ammonium- chloridlösung ausgegossen. Die wässerige Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und der nach Eindampfen der organischen Phase verbleibende orange-farbige ölige Rückstand in 100 cnf konz. Salzsäure aufgenommen.

Die Mischung wird hierauf während 30 min rückflussgekocht und dann mit Wasser verdünnt, wobei das 1,2-Bis-(p-methoxyphenyl)-3,4-dihydronph- thalin der Formel
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ausfällt, welches bei 167 - 1680 (nach Umkristallisation aus Äthanol) schmilzt. b) eine Lösung von 60 cnf Pyridin in 75 cm'konz. Salzsäure wird so lange destilliert, bis die Dämpfe eine Temperatur von über 2000 erreicht haben. Zu dieser Schmelze von Pyridin-hydrochlorid gibt man 5 g l, 2-Bis- (p-methoxyphenyl)-3, 4-dihydronaphthalin und erhitzt 1 h lang zum Rückfluss (Badtemperatur ungefähr 2500).

Nach dem Kühlen versetzt man die Mischung mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Extrakte mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt das 1, 2-Bis- (p-hydroxyphenyl) -3, 4-di- hydronaphthalin der Formel
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welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigester und Pentan bei 255-2580 schmilzt.

Beispiel 3 : Eine Lösung von 3, 36 g l- (p-Hydroxyphenyl)-2- (8-pyridyl)-3, 4-dihydronaphthalin in 25 cd Dimethylformamid wird mit 0,56 g einer zeigen Natriumhydridsuspension in Mineralöl bei Raumtemperatur versetzt und anschliessend unter Rühren mit 1, 51 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid in 8 cm* Toluol. Die Reaktionsmischung wird während 15 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, der anorganische Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 10 cd konzentriert, und dann mit Wasser gewaschen.

Die Mischung wird mit Essigester extrahiert und der organische Extrakt zweimal mit 2n-Salzsäure gewaschen, worauf die sauren Extrakte durch Zugabe von 40%figer Natronlauge und einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat auf ein PH von 7 gestellt werden. Die neutrale Lösung wird nun fünfmal mit einer 5 : 1-Mischung Äther/Essigester extrahiert, und die Extrakte werden mit einer wässerigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
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Das Ausgangsmaterial wird in folgender Weise erhalten : a) Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 25, 7 g Pyridyl- (3) -acetonitril in 150 cm* Dimethyl - formamid gibt man in kleinen Portionen 10,49 g einer zuigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl, wobei stets gerührt wird.

Die Mischung wird bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis sich kein
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schen Material ab, dampft das Filtrat auf 100 cm3 ein und verdünnt es mit Wasser, Das organische Material wird mit 3 Portionen Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

DerRückstandwirddestilliert,wobeimandas4-Phenyl-2- (ss-pyridyl)-butyronitrilvomKp0,01143-150 erhält. b) Zu einer Lösung von 15 g dieses Nitrils in 60 cm3 950/0igemÄthanol gibt man eine Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 30 cm3 Wasser und kocht die Mischung während 64 h am Rückfluss. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand nach Verdünnen mit Wasser durch Zugabe von 2n-wässeriger Salzsäure und wässeriger Essigsäure auf pH = 5 gestellt. Die Mischung wird dreimal mit Äther extrahiert, worauf man die organischen Extrakte wie oben angegeben wäscht, trocknet und hierauf zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende Essigsäure wird durch Einblasen von Luft abgetrieben.

Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol/Wasser erhält man die 4-Phenyl- - 2- (ss-pyridyl)-butiersäure vom F. 110 - 112, 50. c) 11 g dieser Säure werden in 55 g auf 900 vorgeheizte Polyphosphorsäure eingerührt. Dann geht man mit der Temperatur auf 105 - 1100 und hält sie auf dieser Höhe während 25 min. Die so erhaltene klare Lösung wird in Eiswasser eingerührt und die Mischung unter Einhaltung einer Temperatur unterhalb 400 mit 50&commat;piger Natronlauge neutralisiert. Nun stellt man die Mischung durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH = 8, filtriert den kristallinen Niederschlag ab und nimmt ihn in Äther auf.

Die Lösung wird wie oben angegeben gewaschen und getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man das 2- (ss-Pyri- dyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-l-on erhält. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser schmilzt das Produkt bei 79 - 800. Im IR.-Spektrum zeigt es eine für die konjugierte Carbonylgruppe charakteristische Bande bei 1688 cm-l. d) Zu einem Grignard-Reagens, hergestellt aus 2, 43 g Magnesiumspänen und 18, 7 g p-Bromanisol in 50 cm3 Äther, gibt man tropfenweise eine Lösung von 15 g 2- (ss-Pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin- -l-on in 50 cm3 Benzol.

Die Reaktionsmischung wird 1 h lang am Rückfluss gekocht, dann während 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und nochmals für 1 h am Rückfluss gekocht. Nun wird gekühlt, tropfenweise Wasser zugefügt und dann unter Rühren eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung einlaufen gelassen. Der zwischen der organischen und der wässerigen Phase schwimmende kristalline Nieder-
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thalin und 50 crrf konz. Salzsäure wird während l h am Rückfluss gekocht und dann durch Zugabe einer 40'eigen wässerigen Natronlauge auf PH = 8 gestellt. Hierauf extrahiert man zweimal mit Äthylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockene ein.

Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung gleicher Teile Äthanol und Wasser erhält man das 1-(p-Methoxyphenyl)-2-(ss-pyridyl)3,4-dihydronaphthalin der Formel
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vom F. 130 - 1310.
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4 g 1- (p-Methoxyphenyl) -2- (ss -pyridyl) -3, 4-dihydronaphthalin in Pyridin-2500 30 min am Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat und Natriumacetat auf pH = 5 gestellt, der Niederschlag abgenutscht, gewaschen und luftgetrocknet. Das
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Claims

(p-Hydroxyphenyl)-2- (0-pyridyl)-3, 4-dihydronaphthalin schmilztPATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der allgemeinen Formel EMI9.1 worin Ph ein l, 2-Phenylenrest ist, Ar einen Phenylenrest bedeutet, X einen Alkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen 0 und Am, Am eine disubstituierte Aminogruppe bedeuten, die Gruppe der Formel (CnH2n-4)- für einen unverzweigten Alkenylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen steht, R einen Arylrest oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, ihrer N-Oxyde, quaternären Ammoniumderivate und den Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin Ph, R, Ar und die Gruppe der Formel -(CnH2n-4)- die oben genannte Bedeutung besitzen,

oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines tert.-Amino-niederalkanols der Formel HO - X - Am, worin X und Am die obige Bedeutung haben, umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene tert.-Amine in die N-Oxyde oder quaternären Ammoniumderivate überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in andere Salze oder die freien Basen überführt und/oder erhaltene Mischungen von Isomeren trennt. EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 R einen monocyclischen Arylrest bedeutet, oder ein Metallsalz davon einsetzt.

3. VerfahrennachAnspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.6 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 l, 2-Phenylen, Niederalkyl-I, 2-phenylen, Niederalkoxy-l, 2-phenylen, Halogeno-I, 2-phe-Halogenphenyl, Hydroxyphenyl oder einen Rest der Formel Am'- (C. H2m.)-0-phenyl- darstellt, wobei Am'eine Di-niederalkylaminogruppe oder eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen 4 - 7 Kohlenstoffatome enthält, Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino bedeutet, und m'2 oder 3, vorzugsweise 2, ist, oder ihre Metallsalze mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols der Formel HO-(Cm.H2m.)-Am', worin Am'und m'die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.

4. VerfahrennachAnspruch2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.2 worin Ph" für 1,2-Phenylen, Niederalkyl-1,2-phneylen, Niederalkoxy-1,2-phenylen, Halogen-1,2-phenylen, Nitro-1, 2-phenylen oder Trifluormethyl-1,2-phenylen steht, R" einen unsubstituierten Phenylrest oder auch Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl oder einen Rest der Formel Am'- (C. H2m.)--0-phenyl- darstellt, wobei Am'eine Di-niederalkylaminogruppe oder eine Alkylenaminogruppe, worin Alkylen 4-7 Kohlenstoffatome enthält, Morpholino oder 4-Niederalkylpiperazino bedeutet, und m'2 oder 3, vorzugsweise 2, ist, oder ihre Metallsalze mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols der Formel HO-(Cm.H2m.)-Am', worin Am' und m' die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(p-Hy- droxyphenyl)-2-phenyl-3, 4-dihydronaphthalin oder ein Metallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester des ss-Diäthylaminoäthanols umsetzt. EMI10.3