AT248038B

AT248038B - Verfahren zur Herstellung von 6α-Halogen-9α-halogen-Δ<1,4>-pregnadien-3-onen

Info

Publication number: AT248038B
Application number: AT819060A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1959-11-17
Filing date: 1960-11-03
Publication date: 1966-07-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 6&alpha;-Halogen-9&alpha;-halogen-#1,4-pregnadien-3-onen
Den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von 6 -Halogen- 9Cl-halogen-Äl, 4-pregnadien-3-onen, welches darin besteht, dass man ein 9&alpha;-Halogen-#1,4-pregnadien-3-on mit einem aromatischen Säurechlorid und einer organischen Base bei etwa 50 C oder mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid und einer organischen Säulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure bei etwa 90 bis 100 C acyliert und das so gebildete 9&alpha;-Hlaogen-#1,3,5-pregnatrien-3-ol-3-acylat mit einem halogenierten Amid oder Imid halogeniert.

Die Halogenierung wird zweckmässig mit N-Chlorsuccinimid durchgeführt.

Vorzugsweise erfolgt die Halogenierung unter schwach sauren Bedingungen bei etwa-20 C bis +10 C.

Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte können sowohl als Therapeutica oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit therapeutischer Wirksamkeit Verwendung finden ; z. B. lässt sich der Halogenwasserstoff aus dem in 6-Stellung halogensubstituierten Steroid unter Bildung eines ungesättigten Derivats abspalten.

Es sind Verfahren zur Herstellung der 6-Halogenderivate von A4-3-Ketosteroiden bekannt. Ein Verfahren zur Herstellung solcher 6-Halogenderivate besteht darin, dass man zunächst einen Enolester oder Enoläther des A4-3-Ketosteroids herstellt und dieses Enolderivat dann halogeniert. Bei dem 3, 5-Dien- 3-olester oder -äther ist die 6-Stellung des Steroids aktiviert und das Halogen lagert sich vermutlich selektiv an die Endstellung (das 6-ständige Kohlenstoffatom) des konjugierten Systems an.

Strukturformeln für diese Verbindungen sind nachstehend angegeben, u. zw. stellt die Formel I das 3-Ketoderivat eines A4Steroids, die Formel II den Enolester oder-äther und die Formel III das 6-Halogenderivat der Steroidverbindung dar :
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Hierin bedeutet R eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe und X ist ein Chlor- oder Bromatom.

Versuche, diese Methode auf die Bildung der 6-Halogenderivate von ss. l, 4-Pregnadien-3-onen anzuwenden, bleiben gewöhnlich ohne Erfolg, weil die ss. l, 4-Pregnadien-3-one unter den Reaktionsbedingungen eine Isomerisierung erleiden. So kann z. B. die Anwesenheit der zusätzlichen konjugierten Doppelbindung in der Al-Stellung zur Verlagerung der winkelständigen Methylgruppe unter gleichzeitiger Aromatisierung des Ringes nach dem folgenden Formelschema führen :
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Diese "Dionen-Phenol-Umlagerung" führt zu Produkten von andersartiger biologischer Aktivität.

Ausserdem ist die 6-Stellung des Steroidringes nicht mehr durch die Gegenwart des konjugierten Doppelbindungssystems aktiviert, so dass eine selektive Halogenierung an dieser Stelle des Moleküls nicht stattfinden könnte.

Infolge der durch die obigen Formeln dargestellten Neigung zur Umgruppierung hat man bisher noch keinen einfachen, unmittelbaren Weg zur selektiven Halogenierung der b. l, 4-Pregnadien-3-one in der 6-Stellung bei guten Gesamtausbeuten und ohne störende Nebenreaktionen mit anderen, möglicherweise in dem Molekül enthaltenen Gruppen aufgefunden.

Die Erfindung bezweckt die Entwicldung eines vereinfachten Verfahrens zur Herstellung der 60c-
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sich durch Umsetzung des 9e < : -Halogensteroids mit einem geeigneten Acylierungsmittel unter gesteuerten Arbeitsbedingungen mit hohen Gesamtausbeuten und ohne störende Nebenreaktionen oder unerwünschte Umlagerungen im Steroidmolekül herstellen und leicht in 6-Stellung halogenieren lassen.

Auf Grund theoretischer Überlegungen wird angenommen, dass die 3-Enolestergruppe des 9-Halogen- A'-pregnatriens eine Aktivierung der 6-Stellung des Steroidringes bewirkt und dadurch die selektive Halogenierung an dieser Stelle des Moleküls erleichtert. Die Erfindung ist jedoch nicht an eine besondere Theorie gebunden.

Der aliphatische Ester der 3-Enolform des 9&alpha;-Halogen-#1,4-pregnadien-3-ons wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man das Steroid mit einem niederen aliphatischen Säureanhydrid und einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure auf eine Temperatur im Bereich von etwa 90 bis 100 C, zweckmässig mehrere Stunden lang erhitzt. Essigsäureanhydrid wird wegen seiner leichten Erhältlichkeit und geringen Kosten besonders bevorzugt, doch kann auch Propionsäureanhydrid vorteilhaft verwendet werden. Statt p-Toluolsulfonsäure können auch Benzolsulfonsäure und Methansulfonsäure eingesetzt werden.

Der aromatische Ester der 3-Enolform des 9&alpha;-Halogen-#1,4-pregnadien-3-ons wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man das Steroid in Gegenwart einer organischen Base mit einem aromatischen Carbonsäurechlorid, wie Benzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid oder p-Chlorbenzoylchlorid, auf etwa 50 C erhitzt.

Als organische Basen kommen Pyridin, die N-Alkylmorpholine, N-Alkylpiperidine, Lutidine,
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In der zweiten Verfahrensstufe wird der 9fx-Halogen-A5-pregnatrien-3-enolester durch Umsetzung mit einem halogenierten Amid oder Imid, insbesondere mit einem Dicarbonsäureimidderivat, wie N-Halogensuccinimid, N-Halogenphthalimid, N-Halogenparabansäure, N-Halogencyanursäure, N-Halogen- hydantoin oder N-Halogenbarbitursäure, halogeniert. An Stelle dieser Verbindungen kann man auch die entsprechenden Halogenderivate eines primären oder sekundären Carbonsäureamids, wie Acetamid, Propionamid oder Diacetamid, oder eines Carbonsäureanilids, z. B. eines im Kern halogenierten Acetanilids oder Benzanilids, verwenden.

Das N-Halogensuccinimid wird besonders bevorzugt. In den meisten Fällen werden die Reaktionsteilnehmer in praktisch stöchiometrischen Mengen oder mit einem geringen Überschuss an dem N-Halogen-
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enolesters in der 6-Stellung findet an dieser Stelle des Moleküls eine bevorzugte Halogenierung ohne nennenswerten Verlust an Halogenierungsmittel durch unerwünschte Nebenreaktionen statt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der < x-Halogen-A ' 3, 5-pregnatrien- 3-enolester mit N-Chlorsuccinimid in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. Eisessig, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt. Die für die Reaktion günstigste Acidität kann durch Zusatz einer geringen Menge wasserfreien Chlorwasserstoffs zu dem Reaktionsgemisch innegehalten werden. Der wasserfreie Chlorwasserstoff wird zweckmässig in Lösung in einer inerten Flüssigkeit zugesetzt, die ein gutes Lösungsmittel für wasserfreien Chlorwasserstoff ist und das Reaktionsgemisch bei der angewendeten Temperatur in flüssigem Zustand hält.

Eine etwa 5% ige Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder Tetrahydrofuran, hat sich als zufriedenstellend erwiesen. Die Reaktionstemperatur wird zweckmässig im Bereich von etwa-20 C bis +10 C gehalten. Man kann mit einem Eisbad arbeiten, welches die Temperatur bei 0-5 C hält. Die Umsetzung ist im allgemeinen in einer Stunde beendet ; längere Reaktionszeiten führen jedoch nicht zu nachteiligen Ergebnissen.

Die Produkte des Verfahrens können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Das
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des 9&alpha;-Halogen-#1,3,5-pregnatrienderivats unter den Reaktionsbedingungen leicht Solvolyse unter Bildung der 3-ständigen Hydroxylgruppe erleidet, die sich dann in die Ketoform umlagert, wodurch das 9-Halo- gen-b. l, 4-pregnadien- 3-on entsteht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 9&alpha;-Halogen-#1,4-pregnadien-3-one können an andern Stellen des Steroidringes als weitere Substituenten Keto-, Hydroxy-, Acetoxy-, Alkoxy-, Aryloxygruppen oder Halogenatome enthalten. Ein Vorteil der Erfindung liegt darin, dass ll-ständige Hydroxy- oder Keto-

gruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden. Es ist bekannt, dass die 11ss-ständige Hydroxylgruppe der Acylierung gewöhnlich nicht zugänglich ist, ausgenommen unter so scharfen Verfahrensbedingungen, dass das Molekül, besonders an der 17-ständigen Seitenkette, zerstört wird.

In Anbetracht der bekannten allgemeinen Indifferenz der 11-ständigen Ketogruppen ist zu erwarten, dass die Chlorierung von Steroiden, die eine 11-ständige Ketogruppe enthalten, an einer andern Stelle als der 11-ständigen Ketogruppe erfolgt. Die Anwesenheit eines 9-Halogensubstituenten scheint die Bildung des 3-Enolesters und damit die Bildung des daraus hergestellten 6-Chlorderivats zu begünstigen.

Reaktionsfähige Hydroxylgruppen, z. B. eine 21-ständige Hydroxylgruppe in der Seitenkette, werden vor dem Einsatz der Verbindungen als Ausgangsstoffe beim erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise in die entsprechenden Ester oder Äther übergeführt. Die 21-ständige Hydroxylgruppe kann mit Hilfe eines geeigneten Veresterungsmittels, z. B. mit Hilfe von Carbonsäure- oder Sulfonsäurechloriden oder von Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, in einen 21-Hydroxyester übergeführt werden. Die 21-ständige Hydroxylgruppe kann in eine 21-ständigeHydroxy- äthergruppe mit Hilfe der üblichen Verätherungsmittel übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ihren Umfang jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 4, 0g (9, 28 Millimol) 9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-#1,4-pregnadien-17&alpha;,21- diol-3,11-20-trion-21-acetat und 1, 0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 200 cm3 Essigsäureanhydrid wird 5 h auf 95 C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung zersetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Zerlegung des Produktes in seine Bestandteile erfolgt durch Adsorption an 30 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd.

Durch Eluieren mit Äthyl- äther erhält man 0, 88 g 9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-#1,3,5-pregnatrien-3,17&alpha;,21-triol-11,20-dion-3-triacetat;
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<tb> OHBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> ze
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=65,37% <SEP> H=6,42%.
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7 g 9K-Fluor-16oc-methyl-A+81 (CHClg).
Analyse : C26H31O7F:
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 65,69% <SEP> H=6,58%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 66,03% <SEP> H=6,48%.
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Eine Lösung von 50 mg 9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-#1,3,5-pregnatrien-3,17&alpha;-21-triol-11,20-dion-3,17&alpha;21- triacetat und 14 mg N-Chlorsuccinimid (lomiger Überschuss) in 3 cm3 Eisessig und 2 cm3 einer 5% igen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Essigsäureanhydrid wird 3 h im Eisbad stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert.

Nach dem Waschen der Extrakte mit Wasser, 5%iger Natriumbisulfitlösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser wird die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen
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Analyse CHgoOFCl :
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> ze <SEP> H <SEP> =5,94% <SEP> Cl=6,97%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=61,44% <SEP> H=6,64% <SEP> Cl=6,45%.
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Lösung gekühlt, in tige wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert.

Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, 5% iger Salzsäure, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird an 60 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert und dann mit Äthyläther eluiert. Man gewinnt 1, 66 g kristallines Enolbenzoat. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther erhält man 9&alpha;-Fluor-16&alpha;-methyl-#1,3,5-
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mit Wasser, 5%iger Natriumbisulfitlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt zu einem farblosen Öl ein, welches nach dem Verrühren mit Äther kristallisiert.

Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äthyläther gewinnt man Kri-
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17o., 21-triol-3, 20-dion-21-acetat ; Fp. =PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 6&alpha;-Halogen-9&alpha;-halogen-#1,4-pregnadien-3-onen, dadurch gekenn-
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0 CSulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure bei etwa 90-100 C acyliert und das so gebildete 9ci-Halogen- A5-pregnatrien-3-ol-3-acylat mit einem halogenierten Amid oder Imid halogeniert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung mit NChlorsuccinimid durchführt. EMI4.3