AT221723B

AT221723B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Carbonsäureester von 17-Alkyl-19-nor-testosteronen

Info

Publication number: AT221723B
Application number: AT335157A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1909-06-25
Filing date: 1957-05-21
Publication date: 1962-06-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Carbonsäureester von 17-Alkyl-19-nor-testosteronen 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 ;säure versetzt und unter Stickstoff 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt, das ausgeschiedene rohe Monoacetat abfiltriert, gewaschen und im Vakuum über Kalziumchlorid bei Raumtemperatur getrocknet. Zur Reinigung wird wiederholt aus Methylenchlo-   rid/Hexan   umkristallisiert. Das reine 17-Acetat schmilzt bei   161 - 1620C.   b) Ein Gemisch von 3 g   17a-Äthinyl-19-nor-testosteron, 15 cms   Pyridin und 10 cd Acetanhydrid wird 10 Stunden im Ölbad (150 C Badtemperatur) unter Stickstoff erhitzt.

   Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird unter Rühren mit Wasser zersetzt und das ausgeschiedene rohe   3-Enol-17 B-diacetat   nach   2-3   Stunden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über   CaCl2   getrocknet. Zur Verseifung der. 3-Enolestergruppe wird wie oben unter 2a) verfahren. Das rohe 17-Acetat wird durch Chromatographieren und Umkristallisieren oder auch nur durch Umkristallisieren gereinigt und schmilzt dann bei 161 bis   162 C.   



   Physikalische Daten : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> I. <SEP> R <SEP> -Spektrum: <SEP> Esterbande <SEP> 5,70 <SEP> u
<tb> 3-Keto-A"'-Bande. <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> je. <SEP> 
<tb> 



  OH-Bande <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V. <SEP> : <SEP> e240 <SEP> = <SEP> 18690. <SEP> 
<tb> 
 



   Für die Ermittlung der physikalischen Daten dieses wie auch der folgenden Beispiele wurden benutzt :
I.   R. : Perkin-Elmer Infrarot-Spektrophotometer   Mod. 21
U.   V. :   Beckmann-Gerät Mod. D. K. 1. 



   Beispiel3 :17-Äthinyl-19-nor-testosteron-n-butyrat. a) Ein Gemisch von 3 g   17-Äthinyl-19-nor-testosteron,   15   cms   Pyridin und 10 cm3 Buttersäureanhydrid wird 10 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt   (Badtemperatur : 170 - 1800C).   Nach   AbkUh-   lung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt. Nach   2 - 3   Stunden wird das ausgeschiedene 3-Enol-17-dibutyrat in Äther aufgenommen und die Ätherlösung nacheinander mit 2nSchwefelsäure, 5eiger Natriumbicarbonatlösung, n/10 Natronlauge und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Anspritzen mit Methanol. 



   Das rohe Dibutyrat wird zur Verseifung der 3-Enolestergruppe analog wie das Diacetat behandelt. 



  Das mit Wasser gefällte 17-Butyrat wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung gewaschen und getrocknet. Die eingeengte Ätherlösung wird mit Hexan versetzt und das in der Kälte auskristallisierte Produkt durch Umkristallisation aus ätherhaltigem Hexan gereinigt. Das reine Monobutyrat schmilzt bei 109 bis 111 C. b) 2,98 g 17-Äthinyl-19-nor-testosteron werden unter analogen Bedingungen, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit n-Buttersäureanhydrid und   p-Toluolsulfosäure   umgesetzt und aufgearbeitet. 



   Das nach Zersetzen mit pyridinhaltigem Wasser und Ausäthern erhaltene Produkt wird wie oben mit methanolischer Salzsäure behandelt und weiterverarbeitet. Durch Chromatographie und Umkristallisieren wird aus dem Rohprodukt das 17-Butyrat erhalten. 
 EMI2.2 
 mit Wasserdampf behandelt werden kann. 



   Physikalische Daten : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Butyrat <SEP> Valerianat <SEP> Capronat
<tb> I. <SEP> R. <SEP> 
<tb> 



  Esterbande <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> ut <SEP> 5, <SEP> 73p
<tb> 3-Keto-A4-Bande <SEP> 6,05 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 21 <SEP> 5, <SEP> 96 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> und <SEP> 6,16 <SEP>  
<tb> OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V. <SEP> E <SEP> 239 <SEP> = <SEP> 18500 <SEP> e241 <SEP> = <SEP> 18350 <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18590
<tb> 
 

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Beispiel4 :17-Äthinyl-19-nor-testosteron-n-butyrat. 



     1, 0   g   17-Äthinyl-19-nor-testosteron   werden mit   5cm3   Pyridin und 5cm3 frisch destilliertem Önanth- säureanhydrid unter Stickstoff 17 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von   180 C   am   Rückfluss   erhitzt. Da- nach wird das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Geruch nach Önanth- säure mehr auftritt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, der ätherische Auszug mit 2n-Schwefel- säure, mit 2n-Natronlauge und schliesslich mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen mit Na- triumsulfat wird die Lösung eingeengt, der ölige Rückstand mit wenigen Tropfen Methanol angerieben ;
24stündiges Stehen   im Kälteraum bei-8 C   verbessert die Ausbeute an   Kristallen. Schmelzpunkt 82-840C.   



   2 g dieses 3-Enol-diesters werden in 120 cm3 Methanol gelöst und mit   l,   2   cams   konz. Salzsäure   I 1/2   Stunde am   Rückfluss   gekocht. Das partiell verseifte Produkt wird nun so lange einer Wasserdampfde- . stillation unterworfen, bis kein Geruch nach Önanthsäure mehr auftritt. Der Rückstand wird in Äther auf- genommen, mit 2n-Schwefelsäure, mit 2n-Natronlauge und zuletzt mit Wasser neutral gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verrühren mit Pentan in der 
 EMI3.1 
 Zwischenstufe anfallen, durch Filtration über    alios   (Brockmann) von stark gefärbten Verunreinigungen mehr oder minder vollständig befreit werden, wobei allerdings bereits ein Teil der 3-Enolestergruppen verseift wird.

   Auf eine Reinigung der 3-Enol-17-diester durch Umkristallisieren wurde bei den beiden zuletzt genannten Estern verzichtet. 



   Physikalische Daten : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Önanthat <SEP> Caprylat <SEP> Undecylat
<tb> I. <SEP> R. <SEP> 
<tb> 



  Esterbande <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> 3-Keto-A-Bande <SEP> 5,98 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 17 <SEP> 11 <SEP> 5,97 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> J. <SEP> I <SEP> 6, <SEP> 00 <SEP> und <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> u <SEP> 
<tb> OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine <SEP> keine
<tb> U. <SEP> V. <SEP> e240 <SEP> = <SEP> 18760 <SEP> e240 <SEP> = <SEP> 18460 <SEP> E <SEP> 239 <SEP> = <SEP> 17820
<tb> 
 
Die Ausbeuten bei der Herstellung der in den Beispielen   2 - 4   beschriebenen Substanzen betragen durchwegs bis zu etwa   700/0   d.   Th.   ; sie können gegebenenfalls durch Aufarbeitung der Mutterlaugen noch verbessert werden.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Carbonsäureester von 17-Alkyl-19-nor-testosteronen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 17-Stellung durch Alkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, insbe- sondere Methyl- oder Äthylgruppen bzw. durch eine Äthinylgruppe substituierte 19-Nor-testosterone nach an sich bekannten Methoden mit niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 11 C-Atomen oder deren reaktionsfähigen Derivaten, insbesondere Säureanhydriden, in 17-Stellung verestert.