AT262305B

AT262305B - Verfahren zur Herstellung neuer Nitrososemicarbazide

Info

Publication number: AT262305B
Application number: AT981765A
Authority: AT
Original assignee: Wallace & Tiernan Inc
Priority date: 1965-10-29
Filing date: 1965-10-29
Publication date: 1968-06-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Nitrososemicarbazide 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nitrososemicarbazide. 



   Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer und zuverlässiger, hypotensiv wirksamer Verbindungen. 



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R ein substituierter alicyclischer (besonders   terpenoider),   ein Aralkyl-, ein substituierter Aralkyl-, ein heterocyclischer oder ein substituierter heterocyclischer Rest ist und
RI und R", die gleich oder verschieden sein können, das gleiche wie R, Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe darstellen, hochwirksame hypotensive Mittel darstellen und bis weit über die therapeutisch wirksame Dosis untoxisch sind. 



   Unter diesen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel bevorzugt, in denen R der Rest eines Terpens ist. Wegen ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit und geringen Toxizität sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein   Bornyl- oder   Fenchylrest ist und R'und R", die gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, darstellen, ganz besonders bevorzugt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein Semicarbazid der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

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 wurde gefunden, dass diese Verbindung die im wesentlichen gleiche hypotensive Wirksamkeit und nied- rige Toxizität wie Bornylnitrososemicarbazid hat. 



   Im folgenden werden Beispiele für einige Versuche mit erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegeben. 



  Perorale Verabreichung
Bornylnitrososemicarbazid wurde einem betäubten Hund intragastrical in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, wodurch eine 32%ige Abnahme des durchschnittlichen Blutdruckes bewirkt wurde ; die ma- ximale Wirksamkeit wurde 1 h nach Verabreichung erreicht. Die Wirksamkeit dauerte über mindestens
7 h. Am Ende dieser 7 h war der mittlere Blutdruck noch nahe dem maximalen Effekt, wonach der Versuch abgebrochen wurde. 



   Intravenöse Verabreichungsversuche a) Bornylnitrososemicarbazid wurde einem Hund intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht, wodurch eine 63% ige Abnahme des mittleren Blutdruckes hervorgerufen wurde ; diese Abnahme hatte ihr
Maximum innerhalb von 30 sec nach Verabreichung und hielt über 70 min an, wonach während weiterer 70 min der Blutdruck allmählich auf den Anfangsstand zurückkam. b) Bornylnitrososemicarbazid wurde einem Hund intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verab- reicht, wodurch praktisch sofort nach Verabreichung eine tige Abnahme des Blutdruckes bewirkt wurde ; der Blutdruck kam innerhalb von 6 h in den normalen Bereich zurück. c) Bornylnitrososemicarbazid wurde einem Hund intravenös in einer Dosis von 20 mg/kg verab- reicht, wodurch eine   80% igue   Abnahme des Blutdruckes erzeugt wurde ;

   der Blutdruck kam nach 6 1/2 h allmählich wieder auf den normalen Stand zurück. 



   Perorale akute Toxizität
500 mg/kg Bornylnitrososemicarbazid und desgleichen die gleiche Menge Fenchylnitrososemicar- bazid wurden getrennt per os verschiedenen Mäusen verabreicht. Es trat kein Todesfall ein. Ausserdem wurde Bornylnitrososemicarbazid und Fenchylnitrososemicarbazid in ähnlicher Weise peroral narkoti- sierten Hunden in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Der Blutdruck sank um etwa 50% für mehr als 6 h. Die Dosis war bei keinem der Hunde tödlich. 



   Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse verschiedener Blutdruckversuche an Tieren mit Bornyl- nitrososemicarbazid wieder. Die   Buchstaben"p. o."beziehen   sich auf die Verabreichung per os und "i.   v. "auf   intravenöse   Verabreicnung.   Die Prozentzahlen sind die prozentuale Abnahme des Blutdruckes von dem normalen oder Kontrollstand. 



   Tabelle : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Abnahme <SEP> des
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> Messzeit <SEP> nach <SEP> Blutdruckes
<tb> Versuchstier <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> Verabreichung <SEP> : <SEP> in <SEP> % <SEP> : <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> Hund <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 46
<tb> Hund <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 60
<tb> Hund <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1h <SEP> 30
<tb> Hund <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 1h <SEP> 27
<tb> Ratte <SEP> 50 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 46
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 24
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 33
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1h <SEP> 38
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2h <SEP> 47
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p.

   <SEP> o.) <SEP> 3h <SEP> 42
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 4h <SEP> 47
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   Tabelle   (Fortsetzung) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Abnahme <SEP> des
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> Messzeit <SEP> nach <SEP> Blutdruckes
<tb> Versuchstier <SEP> : <SEP> mg/kg: <SEP> Verabreichtung:

   <SEP> in <SEP> %:
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> Katze <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 1h <SEP> 36
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 5min <SEP> 60
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i.v.) <SEP> 1H <SEP> 36
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 3h <SEP> 10
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> 5 <SEP> min <SEP> 60
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 66
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2h <SEP> 66
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 3h <SEP> 60
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 4h <SEP> 55
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 5h <SEP> 44
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 5 <SEP> min-21/4 <SEP> h <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i.v.) <SEP> 5 <SEP> min <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 70-16
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p.

   <SEP> o.) <SEP> 1/2 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 16-36
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 1/4-5h <SEP> 45-31
<tb> Kaninchen <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> h <SEP> 35-15
<tb> Kaninchen <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> - <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 9-14
<tb> Kaninchen <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min-5h <SEP> 8-50
<tb> Ratte <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 47
<tb> 
 Ähnliche Resultate wurden mit Fenchylnitrososemicarbazid erhalten. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Verbindungen. 



   Beispiel1 :d,l-1-Bornyl-1-nitrososemicarbazid, a)   d. l-l-Bornylsemicarbazon.   



     158, 4   g   (l,   0 Mol) Kampfer wurden in 365 cm3 Eisessig gelöst. Hiezu wurde eine Lösung von 124 g (1, 12 Mol) Semicarbazid-hydro-chlorid und 104 g (1,26 Mol) Natriumacetat in 210 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf   600C   erhitzt, bei welcher Temperatur nur eine geringe Menge Salz noch nicht in Lösung gegangen war. Man liess die Lösung über Nacht zwecks Auskristallisation stehen. Sie 
 EMI3.2 
 mit 300 cm Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd erhielt man 218 g eines Produktes, das bei   233 - 2360C   schmolz. b) d,   l-l-Bornylsemicarbazid.   



   Das gemäss a) erhaltene d,   1-1-Bornylsemicarbazon   wurde zu 400 cm Methanol und 40   cm   konz. 



  Salzsäure gegeben. 3, 0 g Platinoxyd wurden der Aufschlämmung zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasserstoff 60 h lang bei einem Wasserstoffdruck von 4,20 kg/cm2 in einer Parr-Hydriervorrichtung reduziert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 4,69 kg/cm2. Alle organischen Produkte waren in Lösung. Der 
 EMI3.3 
 triert. Das Filtrat wurde alkalisch gemacht, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wog der Rückstand 140 g, was   67%   der theoretischen Menge entsprach. Das Produkt schmolz bei 200-201 C. 

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 EMI4.1 
 

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Claims

<Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R ein substituierter alicyclischer, ein Aralkyl-, ein substituierter Aralkyl-, ein heterocyclischer oder ein substituierter heterocyclischer Rest und R'und R", unabhängig voneinander, den Rest R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder sub- EMI5.2 carbazid mit der allgemeinen Formel EMI5.3 EMI5.4