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Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (2-Halogenanilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) - derivaten und ihren Salzen
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Gruppen von 2-Arylamino-I, 3-diazacyc1opentenen- (2) pharmakologisch wirksam sind. So ist beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 in Spalte l ausgeführt, dass substituierte 2-Naphthylamino-l, 3-diazacyclopentene sowohl blutdruckerhöhend wie auch blutdrucksenkend wirksam sein können. Über eine pharmakologische Wirkung weiterer, in dieser Patentschrift beschriebener 2-Arylamino-I, 3-diazacyc1opentene- (2) ist dortselbst nichts gesagt ; für solche Verbindungen ist lediglich eine vulkanisationsbeschleunigende Wirkung angegeben.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 ist ferner bekannt, dass Substanzen der allgemeinen Formel
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in der Ar einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, wertvolle vasokonstriktorische und piloerektorische Eigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung von Schnupfenmitte1n und Rasierhilfsmitteln geeignet erscheinen lassen.
Die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen sind also auf ihre Wirkung auf die peripheren Gefässe der Nasenschleimhaut geprüft worden und zeigten dort eine gefässverengende Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ein kleiner Teil der durch die allgemeine Formel der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 umfassten Verbindungen sehr stark blutdrucksenkend wirksam und
EMI1.2
899, 426diazacyclopentens- (2), die neben einem Halogenatom in o-Stellung des Phenylkems einen weiteren Halogensubstituenten oder einen sich pharmakologisch halogenähnlich verhaltenden Substituenten aufweisen.
Sie können durch folgende allgemeine Formel zusammengefasst werden
EMI1.3
worin Ri Fluor, Chlor oder Brom und R2 Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrilgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung des Phenylkems bedeuten, wobei 2- (2, 4-Dichloranilino)-, 2- (2, 5-Dichlor- anilino) - und 2- (2-Fluor-4-chlor-anilino) -1, 3-diazacyc1openten- (2) ausgenommen sind.
Verbindungen der Formel II sind in der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 nicht beschrieben. Aber
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Zweitsubstitution des Phenylkems mit ganz bestimmten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen stark hypotensiv wirksame Verbindungen erhalten werden können, ist weder der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 noch der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 zu entnehmen.
Bei der pharmakologischen Prüfung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten :
1. Tierversuche.
Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethan-Narkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös.
Als Vergleichssubstanz diente das bekannte blutdrucksenkende Mittel Guanethidin.
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<tb>
<tb>
Angewandte <SEP> Dosis,
<tb> Wirkung, <SEP> verglichen <SEP> LD50 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> therapeut. <SEP> Index <SEP> =
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> verglichen <SEP> mit
<tb> mit <SEP> guanethidin=1 <SEP> mg/kg <SEP> Maus <SEP> LD50 <SEP> :Spalte <SEP> 4
<tb> Guanethidin=1
<tb> 2-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> 90 <SEP> 0,0111 <SEP> 142,5 <SEP> 12. <SEP> 800
<tb> 2-C1 <SEP> 4-CF4 <SEP> 48 <SEP> 0,0208 <SEP> 135,0 <SEP> 6. <SEP> 480
<tb> 2-Br <SEP> 5-C1 <SEP> 25 <SEP> 0,0400 <SEP> 125,0 <SEP> 3. <SEP> 130
<tb> 2-C1 <SEP> 4-F <SEP> 23 <SEP> 0,0435 <SEP> 251,5 <SEP> 5. <SEP> 780
<tb> 2-Br <SEP> 4-Br <SEP> 11 <SEP> 0,0908 <SEP> 117,5 <SEP> 1. <SEP> 295
<tb> Guanethidin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 470 <SEP> 470
<tb>
2. Versuche an Menschen.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen lässt sich überraschenderweise nicht nur an Hypertonikern, sondern auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck sowie bei Hypotonikern nachweisen. Die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel zeigen dagegen entweder gar keine Wirkung bei den letztgenannten beiden Gruppen oder wirken nur bei extremer Überdosierung.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen ferner eine von Fall zu Fall quantitativ verschiedene, jedoch bei blutdrucksenkend wirksamen Dosen im therapeutischen Bereich zumeist deutlich nachweisbare sedative Wirkung. So wurden mit 0, 2 mg 2- (2, 3-Dichlorphenyl-amino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) eine 5 h anhaltende Sedation erreicht, während bei Gaben von 0, 8 bis 1, 5 mg diese Wirkung mehr als 24 h anhielt. Die Substanzen rufen einen langdauernden Schlaf hervor, aus dem die Versuchsperson jedoch jederzeit erweckt werden kann ; dies bedeutet einen bedeutenden Vorteil gegenüber handelsüblichen Schlafmitteln, beispielsweise Barbituraten.
Die Verbindungen (II) lassen sich erfindungsgemäss nach folgenden für die Herstellung von 2-Arylamino-1, 3-diazacyclopentenen gebräuchlichen Verfahren herstellen : a) Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R'einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, bedeutet, mit Äthylendiamin.
Die Umsetzung kann sowohl ohne Verwendung eines Lösungsmittels als auch mit Lösungsmittel durchgeführt werden ; bei Zusatz von Lösungsmitteln läuft die Reaktion zwar schonender ab, jedoch ergeben sich dann längere Reaktionszeiten.
Das als Ausgangsmaterial benötigte jeweilige Isothiuroniumsalz der Formel III kann in üblicher Weise durch Erhitzen eines Thioharnstoffderivats, das aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin mit Ammonrhodanid hergestellt wurde (s. Houben-Weyl, Band 9, S. 887) mit einem Alkylierungsreagens, wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. b) Umsetzung eines Thioharnstoffderivats der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin. Bei dieser Variation erhitzt man die beiden Reaktionspartner, vorzugsweise im Vakuum, miteinander, wobei man zweckmässig einen Überschuss an Äthylendiamin einsetzt.
Das Thioharnstoffderivat der Formel IV kann, wie bereits angegeben, aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin und Ammonrhodanid hergestellt werden. c) Eine weitere Methode zur Herstellung der Derivate der Formel II besteht im Ringschluss eines entsprechend substituierten N-Phenyl-N'- (ss-aminoäthyl)-hamstons bzw.-thioharnstons der Formel
EMI2.4
worin R und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse.
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Die benötigten Ausgangsverbindungen können durch Reaktion eines Phenylisocyanats oder Phenylisothiocyanats mit Äthylendiamin analog den Angaben in Journal of Org. Chemistry, Bd. 24, Seite 818 (1959) erhalten werden. d) Man kann ferner von einem entsprechend substituierten Phenylnitroguanidin der allgemeinen Formel
EMI3.1
EMI3.2
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Beispiel 3 : Analog Beispiel l wurde das 2- (2-Chlor-4-trifluormethylanilino)-1, 3-diazacyclopenten- (2) hergestellt ; Ausbeute=15, 4% der Theorie ; Fp. (Base) = 112 C ; Nitrat = 138-140 C.
Beispiel4 :2-(2,3-Dichlor-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
36, 3 g N-(2,3-Dichlorphenyl)-isothiuroniumhydrojodid (0,1 Mol) werden zusammen mit 10 ml Äthylendiamin (150%) in 100 ml Methanol 6 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in In-HCl aufgenommen, vom unlöslichen Anteil abfiltriert und das Filtrat mit 5n-Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Imidazolinbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol unter Verwendung von Tierkohle erhält man 9, 3 g 2-(2,3-Dichlor-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp.
156-158 C, das entspricht einer Ausbeute von 40, 4% der Theorie. Hydrochlorid Fp : 227-227, 5 C.
Beispiel5 :2-(2-Chlor-4-bromanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
24, 3 g (0, 1 Mol) 2-Chlor-4-bromanilin-hydrochlorid werden mit 8g (0, 105Mol) Ammoniumrhodanidin 130 ml Chlorbenzol etwa 10 h auf 95-100 0 C erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 200 ml Wasser digeriert, 200 ml Petroläther zugesetzt, dann mit NaCOg alkalisch gestellt und abgesaugt. 26, 54 g (0, 1 Mol) des so gewonnenen 2-Chlor-4-brom- phenyl-isothioharnstoffs werden in 100 ml Methanol mit 21, 3 g (0, 15 Mol) Methyljodid 1, 5h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. 40, 7 g (0, 1 Mol) des Isothiuroniumsalzes werden in 70 ml Methanol mit 9 g (0, 15 Mol) Äthylendiamin 16 h am Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit 50%iger KOH alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt. Nach Absaugen des festen Anteils wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die rohe Base wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Dieses wird aus Methanol/Äther umkristal-
EMI4.1
Theorie) 2-Chlor-5-brom-nitrobenzol, welches unter Normalbedingungen in 90%iger Ausbeute zu 2-Chlor- 5-brom-anilin mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert wird, wobei die Hydrierung bei Aufnahme der berechneten H2-Menge abgebrochen wird. Hydrochlorid : Fp. = 190-193 C.
24, 3 g 2-Chlor-5-brom-anilin-hydrochlorid (0, 1 Mol) werden mit 8 g (0, 105 Mol) Ammoniumrhodanid in 130 ml Chlorbenzol etwa 8 h lang auf 95-100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 200 ml Wasser digeriert, 200 ml Petroläther zuge-
EMI4.2
lutem Methanol mit 3, 8 ml Methyljodid 1, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Das verbleibende Isothiuroniumsalz wird in 40 ml Methanol mit 4, 1 ml Äthylendiamin (150%)) 17 h am Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit 50%iger Kalilauge alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 6, 0 g 2-(2-Chlor-5-brom-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. = 157-160 C.
Ausbeute 53, 0% der Theorie, Hydrochlorid : Fp. = 251-253 C. Dünnschicht-Chromatogramm: rein.
Elementaranalyse (Hydrochlorid).
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<tb>
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 51% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 79% <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 58% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 32% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 98% <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Beispiel9 :(2-(2,5-Dibrom-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
Ausgehend von 2, 5-Dibrom-anilin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 8 über die Stufen des
EMI4.4
Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, ausgehend von 2,5-Difluor-anilin-hydrochlorid und erhält über die Stufen des 2, 5-Diiluorphenyl-isothioharnstoffs (Fp. 2030 C) und des 2,5-Difluorphenyl-S-methyl-
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Durch Versetzen der ätherischen Lösung der Base mit konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion und nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man das Nitrat vom Fp. 121-121, 50 C.
Dünnschicht-Chromatogramm : rein.
Beispiel12 :2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
Das aus 8, 3 g (0, 028 Mol) 2-Brom-5-trifluormethyl-phenylisothioharnstoff durch zwestündiges Kochen mit 2, 5 ml Methyljodid in 30 ml Methanol hergestellte N-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)-isothiuroniumhydrojodid wird zusammen mit 2, 8 ml Äthylendiamin in 30 ml absolutem Methanol 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und die Lösung mit 50%piger Kalilauge alkalisiert. Die abgeschiedene - zunächst ölige - Imidazolinbase wird durch Kühlung im Eisbad zur Kristallisation gebracht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an 2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-1,3-
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(2)10, 2 g (0, 025 Mol) 2-Brom-4-chlorphenyl-isothiuroniumhydrojodid, hergestellt durch Umsetzung von 6, 6 g (0, 025 Mol) 2-Brom-4-chlorphenyl-isothioharnstoff mit Methyljodid, werden in 25 ml Methanol mit 2, 25 g (0, 037 Mol) Äthylendiamin 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen, mit 5n-Natronlauge alkalisiert und nach Abkühlen mit Petroläther versetzt. Nach dem Absaugen der Base wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 2, 3 g (= 34% der Theorie) vom Fp. 153 C.
Nitrat : Fp. 181 C.
Beispiel14 :2-(2,3-Dichloranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-hydrochlorid.
2, 75 g 2, 3-Dichloranilin (0, 017 Mol) und 2, 5 g (0, 017 Mol) N-Methyl-N-nitroso-N'-nitro-guanidin, hergestellt nach der Vorschrift von A. F. McKay und G. F. Wright, J. Am. Soc. 69,3029 (1947), werden in 20 ml 50%igem Äthanol 9t h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abge-
EMI5.2
Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zur ätherischen Lösung der Base ausgefällt.
Die wie vorstehend beschrieben herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewandt. Als geeignete Salze kommen beispielsweise in Frage die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen. Therapeutische Zubereitungen mit erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen können darüber hinaus auch weitere Wirkstoffe gemäss Formel II, gegebenenfalls auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen, beispielsweise Saluretica, enthalten.
Sie können ferner noch bekannte Füll- oder Trägerstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmittel, Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes enthalten, wie es der jeweils gewünschten Anwendungsform entspricht. Als geeignete Anwendungsformen kommen beispielsweise in Betracht : Tabletten, Dragées, Ampullen, Pulver, wässerige oder ölige Emulsionen, Depotformen.
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Process for the preparation of new 2- (2-haloanilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) - derivatives and their salts
It is already known that certain groups of 2-arylamino-1,3-diazacycopentenes- (2) are pharmacologically active. For example, US Pat. No. 2,899,426 states in column 1 that substituted 2-naphthylamino-1,3-diazacyclopentenes can be effective both to increase and decrease blood pressure. Nothing is said about a pharmacological effect of other 2-arylamino-1,3-diazacycopentene- (2) described in this patent specification; for such compounds only a vulcanization-accelerating effect is given.
It is also known from Belgian patent specification No. 623. 305 that substances of the general formula
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in which Ar is an optionally mono- or polysubstituted aryl radical, R is hydrogen or lower alkyl and n is the number 2 or 3, have valuable vasoconstrictive and piloerectoral properties which make them appear suitable for the use of snuff agents and shaving aids.
The substances described in this patent specification have thus been tested for their effect on the peripheral vessels of the nasal mucous membrane and showed there a vasoconstricting effect.
It has now surprisingly been found that a small portion of the compounds encompassed by the general formula of Belgian patent specification No. 623. 305 have a very strong antihypertensive effect and
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899, 426diazacyclopentens- (2), which, in addition to a halogen atom in the o-position of the phenyl nucleus, have a further halogen substituent or a pharmacologically halogen-like substituent.
They can be summarized by the following general formula
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where Ri is fluorine, chlorine or bromine and R2 is fluorine, chlorine, bromine, the trifluoromethyl group or the nitrile group in the 3-, 4- or 5-position of the phenyl nucleus, where 2- (2,4-dichloroanilino) -, 2- (2 , 5-dichloro-anilino) - and 2- (2-fluoro-4-chloro-anilino) -1, 3-diazacyc1openten- (2) are excluded.
Compounds of the formula II are not described in Belgian patent specification No. 623,305. But
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Second substitution of the phenyl nucleus with very specific substituents in very specific positions that strongly hypotensively active compounds can be obtained cannot be found in either US Pat. No. 2,899,426 or Belgian Pat. No. 623,305.
The following results were obtained in the pharmacological test of the compounds obtainable according to the invention:
1. Animal experiments.
The test animals were rabbits under urethane anesthesia, whose blood pressure was recorded from the carotid artery with a mercury manometer. The substances were administered intravenously.
The known antihypertensive agent guanethidine was used as a comparison substance.
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<tb>
<tb>
Applied <SEP> dose,
<tb> Effect, <SEP> compared <SEP> LD50 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> therapist. <SEP> index <SEP> =
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> compared <SEP> with
<tb> with <SEP> guanethidine = 1 <SEP> mg / kg <SEP> mouse <SEP> LD50 <SEP>: column <SEP> 4
<tb> guanethidine = 1
<tb> 2-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> 90 <SEP> 0.0111 <SEP> 142.5 <SEP> 12. <SEP> 800
<tb> 2-C1 <SEP> 4-CF4 <SEP> 48 <SEP> 0.0208 <SEP> 135.0 <SEP> 6. <SEP> 480
<tb> 2-Br <SEP> 5-C1 <SEP> 25 <SEP> 0.0400 <SEP> 125.0 <SEP> 3rd <SEP> 130
<tb> 2-C1 <SEP> 4-F <SEP> 23 <SEP> 0.0435 <SEP> 251.5 <SEP> 5. <SEP> 780
<tb> 2-Br <SEP> 4-Br <SEP> 11 <SEP> 0.0908 <SEP> 117.5 <SEP> 1. <SEP> 295
<tb> guanethidine <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 470 <SEP> 470
<tb>
2. Tests on people.
The antihypertensive effect of the substances obtainable according to the invention can surprisingly be demonstrated not only in hypertensive subjects, but also in healthy test subjects with normal blood pressure and in hypotensive subjects. Most of the therapeutically used antihypertensive agents, on the other hand, either show no effect at all in the latter two groups or only work in extreme overdoses.
Some of the compounds obtainable according to the invention furthermore have a sedative effect which differs quantitatively from case to case, but in the case of doses which are effective in reducing blood pressure in the therapeutic range, it is mostly clearly detectable. For example, with 0.2 mg of 2- (2, 3-dichlorophenylamino) -1, 3-diazacyclopenten- (2), sedation lasting 5 hours was achieved, while with doses of 0.8 to 1.5 mg this effect was more stopped than 24 h. The substances induce a long sleep from which the test person can be awakened at any time; this means a significant advantage compared to commercially available sleeping pills, for example barbiturates.
According to the invention, the compounds (II) can be prepared by the following processes customary for the preparation of 2-arylamino-1,3-diazacyclopentenes: a) Reaction of an isothiuronium salt of the general formula
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in which Ri and R2 have the meanings given above, R 'denotes a lower alkyl radical and X denotes the anion of an acid, preferably a hydrohalic acid, with ethylenediamine.
The reaction can be carried out either without using a solvent or with a solvent; if solvents are added, the reaction proceeds more gently, but longer reaction times result.
The particular isothiuronium salt of the formula III required as starting material can be prepared in the customary manner by heating a thiourea derivative which has been prepared from a correspondingly substituted 2-haloaniline with ammonrhodanide (see Houben-Weyl, Volume 9, p. 887) with an alkylating reagent, such as a Alkyl halide or dialkyl sulfate. b) Implementation of a thiourea derivative of the general formula
EMI2.3
in which Ri and R2 have the meanings given above, with ethylenediamine. In this variation, the two reactants are heated together, preferably in vacuo, an excess of ethylenediamine being expediently used.
The thiourea derivative of the formula IV can, as already stated, be prepared from an appropriately substituted 2-haloaniline and ammonrhodanide. c) A further method for the preparation of the derivatives of the formula II consists in the ring closure of an appropriately substituted N-phenyl-N'- (ss-aminoethyl) -hamstone or -thiourestone of the formula
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wherein R and R2 have the meanings given and Y is an oxygen or sulfur atom, by pyrolysis.
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The required starting compounds can be obtained by reacting a phenyl isocyanate or phenyl isothiocyanate with ethylenediamine analogously to the information in Journal of Org. Chemistry, Vol. 24, page 818 (1959). d) You can also use an appropriately substituted phenylnitroguanidine of the general formula
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EMI3.2
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Example 3: 2- (2-chloro-4-trifluoromethylanilino) -1, 3-diazacyclopentene- (2) was prepared analogously to Example 1; Yield = 15.4% of theory; Mp (base) = 112 C; Nitrate = 138-140 C.
Example 4: 2- (2,3-dichloro-anilino) -1,3-diazacyclopentene- (2).
36.3 g of N- (2,3-dichlorophenyl) isothiuronium hydroiodide (0.1 mol) are refluxed for 6 hours together with 10 ml of ethylenediamine (150%) in 100 ml of methanol. The solvent and excess ethylenediamine are then stripped off in vacuo, the residue is taken up in In-HCl, the insoluble fraction is filtered off and the filtrate is made alkaline with 5N sodium hydroxide solution. The deposited imidazoline base is filtered off with suction, washed with water and dried. After recrystallization from benzene using animal charcoal, 9.3 g of 2- (2,3-dichloro-anilino) -1,3-diazacyclopentene- (2) of melting point are obtained.
156-158 ° C., which corresponds to a yield of 40.4% of theory. Hydrochloride m.p .: 227-227.5 C.
Example 5: 2- (2-Chloro-4-bromanilino) -1,3-diazacyclopentene- (2).
24.3 g (0.1 mol) of 2-chloro-4-bromaniline hydrochloride are heated to 95-100 ° C. with 8 g (0.15 mol) of ammonium rhodan in 130 ml of chlorobenzene for about 10 hours. After cooling, it is filtered off with suction and washed with water and petroleum ether. The raw substance is digested with 200 ml of water, 200 ml of petroleum ether are added, then made alkaline with NaCOg and filtered off with suction. 26.54 g (0.1 mol) of the 2-chloro-4-bromophenyl-isothiourea obtained in this way are heated to the boil for 1.5 h in 100 ml of methanol with 21.3 g (0.15 mol) of methyl iodide. It is then concentrated in vacuo and dried. 40.7 g (0.1 mol) of the isothiuronium salt are refluxed in 70 ml of methanol with 9 g (0.15 mol) of ethylenediamine for 16 h.
The solvent is then distilled off in vacuo, the residue is dissolved in a little methanol, made alkaline with 50% strength KOH and, after cooling, stirred vigorously with petroleum ether. After suctioning off the solid fraction, it is washed with water and dried. The crude base is recrystallized from benzene / petroleum ether and the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. This is recrystallized from methanol / ether
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Theory) 2-chloro-5-bromo-nitrobenzene, which is hydrogenated under normal conditions in 90% yield to 2-chloro-5-bromo-aniline with Raney nickel as catalyst, the hydrogenation being terminated when the calculated amount of H2 is taken up becomes. Hydrochloride: Mp = 190-193 C.
24.3 g of 2-chloro-5-bromo-aniline hydrochloride (0.1 mol) are heated with 8 g (0.15 mol) of ammonium rhodanide in 130 ml of chlorobenzene at 95-100 ° C. for about 8 hours. After cooling, it is filtered off with suction and washed with water and petroleum ether. The raw substance is digested with 200 ml of water, 200 ml of petroleum ether is added
EMI4.2
lutem methanol with 3.8 ml of methyl iodide heated to boiling for 1.5 h. It is then concentrated in vacuo and dried. The remaining isothiuronium salt is refluxed in 40 ml of methanol with 4.1 ml of ethylenediamine (150%)) for 17 h.
Then the solvent and excess ethylenediamine are distilled off in vacuo, the residue is dissolved in a little methanol, made alkaline with 50% potassium hydroxide solution and, after cooling, stirred vigorously with petroleum ether. After filtering off with suction, washing with water and drying, 6.0 g of 2- (2-chloro-5-bromo-anilino) -1,3-diazacyclopentene- (2) with a melting point of 157-160 ° C. are obtained.
Yield 53.0% of theory, hydrochloride: mp = 251-253 C. Thin-layer chromatogram: pure.
Elemental analysis (hydrochloride).
EMI4.3
<tb>
<tb>
Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 51% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 79% <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 58% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 32% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 98% <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Example 9: (2- (2,5-Dibromo-anilino) -1,3-diazacyclopentene- (2).
Starting from 2, 5-dibromo-aniline hydrochloride is obtained analogously to Example 8 via the steps of
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The procedure is as described in Example 8, starting from 2,5-difluoro-aniline hydrochloride and, via the stages of 2, 5-diiluophenylisothiourea (melting point 2030 C) and 2,5-difluorophenyl-S-methyl-
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<Desc / Clms Page number 5>
By adding concentrated nitric acid to the ethereal solution of the base until the Congo acid reaction occurs and after recrystallization from methanol / ether, the nitrate is obtained with a melting point of 121-121, 50 ° C.
Thin-layer chromatogram: pure.
Example 12: 2- (2-Bromo-5-trifluoromethylanilino) -1,3-diazacyclopentene- (2).
The N- (2-bromo-5-trifluoromethylphenyl) -isothiuronium hydroiodide prepared from 8.3 g (0.028 mol) of 2-bromo-5-trifluoromethyl-phenylisothiourea by boiling with 2.5 ml of methyl iodide in 30 ml of methanol for two hours is combined heated under reflux for 16 h with 2.8 ml of ethylenediamine in 30 ml of absolute methanol. The solvent and excess ethylenediamine are then stripped off in vacuo, the residue is taken up in a little methanol and the solution is made alkaline with 50% potassium hydroxide solution. The deposited - initially oily - imidazoline base is crystallized by cooling in an ice bath, washed with water and dried.
The yield of 2- (2-bromo-5-trifluoromethylanilino) -1,3-
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(2) 10.2 g (0.025 moles) of 2-bromo-4-chlorophenyl isothiuronium hydroiodide, prepared by reacting 6.6 g (0.025 moles) of 2-bromo-4-chlorophenyl isothiourea with methyl iodide in 25 ml of methanol with 2.25 g (0.037 mol) of ethylenediamine heated under reflux for 16 h. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in a little methanol, made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and, after cooling, petroleum ether is added. After the base has been filtered off with suction, it is washed with water and dried.
Yield: 2.3 g (= 34% of theory) of melting point 153 C.
Nitrate: m.p. 181 C.
Example 14: 2- (2,3-Dichloroanilino) -1,3-diazacyclopentene- (2) hydrochloride.
2.75 g of 2,3-dichloroaniline (0.017 mol) and 2.5 g (0.017 mol) of N-methyl-N-nitroso-N'-nitro-guanidine, prepared according to the method of AF McKay and GF Wright, J. Am. Soc. 69, 3029 (1947) are refluxed in 20 ml of 50% ethanol for 9 hours. The solvent is then removed in vacuo.
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The hydrochloride is precipitated by adding ethereal hydrochloric acid to the ethereal solution of the base.
The compounds of general formula II which can be prepared as described above are preferably used in the form of their physiologically tolerable salts. Suitable salts are, for example, the addition salts with inorganic or organic acids, such as hydrohalides, phosphates, oxalates, 8-chlorotheophyllinates, or salts with acidic synthetic resins. Therapeutic preparations with substances obtainable according to the invention can also contain further active ingredients according to formula II, optionally also other pharmacologically active substances, for example saluretics.
They can also contain known fillers or carriers, extenders, disintegrants, binders, lubricants, thickeners or diluents, suspending agents or agents for achieving a depot effect, as corresponds to the particular desired application form. Examples of suitable application forms are: tablets, dragees, ampoules, powders, aqueous or oily emulsions, depot forms.
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