AT262996B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (2-Halogenanilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) - derivaten und ihren Salzen
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Gruppen von 2-Arylamino-I, 3-diazacyc1opentenen- (2) pharmakologisch wirksam sind. So ist beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 in Spalte l ausgeführt, dass substituierte 2-Naphthylamino-l, 3-diazacyclopentene sowohl blutdruckerhöhend wie auch blutdrucksenkend wirksam sein können. Über eine pharmakologische Wirkung weiterer, in dieser Patentschrift beschriebener 2-Arylamino-I, 3-diazacyc1opentene- (2) ist dortselbst nichts gesagt ; für solche Verbindungen ist lediglich eine vulkanisationsbeschleunigende Wirkung angegeben.
Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 ist ferner bekannt, dass Substanzen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Ar einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, wertvolle vasokonstriktorische und piloerektorische Eigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung von Schnupfenmitte1n und Rasierhilfsmitteln geeignet erscheinen lassen.
Die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen sind also auf ihre Wirkung auf die peripheren Gefässe der Nasenschleimhaut geprüft worden und zeigten dort eine gefässverengende Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ein kleiner Teil der durch die allgemeine Formel der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 umfassten Verbindungen sehr stark blutdrucksenkend wirksam und
EMI1.2
899, 426diazacyclopentens- (2), die neben einem Halogenatom in o-Stellung des Phenylkems einen weiteren Halogensubstituenten oder einen sich pharmakologisch halogenähnlich verhaltenden Substituenten aufweisen.
Sie können durch folgende allgemeine Formel zusammengefasst werden
EMI1.3
worin Ri Fluor, Chlor oder Brom und R2 Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrilgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung des Phenylkems bedeuten, wobei 2- (2, 4-Dichloranilino)-, 2- (2, 5-Dichlor- anilino) - und 2- (2-Fluor-4-chlor-anilino) -1, 3-diazacyc1openten- (2) ausgenommen sind.
Verbindungen der Formel II sind in der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 nicht beschrieben. Aber
EMI1.4
Zweitsubstitution des Phenylkems mit ganz bestimmten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen stark hypotensiv wirksame Verbindungen erhalten werden können, ist weder der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 noch der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 zu entnehmen.
Bei der pharmakologischen Prüfung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten :
1. Tierversuche.
Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethan-Narkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös.
Als Vergleichssubstanz diente das bekannte blutdrucksenkende Mittel Guanethidin.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<tb>
<tb>
Angewandte <SEP> Dosis,
<tb> Wirkung, <SEP> verglichen <SEP> LD50 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> therapeut. <SEP> Index <SEP> =
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> verglichen <SEP> mit
<tb> mit <SEP> guanethidin=1 <SEP> mg/kg <SEP> Maus <SEP> LD50 <SEP> :Spalte <SEP> 4
<tb> Guanethidin=1
<tb> 2-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> 90 <SEP> 0,0111 <SEP> 142,5 <SEP> 12. <SEP> 800
<tb> 2-C1 <SEP> 4-CF4 <SEP> 48 <SEP> 0,0208 <SEP> 135,0 <SEP> 6. <SEP> 480
<tb> 2-Br <SEP> 5-C1 <SEP> 25 <SEP> 0,0400 <SEP> 125,0 <SEP> 3. <SEP> 130
<tb> 2-C1 <SEP> 4-F <SEP> 23 <SEP> 0,0435 <SEP> 251,5 <SEP> 5. <SEP> 780
<tb> 2-Br <SEP> 4-Br <SEP> 11 <SEP> 0,0908 <SEP> 117,5 <SEP> 1. <SEP> 295
<tb> Guanethidin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 470 <SEP> 470
<tb>
2. Versuche an Menschen.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen lässt sich überraschenderweise nicht nur an Hypertonikern, sondern auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck sowie bei Hypotonikern nachweisen. Die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel zeigen dagegen entweder gar keine Wirkung bei den letztgenannten beiden Gruppen oder wirken nur bei extremer Überdosierung.
Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen ferner eine von Fall zu Fall quantitativ verschiedene, jedoch bei blutdrucksenkend wirksamen Dosen im therapeutischen Bereich zumeist deutlich nachweisbare sedative Wirkung. So wurden mit 0, 2 mg 2- (2, 3-Dichlorphenyl-amino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) eine 5 h anhaltende Sedation erreicht, während bei Gaben von 0, 8 bis 1, 5 mg diese Wirkung mehr als 24 h anhielt. Die Substanzen rufen einen langdauernden Schlaf hervor, aus dem die Versuchsperson jedoch jederzeit erweckt werden kann ; dies bedeutet einen bedeutenden Vorteil gegenüber handelsüblichen Schlafmitteln, beispielsweise Barbituraten.
Die Verbindungen (II) lassen sich erfindungsgemäss nach folgenden für die Herstellung von 2-Arylamino-1, 3-diazacyclopentenen gebräuchlichen Verfahren herstellen : a) Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R'einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, bedeutet, mit Äthylendiamin.
Die Umsetzung kann sowohl ohne Verwendung eines Lösungsmittels als auch mit Lösungsmittel durchgeführt werden ; bei Zusatz von Lösungsmitteln läuft die Reaktion zwar schonender ab, jedoch ergeben sich dann längere Reaktionszeiten.
Das als Ausgangsmaterial benötigte jeweilige Isothiuroniumsalz der Formel III kann in üblicher Weise durch Erhitzen eines Thioharnstoffderivats, das aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin mit Ammonrhodanid hergestellt wurde (s. Houben-Weyl, Band 9, S. 887) mit einem Alkylierungsreagens, wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. b) Umsetzung eines Thioharnstoffderivats der allgemeinen Formel
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in der Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin. Bei dieser Variation erhitzt man die beiden Reaktionspartner, vorzugsweise im Vakuum, miteinander, wobei man zweckmässig einen Überschuss an Äthylendiamin einsetzt.
Das Thioharnstoffderivat der Formel IV kann, wie bereits angegeben, aus einem entsprechend substituierten 2-Halogenanilin und Ammonrhodanid hergestellt werden. c) Eine weitere Methode zur Herstellung der Derivate der Formel II besteht im Ringschluss eines entsprechend substituierten N-Phenyl-N'- (ss-aminoäthyl)-hamstons bzw.-thioharnstons der Formel
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worin R und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse.
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Die benötigten Ausgangsverbindungen können durch Reaktion eines Phenylisocyanats oder Phenylisothiocyanats mit Äthylendiamin analog den Angaben in Journal of Org. Chemistry, Bd. 24, Seite 818 (1959) erhalten werden. d) Man kann ferner von einem entsprechend substituierten Phenylnitroguanidin der allgemeinen Formel
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Beispiel 3 : Analog Beispiel l wurde das 2- (2-Chlor-4-trifluormethylanilino)-1, 3-diazacyclopenten- (2) hergestellt ; Ausbeute=15, 4% der Theorie ; Fp. (Base) = 112 C ; Nitrat = 138-140 C.
Beispiel4 :2-(2,3-Dichlor-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
36, 3 g N-(2,3-Dichlorphenyl)-isothiuroniumhydrojodid (0,1 Mol) werden zusammen mit 10 ml Äthylendiamin (150%) in 100 ml Methanol 6 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in In-HCl aufgenommen, vom unlöslichen Anteil abfiltriert und das Filtrat mit 5n-Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Imidazolinbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol unter Verwendung von Tierkohle erhält man 9, 3 g 2-(2,3-Dichlor-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp.
156-158 C, das entspricht einer Ausbeute von 40, 4% der Theorie. Hydrochlorid Fp : 227-227, 5 C.
Beispiel5 :2-(2-Chlor-4-bromanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
24, 3 g (0, 1 Mol) 2-Chlor-4-bromanilin-hydrochlorid werden mit 8g (0, 105Mol) Ammoniumrhodanidin 130 ml Chlorbenzol etwa 10 h auf 95-100 0 C erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 200 ml Wasser digeriert, 200 ml Petroläther zugesetzt, dann mit NaCOg alkalisch gestellt und abgesaugt. 26, 54 g (0, 1 Mol) des so gewonnenen 2-Chlor-4-brom- phenyl-isothioharnstoffs werden in 100 ml Methanol mit 21, 3 g (0, 15 Mol) Methyljodid 1, 5h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. 40, 7 g (0, 1 Mol) des Isothiuroniumsalzes werden in 70 ml Methanol mit 9 g (0, 15 Mol) Äthylendiamin 16 h am Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit 50%iger KOH alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt. Nach Absaugen des festen Anteils wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Die rohe Base wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Dieses wird aus Methanol/Äther umkristal-
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Theorie) 2-Chlor-5-brom-nitrobenzol, welches unter Normalbedingungen in 90%iger Ausbeute zu 2-Chlor- 5-brom-anilin mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert wird, wobei die Hydrierung bei Aufnahme der berechneten H2-Menge abgebrochen wird. Hydrochlorid : Fp. = 190-193 C.
24, 3 g 2-Chlor-5-brom-anilin-hydrochlorid (0, 1 Mol) werden mit 8 g (0, 105 Mol) Ammoniumrhodanid in 130 ml Chlorbenzol etwa 8 h lang auf 95-100 C erhitzt. Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 200 ml Wasser digeriert, 200 ml Petroläther zuge-
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lutem Methanol mit 3, 8 ml Methyljodid 1, 5 h lang zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Das verbleibende Isothiuroniumsalz wird in 40 ml Methanol mit 4, 1 ml Äthylendiamin (150%)) 17 h am Rückfluss erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit 50%iger Kalilauge alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 6, 0 g 2-(2-Chlor-5-brom-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. = 157-160 C.
Ausbeute 53, 0% der Theorie, Hydrochlorid : Fp. = 251-253 C. Dünnschicht-Chromatogramm: rein.
Elementaranalyse (Hydrochlorid).
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<tb>
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 51% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 79% <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 34, <SEP> 58% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 39% <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 32% <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 98% <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 65% <SEP>
<tb>
Beispiel9 :(2-(2,5-Dibrom-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
Ausgehend von 2, 5-Dibrom-anilin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel 8 über die Stufen des
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Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, ausgehend von 2,5-Difluor-anilin-hydrochlorid und erhält über die Stufen des 2, 5-Diiluorphenyl-isothioharnstoffs (Fp. 2030 C) und des 2,5-Difluorphenyl-S-methyl-
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Durch Versetzen der ätherischen Lösung der Base mit konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion und nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man das Nitrat vom Fp. 121-121, 50 C.
Dünnschicht-Chromatogramm : rein.
Beispiel12 :2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2).
Das aus 8, 3 g (0, 028 Mol) 2-Brom-5-trifluormethyl-phenylisothioharnstoff durch zwestündiges Kochen mit 2, 5 ml Methyljodid in 30 ml Methanol hergestellte N-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)-isothiuroniumhydrojodid wird zusammen mit 2, 8 ml Äthylendiamin in 30 ml absolutem Methanol 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen und die Lösung mit 50%piger Kalilauge alkalisiert. Die abgeschiedene - zunächst ölige - Imidazolinbase wird durch Kühlung im Eisbad zur Kristallisation gebracht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an 2-(2-Brom-5-trifluormethylanilino)-1,3-
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(2)10, 2 g (0, 025 Mol) 2-Brom-4-chlorphenyl-isothiuroniumhydrojodid, hergestellt durch Umsetzung von 6, 6 g (0, 025 Mol) 2-Brom-4-chlorphenyl-isothioharnstoff mit Methyljodid, werden in 25 ml Methanol mit 2, 25 g (0, 037 Mol) Äthylendiamin 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol aufgenommen, mit 5n-Natronlauge alkalisiert und nach Abkühlen mit Petroläther versetzt. Nach dem Absaugen der Base wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 2, 3 g (= 34% der Theorie) vom Fp. 153 C.
Nitrat : Fp. 181 C.
Beispiel14 :2-(2,3-Dichloranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-hydrochlorid.
2, 75 g 2, 3-Dichloranilin (0, 017 Mol) und 2, 5 g (0, 017 Mol) N-Methyl-N-nitroso-N'-nitro-guanidin, hergestellt nach der Vorschrift von A. F. McKay und G. F. Wright, J. Am. Soc. 69,3029 (1947), werden in 20 ml 50%igem Äthanol 9t h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum abge-
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Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zur ätherischen Lösung der Base ausgefällt.
Die wie vorstehend beschrieben herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewandt. Als geeignete Salze kommen beispielsweise in Frage die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate, 8-Chlortheophyllinate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen. Therapeutische Zubereitungen mit erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen können darüber hinaus auch weitere Wirkstoffe gemäss Formel II, gegebenenfalls auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen, beispielsweise Saluretica, enthalten.
Sie können ferner noch bekannte Füll- oder Trägerstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmittel, Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes enthalten, wie es der jeweils gewünschten Anwendungsform entspricht. Als geeignete Anwendungsformen kommen beispielsweise in Betracht : Tabletten, Dragées, Ampullen, Pulver, wässerige oder ölige Emulsionen, Depotformen.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(2-Chalogenanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten der allgemeinen Formel EMI5.3 worin Ri Fluor, Chlor oder Brom und R2 Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrilgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei das 2- (2, 4-Dichloranilino)-, das 2- (2, 5Dichloranilino)-und das 2-(2-Fluor-4-chloranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) ausgenommen sind, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 worin Ri und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Äthylendiamin umsetzt oder dass man c) einen substituierten N-Phenyl-N'-(ss-aminoäthyl)-harnstoff bzw.-thioharnstoff der allgemeinen Formel EMI6.5 worin Ri und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse ringschliesst oder dass man d) ein substituiertes Phenylnitroguanidin der allgemeinen Formel EMI6.6 worin R. und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Äthylendiamin oder einem seiner Salze umsetzt und dass man die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.2. Verfahren nach Anspruch l, Variante b), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten im Vakuum durchgeführt wird.
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1966
- 1966-09-30 AT AT919166A patent/AT262996B/de active
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