AT263015B - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Isopropyl- bzw. 2-Decyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone sowie ihrer Säureadditionssalze - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung neuer   2-Isopropyl-bzw. 2-Decyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone    sowie ihrer Säureadditionssalze 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   2-Isopropyl-bzw. 2-Decyl-3-phenyl-3H-     - 4-chinazolone   der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der   R   einen Isopropylrest und   R2   ein Wasserstoffatom oder R1 einen Decylrest und R2 eine Methylgruppe bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss herstellen durch Reduktion des entsprechenden   2-Alkyl-3-   (4-nitrophenyl)-3H-4-chinazolons der Formel 
 EMI1.2 
 in der   R,   einen Isopropylrest und   R   ein Wasserstoffatom oder   R   einen Decylrest und   R2   eine Methylgruppe bedeuten. Die Reduktion kann beispielsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder Wasserstoff in statu nascendi durchgeführt werden. 



   Die Verbindungen der Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische als auch organische Säuren geeignet, bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze liefern, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure,   Propionsäure und Salicylsäure.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute sedative Wirkung aus. Bei 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 ihrer Verwendung als Therapeutikum beträgt die Einzeldosis günstig 25 - 500 mg, vorzugsweise 50 bis 200 mg. 



   Die bereits bekannten strukturell ähnlichen Verbindungen, wie das 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-4-chinazolon +, sowie das in der brit. Patentschrift Nr. 916, 139 als   Spasmolytikum und Muskelrelaxans be-   schriebene   2-Methyl-3-o-tolyl-6-amino-3H-4-chinazolon   weisen, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, bei nur mässig sedierender Wirkung eine deutliche Zentralerregung auf. Auch die in der   franz. Patentschrift Nr. 2.   949 M verzeichneten 2-Methyl-3-aryl-3H-4-chinazolone mit einer Aminogruppe im Chinazolon-Ringsystem rufen Krämpfe hervor, wie eigene Untersuchungen ergeben haben. 



   Überraschenderweise zeigte sich bei den   erfindungsgemäss   hergestellten Substanzen. eine ausgezeichnete sedative Wirkung ohne die geringsten Anzeichen einer erregenden oder krampferzeugenden Komponente. Dies steht im Gegensatz zu der bisherigen Ansicht, dass der Ersatz der Methylgruppe in 2-Stellung bei den 2-Alkyl-3-aryl-3H-4-chinazolonen durch längere Alkylreste die sedative Wirkung 
 EMI2.1 
 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen in ihrer pharmakologischen Wirkung mit dem Fehlen der Krampfkomponente auch interessante Ausnahmeerscheinungen bei der Betrachtung der homologen Reihe der Substitution in 2-Stellung. Wie aus der Tabelle I ersichtlich, ist nur die Substanz 
 EMI2.2 
 wirken Krämpfe und die Substanzen ohne Krampfkomponente sind sedativ unwirksam. 



   Zur Prüfung auf sedative Wirkung wurde die ataktische Dosis (AD 50), bei der die Bewegungen der Versuchstiere nichtmehr koordiniert sind, und die Stellreflexdosis (SD   go),   bei der sich das Tier aus der Seitenlage nicht mehr selbständig aufrichten kann, sowie die letale Dosis (LD 50) bestimmt. 



   Die Substanzen wurden peroral in einer Öl-Wasser-Emulsion gegeben. Als Versuchstiere dienten Mäuse. In der letzten Spalte (K) bedeutet ein Pluszeichen Krampfwirkung, ein Minuszeichen bezeichnet das Fehlen einer Krampfkomponente. 



   Tabelle   I :   
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> CO
<tb> N <SEP> NH2
<tb> C
<tb> N
<tb> R1
<tb> R1
<tb> R1 <SEP> AD50 <SEP> SD50 <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> K
<tb> CH3 <SEP> 150 <SEP> > <SEP> 753 <SEP> > <SEP> 753 <SEP> +
<tb> C2H5 <SEP> < <SEP> 88 <SEP> 128 <SEP> 250 <SEP> +
<tb> C3H7 <SEP> 72 <SEP> 100 <SEP> 230 <SEP> +
<tb> i-C3H7 <SEP> < <SEP> 93 <SEP> 205 <SEP> 2200 <SEP> C4H9 <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 460 <SEP> +
<tb> I-C4H9 <SEP> < <SEP> 98 <SEP> 325 <SEP> 705 <SEP> +
<tb> C5H11 <SEP> 455 <SEP> 2763 <SEP> > <SEP> 2763 <SEP> C6H13 <SEP> < <SEP> 2889 <SEP> > 2889 <SEP> > <SEP> 2889 <SEP> C7H15 <SEP> 47 <SEP> 255 <SEP> 375 <SEP> +
<tb> 
   1.   F. Hausschild, H.Hartmann, H. Wellkörner u.C. Morgenstern, Acta biol. med. germ. 9 [1962], 2 : 161. 



   2. Steinmann, 4. Frühjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft in Mainz, 28.4.bis 1. 5. 1963. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> (FoAD50 <SEP> SD50 <SEP> LD <SEP> 50
<tb> C8H17 <SEP> 52 <SEP> 116 <SEP> 300 <SEP> +
<tb> C <SEP> 9H19 <SEP> < <SEP> 121 <SEP> 320 <SEP> 320 <SEP> +
<tb> C10H21 <SEP> < <SEP> 126-230 <SEP> +
<tb> C11H23 <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 280 <SEP> +
<tb> C13H27 <SEP> 2100 <SEP> > 3852 <SEP> > 3852 <SEP> 
<tb> C15H31 <SEP> > <SEP> 4032 <SEP> > <SEP> 4032 <SEP> > <SEP> 4032
<tb> C <SEP> 17 <SEP> H35 <SEP> > <SEP> 4284 <SEP> > <SEP> 4284 <SEP> > 4284
<tb> 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 stanz wird durch Umkristallisieren aus   Dioxan/Wasser   in farblosen Blättchen vom Fp. 219 bis 221 C erhalten. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2-Isopropyl-3-   (4-nitrophenyl)-3H-4-chinazolon kann in üblicher Weise aus N-Isobutyryl-anthranilsäure und p-Nitranilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid erhalten werden. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser bei 139-145 C. Die für den Ringschluss benötigte N-Isobutyryl-anthranilsäure kann ihrerseits in üblicher Weise aus Anthranilsäure und Isobuttersäurechlorid oder Isobuttersäureanhydrid oder durch Oxydation von   N-Isobutyryl-o-toluidin   mit Kaliumpermanganat erhalten werden ; sie schmilzt nach Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser bei   133-134 C.   



    Beispiel 2 : 2-Decyl-3- (2-methyl-4-amino-phenyl)-3H-4-chinazolon   
8, 43 g (0, 02 Mol) 2-Decyl-3-   (2-methyl-4-nitro-phenyl)-3H-4-chinazolon   werden in 150 ml   Äthanol mit   Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei das Hydrierungsprodukt in fester Form zurückbleibt. Man erhält eine praktisch quantitative Ausbeute. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser wird 2-Decyl-2- (2-methyl-4-amino-phenyl)-3H-4-chinazolon in farblosen Nadeln vom Fp 56 bis 58 C erhalten. 
 EMI4.1 
 serabspaltenden Mittels wie Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid erhalten werden.

   Das Rohprodukt schmilzt   bei85 - 870C.   Die für den Ringschluss benötigte   N-Undecanoyl-anthranilsäure   kann in üblicher Weise aus Anthranilsäure und Undecanoylsäurechlorid oder-anhydrid oder durch Oxydation von N-Un-   decanoyl-o-toluidin   mit Kaliumpermanganat erhalten werden. Das Rohprodukt schmilzt bei   84-87 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 2-Isopropyl- bzw. 2-Decyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone der allgemeinen Formel : EMI4.2 in der Ri einen Isopropylrest und R ein Wasserstoffatom oder R einen Decylrest und R eine Methylgruppe bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI4.3 in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert, z. B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder Wasserstoff in statu nascendi, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.