CH507258A - Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone

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CH507258A
CH507258A CH1009465A CH1009465A CH507258A CH 507258 A CH507258 A CH 507258A CH 1009465 A CH1009465 A CH 1009465A CH 1009465 A CH1009465 A CH 1009465A CH 507258 A CH507258 A CH 507258A
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CH
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methyl
phenyl
acid
sedatives
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CH1009465A
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Alex Dr Heusner
Kahl Dr Zeile
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88Oxygen atoms
    • C07D239/91Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazoolone    der Formel I
EMI1.1     
 warin R und R1 eine freie Aminogruppe bedeuten.



   Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 worin R' und R" eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeuten, reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise durch   katalytiseh    erregten Wasserstoff oder Wasserstoff in statu nascendi durchgeführt werden.



   Die Verbindungen der Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen. Zur Salzbildung sind sowohl anorganische als auch organische Säuren geeignet; bevorzugt werden jedoch solche Säuren verwendet, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze liefern, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos   phorsäure,    Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Propionsäure.



   Die als Ausgangsverbindungen dienenden entsprechenden   Dinitro - 2 - methyl - 3 -    phenyl-3H-4-chinazolone werden in üblicher Weise aus einer Nitro-acetylanthranilsäure (oder einem Nitroacetylanthranil) und einem Nitroanilin gewonnen.



   Die nach einem der erfindungsgemässen Verfahren   hergestelften    neuen   2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone    der   Formel    I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus. Insbesondere wirken sie bei ge   einer    Toxizität stark sedativ und antikonvulsiv. Dabei ist besonders hervorzuheben, dass die neuen Verbindungen die zentralerregende Komponente, die das bereits bekannte, strukturell ähnliche   2-Methyl-3 -o-tolyl-3H-4-chin-    azolon aufweist (Acta biol. med. germ. 9 [1962] 161), nicht besitzen.

  Auch das aus der britischen Patentschrift   916 139    bekannte 2-Methyl-3-o-tolyl-6-amino-3H-4-chinazolon. das dort als Spasmolytikum und Muskelrelaxans beschrieben ist, weist, wie eigene Untersuchungen ergeben haben, bei einer nur mässig sedativen Wirkung eine deutliche Zentralerregung auf.



   Zur Prüfung auf sedative Wirkung wurden die ataktische Dosis   (AD,,,),    bei der die Bewegungen der Versuchstiere nicht mehr koordiniert sind, und die Stellreflexdosis   (SD,,,),    bei der sich das Tier aus der Seitenlage nicht mehr selbständig   aufrichten    kann, sowie die letale Dosis   (LD",)    bestimmt. Die therapeutische Breite errechnet sich aus   
LD50
T =  ¸ (AD50 + SD50)   
Die Substanzen wurden peroral in einer   Öl-Wasser-    emulsion gegeben. Als Versuchstiere dienten Mäuse.



   Ein Vergleich des unter der Kurzbezeichnung Methaqualon bekannten 2-Methyl-3-o-tolyl-3H-4-chinazolons und des   2-Methyl-3-(2-dimethylamino-phenyl)-6-amino-      -3H-4-chinazolons    mit dem erfindungsgemäss erhältlichen   2 - Methyl - 3-  < 2- amino-phenyl)-6-amino-3H-4-chinazolon    ergibt folgendes Bild:   Untersuchte    AD50 SD50 LD1 T    Verbindung   Methaqualon    145 580   2100    5,7 2-Methyl-3 -(2-amino-phenyl)-6-amino-3H -4-chinazolon 165 260 2300 10,8
Beispiel I
2-Methyl-3-(-amino-phenyl)-6-amino-3H-4-chinazolon
6,52 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-(2-nitro-phenyl)-6-nitro -3H-4-chinazolon werden in 150 ml Dioxan mit Raney Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.

  Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die hydrierte Substanz vom Fp.



   = 252 bis 2540C in fast quantitativer Ausbeute zurückbleibt. Durch Umkristallisieren aus Dioxan/Wasser erhält man 2-Methyl-3-(2-amino-phenyl)-6-amino-3H-4- -chinazolon in farblosen Kristallen vom Fp.   =    253 bis   7553C.   



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methyl-3-(2   -nitro-phenyl)-6-nitro-3H-4-chinazolon    (gelbe Nadeln, Fp.   =    219 bis   22l0c)    kann durch Umsetzung von 5 -Nitroaocetyl-anthranilsäure mit o-Nitranilin in Gegenwart wasserabspaltender Mittel, wie POCl3 oder PCl3, erhalten werden. Analog der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise können die folgenden Verbindungen erhalten werden:    Substitution Substitution F Beispiel im Chinazolonring Substitution Fp.   

 

  2)   2-Methyl-3-(2-amino-phenyl)-7-amino-3H4-china-      7-NH2    2'-NH2 256 bis   57 C    zolon 3) 2-Methyl-3-(2-amino-phenyl)-8-amino-3H-4-china-   8-NH2      2'-NH    260 bis 620C zolon 4) 2-Methyl-3-(3-amino-phenyl)-7-amino-3H-4-china-   7-NH2      3'-NH.-,    295 bis 96 C zolon 5) 2-Methyl-3-(4-amino-phenyl)-7-amino-3H-4-china-   7-NH,      4'-NH    290 bis 920C zolon 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl -3H-4-chinazolone der Formel l EMI2.1 worin R und R1 eine freie Aminogruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalzen. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 worin R' und R" eine Nitro- oder Nitrosogruppe bedeu ten, reduziert.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Unteranspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
CH1009465A 1964-07-28 1965-07-19 Verfahren zur Herstellung neuer 2-Methyl-3-phenyl-3H-4-chinazolone CH507258A (de)

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